Fiziopatologia metabolismului hidroelectrolitic(II)Prof. univ. dr. Daniela Adriana Ion

Echilibrul apei n organism - reglarea aportului exogen -Centrul hipotalamic al setei este stimulat de: - scderea volumului plasmatic cu 10-15%;- creterea osmolaritii plasmatice (valoare normal: 284 295 mOsm/kg H2O) cu 1-2%;- angiotensina II (activat prin scderea TA); - uscarea mucoasei bucale.

Centrul hipotalamic al setei este inhibat de:- umidificarea mucoasei bucale;- activarea receptorilor de ntindere de la nivelul stomacului i al intestinului;- scderea osmolaritii plasmatice.

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei -

n reglarea homeostaziei sodiului i apei intervin:

- hormonul antidiuretic (ADH);

- aldosteronul;

- Angiotensina II;

- familia peptidelor natriuretice (PNA)- insulina.

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - hormonul antidiuretic (ADH)-La nivel renal, ADH acioneaz asupra receptorilor V2 din membrana basolateral a tubilor colectori (receptorii V1 ai ADH-ului sunt localizai n pereii vasculari i acionarea lor induce vasoconstrictie).

Receptorii V2 activeaz adenilciclaza i AMPc migrarea veziculelor de aquaporina 2 (canalul proteic pentru H2O) spre membrana apical; astfel, membrana apical devine permeabil pentru H2O. H2O ptrunde n celula tubular datorit gradientului osmotic.

Membrana basolateral este ntotdeauna permeabil pentru H2O H2O se reabsoarbe n circulaie.

ADH este mult mai sensibil la variaiile osmolalitii (o cretere de 1% stimuleaz secreia de ADH) comparativ cu variaiile volemiei (secreia de ADH crete la o scdere > 5% a volemiei).

Transportul Na+ din lumen, prin membranele celulare epiteliale renale, este mediat:- prin schimbtorul 3 de Na+/protoni (NHE3)- in tubul contort proximal (proximal convoluted tubule) - in portiunea dreapta a tubilor proximali (straight tubules)- portiunea ascendent (groasa) a ansei Henle (thick ascending loop Henle)- prin cotrasportorul Na+- Cl- (NCCT)- n tubul contort distal (distal convoluted tubule)- n segmentul conector (connecting segment)- prin canalul de Na+ epitelial (ENaC) amilorid sensibil - in tubii colectori din corticala (cortical collecting duct)- medulara (medullary collecting duct) SGK1: A Rapid Aldosterone-Induced Regulator of Renal Sodium; Reabsorption James A. McCormick, Vivek Bhalla, Alan C. Pao and David Pearce; Physiology 20:134-139, 2005. ; doi: 10.1152/physiol.00053.2004 Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -

Na+-K+-ATPaza transporta Na+ prin membrana basolateral n sange, de-a lungul tuturor segmentelor tubulare renale.

Nefronul distal aldosteron-sensibil (ASDN) reprezinta poriunile din nefron n care se gsesc multiple situs-uri de expresie a ENaC.

Kinaza reglata seric si de glucocorticoizi (Serum - and glucocorticoid - regulated kinase 1 = SGK1) este exprimat de-a lungul ntregului nefron; aldosteronul este stimulul care i induce puternic expresia la nivelul ASDN.

SGK1: A Rapid Aldosterone-Induced Regulator of Renal Sodium Reabsorption James A. McCormick, Vivek Bhalla, Alan C. Pao and David Pearce; Physiology 20:134-139, 2005. ; doi: 10.1152/physiol.00053.2004 Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -

Aldosteronul i exercit aciunea prin receptori intracelulari (MR) care sunt translocati n nucleu, dup legare de Hsp (heat shock protein) proteinele ocului caloric.

Transcriptia e modulata prin 2 mecanisme moleculare:

mecanism direct: activarea/represia se realizeaz prin interaciune direct cu situs-urile ADNsteroid response elements (SREs) rspuns negativ la steroizi (nSREs)

- mecanism indirect: prin interactiuni tip protein-protein ntre receptori steroidieni activai i ali factori. INTERSTITIUAsterisks-urile (*) marcheaza efectorii finali ai aldosteronului implicati in reabsorbia Na+ i secreia K+.

Rachell E. Booth, John P. Johnson, and James D. Stockand - ALDOSTERONE - ADV PHYSIOL EDUC 26: 820, 2002

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -Modelul de aciuni genomice ale aldosteronului (ALDO)

n faza tardiv (6-24h) nivelul de exprimare a proteinelor transportatoare rmne ridicat si se activeaza ATP-aza Na+/ K+ la nivelul membranei bazolaterale (interstiiale) a tubilor colectori i contori distali; Na+ de la nivelul celulei tubulare trece n circulaie; efectul este favorizat de creterea concentraiei intracelulare a Na+ (secundar creterii numrului de canale de Na+ amilorid sensibile deschise);

Rachell E. Booth, John P. Johnson, and James D. Stockand - ALDOSTERONE - ADV PHYSIOL EDUC 26: 820, 2002

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul fazele de actiunen faza precoce (

Din punct de vedere functional, poriunea distal a nefronilor este mprit n:- segmentul initial al tubilor contori distali (DCT), mprit la rndul lui n segmentele DCT1 i DCT2; - tubul conector (CNT); - tubii colectori (CD).

