REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008 329

LMNH la copil reprezintå un grup eterogen detumori al cåror tablou clinic este foarte variat, înfunc¡ie de caracteristicile histologice ¿i imuno-fenotipice, de stadiul (extensia) bolii ¿i de locali-zarea primarå a forma¡iunii.

Cel mai adesea, LMNH la copii apare primar însedii extraganglionare, implicând mediastinul (26%dintre cazuri), abdomenul (31% dintre cazuri) sauregiunea craniocervicalå (29% dintre cazuri).

Tabloul clinic al LMNH la copil variazå înfunc¡ie de localizarea ¿i stadiul bolii, iar acestea, larândul lor, se coreleazå cu tipul histopatologic ¿iimunofenotipul tumorii, dupå cum urmeazå:• Limfomul limfoblastic cu celula T se prezintå

deseori ca tumorå intratoracicå (maså localizatåîn mediastinul anterior), cu debut în adolescen¡å¿i afectând preponderent sexul masculin. Ta-bloul clinic se exprimå prin dispnee, durere tora-cicå, disfagie, pleurezie sau sindrom de venå

cavå superioarå. Aproximativ 80% dintre pacien¡iprezintå la diagnostic adenopatii cervicale sauaxilare. Dacå existå compresie trahealå marcatå,trebuie evitatå sedarea acentuatå. Disemineazåprecoce, la nivelul måduvei osoase, cu evolu¡iespre o fazå leucemicå, de nedistins de LAL-L1cu celule T. Diseminårile meningiene, testiculare,osoase sau cutanate nu sunt neobi¿nuite. Poateapårea ¿i invadarea SNC. Pot fi afectate ficatul ¿isplina, de¿i afectarea primarå este rarå;

• Limfomul limfoblastic derivat din precursoriicelulelor B (cu fenotip LAL tipul „comun“) aredeseori localizare cutanatå ¿i este întâlnit maifrecvent la copiii mici. Un numår mic de cazuride limfoame non-T pot avea limfadenopatiiperiferice, afectare osoaså izolatå sau cutanatå,de obicei fårå maså mediastinalå;

• Limfomul cu celule mici non-clivate se prezintåca tumorå abdominalå în 80% dintre cazurile din

REFERATE GENERALE 10DIAGNOSTICUL LIMFOAMELOR MALIGNE

NON-HODGKIN LA COPILDiagnosis of Childhood Non-Hodgkin Lymphoma

Dr. Adriana Sårsan, Prof. Dr. Constantin ArionClinica de Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni

REZUMATLMNH la copil reprezintå un grup heterogen de tumori al cåror tablou clinic este foarte variat, în func¡ie de caracteristicile histologice¿i imunofenotipice, de stadiul (extensia) bolii ¿i de localizarea primarå a forma¡iunii. În momentul în care se suspicioneazå diagnosticulde LMNH la copil, trebuie fåcutå o evaluare completå ¿i rapidå. Studiile imunologice ¿i citogenetice au rol în precizarea lineajului ¿i acelulei de origine a tumorii. Sunt utilizate, de asemenea, tehnici de biologie molecularå. Testele imagistice sunt esen¡iale pentruprecizarea extensiei bolii (stadializare) ¿i nu trebuie så întârzie ini¡ierea chimioterapiei, având în vedere faptul cå LMNH la copilreprezintå una din tumorile umane cu cel mai rapid ritm de cre¿tere. Metoda PET este foarte utilå în depistarea zonelor oculte invadatetumoral. Cel mai folosit sistem de stadializare este Sistemul St’ Jude Children’s Research Hospital, cu implica¡ii prognostice ¿iterapeutice.Cuvinte cheie: limfom malign non-Hodgkin la copil; corela¡ii histopatologice, imunofenotipice, clinice ¿i citogenetice; teste imagisticePET; sisteme de stadializare.

