C.10.C.10.

ElementeElemente de farmacocinetică teoretică de farmacocinetică teoretică

See: www.veterinarypharmacon.com Prof. Dr. Romeo T. CristinaProf. Dr. Romeo T. Cristina

�� Modelarea farmacocineticăModelarea farmacocinetică

FFarmacocineticaarmacocinetica

oferă informatii - despre “soartasoarta” medicamentelor în organism si - explorează interactiunea absorbtiei, distributiei, absorbtiei, distributiei, metabolismuluimetabolismului si excretiei excretiei prin analiza relatiilor dintre: -- concentraconcentraţţia plasmatică si ia plasmatică si

-- timpul scurs de la administrare.timpul scurs de la administrare.

Studiile de până acum au arătat că e posibilă Studiile de până acum au arătat că e posibilă::

identificarea concentratieiidentificarea concentratiei plasmatice la care efectul devine aparent;

corelarea intensitătii efectuluicorelarea intensitătii efectului cu concentratia plasmatică;

corelatia dintre durata efectului si perioadacorelatia dintre durata efectului si perioada în care concentratia plasmatică depăseste o anumită valoare; si că,

efectul dispareefectul dispare atunci când concentratia plasmatică scade sub această valoare.

Situatia se aplică majoritătii medicamentelor care: - actionează instantaneuinstantaneu, - nu necesită metabolizareanu necesită metabolizarea într-o formă activă,

- a căror cuplare cucuplare cu receptorii este reversibilăreceptorii este reversibilă si - al căror efect nu este ireversibilefect nu este ireversibil.

conc. placonc. plasmatică smatică (unit aritmetice)(unit aritmetice)

Timpul scurs Timpul scurs

de la administrarede la administrare

Reprezentarea unei curbe ipotetice concentratie plasmatică–timp (Brander, 1991)(Brander, 1991)

�� Cinetica disponibilizăriiCinetica disponibilizării

AbsorbtiaAbsorbtiaEste unicul factor care determină crestereacresterea initialăinitială a concentratiei plasmatice a medicamentului.

DDistribuirea, metabolizareaistribuirea, metabolizarea si excretiaexcretiavor îîndepărtandepărta farmaconul liberfarmaconul liber din plasmă determinând scădereascăderea concentratiei acestuia În loc de a se identifica si măsura contributiile individualeindividuale ale acestor trei procese mai sus amintite, un al doilea act de simplificare farmacocinetică este acela de reunire a reunire a celor trei fazecelor trei faze într-un proces numit disponibilizare.disponibilizare.

Acesta defineste cinetica dispuneriicinetica dispunerii unui medicament prin calcularea ecuatiei ecuatiei care se potriveste cel mai bine

curbei concentratiei plasmatice – durată.

Generarea curbelorGenerarea curbelor (în căutarea ecuatieicăutarea ecuatiei care se

potriveste cel mai bine datelor brute) este cunoscută sub denumirea de: modelare matematicămodelare matematică..

ConcentratiaConcentratia unui medicament este este esentialăesentială pentru eficacitatea luieficacitatea lui la locul la care se desfăsoară reactia dintre moleculele sale si partenerul biologic de reactie. În functie de mecanismul de actiunemecanismul de actiune, această reactie poate avea loc:

�� intracelular, intracelular, �� extracelular, extracelular, �� îîn sânge, n sânge, �� îîn LCR, n LCR, �� îîn urină etcn urină etc..

Valorile obtinute oferă informatii despre : �� viteza de eliminare si viteza de eliminare si

�� volumul aparent de difuzare.volumul aparent de difuzare.

�� Modelul Modelul monocompartimentat deschismonocompartimentat deschis

Cel mai simplu model fiind privit caCel mai simplu model fiind privit caun spatiu hidricspatiu hidric simplusimplu în care se administrează farmaconul si în care acesta va difuza până la starea starea de echilibru.de echilibru.Termenul ““deschisdeschis”” descrie pierderea continuă de pierderea continuă de medicamentmedicament din compartiment, el reprezintă“deschiderea” organismului, adică consecinta asociată a pierderii medicamentului prin prin metabolizare si excretiemetabolizare si excretie care determină decuplareadetermină decuplareamoleculelor de medicament de pe receptori si astfel, încheierea actiunii medicamentului.

Concentratia medicamentuluiConcentratia medicamentului în biofază se opreste din crestere atunci când: când:

-- rata de aditierata de aditie a farmaconului a farmaconului îîn biofază prin n biofază prin absorbtie este depăsită absorbtie este depăsită de rata de de rata de îîndepărtarendepărtare prin prin procesul de eliminare. procesul de eliminare. Astfel, în timp ce:

-- intensitatea răspunsului intensitatea răspunsului depinde de cantitatea de cantitatea de farmacon prezentă pe receptorifarmacon prezentă pe receptori,

-- durata răspunsului durata răspunsului depinde de cinetica eliminării cinetica eliminării fractiunii necuplate.fractiunii necuplate.

