DISFUNCDISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ ŢIA ENDOTELIALĂ ÎN HIPERTENSIUNEA PORTALĂÎN HIPERTENSIUNEA PORTALĂ

Prof. dr. EVELINA MORARU Prof. dr. EVELINA MORARU UMF. “Gr. T. POPA” IAUMF. “Gr. T. POPA” IAŞŞII

ŞCOALA DOCTORALĂ ÎN ŞTIINŢE MEDICALE

12 mai 2006

DEFINIŢIADEFINIŢIAHTPHTP

PRESIUNE CRESCUTĂ ÎN SIST. VENOS PORTPRIN MODIFICĂRI:

-DE FLUX

-DE REZISTENŢĂ

CRITERII DE CRITERII DE DEFINIREDEFINIRE

ANATOMO-FUNCŢIONALECLASICE

• DIMENSIONALE VPl = 4,5 cm (copil) / l = 6,4 cm (adult)d ≈ 1,2 cm

• HEMODINAMICEPVP > 10-12 mmHgPVP > 17-20 cmH2O∆P > 12 mmHg (5 mmHg)

ANATOMO-FUNCŢIONALE ACTUALE (IMAGISTICE)

• EVALUARE FSP (n=1200 ml/min) scade la 700 ml/min

• INVERSARE FLUX • PULSATILITATE VP• ∆d VP INSPIR-EXPIR• FxP = Vl X S.V.P. = 22,3 ± 4 cm/s

COCHRAN, HILLAIRE, GEROCK

SISTEMULSISTEMULANATOMOANATOMO--FUNCŢIONAL PORTFUNCŢIONAL PORT

“porta hepatis”

Sappey 1878,Testut, Galien 1931,

Obel 1957,Paturet 1958,Matusz 1986,

VENA PORTĂ - 70 - 80 % din sângele hepatic (30 % DC de repaos)

= MATUSZ (1998):• VP de convergenţă - trunchiuri de origine• VP mijlocie (trunchiul VP)• VP de divergenţă

– de distribuţie intrahepatică– de bifurcaţie

= nu are arteră echivalentă= ramurile nu creează anastomoze= lungime variabilă (OBEL, 1957)

fetus = 15,7 mmadult = 85 mm

= ultimele ramif. (perilobulare) →capilarizare în lobuliSINUSOIDE

– reţea tridimensională între cordoanele hepatocitare; formate din endoteliu fenestrat, cel. Kupffer, cel. Ito, NK

= ram unic din a. celiacă/din aortă

= fluxul arterial:= nu are venă echivalentă

sinusoide

stromă canale biliare vezicula biliară

plexuri peribiliare

r. interlobulare VP

� � ARTERA HEPATICĂ

�� VENELE HEPATICE

= drenează sângele nutritiv şi funcţional (adus de AH şi VP) în sist. VCI prin VH

• VH dreaptă (drenează LSD)• VH medie (drenează aria VP stg. şi dr.)• VH stângă (drenează lobul stg.)

Sângele lobulului hepatic este drenat prin:– v. centrolobulară / v. centrală– v. sublobulară– vene mari

VASCULARIZAŢIA HEPATICĂ

• cord

NUTRITIVNUTRITIVĂ Ă (2/3)(2/3)((AHAH))

GRADIENTUL PRESIONALGRADIENTUL PRESIONAL CONFERĂ SENSUL CIRCULAŢIEI NORMALE (FLUX HEPATOPETPET) :

• vene centrale hepatice

• VH

• VCI

FUNCŢIONALĂ (1/3)FUNCŢIONALĂ (1/3)((VPVP))

CARACTERISTICI ANATOMICE ŞI CARACTERISTICI ANATOMICE ŞI PRESIONALE ALE SISTEMULUI PORTPRESIONALE ALE SISTEMULUI PORT

PSS = 0 - 2 mmHg (> cu 4 - 5 mmHg faţă de PVCI)

PVP ↑ determină creşterea simultană a FSP şi a presiuniisplanhnice, rezultând colaterale care scurtcircuitează ficatul(by-pass)

VP + AH = sursă dublă de sânge pentru ficat, rezistentîn mod normal la anoxie

PVP = 5 - 10 mmHg

VP, VH - NU AU VALVE

PAH = 8 - 12 mmHg (depinde de modificarea fluxului VP)

FLUXUL ARTERIAL NU POATE COMPENSA FLUXUL PORTAL !

HJORSTJO 1944, HARDY 1977, GUPTA 1981

ARHITECTURA VASCULARIZATIEI HEPATICE

- ANGIOGENEZA HEPATICĂ ÎNCEPE ÎN S-5 INTRAUTERINĂ→ COMPLEXITATE A REŢELEI AFERENTE ŞI EFERENTE

EXISTA DOUĂ REŢELE CAPILARE INDEPENDENTEa. Sinusoidală (din VP →frontiera anatomică a lobulilor hepatici)b. Plexuri peribiliare

Schema organizării generale a circulaţiei hepatice

Microvascularizaţia hepatică(McCuskey, 2000)

VP – venula portă

HA – arteriola hepatică

L – limfatic

BD – duct biliar

N – nerv

SLV – venulasublobulară hepatică

Sagetile indică direcţiafluxului

Lobuli hepatici şi ilustrarea reţelei de

sinusoide derivate din două venule portale

-sinusoide paralele sprevenula centrală (CV)

-arteriolele hepatice (HA) aducsange arterial în periferie(zone 1,2,3 Rappaport)

-acinul hepatic (ax tractulportal)

-lobulul portal (din acini) Mall

-Matsumata & Kawakami→subunităţi convexe cu varful VC “lobulprimar”

-Ekataskin, McCuskey→subunităţi microcirculatorii irigate de o singură venulă

ETIOPATOGENIA HTP

FACTORI MAJORI ETIOPATOGENICI:

• CREŞTEREA FSP - prin SDR hiperkinetic - forward flow

A) RP CRESCUTĂ ESTE LOCALIZATĂ:

• CREŞTEREA RP (frecvent implicată) - backward flow

1- prehepatic;2- intrahepatic - presinusoidal;3- intrahepatic sinusoidal;4- intrahepatic postsinusoidal;5- posthepatic

(M.ROSSLE)

Worobioff, Bosch, M Rossle

HTP PREHEPATICHTP PREHEPATICĂĂ

♦ TROMBOZA VP (TVP) - cavernom portal:• omfalita sau cateterizarea venei ombilicale• infecţii abdominale (adenopatia TBC), sepsis• pancreatita cronică• traumatisme• sdr. de hipercoagulabilitate• sdr. mieloproliferative• contraceptive orale

♦ TROMBOZA VS

HTP INTRAHEPATICĂ

• schistosomiaza hepatică

• fibroza hepatică congenitală

• polichistoza hepatica (b. Caroli/b. polichistică AR)

• b. mieloproliferative

• sarcoidoza

• mastocitoza

CU SEDIU PRESINUSOIDAL

Schistosomiaza

♦ CAUZE HEMATOGENE CUSPLENOMEGALIE(prin reflux hiperdinamic):

♦ FISTULĂ ARTERIO-VENOASĂ SPLANHNICĂ DOBÂNDITĂ SAU CONGENITALĂ

• leucemii

• limfoame

• boli metabolice

CIROZA - etiologii majore:•• BoliBoli ale ale tractuluitractului biliarbiliar

- Atrezia biliară- Paucitatea ductulară intrahepatică – sindromatică

(sdr. Alagille, boala Byler) sau nonsindromatică- Chistul de coledoc- Fibroza hepatică congenitală- Colangita sclerozantă

•• BoliBoli geneticegenetice şişi metabolicemetabolice- Deficitul de α1- antitripsină (α1-AT)- Boala Wilson- Hemocromatoza- Tirozinemia- Glicogenozele (von Gierke, Cori, Hers)- Galactozemia- Intoleranţa ereditară la fructoză- Boala Wolman- Boala Hurler- Boala Niemann-Pick (lipidoză)- Boala Gaucher (lipidoză)

