Date actuale privind contributia Helicobacter pylori la producerea unor boli gastro-duodenaleMedic rezident:Florentina Popa

Descoperirea Hp este una dintre cele mai importante realizari ale istoriei moderne ale gastroenterologiei, care a dus la schimbari fundamentale in intelegerea patogeniei si tratamentului bolii ulceroase.

Drumul catre acceptarea rolului determinant al acestei bacterii in patogenia anumitor boli ale tractului digestiv superior a fost marcata de interpretari eronate repetate si multe neintelegeri.

Barry Marshall si Robin Warren (Royal Perth Hospital, Western Australia) au descoperit Hp in 1983.Recunoasterea reusitei cercetarilor asupra etiologiei bacteriene in boala ulceroasa a fost publicata pentru prima data de Lancet in 1984. 2005 - premiul Nobel pentru medicina(relatia cu gastrita si ulcerul gastroduodenal).Initial agentul patogen a fost denumit Campylobacter pyloridis.

In 2008 inca mor aprox. 1.000.000.pacienti cu cancer gastric Helicobacter pozitiv.Mult timp a existat convingerea ca boala ulceroasa este datorata actiunii secretiei acide care afecteaza progresiv mucoasa gastrica sau duodenala-no acid-no ulcerUn rol important a fost atribuit si factorilor de risc-fumat, stress, status social, factori care cresc secretia gastrica acidaCercetarile ulterioare au aratat rolul clar al Hp in producerea gastritei cronice superficiale, in boala ulceroasa si in cancerul gastric

Helicobacter pilori este considerat laora actuala(OMS)carcinogen din clasa I

Agentul patogenBacterie Gram negativa, microaerofila,Forma de spirala, lungime 3-5 microni, Diametru 0,5 microni, prevazuta cu flageli,Foloseste ca sursa de energie hidrogen metanogeneza,Este oxidazo + si catalazo +,Produce adezine care se leaga de lipopolizaharidele din structura membranara si ajuta la aderarea de celulele epiteliale gastrice,Excreta ureaza care transforma ureea in amoniu si bicarbonat.

EpidemiologieInfectia cu Hp este raspandita in intreaga lumeFiecare populatie umana are o distributie geografica caracteristica a tulpinilor de Hp, care infecteaza in mod tipic acea populatiePrevalenta infectiei cu Hp este strans corelata cu conditiile socio-economicePrevalenta in randul adultilor de varsta medie este de peste 80% in multe tari in curs de dezvoltare, in comparatie cu 20-50% in tarile industrializate

Infectia este produsa prin ingestia bacteriei si in majoritatea cazurilor este transmisa intrafamilial inca din copilarieInfectia cu Hp la adulti este in general cronica si nu se vindeca fara terapie specificaSe estimeaza ca aprox 70% dintre pacientii infectati sunt asimptomaticiBacteria a fost izolata din fecale, saliva si placa dentara a pacientilor infectati, ceea ce sugereaza ca transmiterea gastro-orala sau fecal-orala ar reprezenta cele 2 cai posibile de transmitere

Mecanisme de actiune ale HpActiunea patogenica pe care o exercita Hp la om nu este pana in prezent deplin elucidataExista cativa factori de virulenta propusi:-motilitatea-adeziunea la epiteliul gastric-activitatea endotoxin-like a lipopolizaharidelor din structura sa-activitatea ureazei-enzimele proteolitice-fosfolipaza A

Pe langa mecanismele amintite, exista inca 2 factori care ar fi raspunzatori de virulenta Hp:-VacA vacuolating cytotoxin-CagA cytotoxic antigen gene Majoritatea tipurilor de Hp contin VacA, o exotoxina care se insera in membrana celulara epiteliala si formeaza un canal anion-selectiv hexameric, prin care pot fi eliberati bicarbonati si anioni organiciVacA este indreptata si impotriva mitocondriilor membranare, unde prin eliberarea cytocromului C induce apoptoza

Patogenie Studiind competenta naturala a organismelor de a dezvolta diversificarea tulpinilor s-a observat ca si Hp, care traieste mai multe decade in lumenul gastric, poate sa dezvolte transfer genetic interspecific si sa perfectioneze mecanisme specializate de adaptareAceste mecanisme includ rate mutagene ridicate, variatii de faza, recombinari mediate de plasmide