Din studierea concentratiei plasmaticestudierea concentratiei plasmatice a medicamentelor, reiese că în unele cazuri rata de rata de pierdere a medicamentuluipierdere a medicamentului din plasmă după atingerea echilibrului de distribuire este constantăeste constantă

în termeni de unitate de masă unitate de masă / unitatea de timp./ unitatea de timp.

În aceste conditii se spune că cinetica de ordin zerocinetica de ordin zero operează si că:

““nivelul concentratiei plasmatice pe unitatea de nivelul concentratiei plasmatice pe unitatea de timp este reprezentat detimp este reprezentat de o linie dreaptăo linie dreaptă”.

Mult mai frecvent, scăderea concentratieiscăderea concentratiei plasmatice urmează cinetica de ordinul cinetica de ordinul îîntâi,ntâi, în care ““o fractiune o fractiune constantă a medicamentului este eliminată constantă a medicamentului este eliminată îîn unitatea n unitatea de timpde timp””..

O astfel de relatie reprezentată aritmetic ar reda o curbă exponentială care s-ar transforma îîntrntr--o linie o linie dreaptădreaptă dacă reprezentarea s-ar face semilogaritmic

Procesul monoexponentialmonoexponential poate fi definit prin constanta ratei saleconstanta ratei sale care exprimă modificarea modificarea fractiunii pe unitatea de timpfractiunii pe unitatea de timp sau prin timpul de timpul de îînjumătătire njumătătire (t(t1/21/2)) care reprezintă timpultimpul în care concentratia plasmatică a medicamentului se îînjumătătestenjumătăteste..

Ambele valori suntAmbele valori sunt independente de concentratia independente de concentratia plasmaticăplasmatică,, adică sunt constantesunt constante indiferent de indiferent de concentratie.concentratie.

Logaritmul Logaritmul

concentratiei plasmaticeconcentratiei plasmatice

Timpul scurs Timpul scurs

de la administrarede la administrare

Injectarea continuă iInjectarea continuă i.v..v. Organismul se comportă ca un sistemsistem monocompartimentat deschis monocompartimentat deschis

(Kuschinsky, 1989)(Kuschinsky, 1989)

�� Modelul Modelul bicompartimentatbicompartimentat

Acest model este constituit din două spatiidouă spatii::

-- cel plasmatic (SP) si cel plasmatic (SP) si -- cel extracelular (SEC),cel extracelular (SEC),

a căror barieră de separarebarieră de separare este traversată de către farmacon mai mult sau mai putin usor.

Farmaconul ajunge:

1. 1. îîn compartimentul central, n compartimentul central, si de aici,

2. 2. îîn cel den cel de--al doilea (SEC).al doilea (SEC).

Modelul descrie comportamentul unui farmacon care:

►► după administrarea după administrarea îîn sânge,n sânge,

►►difuzează extracelular sidifuzează extracelular si, concomitent,, concomitent,

►► este eliminat pe cale renală este eliminat pe cale renală..

Mărimea Mărimea celor două spatiicelor două spatii reprezintă la indivizii adultiadulti :

►► cca. cca. 4%4% primul primul (SP)(SP) si

►► 16%,16%, cel decel de--al doilea al doilea (SEC)(SEC) din greutatea corpului,din greutatea corpului,

deci între ele există un raport de 1/4.raport de 1/4.

În această situatie se cunosc două situatiidouă situatii::

a).a). trecerea medicamentului îîn SEC si n SEC si îînapoinapoi care este foarte rapidăfoarte rapidă în raport cu eliminarea (k(k12 12 = k= k21 21 >>>>>>>> kk33)) si

b).b). viteza de eliminare se află în acelasi domeniu cu acelasi domeniu cu viteza de difuzareviteza de difuzare din spatiul central în cel periferic

(k(k1212 = k= k21 21 ≈≈≈≈≈≈≈≈ kk33).).

În cazul curbelor din figura următoare sunt reprezentate:

Varianta a.Varianta a.după injectarea în sânge a dozei de 100mg/kg,100mg/kg, farmaconul difuzează foarte difuzează foarte rapidrapid în cele două compartimente si procesul de distribuire se încheie după cca. 5 minute.5 minute.

În cazul în care nu se producenu se produce eliminarea (k3=0),(k3=0), s-ar stabili un echilibru (linia (linia orizontală orizontală îîntreruptăntreruptă);concentraţia ar fi de 0,5mg/ml 0,5mg/ml în ambele compartimente, cantitatea de farmacon împărtindu-se în raport de:

-- 80% 80% îîn SECn SEC si

-- 20% 20% îîn SPn SP..