CU SEDIU SINUSOIDAL

• Infecţii cu virusuri hepatitice – VHB, VHC, suprainfecţia B + D sau coinfecţiilevirale B + C + D

• Hepatita autoimună tip II

• Alte boli autoimune – prin flux arterial hepatic compromis – ACJ, diabet zaharat, colagenoze

• Cauze nutriţionale – steatoza hepatică, nutriţia parenterală totală

• Cauze cardiace

• Alte cauze- Boli peroxisomale- Hepatita neonatală- Ciroza copiilor indieni- Histiocitoza X- fibroza sinusoidală după transplant renal- infecţia cu citomegalovirus- ficatul gras- hepatita toxică- obstrucţia ramurilor portale

• Droguri, toxine - Methotrexat, alcool (sdr. alcool-fetal), Oxifenisatin

CU SEDIU POSTSINUSOIDAL• BVO

– după transplant medular

– deficite imune (SIDA)

– familială (Etzioni, 1987)

– postiradiere

– consum de alcaloizi pirolizidinici (ceai jamaican)

• Pelioza hepatică– TBC, SIDA

– endocardite

– inf. cu Rochalimea henselae

CAUZE POSTHEPATICE

• sdr. Budd - Chiari ( obstrucţie trombotică VH/obstrucţie membranoasă a p. suprahep., VCI)

• BVO

• cauze cardiace ( ICD severă, valvulopatii, pericardita constrictivă)

• inelul de VCI

SDR. BUDD-CHIARI

• hepatita fulminantă

• boala Banti (venulopatie obliterantă)

• boala Wilson

• tromboze

EXISTĂ SUPRAPUNERE DE LEZIUNI

PARAMETRII DEFINITORII HTP :

PVP > 10 mmHg∆P = 5 mmHg

∆P = Q x R - legea lui Ohm

∆P = gradientul presional;Q = fluxul sanguin (guvernat de debitul cardiac şi

rezistenţa arteriolară)R = rezistenţa arteriolară splanhnică

Rezistenţa la flux (R) se defineşte prin legea lui Poiseuille:

R = 8 n L/4 p r

n = vâscozitatea sanguinăL = lungimea vasuluir = raza vasului (variabila cea mai importantă)

MANIFESTĂRI HEMODINAMICECARE CRESC FSP

ENDOTELIUL - NONRESPONSIV LA VASOCONSTRICTOARE → retenţie Na → creşte vol. plasmatic → scade DC + creşte întoarcerea venoasă

CONSECINŢE CLINICE DRAMATICE (ascita, HDS, encefalopatiehepatică, sindrom hepato-pulmonar, HT pulmonară)

• status circulator hiperdinamic(DC crescut, TA scăzută)

• vasodilataţie art. splanhnică (prin nivelcrescut de glucagon, NO, PC, VIP) - datorită:

– scăderii catabolismului hepatic prinexistenţa colateralelor

– disfuncţiei hepatice majore

MECANISME FIZIOPATOLOGICEMECANISME FIZIOPATOLOGICE

FICATUL = R FICATUL = R ↑↑FUNCŢIONALĂ(tonus vascular crescut)

–compresie–necroză–fibroză–apoptoză

ORGANICĂ

♦ BLOC CIROTIC♦ BLOC NON-CIROTIC

BLOCUL CIROTIC

HTP se realizează prin:

Creştere RVIH

Hiperkinezie circulatorie splanhnică

•• VASODILATAŢIEVASODILATAŢIE -- substsubst. . neuroumoraleneuroumorale::

ALE ENDOTELIULUI VASCULAR

*NO (produs normal din L-Arg prin intermediul eNOS)*PG (E2, I2, TXA2)*ADRENOMEDULINA (nu are R; secretată de ţesutul

feocromocitom uman şiendoteliul vascular; creşteAMPc)

MECANISME IN FOCUS

ALTERAREA ARHITECTURII HEPATICE

ENDOTELINA - 1 (ET-1)– cel mai puternic vasoconstrictor endogen

– sintetizată în ciroză

– are Rc puternic exprimaţi pe celula ITO (BOSENTAN -antag. R - ET-1 = strategie farmacol. pt. scăderea RVIH)

ALE SN NONADRENERGIC NONCOLINERGIC• Calcium Gene Related Protein• VIP• Subst. P

HORMONI - Glucagon

ACTIUNI ALE MEDIATORILOR NEUROLOGICI, ACTIUNI ALE MEDIATORILOR NEUROLOGICI, FARMACOLOGICI, HORMONALI, PE SISTEMUL FARMACOLOGICI, HORMONALI, PE SISTEMUL

ARTERIOARTERIO--VENOS HEPATICVENOS HEPATIC

STIMULI SISTEM ARTERIAL SISTEM VENOS PORTAL

NERVOŞI SIMPATICI vasoconstricţie vasoconstricţie CATECOLAMINE - α - agonişti - β - agonişti - adrenalina/dopamina - β - blocanţi

vasoconstricţie vasodilataţie bifazic (D-C) vasoconstricţie

vasoconstricţie vasoconstricţie

PEPTIDE - angiotensina - vasopresina - VIP - colecistokinina

/pankreozimina - pentagastrina

vasoconstricţie vasoconstricţie vasodilataţie vasodilataţie vasodilataţie

vasoconstricţie vasodilataţie

ICOSANOIDE - prostaglandine

ENDOTELINA - 1 MONOXIN DE AZOT (NO) ENDOTOXINE

vasodilataţie

vasoconstricţie vasoconstricţie vasodilataţie vasodilataţie

ET-1 ⇒ creşte RVIH - măreşte debitul sanguin provocând : – creştere PVP

– creştere NO (prin NOS-3)

hiperkinezie

vasodilataţie

Guanililciclaza

Ca2+

ATPaza

Ca2+

ATPaza

Ca2+

PKG

K+ATP ADP

Ca2+

Membranăplasmatică

ATP

ADP

GTP GMPc

Ca2+

Hiperpolarizare

NO

Ext

Int

Canal K+Canal Ca2+

de tip L

Canal Ca2+

intracelular

Reticulsarcoplasmic

Transducţia semnalului vasorelaxant purtat de NO într-o celulămusculară netedă vasculară normală

PKG

Ca2+

InsP3

GMPc

[Ca2+]i

Ext

Int

Receptor

Vasoconstrictor

Reticulsarcoplasmic

Membranăplasmatică

PLCβ

G

PIP2 DAG

PKC

Transducţia semnalului vasoconstrictor şi inhibarea sa prinPKG în celula musculară netedă vasculară normală (dupăMoreau, 1998)

VALORI PRESIONALE VALORI PRESIONALE ŞŞI GRADIENT I GRADIENT ÎÎN FUNCN FUNCŢŢIIEE DE TIPUL OBSTACOLULUI PORTALDE TIPUL OBSTACOLULUI PORTAL

LOCALIZAREA ANASTOMOZELOR LOCALIZAREA ANASTOMOZELOR PORTOCAVE (PORTOCAVE (dupadupa SHERLOCK)SHERLOCK)

CIRCULAŢIA COLATERALĂ

HASHIZUMEHASHIZUME (1988)-analiza tridimensională a structurii vasculare a esofagului inferior 4 tracturi majore2 tipuri de varice:

•tip 1-palisadic- vase superficiale + venesubmucoase profunde circ. colat. perete abdominal anterior (dilataţievenoasa periombilicală şi pe flancuri) =“CAP DE MEDUZĂ” = SDR. CRUVEILHIER-BAUMGARTEN

•tip 2-vene superficiale + profunde + vene paraesofagiene circ. colat. eso-gastrică + rectală VARICE ESOFAGIENE; HEMOROIZI