ABSTRACTIn children, non-Hodgkin lymphoma manifests as a heterogeneous group of tumors. The clinical presentation correlates strongly withthe tumor’s immunophenotype and histologic features. When a child is suspected of having non-Hodgkin lymphoma, the evaluationneeds to proceed speedily and systematically. Immunophenotypic and cytogenetic studies will help identify the lineage and progenyof the tumor. Molecular diagnostic techniques are increasingly being used to aid în diagnosis. Imaging studies are essential todocument the extent of disease involvement and they should not delay the onset of chemotherapy, as childhood non-Hodgkinlymphoma is one of the most rapidly proliferating tumor types în humans. PET scans have been useful în detecting metabolic activityîn otherwise occult sites of tumor involvement. The most widely used staging system is the system reported by St.Jude Children’sResearch Hospital, with therapeutic and prognostic implications.Keywords: childhood Non-Hodgkin Lymphoma; correlation of histopathologic subgroup, immunophenotype, clinical features andcytogenetics; PET scans; staging systems.

330 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008

SUA, manifestårile clinice cuprinzând dureresau distensie abdominalå, semne de obstruc¡ieintestinalå, modificarea „obiceiurilor“ tranzituluiintestinal, sângeråri la acest nivel sau, mai rar,perfora¡ie intestinalå. Diseminarea medularå esteposibilå (aspect caracteristic de LAL-L3). Altelocalizåri pot fi la nivelul SNC ¿i al ganglionilorperiferici. Afectarea maxilarului apare la maipu¡in de 20% dintre cazurile din SUA, com-parativ cu cele 70% dintre cazurile de tineri dinAfrica Ecuatorialå;

• Limfoamele cu celule mari pot avea localizåridiferite: abdominale, mediastinale, extraganglionare(piele, os, ¡esut moale). Diseminarea la nivelulmåduvei osoase este mai pu¡in întâlnitå fa¡å decelelalte subtipuri histologice de LMNH. AfectareaSNC este rarå. Manifestårile clinice ¿i modalitå¡ileevolutive diferite sunt astfel pu¡in predictibile.În afara simptomatologiei determinate de cre¿-

terea limfoamelor la un anumit nivel, pot apårea,mai rar, manifeståri sistemice, precum febrå nejusti-ficatå (>38° C), transpira¡iile profuze ¿i scådereaponderalå (cu >10% din greutatea normalå înultimele 6 luni).

Diagnosticul pozitiv se stabile¿te coroborânddatele clinice, rezultatele explorårilor hematologice,biochimice, imagistice ¿i histopatologice.

EXAMENE HEMATOLOGICE

• Hemograma completå cu formula leucocitarå¿i numårarea trombocitelor: pentru eviden¡iereaposibilei invadåri medulare ¿i necesitatea unortranfuzii;

• Examenul måduvei osoase (aspirat ¿i biopsiemedularå în ambele creste iliace):– Biopsia este necesarå pentru a eviden¡ia in-

vazia måduvei osoase la pacien¡ii cu LMNH.– În cazul unui procent de >25% bla¿ti în måduva

osoaså se considerå diagnosticul de LAL (fig.1, fig. 2, fig. 3, fig. 4 – aspecte ale frotiului deaspirat medular, apar¡inând copiilor din lotulstudiat, efectuate în Laboratorul de HematologiePediatricå – Institutul Clinic Fundeni). Unprocent mai mic în måduva osoaså în cazulLMNH corespunde stadiului IV al bolii.

– Metoda PCR (polymerase chain reaction) estefolositå pentru a depista ¿i monitoriza BMR(boala mimimå rezidualå) în måduva osoaså.Måsurarea BMR post-terapie de induc¡ie per-mite evaluarea cât mai corectå a eficien¡eiterapeutice ¿i/sau a atitudinii ulterioare.

