CursuldeMetodologiaCercetarii

METODOLOGIA CERCETARII STIINTIFICE MEDICALE

ANDREI ACHIMAS CADARIU

CLUJ-NAPOCA EDITURA UNIVERSITARA IULIU HATIEGANU

Pentru Ligia si Patriciu


I

CUPRINS Introducere 1 Studiul bibliografic 3 ?? Documentarea bibliografica 3 ?? Instrumentele bibliografice 4 ?? Fisa bibliografica 5 Tipuri de variabile 6 ?? Variabilele calitative (C) 6 ?? Variabile cantitative (M) 6 ?? Variabile de supravietuire (S) 7 Culegerea datelor 8 ?? Modul de culegere a datelor 8 ?? Tipuri de culegere a datelor 9

?? Culegere de tip esantion reprezentativ 9 ?? Culegerea de tip expus nonexpus 10 ?? Culegerea de tip caz martor 11

Metodologia studiului 13 ?? Etapele unui studiu 13

?? Pregatirea studiului 13 ?? Elaborarea protocolului de studiu 15 ?? Culegerea si prelucrarea datelor 16 ?? Prezentarea primelor rezultate 16 ?? Analiza si interpretarea rezultatelor 16 ?? Redactarea studiului 16

Esantion-esantionare 18 Erori sistematice n studiile medicale 21 ?? Erorile sistematice de selectie 21 ?? Erori sistematice de informare 22 ?? Erorile sistematice de confuzie 22 Tipurile de studii clinice 24 ?? Descrierea unui fenomen de sanatate 27 ?? Evaluarea unui procedeu diagnostic

sau de depistare 29 ?? Constructia unui studiu de evaluare a unui test/procedeu

diagnostic n functie de modul de culegere al datelor 35 ?? Dificultati practice n evaluarea unui test diagnostic 37 ?? Ce metode diagnostice se evalueaza 38 Punerea n evidenta a unor factori de risc sau prognostici 38 ?? Cercetarea factorilor prognostici prin culegere

de date tip esantion reprezentativ 42


II

?? Cercetarea factorilor prognostici prin culegerea datelor de tip expus nonexpus 43

?? Cercetarea factorilor prognostici prin culegerea datelor de tip caz martor 44

?? Evaluarea unei atitudini terapeutice 46 ?? Esseul terapeutic 46

?? Principiile metodologice ale unui esseu terapeutic (constructie, realizare, analiza) 47 ?? Protocolul unui esseu terapeutic 52

Metanaliza 54 Analiza datelor de supravietuire 57 ?? Metoda actuariala 61 ?? Metoda Kaplan Maier 65 ?? Functia hazard n analiza de supravietuire (metoda directa) 57 ?? Compararea a doua curbe de supravietuire 68 ?? Indicatori prognostici (predictivi) pentru analize

de supravietuire: regresia Cox 71 Estimarea si testarea ipotezei 74 ?? Estimarea 74

?? Necesitatea estimarii 74 ?? Caracteristicile unor estimari corecte 74 ?? Intervale de ncredere si limite de ncredere 75

?? Testarea ipotezei 75 ?? Pasii urmati n testarea ipotezei statistice 76 ?? Erori n testarea ipotezei si puterea testului 77 ?? Analogii la testarea ipotezei 78 ?? Precizarea: alfa, beta, putere 79 ?? Intervale de ncredere contra testarea ipotezei 79

Alegerea metodei statistice 81 ?? Tipuri de date 82 ?? Compararea a doua grupuri 83 ?? Un singur esantion, sau esantioane perechi 89 ?? Relatia dintre doua variabile 91 ?? Metode statistice pentru variabile multiple

analiza multifactoriala 98 Prezentarea datelor 107 ?? Tabele si grafice utilizate n prezentarea

datelor nominale si ordinale 107 ?? Tabele si grafice utilizate n prezentarea

datelor cantitative 111


III

?? Grafice pentru doua variabile 119 ?? Exemple de greseli n construirea de

tabele si grafice 121 Statistica medicala asistata de calculator 126 ?? Pachete statistice uzuale 126

?? Minitab 126 ?? Statgraphics 126 ?? Spss Pc+ 127 ?? Sas 127 ?? Nanostat 128 ?? Epiinfo 128 ?? Statistica 129

Redactarea medicala 130 ?? Redactarea stiintifica 130

?? Obiectivele redactarii stiintifice 131 ?? Redactarea stiintifica si corecta utilizare a limbajul 132 ?? nvatarea principiilor universale ale redactarii stiintifice 132

?? Textele medicale 133 ?? Stilul 138 ?? Titlul 143 ?? Autorii 146 ?? Introducerea 149 ?? Material si metoda 151 ?? Rezultate 155 ?? Figurile si tabelele 157 ?? Discutiile 164 ?? Rezumatul 167 ?? Referintele 170 ?? Comunicarea orala: diapozitivele si posterele 175

?? Diapozitivele. 176 ?? Posterele 178

Referinte bibliografice 180 Anexa: surse electronice de documentare medicala 181


1

INTRODUCERE Dezvoltarea calculatoarelor digitale a adus schimbari importante n cercetarea medicala ca si n multe alte domenii . Calculele se pot efectua rapid, usor si corect, cu o gama larga de instrumente: de la calculatoarele de buzunar cu functii statistice incorporate pna la computerele puternice capabile sa analizeze cantitati considerabile de date.

Lucrul important de stiut nsa este DE CE anumite calcule trebuie efectuate si care este SEMNIFICATIA rezultatelor obtinute. Pericolul ce apare astfel n era calculatoarelor nu este acela al calculelor complexe efectuate gresit, ct a aplicarii de metode statistice complicate fara a urmari un scop anume, sau fara a ntelege semnificatia rezultatelor. Deseori un cercetator se ntreaba despre semnificatia unui dosar de pagini imprimate. De cele mai multe ori raspunsul este acela ca nca un arbore a murit degeaba. Computerele constituie un sprijin real n cazul unor analize statistice laborioase, ale caror calcule ar fi durat mai demult zile ntregi, iar astazi ele pot fi rezolvate n cteva secunde. Dar, larga raspndire a calculatoarelor dovedita prin multitudinea de publicatii cuprinznd prelucrari sofisticate, deschide tot mai frecvent calea utilizarii unor metode statistice neadecvate. Aceasta se ntmpla atunci cnd utilizatorii privesc analiza de date ca pe o problema legata strict de tehnica de calcul iar nu ca pe o problema metodologica si cer sfatul mai degraba expertilor n computere dect metodologistului. Ei primesc frecvent sfaturi utile despre cum sa procedeze dar si indicatii gresite despre ce sa faca, de ce sa procedeze astfel si cum sa interpreteze datele ulterior. De aceea este extrem de important ca medicii, producatorii si consumatorii de cercetare, sa nteleaga utilizarea si limitele tehnicilor statistice. Cercetarea clinica, implica n egala masura att producatorul de stiinta (designerul si executantul studiului), ct si consumatorul de stiinta (practicianul doritor sa aplice rezultatele unui studiu), deci o populatie larga si heterogena. Comunicarea ntre grupuri, transmiterea si receptionarea mesajelor ntre persoane de cultura si pregatire diferite, se poate realiza doar prin acceptarea si aplicarea unor conventii universale, a unui limbaj comun.