CIROZA HEPATICĂ

ECHO DOPPLER PULSAT-varice omentale

VASCULARIZAVASCULARIZAŢŢIAIA ARTERIALARTERIALĂĂ ŞŞI PORTALI PORTALĂĂ ÎÎN TIPURI DE HTPN TIPURI DE HTP

a. normală

b. flux portal altern

c. flux portal retrograd

HTP se realizeazĂ în diverse afecţiuni care produc :

alterarea microcirc. hepatice (lez. vasculare - HTP în stadiuprecirotic)

modif. arhitecturii hepatice

NU EXISTNU EXISTĂ Ă SIMPTOME PE TERMEN LUNG, FRECVENTE SIMPTOME PE TERMEN LUNG, FRECVENTE SUNT ACCIDENTE CA:SUNT ACCIDENTE CA:

– hemoragia digestivă

– insuf. hepatocelulară/insuf. hep. terminală

BLOCUL NONCIROTICBLOCUL NONCIROTIC

1. LEZIUNI SINUSOIDALE

LEZIUNI VASCULARE(sinusoide, venule hep., venule porte, VP + VHC)

• pelioza - prin:– obstr. joncţ. sinusoid - venulă portă– necroză hepatocitară– leziuni endoteliale (citokine)

• fibroza perisinusoidală - FHC (sinteză de proteine fibrogenice - TGF-β1; TSP-1)

• infiltrare cu amiloid/cel. maligne

• fibroză• tromboză

2. LEZIUNI VENULE HEPATICE (BVO - depleţie glutation)

3. LEZIUNI VENULE PORTE (fibroză, tromboză)

• CBP• HAI• bilharzioză• sdr. de hipervâscozitate• boli trombozante• arsenic, PVC, steroizi anabolizanţi, chimioterapie antitumorală

Afecţiuni trombogene de căutat în caz de tromboză a vaselor hepatice(bloc non-cirotic)

Cauze Examen diagnostic

SINDROAMEMIELOPROLIFERATIVE

• biopsie medulară• cultură de precursori eritroblastici

DEFICIT DE ANTITROMBINĂ,PROTEINĂ S, PROTEINĂ C • dozaj seric

FACTOR V LEIDEN • amplificare genică (căutareamutaţiei)

SINDROMULANTIFOSFOLIPIDIC • dozaj seric

HEMOGLOBINURIAPAROXISTICĂ NOCTURNĂ

• citometrie de flux (CD55,CD59) pe celulele circulante

• TVP - afectiuni trombogene• TVH - frecvent în afectiuni trombogene

4. LEZ. VP + VH

StructurileStructurile acinareacinare implicate implicate îîn H.T.P. (M. n H.T.P. (M. RossleRossle))

SINUSOIDELE - capilare specializate

Comparaţia organizăriigenerale a unui capilarcontinuu (A) cu a unuisinusoid hepatic (B)

CELULELE ENDOTELIALE

Tapetează toate compartimentele vasculareAdaptari specifice structurale si functionale perfectate in

cursul organogenezei hepatice (sapt. 10→luna 3-7 hematopoietica)

Plexurile biliare se diferentiaza odata cu arborele biliar(maturare la 15 ani)

HETEROGENITATEA CELULELOR ENDOTELIALE

-leziuni specifice fiecărui compartiment

-reacţii diferite în funcţie de tipul agresiunii

-subpopulaţii endoteliale au rol diferit in diverse boli

- EXPRESIA PROTEINELOR DE ADEZIUNE, A INTEGRINELOR SI MARKERILOR DE DIFERENTIERE ESTE SPECIFICA IN DIVERSE COMPARTIMENTE VASCULARE- IN SINUSOIDE:

VE – cadherim +PECAM - 1 -β1 ++ICAM - 1 +CD4 +CD14 +CD16, CD32 +

- IN SPATIUL SINUSOIDAL MATRICEA ARE SPECIFIC:

- LAMININA+ FIBRONECTINA+ TENASCINA+ TROMBOSPONDINA

- MARKERI ABSENTI: BNH9 (Ag al celulelor endoteliale continui); P-selectina (proteina de adeziune leucocitara); CD55 (proteina reglatoarea complementului)

-ÎN CONSECINŢĂ, FIECARE COMPARTIMENT VASCULAR DETERMINĂO PATOLOGIE PROPRIE

-AFECTAREA SINUSOIDALA DETERMINĂ: fibroza hepatică, inflamaţie, ischemie-reperfuzie, patologie biliară

ENDOTELINELE - actiune biologica in ficat, cauza si/sau consecinta a leziunilor organice

-Dupa sinteza şi descrierea efectelor vasoconstrictoare (1988), suntdescrise: E1, E2, E3

-Genele codante: E1 = crs. 6; E2 = crs. 1; E3 = crs. 20

FICATUL NORMAL

•Hepatocitul nu exprimă gene precursoare ale ET

•0,05 pg/mg proteină – sinteză realizată de celulenonparenchimatoase (endotelii vasculare, sinusoidale, celulele căilor biliare IH si EH)

•Sinteza scazuta contrasteaza cu numarul ↑ de RcET(>cel. Ito)

•RcE = ET-A (muschi neted); ET-B (celule vasculare); ET-c (neuromediator)

•ET + proteina G + cuplaj ulterior la cai de smnalizarebiochimice (↑ Ca liber intracelular)

FICATUL PATOLOGIC

Sinteza ↑ ET stimulata prin: citokine proinflamatoare(IL1, TNFα), TGFβ, trombina, hipoxia

Circumstante clinice:malignitati (similar αFP)fibroza hepatica

ciroze

boli cronice cu inflamatie si necroza

•ascita•sindrom hepato-renal•infectie bacteriana

Localizare → SINUSOID:

celule stelate (RcET-A si ET-transdiferentiere pentrufibroza

celule Kupffer

endoteliu vascular (periportal, VP, VCI, v. centrolobulare)

celule epiteliale biliare IH, EH

Modul de actiune a ET-1 in sinusoidul hepatic

EFECTELE ETA. EFECTE VASCULARE

Vasoconstrictor in sistemularterial si venos

Perturbarea micro simacrocirculatiei in ischemie-reperfuzie post TH

Efecte discordante, dependente de doza si fazaleziunii

Principalele zone de vasoconstrictieinduse de ET-1 in ficat

B. EFECTE EXTRAVASCULARE

glicogenolizatransport hidro-

electroliticcolestaticcolereticcicatrizare

(profibrogen)antiapoptoic

Efectele ET-1 asupracelulelor stelate in diferitestadii de diferentiere

Efectele ET-1 asupracelulelor hepatice

APLICATII TERAPEUTICE

ACTUALE

•DOZE MICI DE ET1 (sau AGONISTI-SARAFOTOXINA) UTILE IN STARILE DE FIBROZA AVANSATA

•ANTAGONISTI DE ET-ADMINISTRATI NUMAI IN FAZE PRECOCE: factorulatrial natriuretic, PGE2, monoxid de azot-NO, prostaciclinele

•ANTAGONISTI AI RcET pot fi utilizati in sdr. ischemie-reperfuzie: BOSENTAN(neselectiv); BQ-123 (ET-A)

DE PERSPECTIVĂANTICORPI ANTI ENDOTELINA 1 pentruprevenirea si tratarea ischemiei-reperfuzieidupa transplant hepatic

Domeniu Reglare Funcţii hepatice

NOS neuronala(nNOSnNOS)

NOS inductibila(iNOSiNOS)

NOS endoteliala(eNOSeNOS)

TranscripţionalăPost-transcripţionalăPost-translaţională

TranscripţionalăSplicing alternativPost-translaţională

Transcripţională

Neuronii tractului portal

În orice celulăApoptoză / leziuneApărare imunăFuncţie vasculară

Celulele endotelialePerfuzia sinusoidalăFuncţiile leucocitelor şi trombocitelor

IZOFORMELE NOS

Producţia de NO în circulaţia hepatică şi în cea splahnicăProducţia de NO în circulaţia hepatică şi în cea splahnică

HTPHTP

vasoconstricţie hepatică vasodilataţie splanhică

Shah V. Shah V. -- Molecular mechanisms in the pathogenesis of cirrhotic portal hypMolecular mechanisms in the pathogenesis of cirrhotic portal hypertension: focus ertension: focus on nitric oxide on nitric oxide Journal of Gastroenterology and Hepatology, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 19, S14519, S145--149, 2004149, 2004

BAZELE MOLECULARE ALE REDUCERII PRODUCTIEI DE NO IN CELULELE ENDOTELIALE HEPATICE

Defecte în reglarea post-translaţională a producerii de eNOS;Inhibiţia eNOS prin caveolină-1;Kinaza receptorului cuplat cu proteina G - 2 (GRK2) inhibă prin

interactiune fizica fosforilarea serin-treonin kinazei (AKT) (care in conditii normale stimuleaza activitatea eNOS si prin urmareproductia de NO).