Figura 1Proliferare monomorfå de celuleintermediare, contur regulat, nucleurotund, cromatinå grosolanå, 2-5nucleoli marginali, citoplasmå relativabundentå, bazofilå, numeroasevacuole de lipide neutre.MGG x 1000

Figura 2Invazie medularå relativ monomorfå decelule blastice cu talie micå, raportnucleu/citoplasmå crescut, nucleu cuformå regulatå, rareori nucleoli vizibili.MGG x 1000

Figura 3Celule blastice cu talie medie, nucleuuneori cu identa¡ii sau replieri, cromatinåmai pu¡in grosolanå, nucleoli vizibili dedimensiuni ¿i numår variabile, citoplasmåmai abundentå.MGG x 1000

331REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008

EXAMENELE DE LABORATOR

Timpul de protrombinå (PT), timpul de trom-boplastinå par¡ial activatå (APTT), fibrinogenul ¿iprezen¡a D-Dimerilor: utili dacå pacientul prezintåtablou clinic de sepsis sau este febril, în vedereadiagnosticårii coagulårii intravasculare diseminatecare poate necesita terapie specificå imediatå.

Hemocultura ¿i urocultura: dacå bolnavul estefebril ¿i mai ales neutropenic. În anumite cazuri sepoate recolta exsudat faringian.

Electroli¡ii sanguini, ureea, creatinina, acidul uric,LDH (lactic dehidrogenaza), bilirubina, proteinetotale, albumina, AST (aspartat aminotransferaza),ALT (alanil aminotransferaza), calciu, fosfor ¿i mag-neziu serice: pentru evaluarea func¡iei renale ¿ihepatice, ¿i monitorizarea sindromului de lizåtumoralå, mai ales la copiii cu tumori masive (sin-dromul de lizå tumoralå poate fi exacerbat la ini-¡ierea chimioterapiei citostatice). Nivelul LDH înmomentul diagnosticului are semnifica¡ie prog-nosticå, valorile crescute corelându-se cu mårimea¡esutului tumoral ¿i cu prognosticul la copiii cuLMNH cu celule mici non-clivate.

Op¡ional poate fi determinat nivelul: lacta¡ilorserici, IL-2-R seric (niveluri crescute corelându-secu mårimea ¡esutului tumoral ¿i cu prognosticul lacopiii cu LMNH cu celule mici non-clivate).

EXAMENE IMAGISTICE

Radiografia toracicå (în inciden¡a antero-posterioarå ¿i lateralå): poate eviden¡ia prezen¡a uneimase mediastinale ¿i/sau adenopatii, evalueazå cåilerespiratorii ¿i exclude leziunile parenchimuluipulmonar sau pneumonia asociatå (Fig. 5).

Ecografia abdominalå: permite vizualizareaabdomenului (incluzând ficatul, splina, rinichii) ¿ia pelvisului. Este o tehnicå neinvazivå ¿i neiradiantå.

Datoritå particularitå¡ilor anatomice ale copilului careprezintå o micå cantitate de gråsime intraabdominalå,examinarea ecograficå poate reprezenta metoda deelec¡ie pentru eviden¡ierea tumorii. De asemenea,poate fi utilå pentru: a diferen¡ia tumora de intestin,a evalua dimensiunile renale ¿i ale tractului urinarînainte de ini¡ierea chimioterapiei (anticipareaexcre¡iei prelungite ¿i toxicitatea extremå), identi-ficarea metastazelor la nivel testicular, atunci cândsimptomatologia este sugestivå.

Tomografia computerizatå/Rezonan¡a magne-ticå nuclearå:– La nivel toracic: se realizeazå dacå pacientul este

stabil pentru a suporta un anumit grad de com-presie trahealå. Este indicatå dacå existå suspi-ciunea unei localizåri mediastinale sau radiografiatoracicå prezintå elemente patologice.

– La nivel abdominal ¿i pelvis (fig. 6, fig. 7)– La nivel craniocervical: exclude leziunile cere-

brale ¿i posibila invadare meningealå în cazurilecu afectare a SNC (fig. 8);

– Este foarte utilå pentru stadializarea LMNH;– Examenul RMN pentru a relevå afectarea må-

duvei osoase ¿i a måduvei spinale se efectueazådoar în cazuri speciale.

Figura 4Invazie medularå de celule mari blasticelimfoide, cu nuclei de formå neregulatå,

prezentând replieri ¿i råsuciri.MGG X 1000

Figura 5Maså tumoralå hilarå stângå, contururipoliciclice, fårå opacitå¡i sistematizate

intraparenchimatoase.