2

Metodologia cercetarii stiintifice clinice, fara restrictii sau scolasticism, ofera aceasta posibilitate de comunicare ntre toti aceia care-si propun sa-si dedice o parte din activitate medicinii de avangarda. Lucrarea de fata, cu caracter monografic, se doreste a fi un ghid metodologic pentru etapele de documentare, efectuare si redactare a studiului. El este destinat celor ce-si propun sa realizeze un studiu clinic sau sa utilizeze rezultatele unui studiu publicat.

Autorul

Cluj-Napoca, 22 septembrie 1998


3

STUDIUL BIBLIOGRAFIC DOCUMENTAREA BIBLIOGRAFICA

Documentarea bibliografica reprezinta studiul cunostintelor existente n literatura mondiala de profil. Ea constituie o componenta obligatorie n fiecare din etapele de realizare ale unui studiu. 1. Faza pregatitoare implica o cercetare bibliografica initiala limitata la

marile referinte internationale (reviste generale cum ar fi: Lancet, New England Journal of Medicine, JAMA, si /sau o revista de referinta ntr-o specialitate. Cunostintele acumulate vor servi la: ?? alegerea temei si precizarea subiectului cercetarii ?? definirea obiectivelor studiului ?? cstigarea unei competente n domeniul studiat.

Aceasta reselectie va permite de asemenea elaborarea unei ipoteze de lucru precise, pertinente, novatoare.

2. Elaborarea planului de studiu este etapa n care cu ajutorul documentarii bibliografice suplimentare se pot preciza cu exactitate: ?? factorii care vor fi studiati ?? modul de studiu al acestor factori ?? modul de eliminare a activitatilor inutile si a omisiunilor regretabile.

3. Prezentarea rezultatelor necesita o noua revizuire a literaturii recente pentru a putea fi siguri ca nu a aparut nici o publicare reprezentativa n domeniu de la debutul studiului. Eventualele date bibliografice semnificative aparute pe parcurs trebuie integrate n capitolul Discutii. O parte din practicieni nu au recurs nca la cercetarea bibliografica

informatizata, limitndu-se la consultarea uneia sau mai multor reviste de specialitate realizate n forma tiparita. Evantaiul de alegere este enorm (3500 de reviste sunt sistematic indexate n Medline). Pentru documentarea necesara unei cercetari, acestia pot consulta repertoare bibliografice tiparite. Acestea apar n marea lor majoritate si n format electronic, pe CD Rom necesitnd echipament si deprinderi pentru consultare. Fisiere on-line, pot fi consultate si n bancile de date ale unor institutii academice si de cercetare prin intermediul retelei Internet.


4

INSTRUMENTELE BIBLIOGRAFICE A. Repertoarele bibliografice 1. Index Medicus este un repertoar american retrospectiv de articole.

Clasarea articolelor este dupa subiect. La sfrsitul fiecarui fascicol se regaseste lista alfabetica a subiectelor si autorilor. Anual apare un volum recapitulativ al ansamblului fascicolelor.

2. Current Contents, sectiile Clinical Practice si Life Science reprezinta un repertoriu american saptamnal cuprinznd rezumatele a numeroase reviste si anumite carti. Periodicile sunt clasate pe discipline; la sfrsitul fiecarui fascicol exista o clasare alfabetica a subiectelor si autorilor. Volumul recapitulativ apare trimestrial.

3. Fascicolele Pascal sunt repertorii retrospective de articole franceze. Clasarea articolelor este pe subiecte. Cuprinde la sfrsitul fascicolelor clasarea alfabetica a subiectelor si autorilor. Anual apare un volum recapitulativ.

4. Bancile de date informatizate accesibile prin retele de calculatoare necesita anumite cunostinte de operare pe calculator si presupun o pregatire minutioasa pentru a evita o mare risipa de timp cuprinznd: ?? definirea precisa a subiectului si delimitarea unor arii ca:

?? perioada n timp ?? tipuri de documente cautate ?? autor ?? limba

?? cunoasterea mediului semantic al subiectelor dupa dictionare de cuvinte cheie

?? cunoasterea modului de interogare a bancii de date (autori, cuvinte cheie, an de publicare, limba etc.)

?? elaborarea unei strategii de cautare (precizarea datelor care vor asigura gasirea tuturor articolelor de interes si numai ale acestora, prin definirea reuniunilor si intersectiilor de cautare.

Exemple: ?? Medline produs de National Library of Medicine S.U.A.

reprezentnd o forma electronica a Index Medicus. ?? Current Contents on CD reprezentnd forma electronica a revistei cu

aceeasi denumire ?? Embase replica si rival european al Medline, realizat de Excerpta

Medica n colaborare cu Elsevier ?? Chemical Abstracts ?? Biological Abstracts


5

FISA BIBLIOGRAFICA Dupa identificarea si citirea unui text (n format tiparit sau electronic), acesta va trebui regasit n orice moment pentru reconsultare sau inserare ntr-o lucrare stiintifica ca referinta bibliografica. Pentru aceasta, este necesara pastrarea sistematica a informatiilor indispensabile pe fisa bibliografica. Informatiile se pot stoca n forma scrisa cuprinznd: ?? Indicator de identificare (cifre sau litere) ?? Subiect (sub forma de cuvinte cheie) ?? Referinte:

?? autor ?? titlul lucrarii n limba originala +/- n traducere ?? denumirea revistei cu abrevierea din Index Medicus ?? anul publicarii ?? numarul volumului, numarul fasciculei, paginile extreme ale

articolului. ?? Note asupra continutului (sau rezumatul original al autorului) ?? +/- sursa de consultare a materialului

Aceleasi date se pot pastra si n format electronic, definite de preferinta ca si cmpuri ale unei baze de date. Acest format permite cu multa usurinta regasirea unor materiale prin sortari, filtrari (cautari dupa un criteriu sau mai multe cuvinte cheie).


6

TIPURI DE VARIABILE

Legea de baza a biologiei este variabilitatea. Exista o variabilitate interindividuala pentru tot ceea ce poate fi observat (exemplu: talie sau greutate ntr-o populatie, numarul globulelor rosii etc.).

Numai multitudinea observatiilor permite elaborarea unor linii generale, care mascheaza individualitatea cazurilor luate n studiu. Acestea nsa trebuie exprimate n cadrul unor intervale de ncredere (indice de dispersie a unei variabile sub forma unui interval, n care aceasta poate fi situata cu un risc de eroare cunoscut, de exemplu 5% n intervalul de ncredere de 95%)

Caracteristicile studiate asupra subiectilor ntr-o cercetare, care fluctueaza de la un individ la alt individ, poarta denumirea de variabile. Ele trebuie definite de la nceputul studiului.