Timpul de Timpul de îînjumătătirenjumătătire a nivelului sanguin este o mărime complexă si poartă denumirea de valoare valoare ββββββββ..

Retropolarea fazei Retropolarea fazei ββββββββ pe ordonată demonstrează că nivelul concentratiei din compartimentul plasmatic este mult mai micmult mai mic decât ar trebui să fie în cazul dozei administrate.

Asadar e vorba de sistemul monocompartimentat monocompartimentat

aparentaparent..

În plus, în figură este reprezentată si variatia variatia concentratieiconcentratiei în SECSEC (curba (curba continuă superioarăcontinuă superioară),),care, în faza ββββ, evoluează paralel cu concentratia cu concentratia plasmaticăplasmatică , insă are un nivel mai ridicat.

PP

DozaDoza

kk2121kk1212

SECSEC

mg/mlmg/ml

11

0,10,1

1 2 3 1 2 3 4 5 ore4 5 ore

Evolutia concentratiei plasmatice (P) si Evolutia concentratiei plasmatice (P) si îîn spatiul extracelular (SEC)n spatiul extracelular (SEC) după

administrarea i.v. a 100 mg subst. / kgc100 mg subst. / kgc (modelul bicompartimentat)

(Kuschinsky, 1989)(Kuschinsky, 1989)

Varianta bVarianta bprocesul de distribuirede distribuire între cele două compartimente este proportional mai redusproportional mai redus,, iar procesul de eliminare renală relativ rapid. relativ rapid.

Asa cum reiese din figură, faza primară de difuzare este marcată de o o scădere bruscă a nivelului sanguinscădere bruscă a nivelului sanguin, de abia la concentratia de cca. 0,04 mg/ml0,04 mg/ml începe faza terminală de tip logaritmiclogaritmic--liniar,liniar, a cărei retropolări pe ordonatăretropolări pe ordonatăredau concentratia de 0,08 mg/ml.0,08 mg/ml.

De aici se calculează frecvent o valoare fictivă:

volumul aparent de difuzare,volumul aparent de difuzare, care provine din relatia:

La doza de 100 mg/kg,100 mg/kg, care, în cazul unei distribuiri uniforme în organism, ar trebuiar trebui să se realizeze concentratia de 0,1mg farmacon /ml,0,1mg farmacon /ml,însă, la momentul 0momentul 0, prin retropolare se obtine concentratia de 0,08 mg/ml,0,08 mg/ml, deci volumul aparent de difuzare va fi de 1,25 l /1,25 l / kgkg

�� Modelul Modelul tricompartimentattricompartimentat

Deoarece multi farmaconi difuzează nu doarnu doar îîn SP si n SP si SEC,SEC, ci pătrund si în spatiul intracelular (SIC),spatiul intracelular (SIC), adică se leagă la membranele celulare.

Cinetica lor poate fi descrisă doar printr-un sistem sistem tricompartimentattricompartimentat.

Procedeul uzual de analiză a distribuirii unui medicament în organism se bazează, în principiu, pe stabilirea concentratiilorstabilirea concentratiilor plasmaticeplasmatice si pe atribuirea acestor valori si la celelalte compartimente.

În cazul în care un farmacon se acumuleazăacumuleazăsau cupleazăcuplează într-un anumit loc din organism,

▼▼▼▼▼▼

valorile volumelor aparente de distribuire valorile volumelor aparente de distribuire

vor depăsi unitateavor depăsi unitatea..

Un principiu foarte important biologic, este de a considera compartimentele organismuluicompartimentele organismului ca mărimi mărimi date de la date de la îînceputnceput, deoarece acestea sunt cunoscute si pot fi stabilite independent.

Concentratiile farmaconuluiConcentratiile farmaconului în aceste spatii trebuiesc considerate ca variabile.ca variabile.

Astfel se pot calculaAstfel se pot calcula cantitătile de farmacon din fiecare compartiment.

Exemple:Exemple:

Exemplu:Exemplu:Doza administrată este reprezentată în proportie de 100%,100%, pe lângă cantitatea din plasmă (4% (4% din masa din masa corporalăcorporală)) si din SECSEC (16% (16% din masa corporalădin masa corporală)) este redată si cantitatea de substantă eliminată pe cale renală. Imediat după injectare farmaconul părăseste rapid SPpărăseste rapid SP, după cca. 10 minute10 minute aproximativ 40%aproximativ 40% din substantă ajunge în SEC SEC si 20%20% este eliminată pe cale renalăeliminată pe cale renală, iar după cca. 20 minute,cca. 20 minute, SEC contine 50%SEC contine 50% din doză si 30% 30% este eliminatăeste eliminată..

După 40 minute40 minute faza de distribuire este îîncheiatăncheiată..