Figura 6CT abdominal postcontrast: uter lateralizat spre dreapta,forma¡iune interuterorectal cu traiecte vasculare incluse.

332 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008

Scintigrafia cu Ga67: este o metodå foarte im-portantå, fiind folositå pentru depistarea inflama¡iei,ce poate indica prezen¡a unei tumori sau infec¡ii.Forma radioactivå a Ga67 are o afinitate crescutåpentru celulele tumorale ¿i leucocite, astfel încâtpot fi eviden¡iate zonele afectate oculte. De ase-menea, este utilå pentru a evalua eficacitatea trata-mentului.

Scintigrafia osoaså: când simptomatologia im-pune, aceastå examinare poate identifica prezen¡ametastazelor la nivel scheletal. Scintigrafia osoasåcu 99m Tc este indicatå când scintigrafia cu Ga67

sugereazå afectarea scheleticå nesuspectatå clinic.Tomografia prin emisie de pozitroni (PET) este

o tehnicå imagisticå nouå de diagnostic, care implicåcaptarea de imagini fiziologice (imagini ale func-¡iilor biologice ale organismului), prin detectarearadia¡iei datå de emisia de pozitroni. Pozitronii suntparticule emise de cåtre o substan¡å radioactivåadministratå pacientului. PET este folositå în special

în cazul cancerelor pentru depistarea metastazelorcare nu pot fi eviden¡iate prin alte metode ima-gistice. Recent este utilizatå chiar pentru a evaluaråspunsul la chimioterapie. Acurate¡ea imaginilorPET poate diferen¡ia celulele maligne de cele be-nigne. Ca substan¡å radioactivå este frecvent ad-ministrat un hidrocarbonat radioactiv. Acesta estefolosit de toate celulele organismului, dar prepon-derent de cåtre celulele maligne care au un meta-bolism crescut. Astfel cå, diferitele grade de lumino-zitate sau culoare reprezintå diversele structuri tisu-lare sau func¡ii organice. ºesutul malign care utili-zeazå mai multå glucozå decât cel normal va absorbimai multå substan¡å radioactivå ¿i, prin urmare, vaapårea mai luminos fa¡å de normal (fig. 9).

Rezultatele normale: aspectul PET al unui organsau structurå a organismului nu va prezenta contrastedeoarece substan¡a radioactivå este metabolizatå cuaceea¿i ratå.

Rezultate patologice: aspectul PET al unui organsau structurå afectate va prezenta contraste deoarecesubstan¡a radioactivå nu va fi metabolizatå cu aceea¿iratå de cåtre celulele normale ¿i cele maligne.

PET cu18 F (fluorodeoxiglucozå), numitå FDG-PET este des folositå în oncologie pentru diagnostic,stadializare ¿i monitorizare a tratamentului, înspecial în LMNH, boala Hodgkin ¿i cancerul pul-monar.

Figura 7CT abdominal nativ: forma¡iune hipodenså spontan,bine delimitatå, localizatå intrahepatic

Figura 8CT cranio-cervical nativ: forma¡iunesituatå în cavum cu extensie spresinusul drept maxilar ¿i paramedianstâng, cu limite imprecise.

Figura 9Aspectul normal PET, confirmå remisiuneacompletå postchimioterapie (prin absen¡ahipercaptårii radiotrasorului)

Ecocardiografia: oferå informa¡ii privind statusulcardiac anterior administrårii de antracicline carepot determina apari¡ia cardiomiopatiei.

333REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008

ALTE TESTE

Serologia pentru: HIV, v. varicelo-zosterian, v.rujeolos, v. herpes simplex, v. Epstein-Barr, cyto-megalovirus (CMV). v. hepatitice A,B ¿i C.

Testarea HIV: se va face la pacien¡ii cu factoride risc pentru HIV sau la cei cu limfoame primarela nivel SNC.

Testarea susceptibilitå¡ii la copiii care vor primitratament imunosupresor

Pozitivarea unor teste, ca de exemplu pentruvirusul Epstein-Barr, pot eviden¡ia cauza LMNH lacopil.