Codificate si nregistrate n tabele, fise sau pe suporturi magnetice, variabilele devin date.

1. Variabilele calitative (C) sunt nemasurabile, finite, iar calculul mediei

nu are sens. Este importanta definirea numarului si tipurilor de clase pentru aceste variabile adica a numarului de valori diferite pe care le poate lua. Exemplu: ?? sex doua clase = masculin/feminin ?? purtator al bolii doua clase = da/nu Categoriile variabilelor calitative sunt: ?? nominale grupeaza subiectii n categorii ce nu pot fi ordonate

(exemplu: culoarea ochilor) ?? nominale ordonate subiectii sunt grupabili n categorii ce pot fi

ordonate (exemplu: starea de sanatate = precara, mai buna, foarte buna)

?? dicotomiale subiectii sunt ntotdeauna grupati doar n doua categorii (exemplu: vii si morti)

Variabilele dicotomiale reprezinta un caz special de variabile nominale.

2. Variabile cantitative (M) masurabile, pot fi: ?? continue marimea este masurabila; poate lua o infinitate de valori;

calculul mediei are ntotdeauna semnificatie (exemplu: naltime, greutate, numarul globulelor rosii etc.)


7

?? discrete discontinue, - nu contin dect numere ntregi. Valoarea mediei nu are ntotdeauna semnificatie. Analiza rezultatelor obtinute pe baza unor calcule utiliznd variabile discrete este delicata (exemplu: numarul copiilor ntr-o familie, scorul Apgar). Este posibila transformarea variabilelor cantitative n variabile

calitative (exemplu: substituirea variabilei continue vrsta n variabila cantitativa clase de vrsta, dar ntotdeauna cu pierdere de informatie. Nu este posibila metamorfoza variabilelor calitative n cantitative, chiar daca codificarea lor este cifrica.

Variabilele cantitative pot fi categorisite si n functie de scala lor

de masura cuprinznd: ?? Scala de ratii proportia a doua cantitati are o anumita relevanta

(exemplu: naltimea corpului uman) ?? Scala de interval intervalul (sau distanta) ntre doua puncte pe

scala are semnificatie precisa (exemplu: temperatura n grade Celsius).Toate scalele de ratii sunt si scale de interval

?? Scala ordinala - permite ordonarea subiectilor n sensul crescator al unei anumite variabile studiate. Pe o scala ordinala pot fi categorisite si variabile calitative nominale ordonate.

Aceste clase nu se exclud reciproc astfel ca o scala de interval este si o scala ordinala. Mai mult, o scala ordinala poate grupa si variabile de tip calitativ. Se va reveni mai n detaliu asupra acestei ultime categorisiri n functie de scala de masura la capitolul Alegerea metodei statistice.

3. Variabile de supravietuire (S) corespund timpului scurs ntre includerea unui subiect ntr-un studiu si aparitia unui element predefinit al studiului (exemplu: deces, metastaza, complicatie, simptom, semn).

Definirea stricta a tipului de variabila aleasa ntr-o cercetare, conditioneaza: ?? metodologia aplicata ?? tipul de culegere a datelor si ?? tipul studiului ales.


8

CULEGEREA DATELOR

Pentru o cercetare clinica, culegerea datelor se realizeaza n functie de: ?? obiectivele propuse ?? tipul studiului ?? modalitatile de alegere a subiectilor ?? timpul disponibil ?? resursele financiare si umane disponibile ?? procedura folosita si ?? accesul la date Pentru studiile epidemiologice culegerea datelor reprezinta principala etapa a cercetarii. Conceperea unui chestionar si completarea lui cu datele obtinute din teren poarta denumirea de ancheta epidemiologica. Din aceste motive studiile epidemiologice sunt clasificate n functie de tipul de ancheta (exemplu: longitudinale, transversale, prospective, retrospective etc.) MODUL DE CULEGERE A DATELOR n studiile clinice, criteriile de alegere a modului de culegere a datelor sunt multiple: 1. n functie de populatia cuprinsa n studiu culegerea datelor poate fi:

?? Exhaustiva cuprinznd toti subiectii populatiei tinta (populatia ale carei caracteristice sunt luate n studiu). De cele mai multe ori acest lucru este aproape imposibil de realizat pentru ca: ?? n studiile clinice costurile ar fi foarte ridicate iar durata

studiului ndelungata ?? n studiile biologice ar duce la alterarea ntregii populatii

statistice (exemplu: testarea eficientei unui vaccin sau al unui produs terapeutic)

?? Prin esantionare alegnd din populatia tinta un grup de subiecti esantionul. Acesta trebuie sa fie reprezentativ prin talie si componenta pentru populatia tinta, numai astfel rezultatele obtinute pe esantion putnd fi extrapolate asupra ntregii populatii vizate prin metode ale statisticii inferentiale.


9

2. n functie de durata culegerii datelor poate fi: ?? Transversala - permitnd un studiu la un moment dat al unui grup

de subiecti ?? Longitudinala - permitnd culegerea informatiilor n mod repetat

ntr-un interval de timp prestabilit pe un anumit grup de subiecti. n culegerea de date de tip longitudinal n functie de accesul la date culegerea poate fi: ?? Retrospectiva - din documente medicale ?? Prospectiva culegnd date prestabilite la intervalele prevazute

n protocolul studiului, ntr-un timp determinat de la data debutului studiului.

TIPURI DE CULEGERE A DATELOR

n studiile clinice observationale, cele n care cercetarea se bazeaza pe urmarirea n evolutia sa naturala a unui fenomen biologic (fara interventia experimentatorului), culegerea datelor se realizeaza n functie de modul alcatuirii grupei/grupelor de subiecti luati n studiu. Se descriu astfel trei tipuri de culegere a datelor. 1. Culegere de tip esantion reprezentativ n care grupul de subiecti studiati este reprezentativ pentru populatia tinta la care se vor extrapola rezultatele obtinute. Acest tip de esantion poate fi la fel de bine utilizabil pentru un studiu descriptiv (descrierea unui fenomen de sanatate) ct si pentru unul analitic (n care este obligatorie compararea a cel putin doua grupuri de subiecti).

n acest tip de culegere a datelor se fixeaza de la nceput numarul total al subiectilor luati n studiu = N (calculabil ca talie dupa criterii de esantionare, n functie n principal de dimensiunea populatiei tinta si prevalenta afectiunii studiate).

Datele culese pot fi nscrise ntr-un tabel de contingenta 2x2 (tabel ce cuprinde rezultatele a doua sau mai multe seturi de observatii discrete prezentate astfel n scopul analizarii relatiei ce exista ntre ele) diferentiind astfel 4 categorii de subiecti: ?? a= veritabil pozitivi bolnavi cu prezenta factorului de risc ?? b= fals pozitivi indemni de boala dar cu factorul de risc prezent ?? c= fals negativi bolnavi fara factorul de risc ?? d= veritabili negativi indemni de boala si fara factori de risc. Aceste categorii sunt realizate n functie de apartenenta subiectului la urmatoarele grupuri:


10

?? FR+ = factor de risc prezent ?? FR- = factor de risc absent ?? B+ = purtator al bolii ?? B- = indemn de boala (nu se utilizeaza termenul de sanatos pentru ca

acesta presupune a fi indemn de orice alta boala si n afara celei studiate).