În SPSP se mai regăseşte doar 10% doar 10% din dozădin doză,, îînsănsă îîn SEC n SEC se află se află 50%. 50%.

ÎÎn faza terminalăn faza terminală,, cantitatea de substanţă din SEC este de 6 oride 6 ori mai maremai mare decât cea din SP.

De aici rezultă că, dacă se iau în considerare mărimile compartimentelor, concentraconcentraţţia din SEC,ia din SEC, din punct de vedere biologic, este de 1,5 ori mai mare1,5 ori mai mare

100 (%)100 (%)

1010

11

oreore

Distribuirea temporală procentuală a unui medicament după Distribuirea temporală procentuală a unui medicament după administrarea i.v. administrarea i.v. îîn n

plasmă plasmă (linia (linia continuăcontinuă)) îîn n SEC (liSEC (linia punctatănia punctată)) si si îîn urină n urină (linia (linia îîntreruptăntreruptă).).

Cantitatea injectată a fost disponibilă imediat Cantitatea injectată a fost disponibilă imediat îîn proportie de 1n proportie de 100%. 00%.

Pe ordonată se află unităti logaritmicePe ordonată se află unităti logaritmice, iar abscisa , iar abscisa îîn ore. n ore.

(Kuschinsky).

În cazul în care se imaginează un astfel de exemplu atunci:

influenta cantitativă a influenta cantitativă a SIC (de capacitate mare)SIC (de capacitate mare) este evidentă, deoarece reprezintă 50%50% din masa corporală, comparativ cu 16%16% a SECa SEC si 4% a SP4% a SP.

În cazul distribuirii proportionaledistribuirii proportionale a unui farmacon, este de asteptat ca în SPSP să regăsim doar cca. 5%cca. 5% din doza din doza administratăadministrată (dacă eliminarea nu se realizează).

reiese că:� în interval de o oră după administrare cantitatea de farmacon din SP scade la la 3%;3%;� îîn SEC,n SEC, în intervalul dintre minutul 55 si minutul 1010 se atinge un maxim (cca. 35% d35% din dozăin doză);� cantitatea de substantă din SICSIC creste relativ rapidcreste relativ rapid în perioada de distribuire si atinge valoarea maximă după cca. 30 minute. cca. 30 minute. � În acel moment 50%moment 50% din doza administrată se află în SIC.SIC.

Dinamica concentratiei care rezultă în SPSP si în al doilea compartiment după administrări repetate este redată în figura.

În timp ce tabloul sanguin nu redăsanguin nu redă, aproape deloc, , aproape deloc, fenomenul fenomenul de acumularede acumulare,, îîn compartimentul tisular n compartimentul tisular concentratia creste concentratia creste foarte abrupt. foarte abrupt.

Acest comportament cineticcomportament cinetic al unui farmacon (cu cresterea cantitătii în compartimentul vecin, în conditiile eliminării rapide din sânge) este importantă pentru terapia practică, deoarece compartimentul deoarece compartimentul îîn care n care trebuie să se exercite efectul terapeutictrebuie să se exercite efectul terapeutic, este aproape , este aproape îîntotdeauna un compartiment ntotdeauna un compartiment îînvecinat cu sângele.nvecinat cu sângele.

a).a). Stabilirea cantitătii de substantă din sânge, în aceste conditii, nu oferă informatii despre concentratia nu oferă informatii despre concentratia farmaconului si despre modificările temporale de la farmaconului si despre modificările temporale de la locul de actiune din tesut. locul de actiune din tesut.

b).b). Timpul de Timpul de îînjumătănjumătăţţire din SP ire din SP nu oglindenu oglindeşşte te modificările de concentramodificările de concentraţţie de la locul de acie de la locul de acţţiune.iune.

b).b). Timpul de înjumătătire din SP nu oglindestenu oglindeste modificările modificările de concentratie de la locul de actiune.

%%

ore

Distribuirea temporală procentuală a unui medicament după administrarea i.v., în plasmă plasmă (linie (linie continuă groasăcontinuă groasă),), SEC (liSEC (linie punctatănie punctată),), SIC (liSIC (linie continuă nie continuă

subtire),subtire), urină urină (linie (linie îîntreruptăntreruptă)) (modelul tricompartimentat) (Kuschinsky, 1989).(Kuschinsky, 1989).

Această presupunere e demonstrată printr-un exemplul:

Tiopentalul,Tiopentalul, liposolubil, se acumulează în tesutul gras.

La trei oreLa trei ore după administrare încă se mai găseste (70%)(70%)îîn tesutul grasn tesutul gras, cu toate că nivelul sanguin a scăzut mult sub nivelul de realizare a efectului,sub nivelul de realizare a efectului, iar efectul narcotic efectul narcotic a dispăruta dispărut. .