• Expresia GRK2 este crescută la modelul animal cu HTP.• Scăderea GRK2 a determinat reapariţia fosforilării serin-treonin kinazei (AKT) şi în continuare la normalizarea presiunii venoase portale (resursaresursa terapeuticaterapeutica).

RELATIA INTRE DISFUNCTIILE HEMODINAMICE RELATIA INTRE DISFUNCTIILE HEMODINAMICE SI STARILE PATOLOGICE IN HTPSI STARILE PATOLOGICE IN HTP

ORCHESTRATIA CITOKINELOR IN INFLAMATIA HEPATICA

SUPORT GENETIC

REGLARE IMUNOLOGICA

ETAPA DE INITIERE A INFLAMATIEI

FACTORI DE PERPETUARE

LEZIUNE CONSTITUITA

BOLILE HEPATICE REALIZEAZA DIVERSE MODELE DE INFLUENTA ASUPRA BALANTEI Th1/Th2

MECANISME ALE MORTII CELULARE HEPATICE

- CELULELE HEPATICE AU MODELE DE MOARTE CELULARA SIMILARE IN TOATE ORGANELE:

1. NECROZA → circumstantepatologice

2. APOPTOZA:→in cursul homeostaziei

tisulare

→fenomen patologic

3. AUTOFAGIA

? ? ? SUNT POSIBILE SI ALTE MODALITATI Compararea secventelor alterarilor

morfologice caracteristice necrozei siapoptozei

RATIUNEA TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS

↑R

•intrahepatică•portală•colaterală

↑F

•vasodilataţie(splanhnică , sistemică)•hipervolemie

↑ PRESIUNII PORTALE

∆PP = R x F

VASOCONSTRICTOARE (↓ FLUX SANGUIN)

Vasopresina / Terlipresina

Somatostatin (SS); Octreotid; Vapreotid

β bloc. neselectivi (Propranolol, Nadolol, Timolol, Carvedilol)

-PROPRANOLOL: blocare flux portal + colaterale; ↓P variceala; ↓flux azygos; doza = 40 – 80 – 320 mg/zi

-NADOLOL – ½ doza de Propranolol (unic)

-CARVEDILOL – anti-α adrenergic – mimeaza efectul asocierii

- Propranolol-Prazosin (vd); mai bine toleratContraindicatii:

-astm; stenoza aortica; BAV; claudicatia intermitenta; psihoza severa; diabet

Efecte adverse: dispnee; insomnie; apatie; obosealamusculara

VASODILATATOARE (↓ REZISTENTA VASCULARA)

Nitrati organici (ISMN)

Antagonisti adrenergici (CLONIDINA; PRAZOSIN)

blocanti angiotensina (LOSARTAN)

antagonisti endoteline (anti ET-1 – BOSENTAN)

RETENTIE Na + AGRAVARE DISFCT. RENALA LA CIROTICI CU ASCITA ⇒ SE VOR ASOCIA VASOCONSTRICTOARE

-ISMN: eficace ca Propr. dar nu amelioreaza supravietuirea; util la cei cu C.I. la beta-bloc.; doza = 20 mg seara-20 mgx 2/zi

-CLONIDINA + PRAZOSIN: scad masiv TA; alterare renala

TRATAMENTUL COMBINAT

-ASOCIEREA VASOCONSTRICTOARE – VASODILATATOARE –

-SE PREVIN EFECTE ADVERSE:

-VASOPRESINA + NTG

-PROPRANOLOL / NADOLOL + PRAZOSIN

EFECTUL HIPOTENSOR PORTAL AL PROPRANOLOL / NADOLOL ESTE SEMNIFICATIV PRIN ASOCIEREA ISMN (20 mg/zi seara – 40-80 mg/zi) EFICACITATE IN

PROFILAXIA PRIMEI HD; SUPERIOARA SCLEROTERAPIEI IN PREVENIREA RECURENTELOR HD

►► AcidulAcidul ascorbic ascorbic amelioreazaamelioreaza disfunctiadisfunctia endotelialaendoteliala, , prinprin intermediulintermediulcresteriicresterii biodisponibilitatiibiodisponibilitatii NO, NO, datoritadatorita neutralizariineutralizarii anioniloranionilor superoxidsuperoxid..

●● 3 g acid ascorbic 3 g acid ascorbic i.vi.v. . →→ scadereascaderea presiuniipresiunii venoasevenoase portaleportale..

Hernandez-Guerra M, Garcia-Pagan JC, Turnes J, Bellot P, Deulofeu R, Abraldes JG, Bosch J. Ascorbic acid improves the intrahepatic endothelial dysfunction of patients with cirrhosis and portal hypertension, HepatologyHepatology.. 2006 Mar;43(3):4852006 Mar;43(3):485--91 91

►► Proprietati vasodilatatoare ale acizilor biliari: efectele benefice ale acidului ursodeoxicolic in ameliorarea hemodinamica → reconsiderarearolului acestora in HTP.

HEMORAGIA DIGESTIVA

PROFILAXIA PRIMEI HEMORAGII

PRINCIPII:

-β bloc. necardioselective (Propranolol 80-160 mg/zi –unic) +/- nitrati (controverse) pt. varice mari cu semnerosii la endoscopie

-ligatura endoscopica (banding) variceala – numai la cei cu contraindicatii laPropranolol

-scleroterapia endoscopica

-suntul portocav nu are indicatie (risc EH)

Gr. I Gr. II/ III

CI la Propranolol ?

NUDA

PropranololVE cu risc de ruptură ?

DANU

LigaturăAbţinere

VE

HEMORAGIA DIGESTIVA

PROFILAXIA PRIMEI HEMORAGII

HEMORAGIA DIGESTIVA

TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD HD

-ENDOSCOPIE IN PRIMELE 6 ORE (DIAGNOSTIC ETIOLOGIC)

-sediu: varice eso-cardiale; gastrice; gastropatia severa; varice colice/rectale (rare)

-tratament de urgenta: al H acute + tratamentul primelor 5 zile(critice-risc recidiva 30-55%)

-corectarea hipovolemiei (2 cai venoase: sol. macromolec.; transfuzie sg. izogrup, izoRh – A NU SE ABUZA)

-tratament hemostatic specific

-prevenirea recidivei precoce

-prevenirea complicatiilor (EH, infectia)

-prevenirea deteriorarii functiei hepatice

1

TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD HD

TRANSFUZIA-SUFICIENTA PANA CAND Hb = 9-10 g%

-RISC DE TROMBOCITOPENIE – NECESARA PLASMA (FFP) + MASA TROMBOCITARA (2 u FFP DUPA FIECARE 4 u SANGE SI CAND TIMP PROTROMBINA > 20 SEC)

-CRIOPRECIPITAT NECESAR LA fg < 2 G/L

-MASA TROMBOCITARA – PT. Tr< 50000/mmc

-NECESITA BUNA OXIGENARE

ANTIBIOTICE-INAINTE DE ENDOSCOPIE, CONTINUA 5 ZILE

-NORFLOXACINA 400-800 mg/zi po/iv

-CRESTE RATA SUPRAVIETUIRII LA 54% (Bernard, 1999)

RUPTURA VARICELOR ESO-CARDIALE

RUPTURA VARICELOR ESO-CARDIALE

1. TRATAMENTE INTERVENTIONALESCLEROTERAPIA ENDOSCOPICA ;

LIGATURA ELASTICA (BANDING);