?? ne+ = numarul total al celor expusi la factorul de risc ?? ne- = numarul total al celor neexpusi la factorul de risc ?? nB+ = numarul total al celor bolnavi (purtatori ai bolii luate n studiu) ?? nB- = numarul total al celor indemni de boala luata n studiu.

B+ B- a b

c d

ne+ ne-

FR+ FR-

nB+ nB- N

Figura 1. Model de tabel de contingenta pentru culegerea datelor tip esantion reprezentativ. (Glosar de abrevieri n text)

Asupra grupelor astfel alcatuite se vor putea efectua prelucrari statistice. Acest tip de culegere a datelor permite efectuarea celor mai multe tipuri de calcule, neexistnd ngradiri de esantionare astfel: ?? calcularea prevalentei bolii ?? calcularea frecventei expunerii ?? masurarea gradului de asociere ntre factorul incriminant (de risc sau

prognostic) si boala. Limitele acestui tip de culegere rezida n dificultatile de urmarire a unui

numar mare de subiecti ridicnd probleme de cost, riscul scaderii interesului subiectilor pentru studiu, riscul numarului mare de pierduti din vedere. 2. Culegerea de tip expus nonexpus mparte subiectii luati n studiu n doua categorii respectiv cei expusi si cei neexpusi la factorul de risc/prognostic studiat. Cercetarea poate urmari frecventa evenimentelor induse de factorul de risc luat n studiu, eventual diferit n grupul expus fata de nonexpusi. Se fixeaza factorul de expunere si se studiaza aparitia n timp a mbolnavirii (boala n acest tip de culegere fiind factorul aleator). Numarul subiectilor din cele doua grupe poate fi identic sau diferit.


11

B+ B- a b

c d

ne+ ne-

FR+ FR-

-

Figura 2. Model de tabel de contingenta pentru culegerea datelor tip expus-nonexpus. (Glosar de abrevieri n textul pentru Figura 1)

Prin prestabilirea celor doua grupe ne+ si ne- pe baza unor criterii clare

de incluziune si excluziune (criterii de eligibilitate pentru apartenenta unui subiect la un anumit grup de studiu), calculele statistice se pot efectua ntre componenta de deasupra si dedesubtul liniei ngrosate a tabelului de contingenta. Nu sunt posibile comparatii si clacule ntre componentele din stnga si dreapta tabelului , studiul urmarind de fapt aparitia afectiunii la cele doua grupe prestabilite. Se pot compara asadar ntre cele doua grupe proportia de subiecti bolnavi dar nu si frecventa expunerii.

Avantajului tipului de culegere expus nonexpus rezida n posibilitatea alcatuirii de grupe mai mici de subiecti dar ca neajuns major apar multiple probleme de urmarire a subiectilor.

3. Culegerea de tip caz martor ncepe prin predefinirea a doua grupe

de subiecti: ?? B+ = bolnavi = grupul caz ?? B- = indemni de boala = grupul martor

criteriul principal de incluziune sau excluziune ntr-un grup sau altul fiind prezenta sau absenta bolii.

B+ B- a b

c d

FR+ FR-

nB+ nB-

Figura 3. Model de tabel de contingenta pentru culegerea datelor tip caz-martor. (Glosar de abrevieri n textul pentru Figura 1)


12

Se fixeaza (se prestabileste) deci boala si se studiaza n general retrospectiv (n trecut) prezenta expunerii (factorului de risc/prognostic) n aparitia (sau evolutia) mbolnavirii. Astfel n acest tip de culegere boala devine factorul controlat iar expunerea factorul aleator, nB+ putnd fi identic sau diferit de nB-.

Calcule si comparatii se pot face numai ntre grupele prestabilite B+ si B-, respectiv coloana din dreapta si din stnga a tabelului de contingenta, despartite prin linia verticala ngrosata. Pot fi comparate proportiile celor expusi dar nu poate fi calculata frecventa bolii. Rezultate semnificative prin acest tip de culegere a datelor se pot obtine si la grupe cu numar mai mic de subiecti, ca n cazul esantionului reprezentativ; de aceea modul de culegere corespunde pentru studiul mbolnavirilor cu cazuri rare.

Culegerea datelor realizndu-se n momentul cnd boala este deja cunoscuta, pot sa apara aprecieri subiective att din partea celui care culege datele (experimentator) ct si a subiectului urmarit (bolnavul). Apare deci riscul mare al erorilor sistematice de culegere.


13

METODOLOGIA STUDIULUI

Calitatile unui studiu clinic sunt: ?? Calitatea stiintifica ?? Pertinenta practica ?? Aportul pentru decizia medicala Aceste deziderate se pot atinge prin parcurgerea riguroasa a urmatoarelor etape: Etapele unui studiu 1. Pregatirea studiului 2. Elaborarea proiectului de studiu 3. Culegerea si prelucrarea datelor 4. Prezentarea primelor rezultate (rezultate preliminare) 5. Analiza si interpretarea rezultatelor 6. Redactarea studiului Se vor prezenta n continuare n detaliu aceste etape: 1. Pregatirea studiului = consideratii teoretice. 1.1. Fondul problemei rezida n formularea unei ipoteze stiintifice a temei

de cercetat. Abordarea ei presupune o cunoastere prealabila a domeniului att privind rezultatele asteptate ct si notiunile controversate. n cadrul strict al specialitatii, documentarea bibliografica poate justifica pertinenta temei propuse.

1.2. Formularea temei de studiu, a scopului si obiectivelor sale; alegerea tipului de studiu.

Ipoteza de studiu se formuleaza la nceputul cercetarii n urma observatiilor personale si a documentarii prealabile. Se definesc clar obiectivele: ?? Obiectivul major:

?? Se studiaza un fenomen nou de sanatate? ?? Se evalueaza un procedeu diagnostic? ?? Se urmaresc factori cauzali n producerea unei mbolnaviri? ?? Ce arie de interes prezinta rezultatele? ?? Ce rezultate se doresc a se obtine?

?? Obiectivele secundare ale studiului. (Ce alte fenomene biologice vor mai fi studiate n cadrul aceluiasi studiu, fara a altera realizarea obiectivului major.