Testele pot fi utile pentru identificarea pacien¡ilorcare pot beneficia de transfuzii cu produse de sângeCMV-negative (mai ales dacå se urmåre¿teefectuarea unui transplant medular).

Evaluarea bolnavilor pentru diagnosticul dehepatitå viralå, înainte de ini¡ierea terapiei transfu-zionale.

PROCEDURI

Examenul måduvei osoase (prezentat anteriorla examenele hematologice).

Punc¡ia lombarå: se efectueazå examenul LCR(lichid cefalorahidian), cu ultracentrifugare pentrucitologie (cytospin). Relevå invadarea sau nu aSNC, în func¡ie de care se va adopta terapia ulte-rioarå. Se considerå afectare a SNC dacå existå ≥ 5leucocite (elemente)/µL.

Laparotomia exploratorie: este indicatå doarîn cazul tumorilor cu localizare abdominalå careasociazå semne de obstruc¡ie gastrointestinalå ¿i/sau semne de invagina¡ie, în vederea precizårii diag-nosticului ¿i exciziei unei forma¡iuni rezecabile.

Accesul venos central: pentru majoritatea pacien-¡ilor este necesar abordul venos în vederea ad-ministrårii chimioterapiei. Poate fi util pentru anes-tezie în cazul în care se efectueazå o serie de manevre(biopsie, punc¡ie lombarå, punc¡ie medularå, etc).

Biopsia. Chiar dacå putem intui tipul celular alunui LMNH la copil în func¡ie de tabloul clinic,trebuie så precizåm diagnosticul histopatologic prinexaminarea microscopicå a unui fragment tisularob¡inut prin diferite tehnici de biopsie. Alegerea¡esutului de biopsiat la un copil suspectat de limfom,trebuie facutå dupå o evaluare completå privindcomplica¡iile asociate cu localizarea tumorii, astfelîncât va fi aleaså procedura cea mai pu¡in invazivå.

Materialul biologic este ob¡inut prin biopsiechirurgicalå, aspira¡ii pe ac fin, punc¡ie-aspira¡ie ¿ibiopsie medularå ¿i prin recoltarea de lichide biologice

(revårsat pleural, lichid de ascita, revårsat pericardic,LCR). ºesutul ob¡inut este folosit pentru examenulmicroscopic ¿i alte studii complementare ale cårorrezultate oferå caracteristicile exacte ale celulelorlimfomului, dupå cum urmeazå:

STUDII COMPLEMENTARE

Examenul microscopic: descrie dimensiunile ¿iforma celulelor maligne ¿i precizeazå dacå toateau sau nu acela¿i aspect. Existå forme foliculare ¿idifuze, în func¡ie de structura arhitecturalå a LMNH.La copii predominå formele difuze, cu grad înaltde malignitate: limfom limfoblastic, limfom cucelule mici non-clivate, limfom cu celule mari B,limfom cu celule mari anaplazice

Imunofenotiparea: permite identificarea precisåa lineajului, de tip B sau T.

Imunohistochimie: celulele sunt prelucrate astfelîncât anumite tipuri celulare î¿i schimbå colora¡ia, faptcare poate fi observat microscopic. Se diferen¡iazåastfel diversele tipuri de LMNH între ele ¿i în raportcu alte afec¡iuni (fig. 10, fig. 11, fig. 12, fig. 13).

Examenul citogenetic: relevå transloca¡ii cro-mozomiale specifice anumitor tipuri de LMNH.Aceste modificåri pot fi depistate microscopic sauprin metode chimice.

Figura 10LMNH Burkitt, CD10+, ob10x

Figura 11LMNH celulå mare B, CD20+, ob 10x

334 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008

Studii de geneticå molecularå: implicå testeADN, ca PCR (polymerase chain reaction), FISH(fluorescent în situ hybridization) ¿i SouthernBlotting, care pot identifica transloca¡ii ¿i rearanja-mente ale unor fragmente cromozomiale prea micipentru a fi observate microscopic. Aceste tehnicisunt utile pentru clasificarea limfoamelor, deoareceanumite transloca¡ii corespund unor subtipuri delimfoame. Genetica molecularå studiazå structura¿i func¡ionarea genelor la nivel molecular.