OBLITERARE PERCUTANA TRANSHEPATICA A VE;

TRANSSECTIA ESOFAGIANA TRANSABDOMINALA(Umeyama, 1983);

SONDA SENGSTAKEN-BLACKMORE

2. TRATAMENT MEDICAMENTOSAGENTI VASOACTIVI

3. EXCEPTIONALETIPS;

SHUNT CHIRURGICAL

SCLEROTERAPIA

1939; 91% eficienta; supravietuire 75%

Clasa Child A SI HTP EH (Garrett); atrezia biliara cu VE mari;

inj. in varice / paravariceal; la nivelul cardiei

AGENTI: Polidocanol 2% 20 cc/sedinta; Histoacryl(numai varice mari); Bucrylate; trombina (nu daulceratii); ulei de fibrina (Tissucol)

COMPLICATII: disfagie, ulcer, stenoza esofag (10% dupa 6 sedinte) hemoragie, sepsis, TVP/ TVS-Hunter ; dismotilitate esof. (fibroza-Cohen 1985)

Proujansky:-risc hemoragic la < 12 kg + Tr < 100000/mmc-compl. pulmonare + “fals canal” la > 1,75 ml/kg/sedinta si < 12 kg greutate-hematurie la > 20 ml/sedinta

-CIROZA + FCT. HEPATICA BUNA –SCLEROTERAPIA < SHUNT SPLENO-RENAL

LIGATURA ELASTICA (BANDING)

PREFERAT SISTEMUL DE LIGATURI MULTIPLE SIMULTANE (SCUMP!!!)

EFECT IDENTIC CU SCLEROTERAPIA DAR COMPLICATII PUTINE; NECESARE 3-5 SEDINTE

97% EFICIENTA (Lo); PREFERATA DE ENDOSCOPISTI EXPERIMENTATI DESI IN H ACTIVA ESTE DIFICIL DE EFECTUAT (VIZIBILITATE SLABA)

IN CAZ DE ESEC SE DISCUTA : TIPS SAU SHUNT CHIRURGICAL (IN AFARA INSUFICIENTEI HEPATICE)

LIGATURA ELASTICA (BANDING)

OBLITERAREA PERCUTANA TRANSHEPATICA A VE

NUMAI URGENTE, NICIODATA PROFILACTIC; VARIANTA SIGURA

CATETERIZAREA VSRS PE CALE A VENEI FEMURALE DR. SAU VJI DR. (Smith –Laing 1981)

TRANSSECTIA ESOFAGIANA TRANSABDOMINALA

NUMAI IN HTP EXTRAHEPATICA

RAR LA COPII (Umeyama 1983)

SONDA SENGSTAKEN - BLACKMORE

-GREU TOLERATA DE COPII; p=30-40 mmHg (adult 40-60 – tub Linton-Nachlas cu balon G=600 cc)

-SE LASA PE LOC 24 ORE

-ASIGURA CALMAREA GRETURILOR SI PREVINE VARSATURA

-SE MONITORIZEAZA Ht; Tr; TQ; Fg; TH; TC; TGP; ionograma; glicemia

-SE PRACTICA IN URGENTA NUMAI IN CAZ DE ESEC AL TERAPIEI ENDOSCOPICE

TRATAMENT MEDICAMENTOS – Agenti vasoactivi

OBIECTIVELE TERAPIEI MEDICAMENTOASE:-SCADEREA FLUXULUI SANGUIN

-DIMINUAREA PRESIUNII VARICEALE

-SE POATE ASOCIA UNEI TEHNICI ENDOSCOPICE – FIE INAINTE, FIE IN MOMENTUL ACESTEIA

-SE MENTINE 2-5 ZILE DUPA EPISODUL ACUT (PREVENIREA RECIDIVEI PRECOCE)

AGENTI VASOACTIVIMONOTERAPIA

1. VASOPRESINA ia/iv (efect vasoconstrictor periferic)

se asociaza cu NTG iv 40 µg/min (scade PP si atenueaza efectulVp); 20 UI iv in 100 ml dextroza 5% in 10 minsau PEV 0,4 UI/min, 2 ore; scade fluxul arterial hepatic – abandonata !!

2. TERLIPRESINA (GLYPRESSIN) – efect prelungit; 2 mg iv la 4 ore – nu are pericol de fibrinoliza; 1 mg la 4 ore pt. prevenirearecidivei precoce; succes in GPH, dupa scleroterapie, in ambulator; se poate asocia NTG

3. SOMATOSTATIN (SS) – la fel de eficace; nu confera protectiedefinitiva; va fi urmat de endoscopie sau Propranolol

4. OCTREOTID (O) – egal cu Tp, SS

TRATAMENT MEDICAMENTOS – Agenti vasoactiviMONOTERAPIA

precauţii-25 µg/oră sau 600 µg/zi în PEV cu seringa electrică

OCTREOTID (O)

a nu se opri între perfuzii

înainte de PEV şi endoscopie

250 µg/oră, sau 6 mg/zi în PEV cu seringa electrică

SOMATOSTATIN (SS)

contraindicată în antecedente ischemice

4 ore1 – 2 mg ivTERLIPRESINA (TP)

PrecauţiiBolusDozăTratament

SOMATOSTATIN – inhibitor al eliberarii de GH hipofizar-1972-Guillemin (premiul Nobel)

-secretat in SNC + tract digestiv

-indicatii principale:

•H prin VE rupte

•ulcer peptic sangerand

•gastrita eroziva sangeranda

•pancreatita acuta cu fistule

SOMATOSTATIN – succes din 1978 in hemoragie (Tyden)

-reduce rapid (bolus) PP + PVE faraafectarea hemodinamicii sistemice (Avgerinos); 5 zile PEV continua (6 mg/24 ore) dupa bolus apoiscleroterapie dupa 1-8 ore

-reduce necesarul transfuzional, stabilizeaza bolnavul

-creste agregarea plachetara in cirozacu Tr↓ (Hanisch 1992)

-nu este contraindicat in boli CV

-ef. adverse: hipoglicemia; dispepsie

SOMATOSTATIN-bolus: 250 µg iv lent, 1 min, inainte de endoscopie apoi

-PEV – 6 mg/24 ore, 5 zile, fara intrerupere

“THE PROOF OF THE PUDDING IS IN THE EATING”

(Burroughs 1991)

TRATAMENT MEDICAMENTOS – Agenti vasoactivicombinati intre ei sau cu endoscopia

-TP 7 zile (1/4 doza in ultimele 4 zile) + NTG inainte de scleroterapieprevine recidiva si SHR in stadiul Child C

-SS + scleroterapie

-Octreotid + scleroterapie scade nevoile transfuzionale

-PRESCRIEREA PRECOCE A AG. VASOACTIVI INAINTE DE ENDOSCOPIE PERMITE DG PRECIS SI TRATAMENT EFICACE

-durata asocierii – 48 ore-5 zile

-se utilizeaza in preventia secundara (a recidivei) – primele 5 zile – --OCTREOTID mai avantajos ca pret

RUPTURA VARICELOR GASTRICE SI GASTROPATIA PORTAL-HIPERTENSIVA

-SCLEROZAREA CU PRODUSE ACRILICE

-AGENTI VASOACTIVI IN URGENTA

-TIPS / SHUNT CHIRURGICAL (in absenta IH severe)

COLOPATIA HTP; VARICE COLO-

RECTALE TRATAMENTUL DE ELECTIE NU ESTE BINE DEFINIT

PREVENIREA RECIDIVEI HEMORAGICE2

ARGUMENTE:-70% CAZURI SUNT EXPUSE RISCULUI CRESCUT DE RECIDIVA –MAXIM IN PRIMELE 5 ZILE, POSIBIL IN 6 SAPTAMANI

DEFINITIE (consens BAVENO II)

- aparitia unei noi hematemeze / melene dupa > 24 ore sau dupa o perioada de > 24 ore cu semne vitale stabile + Hb stabila dupa un episod de H acuta