14

Cel trziu n acest moment al activitatii, cercetatorul va lua primul contact cu metodologistul. 1.2.1. Stabilirea planului de studiu Se alege tipul studiului ?? Descriptiv sau analitic ?? Observational sau experimental si domeniul cercetarii clinice ?? Descrierea unui fenomen de sanatate ?? Evaluarea unui procedeu diagnostic sau al unei practici de ngrijire ?? Evaluarea unei abordari terapeutice ?? Punerea n evidenta a unor factori de risc sau prognostici. 1.3. Planul de culegere al datelor cuprinde ?? Stabilirea populatiei tinta a studiului, reprezentnd populatia la care se

aplica rezultatele cercetarii (sau populatia vizata pentru o anumita interventie - de exemplu: ancheta, vaccinare etc.).

Este o eroare inadmisibila pregatirea instrumentelor de culegere a datelor (chestionare, tabele, fise de codificare, instrumente informatice), naintea definirii clare a ipotezelor de studiu, obiectivelor si structurii studiului (a nu se pune caruta naintea boilor!). ?? Alegerea esantionului de studiu Dupa cum s-a mai mentionat, un studiu exhaustiv (cuprinznd toti subiectii populatiei tinta) este aproape nerealizabil. Se impune asadar constituirea unui esantion (subansamblu al populatiei tinta) care trebuie sa aiba urmatoarele calitati:

?? Reprezentativitate (esantionul comparabil din punct de vedere al caracteristicilor cu populatia tinta la care se extrapoleaza rezultatele

?? Comparabilitate (daca studiul se face pe doua sau mai multe grupe, esantionarea trebuie sa realizeze grupuri comparabile). Acest deziderat se realizeaza adesea prin tragere la sorti (randomizare)

?? Talia compatibila cu obiectivul propus si tipul de studiu ales. Etapele definirii esantionului sunt:

?? Alegerea tipului de esantion: ?? Simplu ?? Stratificat crearea n cadrul populatiei luate n studiu al unor

subansambluri (straturi) de exemplu: pe grupe de vrsta. ?? Alegerea modului de esantionare implicnd:

?? Stabilirea taliei esantionului si a costului esantionului ?? Rezolvarea problemelor de abandon (pierduti din vedere,

nonraspunzatori)


15

?? Definirea criteriilor de incluziune si excluziune a subiectilor care fac obiectul cercetarii.

?? Definirea tipul de culegere a datelor n functie de: ?? Tipul si obiectivele studiului ?? Modalitatile de alegere ale subiectilor ?? Timpul disponibil ?? Resursele financiare si umane ?? Procedura folosita ?? Accesul la date.

?? Definirea clara a variabilelor studiate n concordanta cu ipoteza propusa (calitative, cantitative sau de supravietuire)

?? Stabilirea scalelor de masura pentru variabilele implicate n studiu ?? Identificarea pe ct posibil a factorilor de eroare :

?? Factori de confuzie legati de patogeneza sau factori prognostici ce pot duce la distorsionare n estimarea asocierii posibile ntre date

?? Erorile sistematice (erori aparute n derularea studiului care ar putea altera/distorsiona rezultatele)

?? Identificarea modalitatilor de control a factorilor de eroare. ?? Definirea mijloacelor de diagnostic si a criteriilor de normalitate ?? Definirea metodelor de masurare si clasificare care trebuie sa fie:

?? Comprehensibile ?? Comparabile standardizabile ?? Reproductibile ?? Adaptate problemei studiate

Se va alege un singur criteriu major de evaluare (instrument de masurare si evaluare a variabilelor studiate). Acesta trebuie sa fie precis si constant de-a lungul ntregului studiu. ?? Definirea planului de analiza statistica a datelor si de calcul a

indicatorilor specifici fiecarui tip de studiu. Trebuie acordata atentie la eventualul transfer al datelor pe suport informatic, care trebuie de fiecare data validat.

?? Alegerea planului si pragului de risc ?? Consideratii practice:

?? Mijloace financiare ?? Stabilitatea si calitatea personalului si echipamentului pe ntreaga

durata a studiului ?? Consideratii etice.

2. Etapa de pregatire a studiului trebuie sa se finalizeze n mod obligatoriu

cu un protocol scris, care sa cuprinda n detaliu elementele mentionate anterior. Acesta va fi prezentat ntregii echipe si unor eventual


16

evaluatori externi, n aceasta faza mai putndu-se efectua ajustari sau completari. Dupa validare, nici o modificare sau adaugare a protocolului nu mai este admisibila.

3. Efectuarea propriu-zisa a studiului 3.1. Culegerea si prelucrarea datelor ?? Trebuie eliminate la maximum erorile sistematice care ar putea modifica

rezultatele cu atentie speciala pentru: ?? A nu modifica metoda de lucru n cursul studiului ?? A se urmari cu atentie evolutia subiectilor tinnd cont de pierdutii

din vedere (subiecti care nu mai sunt prezenti n studiu la data prevazuta pentru evaluare si prezinta n consecinta date incomplete).

?? A se urmari si verifica datele transpuse pe calculator pentru eliminarea eventualelor erori de culegere.

?? Testele statistice utilizate trebuie sa fie corespunzatoare, corecte si n conformitate cu protocolul

?? Este utila verificarea normalitatii variabilelor cantitative pentru aplicarea testelor adecvate

4. Prezentarea primelor rezultate Din analiza primelor rezultate se poate constata daca: ?? Datele cu care se lucreaza sunt corecte ?? Procedeele statistice aplicate sunt adecvate n cazul aparitiei unei anomalii, faza de prelucrare poate fi reluata cu corecturile necesare. 5. Analiza si interpretarea rezultatelor

Trebuie sa existe o relatie ntre obiectivele prestabilite, ipoteza propusa si modalitatile de analiza ale datelor. Trebuie evitata devierea spre date atractive, altele dect cele utile pentru atingerea obiectivului prestabilit. n aceasta etapa a studiului se va raspunde la urmatoarele ntrebari: ?? Ipoteza a fost confirmata sau respinsa? ?? Analiza numerica a fost suficienta? ?? Care este semnificatia rezultatelor? Se va tine cont de erorile sistematice, de pierdutii din vedere sau nonrespondenti 6. Prezentarea rezultatelor si redactarea studiilor: ?? Aceasta etapa ncepe cu o noua trecere n revista a literaturii recente

pentru a evita pierderea din vedere a unor publicatii majore pe parcursul studiului, care pot fi integrate n capitolul Discutii.