Expresia proteic diferit n aceste segmente reflect mecanismele diferite mobilizate n fiecare dintre aceste segmente.

Efectele asupra segmentului distal al nefronului sunt circumscrise la nivelul segmentului aldosteron sensibil (ASDN) care cuprinde:- DCT2;- CNT;- CD.

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul Actiunea n poriunea distal a nefronului

n segmentul nefronului aldosteron sensibil acioneaz:cotransporter Na+:Cl- (NCC) exprimat in special n DCT1. ENaC (epithelial Na+ channel) - expresia crete gradual de-a lungul DCT2 si se exprim foarte bine n CNT si CD . ENaC nu este exprimat n DCT1. Suprapunerea expresiei proteinelor NCC si ENaC in DCT2 genereaz 3 segmente distinctive: DCT1 - se exprim doar NCC; DCT2 - sunt co-expirmate NCC si ENaC;CNT/CD - este exprimat doar ENaC. Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul Actiunea n poriunea distal a nefronuluiSistemul de reabsorbie a Na+ n nefronul distal este cuplat cu secreia de K+. Na+ care intr prin ENaC genereaz un voltaj negativ n lumen care favorizeaza secreia de K+ printr-o varietate de canale de transport al K+ prin membrana apical.

Adaptat dupa Arroyo J P et al. Physiology 2011;26:115-123

CANALELE DE NA: Aldosteronul actioneaza att pe NCC ct i pe ENaC. Efectul asupra NCC nu este mediat de receptorul mineralocorticoid (MR) ci este unul post-translaional. Efectul asupra ENaC se realizeaz prin intermediul MR.

Nedd4-2 (neuronally expressed developmentally downregulated 4-2), prin interaciunea cu subunitile i ale ENaC, induce ubiquitilarea canalului i, n final, degradarea lui. Legarea aldosteronului de MR induce expresia Serum - and glucocorticoid - regulated kinase ( Sgk1); aceasta enzima fosforileaza Nedd4-2 care previne degradarea ENaC, crescand numarul acestor canale active.

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -Reglarea la nivelul segmentului nefronic aldosteron sensibil (ASDN)

Adaptat dupa Arroyo J P et al. Physiology 2011;26:115-123Reglarea la nivelul segmentului nefronic aldosteron sensibil (ASDN)

2. Receptorul MR exist n tot segmentul distal dar efectul declansat de legarea aldosteronului apare doar in segmentele DCT2 si CNT;

La acest nivel este prezent si 11b- hidroxisteroid dehidrogenaza tip 2 (11b-HSD2) necesar pentru a preveni ocuparea MR de glucocorticoizii aflai intr-o cantitate mult mai mare in circulatie decat aldosteronul. Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -

Adaptat dupa Arroyo J P et al. Physiology 2011;26:115-123Reglarea la nivelul segmentului nefronic aldosteron sensibil (ASDN)

3. Semnale intracelulare:

- Familia WNK (with-no-lysine kinases) are rol de inhibitie a NCC i a ENaC (moduleaz activitatea canalelor de K+ cu conductan mic).

- SPAK (Ste20p-related proline-alanine rich kinase) intervine n reglarea NCC.

- Legarea aldosteronului de MR induce expresia Sgk1 fosforilarea Nedd4-2 mediata de Sgk1 care previne degradarea ENaC.

Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -

* simultan cu efectul de reabsorbie a Na+, are loc modificarea potenialului electric transmembranar al celulelor tubulare, cu creterea ncrcturii negative luminale, ceea ce genereaz:- secreia tubular de K+ la nivelul celulelor principale tubulare;- secreia tubular de H+ la nivelul celulelor intercalate de tip A;

- efectul de cretere a expresiei ATP-azei H+ la nivelul membranei apicale i activitatea transportorului Cl-/HCO3- la nivelul membranei bazolaterale a celulelor intercalate de tip A (crete excreia urinar de H+). Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - aldosteronul -

Ganong's Review of Medical Physiology 23rd Edition, http//www.accessmedicine.com

Renina este sintetizat si depozitat n celulele juxtaglomerulare renale sub form inactiv (prorenina).

Scderea TA induce:

- Eliberarea proreninei din renina;

Renina transform angiotensinogenul n angiotensina I.

Enzima de conversie din endoteliul pulmonar cliveaz 2 aminoacizi din molecula de angiotensin I, formnd angiotensina II (contine 8 aminoacizi). Echilibrul apei n organism - reglarea umoral a homeostaziei sodiului i apei - angiotensina II -

Sinteza angiotensinei II: n condiii de scdere a fluxului sanguin la nivel renal, angiotensinogenul produs de ficat este clivat (n plasm) de renina produs de rinichi, re