1. Tratamente de prima intentie- β BLOCANTI; - TRAT. ENDOSCOPICE

2. Tratamente de a doua intentie – in caz de esec- TIPS- SHUNT CHIRURGICAL

β-BLOCANTI (Propranolol, Nadolol) – SCAD RISCUL HD DE LA 63% LA 45% SI MORTALITATEA DE LA 33% LA 26% (Lebrec-1980)

-EFICACE IN TOATE STADIILE CIROZEI

-AU EFECT PE VE, VG, GPH

SCLEROTERAPIA – SCADE RISCUL LA 38% SI MORTALITATEA LA 23% (1 INJ / SAPT. ESTE OPTIMA); RISC DE: STENOZE ESOFAGIENE LA NR. MARE DE SEDINTE; EXCEPTIONAL –SCLEROZA VASELOR PORTE, CARCINOM EPIDERMOID ESOFAGIAN; NU SE DAU ANTIBIOTICE PREVENTIV

LIGATURA ELASTICA – TEHNICA DE ELECTIE PENTRU PREVENIREA RECIDIVEI HEMORAGICE IN VE; COMPLICATII PUTINE: ULCERE SUPERFICIALE; DURERI RETROSTERNALE; DISFAGIA TRANZITORIE

TIPS – scop: crearea spatiului pt. fluxul sanguin din VP spre VH, decomprimand sistemul port; tehnica: practicare pe cale transcutanaa unei comunicari intrahepatice intre RDVP + VH dr, dilatata cu balonde angioplastie si mentinuta prin stent (proteza expansibila) – 1988

-antreneaza o ↓ a PVP de 50%; permite calibrare in orice moment; permite embolizari cu Bucrylate; avantaje la orice varsta (sugari- > 70 ani)

- dezavantaj major: disfunctie (40-50%) – necesita corectie

PROCEDURA TIPS

VIZUALIZAREA POZITIEI VP- venograma hepatica

1. Spirala ghidata din VJI drin VCI

2. Trecere ac lung curbatspre VH (prin spirala)

3. Vizualizarea pozitiei VP

4. Inserarea sistemului de ace pt. punctia VP

5. Scoaterea acelor; insertiecateter spre splina; obtinere presiuni portale

6. Introducere cateter cu balon pt. dilatareacomunicarii VP-VH

7. Introducere stent metalicpentru sustinere canal shunt

PROCEDURA TIPS

1. VH dr2. VH mijl.3. VP princ.4. VP stg5. VCI6. VS

CAT + CO2

8. Verificarea patentei TIPS – ECHO DOPPLER

TIPSINDICATII ABSOLUTE:

-hemoragia variceala refractara la tr. medical si endoscopic / contraindicatii

-hemoragia variceala recurenta la candidat pt. TH

-hemoragia variceala refractara la cirotici

INDICATII RELATIVE:

-ascita refractara

-hidrotorax hepatic refractar

-sdr. Budd-Chiari; BVO; hipersplenism sever

-SHR; GPH; sdr. hepato-pulmonar

CONTRAINDICATII:

-ABSOLUTE: polichistoza hepatica; neoplasm; abces; colangita; coagulopatie severa; ICD; IH severa; cavernom portal; HT pulmonara primara

-RELATIVE: anomalii VC; TVP; EH severa; sepsis; obstr. biliare

HD REFRACTARAA. Portograma transjugulara in cadrul TIPS – V. gastrica stg. hipertrofica

1. balon gastric

2. balon esofagian

B. Compresia intragastrica a varicelor

TIPSCOMPLICATII: -legate de accesul VJ: hematom cervical; punctia carotidei

-legate de accesul VH sau de venografie: aritmii; perforarea capsulei hepatice

-legate de punctia parenchimului: fistula biliara; lezarea AH; hemoragie

-legate de plasarea stent: TVP; malpozitionare; hemoliza

-ale shuntului portosistemic: EH; IH

-infectie; nefropatie la subst. de contrast

RISCURI:

-stenoza: 25-75% - hiperplazia intimei vasculare

-obstructia: manifesta prin hemoragie letala

-EH: 5-35% - la cei cu episoade anterioare

-IH – 3% - la cei cuTQ > 17,5 sec; icter

TIPS PATENT

TIPS STENOZA –triplex Doppler

TIPS – STENOZA

A. TIPS cu stent 12 mm (initial)

B. Scurtarea stent-ului la 1 an dupa TIPS = STENOZA

TROMBOZA TIPS

A. Portogramatransjugulara faratrombus

B. TIPS complicat cu trombus – datoratlezarii endoteliuluiprin cateter

EVOLUTIA SUB TIPS

DIN 1995 – SUCCES LA >95% CAZURI

RECURENTA HD LA 7-31% DAR SCREENING PP (angiografie) LA 6 LUNI PREVINE RISCUL HD

75-90% SUCCES LA COPII: HDVE; ASCITA REFRACTARA; PRE-TRANSPLANT

Hackworth (13 cazuri); Schweizer (7 cazuri); Heyman (12 cazuri)

ESTE NECESARA DILATAREA SHUNT-ULUI ODATA CU CRESTEREA

TRATAMENTUL CHIRURGICAL – salvator in cazurile cu esecterapeutic medical / endoscopic.

-APC si ASR distale – care scad riscul EH mai mult ca in APC; se monteaza grefon calibrat la d mic pt. ameliorarea APC (patru studiicompara metodele)

-1980 – Fonkalsrud – shunt mezocav pt. HTP EH; Bismuth – SSRcentral dupa prima HD; 1983 – Alvarez sustine SSR - ↑ perfuziahepatica + nr. Tr; eficace in ciroza FC; ↓ marimea VE + incidenta EH + splenomegalia

INDICATII (SSR, SMC de la > 6 ani; VMS + VCI + interpozare segment VJ)

-HTP prehepatica-FHC-ciroza biliara neprogresiva-sdr. Budd-Chiari-ciroza – numai daca nu este posibil TH

-Kato, Romero (1984-1994) – ameliorarea parametrilor de cresteredupa SSR

ASCITA 3

TRATAMENTUL NON-FARMACOLOGIC

1. REPAUS LA PAT – creste perfuzia renala, scade activitatea SRAA; favorizeaza actiunea diureticelor de ansa

2. DIETA HIPOSODATA: 1 g Na /zi

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC

1. DIURETICE – Na ser =N dar Na ur< 15 mmol/zi (Willie, 1980)

- de ansa: FUROSEMID; ETA; brat ascendent: BUMETAMID; MUZOLIMINA; tub distal: tiazide + antikaliuretice(SPIRONOLACTONA-antiALD; AMILORID, TRIAMTEREN)

- doze mici in prima faza; G sa nu scada cu > 1 kg/zi (ascita, edeme) sau > 300 g/zi (numai ascita); schema progresiva: Spironolactona 2-3 mg/kg/zi (100-200 mg/zi) apoi 400-600 mg/zi peste 3 zile; a 8 a zi: Furosemid 1mg/kg/zi (150 mg/zi)

2. CRESTEREA VOL. CIRCULANT – albumina hiposodata 1g/kg iv apoi FUROSEMID 0,5-1 mg/kg iv

EFECTE ADVERSE ALE DIURETICELOR

- IRA + SHR ireversibil: bilantul hidric negativ sa nu fie > 300-400 ml/zi in absenta edemelor

- HipoNa de dilutie: prin cresterea ADH, a reabsorbtiei de Na datoritaantiALD (Spironolactona); necesita stimulare diuretica – MANITOL, Na hiperton, Furosemid +/- cortizon; restrictie lichide 30-40 ml/kg/zi; evitarea medicatiei ce agraveaza hipoNa: AINS (Aspirina inh. PG-E2 ce moduleaza act. ADH in tubi), antihistaminice, anticolinergice

- HipoK: prin diuretice de ansa; necesita KCl sau se creste doza deSpironolactona

- HipoCl: Lisine-monochloride 50-100 mEq/l

- Alcaloza metabolica: asociata scaderii Cl si K

zilnic

x 2 /saptamana

zilnic

la 15 zile

In spital:-clinic: PA; G; TA: puls; t0C; diureza; aport lichide-bioumoral: electroliti; osmol; U; C; AU

Ambulator:-clinic: G (kg)-bioumoral: electroliti; U; C; AU

FRECVENTACONTROL

ASCITA REFRACTARA

DEFINITIE: Chicago 1994 – ascita moderata sau in tensiune ce nu poate fiscazuta sau care este recurenta precoce (reapare-grd. 2-3-in 4 sapt. de la paracenteza) in ciuda tratamentului medical.