17

?? Prezentarea rezultatelor se face prin parametrii statistici care permit compararea sau raportarea lor la alte studii si n vederea eventualei reproductibilitati a rezultatelor

?? Discutia rezultatelor trebuie complet diferentiata de prezentarea bruta a acestora; ea va cuprinde: ?? Interpretarea si confruntarea cu date din literatura. ?? Cum au fost influentate rezultatele de pierdutii din vedere? ?? Pot fi extrapolate rezultatele obtinute pe subiectii esantionului la

ntreaga populatie tinta? Care este aceasta? ?? n cazul respingerii ipotezei de lucru, pot fi propuse alte ipoteze (care

evident vor trebui testate prin noi studii)? ?? Discutarea rolului eventualelor erori sistematice n rezultatele

obtinute Modalitatea de prezentare a unei lucrari este diferita, n functie de tipul

lucrarii redactate (lucrare originala, revista, teza).Se va reveni asupra acetor notiuni n capitolul Redactarea medicala. Cele mai uzuale lacune n prezentarea unei lucrari sunt: ?? Lipsa rigorii n definirea criteriilor de incluziune si excluziune pentru

constituirea esantioanelor si definirea variabilelor ?? Omiterea identificarii populatiei tinta ?? Omiterea descrierii riguroase a tehnicilor de masurare ?? Prezentarea exhaustiva a datelor brute ?? Prezentarea rezultatelor numai n efective absolute si nu si procentual ?? Prezentarea procentajelor fara efective ?? Numar insuficient de parametrii statistici descriptivi ?? Ignorarea validarii instrumentelor de masura ?? Omiterea analizei datelor aberante.


18

ESANTION-ESANTIONARE

Principiul unui studiu bazat pe esantion este acela al unui sondaj. Cercetatorul decide limitarea observatilor la o parte din populatia generala numita esantion. Principalul avantaj al unui astfel de studiu este marea usurinta n realizare si n principal n obtinerea rapida de rezultate, de foarte buna calitate la un cost incomparabil mai redus dect daca s-ar fi aplicat la ntreaga populatie tinta. Limitele esantionarii nu sunt nsa neglijabile. Concluziile trase dintr-un studiu pe un esantion nu sunt valabile dect pentru esantionul testat. Daca se doreste extrapolare rezultatelor la ntreaga populatie din care provine esantionul, acesta trebuie sa ndeplineasca anumite conditii. ?? Astfel, putem vorbi de un esantion reprezentativ al populatiei studiate.

Pentru a fi ct mai reprezentativ, esantionul poate fi subdivizat (stratificat)

dupa anumite variabile (exemplu: vrsta, sex) si astfel studiul va urmari un esantion stratificat. ?? Esantionul trebuie sa fie aleator. Pentru ca orice persoana apartinnd populatiei luata n studiu sa se regaseasca n esantion, constituirea esantionului trebuie realizata prin tragere la sorti. Nici n acest fel esantionul nu va fi ntotdeauna foarte asemanator cu populatia generala; aceasta produce fluctuatia de esantionaj, care va obliga la utilizarea unor statistici specifice pentru analiza (exemplu: eroarea standard). ?? Esantionul trebuie sa fie de talie suficienta. Precizia unui sondaj aleator se poate determina prin calcul (cu ajutorul unei formule matematice simple). Se determina probabilitatea ca veritabila valoare (aceea care s-ar fi obtinut prin luarea n studiu a ntregii populatii) se gaseste cuprinsa ntr-un anumit interval (numit intervalul de ncredere). n calculul acestui interval intervine talia esantionului; cu ct talia esantionului este mai mare cu att intervalul se ngusteaza. De asemenea, la compararea a doua sau mai multor grupuri, diferenta gasita ar putea sa se datoreze hazardului. Probabilitatea de a detecta o diferenta reala ntre grupuri (puterea testului) este de asemenea functie de talia esantionului. Calculul numarului minim de subiecti care vor fi inclusi n studiu trebuie sa figureze n protocol, mpreuna cu parametrii care au determinat alegerea unei anumite modalitati de calcul. Numarul pacientilor necesari pentru reprezentativitate si aflat prin calcul trebuie sa fie acela al subiectilor


19

care vor fi prezenti la ncheierea studiului (nu a celor care intra n studiu). Asadar, trebuie luata n calcul o marja de siguranta. Numarul subiectilor necesari pentru o comparatie ntr-un studiu clinic depinde att de criterii clinice ct si de criterii statistice: 1. Problematica clinica impune doi factori n calculul numarului de

subiecti necesari: a. beneficiul minim interesant din punct de vedere clinic (de

exemplu la tratament) = ? b. variabilitatea de raspuns a subiectilor (de exemplu la tratament) =

? 2. a. Beneficiul este cuantificat prin diferenta ntre efectele medii ale celor doua tratamente. Daca rezultatul tratamentelor este cantitativ, beneficiul va fi diferenta cifrica ntre rezultate. Daca rezultatul tratamentului e calitativ cu doua clase (exemplu: succes sau esec), rezultatul va fi procentual, reprezentnd diferenta ntre procentajul de succes cu noul tratament minus procentajul de succes cu tratamentul standard. b. Variabilitatea raspunsului la tratament se masoara prin varianta raspunsului ntre subiecti. Daca raspunsul e calitativ cu doua clase, varianta depinde de nivelul succesului. 2. Numarul de subiecti depinde si de doi factori statistici:

c. Riscul de a concluziona pentru o diferenta care de fapt nu exista = risc de tip I, respectiv riscul de a respinge ipoteza daca e adevarata. Nivelul de semnificatie alfa(? ) este probabilitatea de a face o eroare de tip I. n mod obisnuit se fixeaza la o valoare de 5% (0,05).

d. Riscul de a nu pune n evidenta un beneficiu de cel putin egal cu delta, atunci cnd de fapt acesta exista = risc de tip II, respectiv riscul de a nu respinge ipoteza atunci cnd de fapt e falsa. Nivelul de semnificatie beta(? ) este probabilitatea de a face o eroare de tip II. De obicei se fixeaza la valoarea de 10 sau 20% (respectiv 0,1 sau 0,2). Factorul Putere(P) (puterea studiului )

P= 1-?

este probabilitatea de pune n evidenta beneficiul delta(? ) daca acesta exista, respectiv este probabilitatea de a respinge ipoteza nula daca ea e falsa. Este evident ca studiile mai mari sunt mai puternice, avnd mai mare capacitate de a respinge ipoteza nula. (n capitolul Estimarea si testarea ipoteze se revine asupra acestei notiuni.)


20

Formula de calcul al numarului de subiecti cuprinznd acesti factori, (? ,? 2, ? si ? ) va fi n functie de testul folosit: ?? Test unilateral (este A superior lui B?)

?? Cu grupe de talie egala ?? Cu grupe de talie inegala.

?? Test bilateral (este A diferit de B?) Din formulele frecvent utilizate se poate deduce:

?? Cu ct diferenta minima interesanta din punct de vedere clinic este mai mica, cu att numarul de subiecti va trebui sa fie mai mare

?? Cu ct variabilitatea raspunsului la factorul studiat este mai mare, cu att numarul de subiecti luati n studiu va trebui sa fie mai mare.


21

ERORI SISTEMATICE N STUDIILE MEDICALE

De la conceperea protocolului unui studiu si n tot cursul realizarii si analizei sale trebuie luati n considerare factorii care ar putea conduce la concluzii eronate. Un biais = eroare sistematica - este un factor care poate surveni n conceperea, executia sau analiza unui studiu, conducnd la o alterare a estimarii rezultatelor (exemplu: supra sau subestimarea fortei de asociatie ntre un factor de risc si aparitia unei mbolnaviri). Cele mai frecvente erori sistematice sunt: 1. Erorile sistematice de selectie, care reprezinta o eroare n stabilirea

criteriilor de incluziune a subiectilor ntr-un grup al unui studiu comparativ. Sursa acestor erori variaza n functie de modul de selectia a subiectilor luati n studiu (modul de culegere a datelor)

?? Culegerea expus nonexpus (cohorta) ?? eroare sistematica prin nonraspuns generat de subiectii care

abandoneaza studiul fie prin deces fie datorita riscurilor legate de factorul de expunere sau boala.