Concentratia în compartimentul cerebralcompartimentul cerebral e mai mai apropiatăapropiată de evolutia concentratiei din sângedin sânge decât concentratia în tesutul gras.

Concentratia din tesutul gras rămâne mult timp crescută Concentratia din tesutul gras rămâne mult timp crescută

comparativ cu concentratia din sânge.comparativ cu concentratia din sânge.

� Astfel, îîn cazul unei readministrărin cazul unei readministrări,, acest fapt este usor de observat, deoarece Tiopentalul intră în contact cu un tesut de depozit presaturat.

� Urmarea acestui fapt este un nivel sanguin mai este un nivel sanguin mai ridicat si mai persistentridicat si mai persistent, existând riscul unei riscul unei intoxicăriintoxicări în cazul readministrării unei doze la fel unei doze la fel de mari.de mari.

Medicamentele, care datorită caracteristicilorcaracteristicilor lor fizico-chimice sunt hidrofobehidrofobe, si care în pH fiziologic, se găsesc în mare parte sub formă de baze liberebaze libere, pot, ca în condiţiile unui tablou sanguin tablou sanguin ““normalnormal””,, să atingă niveluri tisulare extrem de ridicate care nu pot fi niveluri tisulare extrem de ridicate care nu pot fi determinate doar prin simpla analiză a nivelului determinate doar prin simpla analiză a nivelului sanguinsanguin

Pornind de la această mărime Pornind de la această mărime se pot trage o serie de concluzii cu privire la modul terapeutic de abordare a unei substanţe, mai ales îîn cazul administrărilor n cazul administrărilor repetaterepetate

II.

I.

Cresterea cantitătii de medicament urmarea administrării iCresterea cantitătii de medicament urmarea administrării i.v. .v. repetate.repetate.Medicamentul are afinitate ridicată ptMedicamentul are afinitate ridicată pt. compartimentul tisular . compartimentul tisular (k(k1212> k> k2121).).La examinarea La examinarea tabloului sanguin (I)tabloului sanguin (I) se observă acumularea slab se observă acumularea slab sesizabilăsesizabilă, , îîn schimb, n schimb, îîn n compartimentul tisular (II)compartimentul tisular (II) nivelul nivelul medicamentului se modifică medicamentului se modifică îîn sensul cresterii,n sensul cresterii, ceea ce va ceea ce va conduce după doar câteva administrări la conduce după doar câteva administrări la atingerea pragului toxicatingerea pragului toxic. .

Evolutia fazei terminaleEvolutia fazei terminale oferă informatii despre timpul timpul biologic de biologic de îînjumătătirenjumătătire al unei substante.Stabilirea fazei terminale prezintă importantă atunci când :

a)a) Punctele de controlPunctele de control se situează intervalul de timp multiplumultiplu al timpului biologic de înjumătătire;

b)b) Este analizat doar farmaconuldoar farmaconul, nu si metabolitii săi (această posibilitate de eroare apare în cazul în care se lucrează cu farmacon marcat radioactiv sau se aplică un farmacon marcat radioactiv sau se aplică un procedeu imunologicprocedeu imunologic);

c)c) În cazul unor enantiomeri cu eficacităti diferiteunor enantiomeri cu eficacităti diferite nu se stabileste doar comportamentul racemicului.

�� Functia lui BatemanFunctia lui Bateman

Un procedeu uzual în terapia medicamentoasă rezidă în administrarea farmaconilor la intervale regulateadministrarea farmaconilor la intervale regulate, pe o perioadă mai lungăperioadă mai lungă de timp.

Matematic Matematic

avem de-a face cu “functia cumulativă a lui Batemanfunctia cumulativă a lui Bateman””((îîn principiu,n principiu, doza nou administrată se aditionează la doza nou administrată se aditionează la cantitatea de medicament care cantitatea de medicament care îîncă mai există ncă mai există îîn n organism).organism).

%%

oreore

Functia lui Batemank1

Y = a ⋅⋅⋅⋅ ------------- ⋅⋅⋅⋅ (ek2t – ek1t)k1 – k2

II II

kk11 kk22

Evolutia tabloului sanguin după administrarea unui medicament într-un compartiment aflat în vecinătatea compartimentului vascular vecinătatea compartimentului vascular (I)(I)(tractul gastro-intestinal, depozit intramuscular), din care, prin invazie (resorbtie) ajunge în sânge (II)sânge (II) de unde va fi apoi eliminat. Curbele negreCurbele negre reprezintă procesele de invazie, respectiv de evaziune, iar linia de culoare rosielinia de culoare rosie redă fluctuatia tabloului sanguin.

y =y = tabloul sanguin la momentul t tabloul sanguin la momentul t; ; a =a = doza exprimată doza exprimată îîn concentratie; n concentratie; k1 = constanta de invazie; k1 = constanta de invazie; k2 = constanta de evazie.k2 = constanta de evazie.