SUBTIPURI:-AR DIURETIC REZISTENTA – nu raspunde la regim si diureticele uzuale

-AR DIURETIC NETRATABILA – nu raspunde sau apar recurente sicomplicatii (EH, IR) ce exclud utilizarea dozei eficace de diuretic; PBS, hipoalbuminemia, hipoNa de dilutie, edemele duc la rezistenta la diuretice

CORECTARE-albumina umana desodata-antagonisti ai RV2 ai arginin-vasopresinei (antagonizeaza efectul AVP de retinere a apei in tubi)-antagonisti K-opioizi selectivi (efect tubular direct)CRESC VOL. URINAR DAR MODIFICA DISCRET EXCRETIA Na – SOLUTIE DE PERSPECTIVA PT. CIROTICII CU ASCITA, CITOLIZA SAU COLESTAZA

PARACENTEZA (ascita masiva)-numai in discomfort extrem sau probleme respiratorii (risc de scaderebrutala a vol. intravascular)

-se combina cu adm. de ALBUMINA iv pt. a contracara alterarea hepato-renala si cardiaca

-eliminarea totala + 8 g albumina/litru evacuat = solutie sigura preferatashunt-ului peritoneo-venos

ULTRAFILTRAREA (Lai 1991)

- evacuare continua + filtrare prin membrana hemodializanta + reinjectarea iv a lichidului concentrat si imbogatit cu proteine

-uneori risc de hipervolemie cu ruptura VE, coagulopatie, infectie

SHUNT PERITONEO-VENOS LE VEEN

-pt. cei ce nu accepta paracenteza

-complicatii: obstructie, infectie, coagulopatie la copii

-se poate folosi puntea de Ti (3 cm) in extr. venoasa a cateterului, pt. prevenirea trombozei

TIPS – cel mai eficient in AR: inhiba SRAA + tonusul simpatic ⇒ameliorarea renala in 7 zile

-scade PSS intrahepatica

-studiul Freiburg-Munchen: 79% ascita zero; 69% supravietuire faraTH

-factori de agravare dupa TIPS:

-EH grd. >2

-Bil > 3 mg%

-C ser > 2 mg%

-factori de scadere a supravietuirii dupa TIPS pt. AR:

-cresterea Bil; a C ser

-scaderea TQ

-EH

-efectuare TIPS in urgenta

SDR. HEPATO-RENAL (SHR)

IR din ciroza – legata de nefropatia primitiva sau NTA prin HD sauinfectie

-asociat cu prognostic sever – necesita TRANSPLANT HEPATIC-TIPS amelioreaza functia renala dar nu este indicat in IH severa – se va recomanda DOPAMINA 2,5-5 µg/kg/min – beneficiu 5% - SE VA OPRI IN 24 ORE DACA NU CRESTE DIUREZA

-PERSPECTIVA pana la TH: ORNIPRESSIN 6 UI/ora, 5-27 zile(inhiba SRAA si ANF – Lenz 1991) – la copil cu oarecare rezerve

MASURI OBLIGATORII:

-restrictie lichide + Na

-corectarea dezechilibrelor AB + anemiei

-tratamentul EH + infectiei

-plasma proaspata sau shunt peritoneo-venos sau hemodializa (utilain asteptarea TH)

PERITONITA BACTERIANA SPONTANA

-infectare spontana a ascitei in absenta altei infectii sau perforari a org. abdominale-germeni implicati: BGN intestinale (E. coli); BGP in PBS nozocomiala-initierea tratamentului cu Ab: PMN ascita > 250/mmc-de electie: CEFALOSPORINE III (Cefotaxim 2 g/zi) ± Augmentin iv 5-10 zile

-rezolutie completa in 26 zile (>90% cazuri) apoi NORFLOXACIN 400 mg/zi po cronic

-predictor de supravietuire: dezvoltarea IRA – prevenita de asociereaALBUMINEI 1,5 g/kg in momentul dg apoi 1g/kg 48 ore ulterior

-daca PMN scad cu < 25% = suspiciune peritonita secundara +/ bacterie rezistenta – SE MODIFICA TRATAMENTUL

-recurente frecvente – necesar TRANSPLANT HEPATIC

PERITONITA BACTERIANA SPONTANA

PROFILAXIA PBS

- Conditii asociate cu risc PBS: HD; ↓ Prot. ascita; IH severa; ↑Bil; ↑TQ; istoric PBS

RECOMANDARI

La bolnavii cu HDS1. NFX 400 mg/zi (2 p) po/tub gastric 7 zile

2. CPX / Augmentin / OFX pe cale sistemica

Ascita si episod anterior PBS1. NFX 400 mg/zi po cronic

2. considerare TH

Ascita fara PBS anterior1. Proteine totale in lichid ascitic > 10 (dar nu > 15) g/l; nu necesita

profilaxie

2. Proteine totale in lichidul ascitic < 10 g/l; nu exista consens

ENCEFALOPATIA HEPATICA4

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

- ELIMINAREA CAUZEI EH (HD; azotemia; infectia; aport proteic in exces, hipoxia, alcalozahipoK; abuz medicamentos)

- NORMALIZAREA ANOMALIILOR PSIHOMETRICE – DETOXIFIEREA AMONIACULUI si NORMALIZAREA BALANTEI AZOTATE

- AMELIORAREA STATUSULUI NUTRITIONAL

1. MASURI DIETETICE

- reducerea aportului proteic: 30 g/zi, 3 zile apoi + 10 g/ziin fiecare a 3a zi, pana la 1 g/kg/zi = avantaj decisiv cu 80 g / zi

- AA ramificati – previn topirea musculara + suprimaformarea de falsi neuritransmitatori + efect protector astroglial – FALKAMIN – ketoanalog de aa esential cenu creste NH3 arterial; eficace in EH st. 0- II

Efecte FALKAMIN (0,25 – 0,3 g/kg/zi)

- scade Bil totala, creste albuminele + transferina in 3 luni

- amelioreaza rap. AAR/AAA

- creste greutatea si suprima proteoliza in 3 luni

- ameliorarea fct. psihomotorii, atentia,inteligenta in 4 sapt. – EH latenta

- scade frecventa HD si a IH in EH cronica

2. EVACUAREA INTESTINULUI

- LACTULOZA (Bircher, 1966) – standard de aur –po/clisme – dizaharid sintetic fara enzima intest.; scindat in colon la SCFA ce cresc peristaltica + accelereaza tranzitul: 3 x 10 g chiar 4 x 30 g/zi in EH acuta (po sau ir) – ameliorare clinica 70-80%

- interactiuni cu: glicozide cardiace; diuretice; steroizi, amfotericina; CI in galactozemie

- ANTIBIOTICE neabsorbabile – Neomicina sulfat 50-100 mg/kg/zi (sonda); 0,5-4 g/zi (po/clisma); Paromomicina; Colistin – cure scurte; Metronidazol – de rezerva(neurotoxic)

- BENZOAT DE Na – se elimina ca hipurat urinar

3. ALTE TRATAMENTE

- Antagonisti ai R benzodiazepinici – FLUMAZENIL 2 mg iv –ameliorare neurologica 71% ; in EH + HD – 65%; efect in 6 ore; necesita selectare riguroasa a ciroticilor – st. III al EH (scorulChild sau Glasgow nu sunt criterii de responsivitate!!!!!)