?? eroare sistematica de supraveghere apare cnd un factor de risc influenteaza direct detectabilitatea bolii.

?? Culegere caz martor ?? eroare sistematica de nonraspuns ?? eroare sistematica de diagnostic apare atunci cnd calitatea

detectarii diagnosticului este legata de cunoasterea prealabila a asocierii ntre factorul de risc si boala

?? eroare de admisie apare la studiile care se desfasoara n mediul spitalicesc si este legata de probabilitatea diferita de a fi admis la spital a cazurilor fata de martori

?? eroare sistematica de supravietuire apare prin omiterea din grupul de studiu a celor care decedeaza precoce.

Pentru a evita aceste erori trebuie : ?? Sa se selectioneze cazurile si martorii fara a se cunoaste

statutul lor legat de factorul de expunere ?? Sa se selectioneze cazurile expuse si nonexpuse fara a se

cunoaste statutul lor legat de boala luata n studiu ?? Sa se utilizeze o definitie precisa si unica a cazurilor bazate pe

criterii diagnostice obiective ?? Sa se selectioneze toate cazurile dintr-o anumita zona (arie

definita) si sa se aleaga martorii din aceeasi zona.


22

2. Erori sistematice de informare (sau observare) se produc n cursul

culegerii datelor privind expunerea la un factor sau privind prezenta bolii si duc la estimarea gresita a asocierii acestora. Ele rezulta n general dintr-o modalitate de masurare sau un instrument de masurare defectuos. ?? Eroare sistematica de memorizare deriva dintr-o diferenta a

preciziei de reamintire a expunerii la factorul de risc ntre reprezentantii grupului bolnav si martor

?? Eroare sistematica de investigare prin care se genereaza erori n culegerea informatiilor erori legate de calitatea interviului (generate de cunoasterea prealabila sau suspiciunea prealabila a investigatorului privind asociatia ntre factorul de risc si mbolnavire

?? Eroare sistematica legata de calitatea datelor disponibile ?? Eroare sistematica de omisiune: voita (minciuna); nepremeditata

(uitare). Pentru a preveni aceste erori sistematice va trebui :

?? Sa se aleaga si sa se instruiasca corect investigatorii ?? Sa se defineasca un cadru precis al observatiei ?? Sa se utilizeze tehnici de protectia a calitatii informatiilor

(metoda simplu si dublu orb) ?? Sa se aleaga instrumentele de estimare cele mai performante si

valide (cu buna sensibilitate si specificitate). n timp ce aceste doua categorii de erori sistematice pot fi eliminate doar

din startul cercetarii, si nu mai sunt corectabile dupa culegerea datelor, cea de a treia categorie:

3. Erorile sistematice de confuzie pot fi corectate si n cursul analizei,

prin identificarea cu ajutorul unor instrumente statistice specifice a factorilor de confuzie. Acestia reprezinta factorii care pot influenta independent riscul de a face boala, producnd alterarea rezultatelor prin mixarea efectului independent la expunerea studiata. Pentru ca un factor sa poata fi considerat de confuzie, trebuie sa fie asociat att expunerii ct si bolii (exemplu: asocierea ntre consumul de cafea si riscul crescut pentru infarctul miocardic, se produce n parte prin frecventa asociere a fumatului la consumul de cafea, si independent de consumul de cafea, fumatul este un factor de risc pentru infarctul miocardic). Controlul factorilor de confuzie se poate realiza att n etapa de

concepere, derulare ct si de analiza a studiului. Se bazeaza pe ntelegerea caracteristicilor factorilor de confuzie (restrictionarea criteriilor de incluziune a populatiei luate n studiu, sumare, stratificarea randomizarii sau analiza stratificata si multivariata).


23

Trebuie nsa din nou mentionat, ca un factor poate sa fie de confuzie, numai daca difera ca distributie ntre grupele luate n studiu; ca atare, daca analiza se face ntre grupe continnd subiecti cu acelasi nivel al factorilor de confuzie, atunci efectul de confuzie poate fi considerat controlat. Daca la evaluarea unui studiu medical se identifica totusi erori sistematice, trebuie apreciat efectul lor asupra rezultatelor n capitolul Discutii a publicarii rezultatelor.

Validitatea este calitatea metodologica a unui studiu apreciind gradul n care constructia, realizarea si desfasurarea sa a reusit sa previna erorile sistematice. Deficitul validitatii explica deficitele rezultatelor unui studiu.

Precizia rezultatelor studiului se refera la largimea intervalelor de

ncredere si la puterea testelor aplicate.

Principalele surse de erori sistematice alternd reprezentativitatea rezultatelor unui studiu descriptiv sau antrennd o interpretare eronata ntr-un studiu analitic sunt:

?? Eroare de selectie a subiectilor masuratorile efectuate asupra

esantionului nu corespund populatiei tinta sau alegerea martorilor nu respecta strict comparabilitatea fata de cazurile studiate

?? Erori privind tehnica masuratorilor datorate variabilitatii inter si intraobservationale -.

?? Erori de codificare si nregistrare, erori de clasificare ?? Erori de informare ?? Erori de declarare a subiectilor (omisiune, minciuna etc.) ?? Erori de nregistrare - tinnd de calitatea chestionarului sau a interviului ?? Erori de derulare a studiului - tinnd de nerespectarea protocolului ?? Erori legate de subiectii luati n studiu (de exemplu: boli intercurente

care altereaza rezultatele masuratorilor) ?? Erori datorate pierdutilor din vedere ?? Erori de confuzie necunoasterea unui tert factor, care influenteaza

aparitia patologiei daca este distribuit aleator ntre cazurile studiate si martori.


24

TIPURILE DE STUDII CLINICE

Domeniile principale n cercetarea clinica cuprinznd cvasitotalitatea lucrarilor medicale: lucrari originale, studii de caz, editoriale, recenzii, teze sunt: ?? Descrierea unui fenomen de sanatate ?? Evaluarea unui procedeu diagnostic ?? Evaluarea unei abordari terapeutice ?? Cercetarea unor factori de risc si/sau prognostici. n functie de obiectivele studiului, atitudinea cercetatorului va fi: ?? Descriptiva - fotografierea unui fenomen de sanatate ?? Analitica - presupune compararea a cel putin doua grupuri de subiecti

predefiniti prin criterii clare de incluziune si excluziune. n functie de rezultatele vizate studiul poate fi: ?? Observational nu furnizeaza o relatie cauza-efect; permite doar o

prezumtie a implicarii unui factor n producerea unui fenomen. ?? Experimental - necesita o rigoare speciala a alcatuirii grupelor de

subiecti ce vor fi comparati prin interventia experimentatorului asupra derularii fenomenului biologic. Este singura metoda care permite stabilirea unei relatii cauza - efect.

n cele ce urmeaza se vor prezenta pe scurt modalitatile de abordare metodologica a diverselor studii, urmnd ca fiecarui domeniu de cercetare clinica sa i se dedice un capitol aparte. Descrierea unui fenomen de sanatate este o etapa de cercetare pur descriptiva, utilizata cel mai adesea pentru luarea n studiu a fenomenelor rare sau nou aparute. Se poate realiza chiar si prin urmarirea unui singur caz sau doar a ctorva cazuri.