►►Absorbtia intestinalăAbsorbtia intestinală este caracterizată de constanta de absorbtie (de invaziede invazie), iar

►►Eliminarea din sângeEliminarea din sânge este caracterizată de constanta de eliminare (de evaziune),(de evaziune), deoarece ambele procese ireversibile.ambele procese ireversibile.

Această functie poate fi aplicată si în cazul în care administrarea nu se face per osnu se face per os ci este sub formă de depozit i.m. sau s.c.i.m. sau s.c.

�� Constantele de absorbtie si eliminare Constantele de absorbtie si eliminare (de invazie si evazie)(de invazie si evazie)

Influenta constantelor de invazie si evaziune asupra tabloului sanguin.

aa

bb

Dacă doza administrată si constanta de invazie sunt mentinute constante, iar constanta de evaziune variază sistematic, atunci vor rezulta niste curbe ca în figura a.figura a.

Dimpotrivă, dacă doza si constanta de eliminare sunt constante, iar constanta de invazie variază sistematic, atunci se obtin curbele din figura b.figura b.

(Kuschinsky, 1989).(Kuschinsky, 1989).

Conc.Conc.

%%

timptimp

Evolutia tabloului sanguinEvolutia tabloului sanguin (Functia lui Bateman). Atunci când constantele de invazie sunt diferitesunt diferite, însă se aleg doze care să asigure atingerea aceluiasi nivel sanguin maxim. Este de atras atentia asupra modului diferit în care evoluează tabloul sanguin (durata)(durata) în fiecare caz în parte

(Kuschinsky, 1989)(Kuschinsky, 1989)

�� Nivelul sanguin minimNivelul sanguin minim

Terapeutic Terapeutic

este necesar să se depăseascădepăsească un nivel sanguin minim de medicament pentru o anumită duratăo anumită durată. .

Când viteza de absorbtieviteza de absorbtie este prea micăeste prea mică sau viteza de viteza de eliminareeliminare este prea mareprea mare, pentru a atinge nivelul sanguin necesar, cea de-a treia variabilă, adică dozaadică doza,

trebuie măritămărită.

si în cazul functiei cumulative a lui Bateman,

�� doza,doza,

�� constanta de absorbtieconstanta de absorbtie si

�� constanta de eliminareconstanta de eliminare reprezintă mărimi determinante;

o nouă variabilănouă variabilă care intervine este:

mărimea intervalului mărimea intervalului ττττττττ,, adică frecventa administrărilorfrecventa administrărilor..

Pentru a putea demonstra evolutia nivelului sanguin pe o perioadă lungăo perioadă lungă de administrare, în cazul unor constante de eliminare diferite,eliminare diferite, s-a imaginat exemplul:

trei farmaconitrei farmaconi se diferentiază doar

►► prin prin constanta de eliminareconstanta de eliminare, ,

►► ei ei produc acelasi nivel sanguinproduc acelasi nivel sanguin si si

►►sese administrează administrează îîn aceeasi dozăn aceeasi doză.

Unităti Unităti/ml/ml

timptimp

Variatia tabloului sanguin Variatia tabloului sanguin îîn cazul administrării zilnicen cazul administrării zilnice, , îîntrntr--un un compartiment compartiment îînvecinat cu spatiul vascular, a trei medicamente.nvecinat cu spatiul vascular, a trei medicamente. Cele trei substante se deosebesc doar prin constante de evaziune diferite.

Din punct de vedere matematic se vorbeste despre functia cumulativă a lui functia cumulativă a lui BatemanBateman,, în care, ca variabilă nouă, intervine ττττττττ ((frecventa administrărilorfrecventa administrărilor).).Dozele, constDozele, constantele de invazie si intervalele dintre administrăriantele de invazie si intervalele dintre administrări (în zile) sunt aceleasi pentru toate cele trei substante, în schimb constantele de evaziuneconstantele de evaziune diferă: 0,2 (curba jos);0,2 (curba jos); 0,02 (curba mijloc);0,02 (curba mijloc); 0,01min0,01min--1 (1 (curba superioarăcurba superioară).).(Kuschinsky, 1989).(Kuschinsky, 1989).

�� ÎÎntreruperea ntreruperea administrării unui medicamentadministrării unui medicament

În majoritatea cazurilor,

ScopulScopul unei terapii de duratăde durată este atingerea unui tablou sanguintablou sanguin ““constantconstant”” printr-o alegere optimă a valorii pro dosispro dosis si a mărimii intervaluluimărimii intervalului. .

Ex.

În ziua 8 si 9 se omite efectuarea tratamentului8 si 9 se omite efectuarea tratamentului. Nivelul sanguin scade drasticscade drastic, deoarece, în aceste conditii, constanta de eliminare este determinantă.