- agonisti partial inversati ai R benzodiazepinici – Ro 15-4513; Ro-15-3505 (Bosman 1991) – controverse – risc convulsivant

- Bromocriptina (agonist DOPA) + prep. de Zn – cofactori in ciclulureogenetic

- alimentatie parenterala; reechilibrare electrolitica

- trat. accidentelor hemoragice + profilaxia ulcer de stress + trat. edem cerebral +/- ventilatie asistata

- trat. infectiei

4. TRATAMENTE “EROICE”: hemodializa; plasmafereza; hemoperfuzie pe coloana de carbune activat

5. TRANSPLANT HEPATIC – cand val. factor V este < 20-30%

ENCEFALOPATIA HEPATICA IATROGENA

CRITERII DE DEFINIRE:

• Pacient cu hepatopatie si functie SNC normala anterior tratamentului

• EH este consecinta directa a tratamentului – 70%: 48% trat. medical (diuretic de ansa; Propranolol; benzodiazepine); 30-53% PCS; 24-39% SRS – shunt-uri masive, scleroterapia; TIPS nejudicios indicat

TRATAMENT:

1. EH drog-indusa: Flumazenil pt. EH post benzodiazepine + diurezafortata

2. EH dupa shunt portocav

- latenta: lactuloza; evitarea fact. precipitanti

- cronica: idem + restrictie proteica + AAR; izolat: inchidere shunt sau TH

TRATAMENT ANTIFIBROZANT + HEPATOPROTECTOR5

1. ANTIINFLAMATORI: INT α 2b; steroizi; PG; IL-2; Colchicina(stimularea colagenazei) – rar la copil

2. INHIBITORI AI ACTIVARII CEL. ITO: retinoizi; INT γ (efect nocivpe crestere); Lamivudina

3. STIMULATORI AI DEGRADARII FIBROZEI: lecitinepolinesaturate; activatori ai genei colagenazei si colagenazei

4. INACTIVATORI DE CITOKINE: antagonisti de R

5. ANTAGONISTI DE ET: Bosentan – reduce expresia cel. stelate

6. ACIZI BILIARI: UDCA – Ursofalk 15 mg/kg/zi

7. HEPATOPROTECTOARE CLASICE: antioxidante prin glutation siac. ascorbic - Arginina Sorbitol; Essentiale; Thiogamma; Hepatofalk; LIV- 52

8. DE PERSPECTIVA: EGF; glucagon; INS; factor de crestere INS-like; STH; Propiltiouracil; Dimetil PG-E2 (si in IH)

-TH DE SUCCES POSIBIL DIN 1980 PRIN ADM. CICLOSPORINEI A

-PROBLEME DE URMARIT:

-rejetul umoral (hiperacut) – Ac preformati antigrefa

-rejetul celular (acut) –mononucleare

-rejetul cronic – icter obstructiv –consecinta rejetului acut partial tratat sau neglijat

-GVHD – hemoliza – donor cu grupa compatibila dar neidentica

IMUNOSUPRESIA:

1. Glucocorticoizii – mono/biterapie – bolus sau cure scurte; “blestemul supravietuirii”

2. Azathioprina – previne rejetul; asociata cu Ciclosporina / PDN; mielotoxica

3. ALGs (cure scurte) – Ac poli/monoclonali ce elimina Ly; pot trata rejetul sau il previn; OKT3 – mai sofisticata, are ca tintaLy T matur (Cosimi); risc de inf. cu CMV; anafilaxie; nefrita

4. Ciclosporina A- impact revolutionar

5. FK-506 – 1989 – tinte similare cu Ciclosporina; nu are efecteadverse majore

PRE-TRANSPLANT-PREVENIREA EVOLUTIEI LEZIUNII HEPATICE

-PROMOVAREA REGENERARII HEPATICE

-INCETINIREA DETERIORARII FIZICE

-MINIMALIZAREA RISCULUI INFECTIOS

-PREVENIREA DEFICITELOR VITAMINICE SI MINERALE

-MAXIMIZAREA POTENTIALULUI DE CRESTERE

POST-TRANSPLANT-ASIGURA SEPARAREA RAPIDA DE VENTILATOR

-REDUCE POSIBILITATEA INFECTIILOR

-AMELIOREAZA CICATRIZAREA

-ADOPTAREA NPT APOI NE; GASTROCLIZA PENTRU MALABSORBTIE; DIETA SARACA IN COLESTEROL (Ciclosporina!!!)

-STIMULAREA APETITULUI – MAI ALES LA SUGARI

-MONITORIZAREA APORTULUI ENERGETIC+PROTEIC IN PRIMII 2-3 ANI

diaree; vărsături; hemoragie gastro-intestinală

Mofetil micofenolat

hiperpotasemie; hiperglicemie; vărsături; diaree; dureri abdominale

Tacrolimus (FK-506)

greţuri; vărsături; esofagită; alterarea gustului

Azathioprină

greţuri; vărsături; diaree; anorexie; retenţie de lichide

OKT3 (Ac monoclonali murini)

retenţie hidrosalină; hiperglicemie; hiperfagie; retard statural; ulcer; osteoporoză; pancreatită; iritabilitate

Prednison

hiperglicemie; hipercolesterolemie; ↑K; ↓Mg; hipertrofie gingivală

Ciclosporina A

EFECTE ADVERSE NUTRIŢIONALEMEDICAMENT

EURO

Criteriile definitorii ale HTP impun perturbarile hemodinamice confirmate imagistic. Factori majori de interventie sunt :

- creşterea rezistenţei portale (RP)- modificarea fluxului sanguin portal (FSP)

Factorii patogenici actuali :- fibroza- steatoza- colagenizarea si capilarizarea spaţiului Disse- obstrucţia biliară- tonusul simpatic sinusoidal prin mecanism de receptor- modificarea fenotipică a celulei Ito

Interventia substanţelor vasoactive:- monoxidul de azot- endotelina-1- adrenomedulina- VIP

Diferenţierea blocului cirotic / blocul noncirotic

Elucidările patogenice se pot constitui într-o bază de achiziţii terapeutice care modificadogma ireversibilitatii cirozei

Tratamentul medical continuu in HTP se bazeaza pe faptul ca o scadere prelungita a PP si a fluxului prin colaterale ar reduce risculHD

Prevenirea primei hemoragii se realizeaza cu beta-blocante –Propranolol; nitratii nu sunt de prima intentie; ligatura endoscopicaeste de interes la cei ce nu pot primi Pr si care au risc de ruptura a VE

HD necesita spitalizare de urgenta; agentii vasoactivi adm. precocepermit reducerea H inaintea efectuarii endoscopiei; scleroterapiaeste mai usor de realizat in H refractara iar continuarea agentilorvasoactivi inca 5 zile permite scaderea riscului recidivei precoce; preventia secundara trebuie inceputa dupa cele 5 zile critice

Prevenirea recidivei consta in Pr sau trat. endoscopic (ligatura) ca prima intentie sau Pr+ scleroterapie – a 2 a intentie

SHUNTUL PORTO-SISTEMIC se indica mai ales in TVP EH sau in HTP intrahepatica (cand pacientul nu este un candidat pt. TH)

In urgenta, TIPS ofera o solutie sigura la copiii la care exista o HD refractara acuta prin VEG; TIPS este eficace si in cazul in care se anticipeaza un TH, fiind indicat si la sugari

Ascita refractara, ca si SHR: TH ofera o supravietuire de 80-90%; TIPS amelioreaza cu 75% factorii fiziopatologici care intervin in AR, precum si statusul nutritional.

PBS necesita medicatie tintita (antibioterapie)

EH minima si moderata poate fi stapanita dar in cazul EH severe, singurul tratament eficient si recunoscut este TH.

TH a devenit tratamentul salutar al bolii hepatice terminale.

Rata de supravietuire si prognosticul sunt mai bune dacastatusul nutritional este ameliorat, mai ales inainte de TH

Tratamentul HTP constituie permanent o preocupare pentruechipele multidisciplinare, necesitand mereu alte optimizari.

Praga