Rezultatul este reprezentat de variante genetice ale unei singuri tulpini ancestrale, la nivelul aceleiasi gazdeStudiile la nivelul genomului HP au fost centrate asupra intelegerii abilitatii bacteriei de a produce afectare digestiva la omAmbele tulpini descifrate pana in prezent cuprind o insula patogenica (PAI) Cag pathogenity island - o secventa de 40 gene banuite a fi responsabile de mecanismele fiziopatologice ale Hp

PAI este absenta la pacientii purtatori de Hp asimptomaticiTulpinile CagA+ sunt asociate cu abilitatea de a produce ulcere severe Gena CagA codifica o proteina care este transportata in interiorul celulelor gastrice si care poate produce rupturi la nivelul citoscheletului.CagPAI codifica un complex numit sistemul secretor IV Circumstante de mediu, factori legati de gazda, ca si factori legati de virulenta bacteriei pot fi importanti in dezvoltarea diferentiata a afectiunilor gastrice

PatogenezaGenomul Hp codifica aprox 1500 proteineUna dintre descoperirile recente a fost evidentierea unei familii largi de proteine legate de membrana externa care include majoritatea adezinelor HpAceste proteine formeaza si enzime care modifica structura antigenica a suprafetei celulare, influentand motilitatea bacteriei Exista si studii care evidentiaza rolul Hp in producerea inflamatiei cu expresie locala de TNF-alfa si ILInfectia duce si la un raspuns umoral viguros atat la nivel gastric cat si sistemic

Producerea de Ac nu este menita sa inlature bacteria, dar poate fi raspunzatoare de anumite alterari tisulareInflamatia cronica creste si ea turnover-ul celular si apoptoza concurand la producerea atrofiei gastrice predominant la nivelul corpului, cu hipoclorhidrie secundara, pregatind conditiile pentru transformarea celulara neoplazicaCancerul gastric si limfomul MALT (mucosa associated lymphoid tissue) au fost strans asociate cu prezenta Hp, dar inca nu se poate stabili o legatura de cauzalitate intre aceste afectiuni si bacterie

2 mecanisme prin care Hp ar putea produce carcinogeneza sunt inca in perioada de cercetare-cresterea producerii de radicali liberi in apropierea bacteriei si o crestere a ratei mutagene a celulelor gastrice la acest nivel- calea perigenetica - implica cresterea transformarilor fenotipice la nivelul celulelor gazda prin producerea unor alterari la nivelul proteinelor - cum ar fi proteinele de adeziune In concordanta cu mecanismul perigenetic producerea moleculelor inflamatorii poate sa altereze adeziunea celulelor epiteliale gastrice, fara activarea unor mutatii aditionale la nivelul genelor tumorale supresoare (gene care codifica adeziunea proteinelor)

DiagnosticPrezenta infectiei cu Hp poate fi testata prin metode serologice (evidentierea anticorpilor in sange), metode de depistarea Ag in scaun, teste respiratorii cu carbon uree; Endoscopie cu prelevare de biopsii (testarea prezentei ureazei, studiul histologic, sau/si culturi)Testele serologice sunt ieftine si larg folosite pentru diagnosticul infectiei cu Hp, la pacientii cu manifestari dispeptice Detectia IgG anti-HP prin ELISA constituie tehnica serologica preferata de diagnostic

In prezent nu exista un singur test absolut sigur pentru detectarea Hp, de aceea este recomandata folosirea combinatiei de doua testeAlegerea lor ar trebui sa se faca conform cu circumstantele clinice, cu raportul cost-eficienta, cu posibilitatile financiare ale laboratorului Unii autori pledeaza pentru testele mai putin invazive, desi cel mai sigur pana la ora actuala este reprezentat de biopsia endoscopica cu punerea in evidenta a bacteriei prin examen histopatologic si eventual cultivarea ulterioara a acesteia

Manifestari extra gastriceImplicarea Hp in patogeneza unor afectiuni extragastrice continua sa reprezinte un subiect de interes in cadrul domeniului patologiei induseCu toate ca pana in prezent exista raportari contradictorii, in ceea ce priveste gradul de implicare al Hp in multiple afectiuni, s-a stabilit insa ca acesta ar juca totusi un rol important in producerea unor afectiuni cardiovasculare si hematologiceDatorita faptului ca infectia cu Hp conduce la un raspuns imunologic promt, este plauzibil sa se speculeze ca o parte din efectele produse de acest mecanism sa afecteze si alte organe si sisteme