PCR = reac¡ia polimerizårii în lan¡: este o me-todå al cårei principiu se bazeazå pe procesulreplicårii semiconservative ¿i prin care se realizeazåamplificarea selectivå ¿i rapidå a secven¡elor ¡intåADN sau ARN. Metoda acceptå ADN provenit dincele mai variate surse: celulele ob¡inute prin lavajsau aspira¡ie, cele din frotiuri, din pete de sânge,spermå sau din foliculi pilo¿i, precum ¿i celuleledin ¡esuturile fixate ¿i incluse în parafinå, indiferentde vechimea lor. Are urmåtoarele aplica¡ii în ceeace prive¿te neoplaziile: detectarea alterårilor gene-tice din tumorile maligne, monitorizarea eficien¡eitratamentului antineoplazic. Prezen¡a în sângelecirculant, încå de la diagnosticul ini¡ial al tumorilorprimare, a unor celule cu muta¡ii ale oncogenelorsau antioncogenelor constituie un indiciu sigur al

metastazårii. Diagnosticul precoce ¿i evaluareaprognosticului bolii canceroase sunt deci douådintre aplica¡iile clinice majore ale metodei PCR.

FISH (hibridizarea în situ): reprezintå o tehnicåmolecularå în care, dupå hibridizarea cu secven¡elespecifice din moleculele de ADN sau ARN, probelemarcate izotopic sau chimic sunt vizualizate directpe preparate celulare sau cromozomiale. Este o in-vestiga¡ie unicå ce permite vizualizarea simultanåa tråsåturilor genotipice ¿i fenotipice ¿i care nu alte-reazå morfologia celulelor. Fenotipul = totalitateacaracteristicilor fizice, fiziologice, biochimice aleunei celule sau ale unui organism. Genotipul = con-stitu¡ia geneticå a unui individ sau totalitatea varian-telor genetice de la nivelul unui locus. În ceea ceprive¿te aspectele moleculare ale neoplaziilor, me-toda FISH contribuie la: stabilirea localizårii ge-nomice ¿i analiza activitå¡ii genelor implicate în pato-geneza cancerului; determinarea compozi¡iei clonalea tumorilor; detectarea anomaliilor cromozomialenumerice ¿i structurale în celulele interfazice.

Tehnica Southern Blotting: se analizeazå struc-tura ¿i con¡inutul genic al fragmentelor rezultate prindigestie cu enzime de restric¡ie pe baza marcåriiradioactive a ADN. „Blotting“ înseamnå påtare,amprentare. Fragmentele de ADN sunt transferateprin capilaritate dupå frac¡ionarea prin electroforezåîn gel, pe o membranå de nailon sau nitrocelulozå

Tehnica Northern Blotting: se izoleazå ARN-ul¿i este studiat prin electroforezå în agarozå, apoitransferat pe o membranå. Prezen¡a ¿i dimensiuneaunui anumit ARN vor fi depistate prin hibridizarea cuo probå complementarå secven¡ei ARN presupuse.

Citometria în flux: reprezintå o tehnicå demåsurare a anumitor caracteristici fizice (dimen-siuni, formå, complexitate internå) ¿i imunochimicea celulelor. Aparatul este un instrument care folo-se¿te laserul ¿i care poate sorta (separå) fizic parti-culele care ne intereseazå dintr-o mostrå tisularå.Metoda este utilizatå în evaluarea bolii minimereziduale, prin numårarea celulelor maligne pre-zente în fragmentul de ¡esut studiat.

Boala minimå rezidualå: certificå prezen¡acelulelor maligne reziduale chiar în situa¡ia în careun numår foarte mic din acestea sunt prezente, darfårå a putea fi eviden¡iate prin metodele uzuale. Lapacien¡ii afla¡i sub tratament, boala minimå rezi-dualå indicå dacå remisiunea este sau nu completå.Astfel se pot depista pacien¡ii care necesitå regimuriterapeutice mai intense ¿i mai toxice, asigurând prinaceasta o evaluare clinicå eficientå ¿i o cre¿tere aratei de vindecare.