ConcConc

%%

TimpTimp ((zilezile))

Influenta unei unei îîntreruperintreruperi a administrării asupra “tabloului sanguin mediu” în cazul terapiei terapiei îîndelungate (cronice).ndelungate (cronice).

Omiterea a două administrăridouă administrări conduce la o întârziere mai mare de mai mare de două ziledouă zile în restabilirea tabloului sanguin eficient

După reluarea administrărilor mai durează îîncă ncă 4 4 zilezile până când se atinge din nou echilibrul.

Deci:Deci: intreruperea timp de 2 zile2 zile determină, ca nivelul sanguin să se situeze timp de aproximativ 6 6 zile,zile, sub necesarul terapeutic!sub necesarul terapeutic!

�� InducInducțția enzimatică si nivelul sanguinia enzimatică si nivelul sanguin

Exemplu:Exemplu:

La un caz se obtine un nivel sanguin optim (însă din ziua a 1212--a a tratamentului,a a tratamentului, pacientului i se administrează un al doilea medicamentun al doilea medicament, care va determina o inductie enzimatică o inductie enzimatică îîn ficatn ficat.

Corespunzător acestei administrări, se va mărise va măriviteza de eliminare a primului farmacon. viteza de eliminare a primului farmacon.

ConcConc

%%

timptimp

Inducţie enzimatică

Influenta cresterii vitezei de evaziunecresterii vitezei de evaziune asupra tabloului sanguin mediu în cazul terapiei cronice.terapiei cronice.

Scăderea nivelului sanguin se datorează inductiei enzimaticese datorează inductiei enzimaticeprovocate de un alt medicament.

Viteza de eliminare măritămărită determină scăderea nivelului sanguin si stabilirea unui nou nivel de echilibru, situat însă subsub cel terapeutic. (Kuschinsky, 1989).(Kuschinsky, 1989).

�� Parametrii Parametrii

de cuantificare farmacocinetică de cuantificare farmacocinetică

Evaluările farmacocinetice ale consecintelor cantitative determinate de procesele de absorbtie si eliminareabsorbtie si eliminare a medicamentelor sunt realizate prin vizualizarea organismului ca fiind o ““masină care functionează masină care functionează mecanicmecanic””..

Această masină este văzută ca realizând două actiuni asupra dozei de medicament administrată:

- în primul rând dilueazădiluează medicamentul si

- apoi îl eliminăelimină..

ConcentratiaConcentratia medicamentului în orice moment este măsura dilutiei fractiuniidilutiei fractiunii rămase în momentul respectiv din medicamentul administrat.

RataRata la care concentratia scade scade îîn timpn timp este măsura capacitătii “masinii” de-a elimina medicamentul.

Mai mult, ele sunt independenteindependente de mărimea dozeimărimea dozei până în momentul în care unul din mecanismele participante se satureazăse saturează (ex: capacitatea de cuplare sau căile de degradare).

După administrarea iDupă administrarea i.v.,.v., diluarea include:

-- amestecareaamestecarea farmaconului cu sângele,

-- iesireaiesirea lui din spatiul vascular în volumul de distribuire si

-- pierdereapierderea medicamentului liber la receptori prin cuplare, prin solubilizare în lipide si prin captare ionică.

Determinarea capacitătii de dilutieDeterminarea capacitătii de dilutie si a constantei ratei de eliminare se poate determina experimental prin administrări i.v. a unei doze unice.

CorelatiaCorelatia

dintre administrarea unuiadministrarea unui medicament si efectul farmacologic sau toxicologic finalfarmacologic sau toxicologic final este stabilită de numerosi factori.

Transformarea Transformarea îîn efecte biologicen efecte biologice

se află în strânsă legătură cu legarea farmaconuluicu legarea farmaconuluila situsurilesitusurile specifice sau nespecifice ((cinetica cinetica transformăriitransformării).).

Transformarea ocupării receptorilor îîn efectn efect este probabil direct proportionalădirect proportională doar în cazuri cazuri exceptionale,exceptionale, în rest se supune unor functii complicate.

De aici rezultă ratele de crestere diferiteratele de crestere diferite ale curbelor doză-efect, care reprezintă dependenta efectului de dependenta efectului de concentratie.concentratie.

TransformareaTransformarea se poate desfăsura rapiddesfăsura rapid si nemijlocitnemijlocit (ex: cresterea permeabilitătii ionice a membranei plăcii terminale după legarea acetilcolinei la receptorii de acetilcolină), însă reclamă o succesiune de proceseo succesiune de procese(sau poate fi chiar un proces lent).