Au fost raportate dovezi de aparitie a trombocitemiei la pacienti cu trombocitopenie, dupa eradicarea HpNu s-a stabilit insa mecanismul prin care Hp ar putea fi implicat in producerea trombocitopeniei Infectia cu Hp a fost implicata si in anemia sideropenica si megaloblasticaTeoretic bacteria produce deficit de fier, fie prin consumul acestuia datorita producerii inflamatiei locale, fie prin impiedicarea absorbtiei de fier ca o consecinta a producerii hipoclorhidriei secundare Ipoteza care sustine blocarea aportului de fier este sustinuta de studii care arata ca, dupa eradicarea bacteriei, absorbtia devine normala

Mecanismul prin care Hp ar produce deficit de vitamina B12 implica prezenta gastritei atrofice de la nivelul corpului gastricUn mecanism mediat imunolgic ar putea sa produca manifestari alergice la pacienti infectati Este posibil ca un raspuns la nivelul gazdei, mediat de IgA si IgE, impotriva proteinelor antioxidative bacteriene sa produca alergodermie S-au raportat cazuri izolate de aparitie a autoanticorpilor tiroidieni, motiv pentru care unii cercetatori au implicat Hp in etologia tiroiditei HashimotoMai mult chiar studiul unor pacienti cu artrita reumatoida a aratat ca acei pacienti cu anticorpi IgG si IgA impotriva Hp au avut manifestari extraarticulare mai frecvente si mai severe

Au fost cercetatori care au demonstrat ca nivele crescute de anticorpi IgG anti Hp ar avea o semnificatie in boala Alzheimer, sindromul Guillain-BarreAfectiunile ORL si respiratorii ar putea si ele sa fie cauzate de infectia cu HpUnii autori au relatat asocierea patologiei orale cu prezenta infectiei cu HpS-a sugerat, pe baza evidentierii de AND bacterian la nivelul colecistului, ca Hp ar putea juca un rol si in producerea litiazei biliare Toate studiile mentionate cu privire la implicarea infectiei cu Hp in alte afectiuni in afara celor gastrice sunt studii recente (2004-2008), sporadice care pana in prezent nu au putut fi verificate

TratamentLa pacientii asimptomatici nu este obligatorie administrarea medicatieiLa pacientii cu ulcer gastric Hp+ eradicarea este necesara pentru a vindeca leziunea si pentru a intrerupe mecanismul de transformare displazica si, respectiv, neoplazica a celulelor gastrice contaminateTerapia standard de prima intentie este bazata pe asocierea tripla a doua antibiotice si un inhibitor de pompa de protoniEradicarea bacteriei este mult mai dificila in cazul tulpinilor rezistente, apelandu-se la diferite variante care reprezinta terapie de linia a-2-a si care se bazeaza pe reinstituirea unui alt tratament antibiotic asociat cu alt inhibitor de pompa de proton, sau cu inhibitor de receptori H2

Ideal ar fi daca s-ar putea stabili si susceptibilitatea la diferite antobiotice pentru fiecare tulpina de HpExista raportari care marcheaza si rolul consumului cronic de broccoli in eradicarea HpIn ultimii 2 ani s-au conceput diferite variante de terapie de substitutie ale antibioticelor, in combinatie cu alte madicamente, dar fara rezultate promitatoareCea mai noua generatie de fluorochinolone s-a aratat a fi promitatoare, ca alternativa la antibioticele considerate clasice S-au elaborat si forme de administrare noi ale antibioticelor pentru o mai buna patrundere la nivelul celulelor gastrice

In 2005, la Copenhaga, Grupul European de Studiu al Hp a recomandat si eradicarea bacteriei la pacienti cu deficit de fier, sau trombocitopenie idiopatica, precum si testarea si tratarea Hp la toti pacientii cu trombocitopenie, sau deficit de fier fara gastrita, ulcer sau cancer gastric, la fel ca si la pacientii cu boli cronice care ar putea fi exacerbate de inflamatie cronica, in mod particular in cazul bolilor cardiace cronice si artrita reumatoida.

PerspectiveGenomica ar putea aduce lamuriri in intelegerea infectiei cu Hp si in dezvoltarea unor variante terapeutice mult mai rapide si eficienteProgrese imense au fost facute pana in prezent in studiul factorilor de virulenta ale bacteriei dar informatiile nu sunt inca folosite in practica clinicaVaccinarea profilactica si terapeutica a fost cu succes testata pe modele animale dar nu este inca folosita si la om, pentru ca raspunsul imunologic gastric este inca putin inteles

Va multumesc!