Figura 12LMNH limfoblastic T, TdT +, ob 20x

Figura 13LMNH anaplazic ALK+, ob 20x

335REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVII, NR. 4, AN 2008

BIBLIOGRAFIE

1. KW Chan, RB Raney – Jr. Eds, Pediatric Oncology, 2005.2. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM – Non-Hodgkin’s lymphoma

în childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 19963. Crist WM, Kelly DR, et al – Predictive ability of Lukes-Collins

classification for immunologic phenotypes of childhood non-Hodgkinlymphoma: an institutional series and literature review. Cancer 1981;48:2070.

4. Murphy SB, Fairclough DL, et al – Non-Hodgkin’s lymphomas ofchildhood: an analysis of the histology, staging, and response totreatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol 1989;7:186.

5. Magrath IT – Malignant non-Hodgkin’s lymphomas în children. In:Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatriconcology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993: 537-75.

6. Sandlund JT, Hutchison RE, Crist WM – Non-Hodgkin’slymphoma. In: Fernbach DJ, Vietti TJ, eds. Clinical pediatriconcology. 4th ed. St. Louis: Mosby–Year Book, 1991:337-53.

7. Sandlund JT, Santana V, Abromowitch M, et al – Large cell non-Hodgkin lymphoma of childhood: Clinical characteristics and outcome.Leukemia 1994;8:30-34.

8. Link MP, Donaldson SS – The Limphomas And Limphadenopathy.în Nathan D.G., Orkin S.H. (eds).Nathan and Osky ‘s Hemtology ofInfancy and Childhood, Vol. II. Cap.XXXV ed a 6-a, W.B.SaundersCo., Philadelphia 2003, p.1333-1374

9. Arion C, Dinu B – Limfoame maligne. În Tratat de Pediatrie, editiaI, Ed. Medicala, Bucuresti 2001, sub red. Prof.Dr. E.P.Ciofu, Dr. C.Ciofu, Cap. 14, p. 904-922

10. Gerald S. Gilchrist – Non-Hodgkin Lymphoma. În Nelson Textbookof Pediatrics, 16th edition, 2000, cap. 503, p.1550-1552.

11. Hutchinson RE, Berard CW, et al – B-cell lineage confers afavorable outcome among children and adolescents with large celllymphoma: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1995;13:2023.

12. Sandlund JT, Ribeiro R, Lin J-S, et al – Factors contributing tothe prognostic significance of bone marrow involvement în childhoodnon-Hodgkin lymphoma. Med Pediatr Oncol 1994;23:350-353.

13. J Martin Johnston, MD – Non-Hodgkin Lymphoma în Medicine,April 19, 2006

14. Von Schulthess, GK editor – Clinical Positron EmissionTomography. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999.

15. Anderson H, Price P – What Does Positron Emission TomographyOffer Oncology? European Journal of Cancer 36 (October 2000):2028–35.

16. Arulampalam, TH, Costa DC, Loizidou M, Visvikis D, Ell PJ,Taylor I – Positron Emission Tomography and Colorectal Cancer.British Journal of Surgery 88 (February 2001): 176–89.

17. Roelck, U, Leenders KL – PET în Neuro-oncology. Journal ofCancer Research and Clinical Oncology 127 (January 2001): 2–8.

18. Young H, Baum R, Cremerius U, et al – Measurement of clinical andsubclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positronemission tomography: review and 1999 EORTC recommendations.European Journal of Cancer 35 (13): 1773-1782, 1999.

19. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wang Y, Blomqvist G, et al –Imaging brain amyloid în Alzheimer’s disease with PittsburghCompound-B. Annals of Neurology 55 (3): 306-319. 2004.

20. ªtefånescu Drago¿ T, Cålin George A, ªtefånescu Fulvia C –Genetica Medicalå, Progrese recente, seria „Medicina“, EdituraTehnicå, 1998.

Adresa de coresponden¡å:

Prof. Dr. Constantin Arion, Institutul Clinic Fundeni, ªoseaua Fundeni, Nr. 258, Sector 2, Bucure¿ti