Exemple în acest sens pot fi:

►► efectele hormonilorefectele hormonilor cu structură steroidică asupra sintezei de albumine sau

►► inhibarea sintezei factorilorinhibarea sintezei factorilor de coagulare sanguină de către cumarină.

În aceste cazuri transformarea se produce mai lentmai lentdecât în cele două procese cinetice anterioare.

Factorii si procesele care intervin în instalarea efectului unui medicament

Transformarea cuplării medicamentului Transformarea cuplării medicamentului îîn efect farmacologic n efect farmacologic sau toxicsau toxic

Cinetica Cinetica transformăriitransformării

Biofaza: concentratie, afinitatea receptorilor, situsul de Biofaza: concentratie, afinitatea receptorilor, situsul de legarelegare

Cinetica Cinetica receptorilorreceptorilor

Doza; ModDoza; Mod de administrare de administrare; D; Disponibilitate galenicăisponibilitate galenică; Invazia ; Invazia îîn n sistemul venos; Eliminsistemul venos; Eliminarea presistemică area presistemică (ficat, pulmon); (ficat, pulmon); Volumul arterial al marii circulatii; Distributia; Eliminarea Volumul arterial al marii circulatii; Distributia; Eliminarea (metabolizarea si excre(metabolizarea si excreţţia); Concentratia ia); Concentratia îîn biofazăn biofază

FarmacocineticaFarmacocinetica

În general,

distribuirea medicamentului distribuirea medicamentului îîn organism si atingerea n organism si atingerea organelor tintă se face pe cale sanguinăorganelor tintă se face pe cale sanguină..

Există două căi principaledouă căi principale de administrare:

-- per os si per os si

-- parenterală parenterală.. După administrarea per osper os,, în general farmaconul trebuie să fie resorbittrebuie să fie resorbit de mucoasa gastrointestinală.

Drenarea sângeluiDrenarea sângelui

din acest teritoriu se face pe calea venei portevenei porte care dezvoltă un nou teritoriu capilar un nou teritoriu capilar îîn ficatn ficat, ceea ce duce la scăderea debituluiscăderea debitului în această zonă si, implicit un contact prelungitcontact prelungit al celulelor hepatice cu al celulelor hepatice cu sângele. sângele.

Astfel este posibil un schimb intensivun schimb intensiv de substantă

O parte mai mare sau mai mică din cantitatea de substantă resorbită poate fi astfel captată captată = pierdere = pierdere la primul pasaj hepatic sau la primul pasaj hepatic sau ““first pass efectfirst pass efect””..

Faptul că o parte din cantitatea de farmacon resorbită la nivel intestinal este retinutăeste retinută de ficat si pulmon, înainte de a ajunge în marea circulatie, poate fi denumit, în concluzie, eliminare eliminare presistemicăpresistemică..

� De aici sângelesângele ajunge prin cordul dreptprin cordul drept în pulmon,pulmon, unde datorită capilarizării are loc un contact intensiv cu celulele tesutului.

� Aici poate să rămână o parte dino parte din cantitatea de substanţă absorbită la nivel gastro-intestinal, deoarece pulmonul are capacitate ridicată de legarecapacitate ridicată de legarea substantelor amfifile si lipofile.

S â n g e

M e d i c a m e n t

B i o f a z a

F A R M A C O C I � E T I C A

L o c u r i d e c u p l a r e ( R e c e p t o r i )

C I � E T I C A R E C E P T O R I L O R

T r a n s f o r m a r e î n e f e c t C I � E T I C A T R A � S F O R M Ă R I I

Reprezentarea principalelor procese cinetice, care pot influenta viteza de instalare a efectului farmacologic produs de un medicament.

În cazul administrării injectabile intravenoaseinjectabile intravenoase, farmaconul ajunge direct direct îîn sângen sânge, însă trebuie să treacă de bariera pulmonarăbariera pulmonară înainte de a ajunge în marea marea circulatie.circulatie.

La administrarea rapidăadministrarea rapidă a unui medicament, prin injectarea i.v., pulmonul poate interveni ca un ca un tampontampon, astfel încât organele următoare, cum ar fi miocardul,ar fi miocardul,care este irigat direct de sistemul coronarian,care este irigat direct de sistemul coronarian, să fie să fie feriteferite de concentratii prea mari.prea mari.

ConcluzieConcluzie

Farmacocinetica este ramura farmacologiei care se ocupă cu modificările temporale ale concentratiei modificările temporale ale concentratiei farmaconuluifarmaconului în diferitele compartimente ale organismului.

Deoarece puterea efectuluiputerea efectului are o dinamică paralelăo dinamică paralelăcu cea a concentratiei, cunoasterea concentratieicunoasterea concentratieiunui farmacon la locul de actiunela locul de actiune este de importantă importantă deosebitădeosebită.

�� Vă Vă multumescmultumesc pentru pentru atentieatentie!!