?? Fotografierea fenomenului de sanatate realizabila n timp scurt se poate concepe printr-o culegere a datelor de tip prevalenta instantanee (studiul totalitatii cazurilor din populatia observata la un moment dat) sau de tip prevalenta de perioada (studiul totalitatii cazurilor din populatia observata ntr-o anumita perioada data).

Acest mod de abordare se limiteaza mai mult la fenomen si mediul sau, evalund deficitar patologia, factorii prognostici din trecut sau factorii ndepartati.

?? Prin culegerea longitudinala a datelor (urmarirea unei aceleiasi cohorte n timp), se pot face referinte mai pertinente asupra factorilor de risc/prognostic.


25

Indicatorii sunt descriptivi si difera n functie de tipul variabilelor luate n studiu (exemplu: medie sau mediana pentru o variabila cantitativa).

Trebuie precizata variabilitatea fenomenului, rezultatele exprimndu-se obligatoriu si printr-un indice de dispersie cum ar fi deviatia standard (radacina patrata a variantei sau intervalul de ncredere). Evaluarea unui procedeu diagnostic este o etapa de cercetare analitica (presupune compararea) si cel mai adesea utilizeaza o colectare a datelor de tip prospectiv.

Pe o populatie al carui statut este cunoscut (de bolnav sau indemn de boala) se aplica testul diagnostic studiat si se urmareste raspunsul la test (rezultatul testului). n acest fel, pentru testul luat n studiu se pot determina sensibilitatea (proportia de subiecti bolnavi cu test pozitiv), specificitatea (proportia de subiecti indemni de boala cu test negativ). Valoarea predictiva pozitiva (proportia de subiecti cu test pozitiv realmente bolnavi) si valoarea predictiva negativa (proportia subiectilor cu test negativ realmente indemni de boala) sunt indicatori determinati la aplicarea testului n teren si n cadrul elaborarii unei strategii diagnostice si de depistare (alegerea testului, alegerea populatiei etc.). Evaluarea unei atitudini terapeutice, n mod evident este o etapa de cercetare analitica (compara grupul celor tratati cu a celor netratati sau grupul celor tratati cu medicamentul luat n studiu fata de un grup tratat cu o alta procedura terapeutica: alt medicament, procedura chirurgicala, chimioterapie, radioterapie, reflexoterapie etc.).

Tehnica terapeutica trebuie bine cunoscuta (etapa realizata de experimentator prin studii proprii precedente sau date din literatura). Compararea se bazeaza pe o ipoteza care trebuie confirmata sau combatuta (exemplu: tratamentul A este mai bun dect tratamentul B).

Studiul experimental n domeniul evaluarii unei atitudini terapeutice este esseul terapeutic care presupune compararea n conditii experimentale a unui tratament A fata de placebo (test unilateral) sau fata de un tratament B (test bilateral).

Studii observationale sunt de asemenea realizabile ?? Pornind de la o expunere (n acest caz = atitudinea terapeutica X) n

cadrul unei culegeri de date de tip expus-nenexpus longitudinala, se va urmari o populatie divizata n doua grupe: cei expusi (cu tratamentul studiat) si cei neexpusi (fara tratament), comparndu-se rezultatele privind starea de sanatate a celor doua grupe.

?? Pornind de la populatia studiata, prin culegerea datelor de tip esantion reprezentativ (eventual alcatuit prin tragerea la sorti dintr-o populatie) se studiaza repartitia subiectilor n functie de criteriile de evaluare care s-au predefinit. Este o abordare transversala n care expunerea (atitudinea terapeutica) si efectul (mbolnavirea) sunt studiate n acelasi timp.


26

Cercetarea unor factori prognostici Factorii prognostici pot fi:

?? factori de risc (exemplu: fumatul pentru cancerul bronhopulmonar), ?? factori protectivi (exemplu: estrogenii pentru osteoporoza) sau ?? factori de care trebuie sa se tina cont n interpretarea valorii

criteriilor de evaluare (exemplu: masa musculara pentru creatininemie). Ca si la domeniile precedente si n acest tip de cercetare se impune o

atitudine analitica (comparativa). Un asemenea studiu se poate initia numai dupa o cunoastere precisa a fenomenului de sanatate influentat de factorul prognostic studiat (fie din studii prealabile ale cercetatorului fie din literatura de specialitate). ?? Un studiu experimental poate fi ntreprins teoretic si n acest domeniu,

dar ridica serioase probleme de etica (pot fi expusi indivizi la determinantii unei mbolnaviri pentru a studia efectul acestora?).

?? Studiul observational este cea mai frecventa forma de abordare al acestui domeniu al cercetarii clinice. Culegerea datelor se face cel mai adesea dupa tipul expus nonexpus sau esantion reprezentativ (aceasta ultima modalitate permitnd calcularea celor mai numerosi indici de interes). n cazul patologiei rare, se poate face si o culegere a datelor de tip caz martor. Compararea se realizeaza ntre doua grupe de pacienti, studiul urmarind

eventuala legatura ntre factorul prognostic si aparitia fenomenului de sanatate. O sumare a oportunitatii de utilizare a diverselor tipuri de culegere a datelor pentru principalele domenii ale cercetarii clinice se poate deduce din tabelul de mai jos: Descriere Procedura

diagnostica Atitudine terapeutica

Factor prognostic

Culegere de tip esantion reprezentativ

X X X

Culegere de tip caz - martor

X X

Culegere de tip expusnonexpus

X X X

Figura 4. Tabel pentru stabilirea oportunitatilor de culegere a datelor pentru principalele domenii ale cercetarii clinice


27

DESCRIEREA UNUI FENOMEN DE SANATATE ?? Reprezinta prima etapa al oricarui studiu ?? Permite descrierea n termeni de timp, loc, persoana ?? Sunt posibile diferite tipuri de culegere a datelor ?? Permite elaborarea de ipoteze care vor trebui testate ?? Nu se inventeaza; se compara si se descrie.

Descrierea unui fenomen de sanatate reprezinta prima etapa al oricarui studiu clinic, pornind de la una sau mai multe observatii si conducnd la formarea de ipoteze rezonabile si testabile ulterior printr-o abordare analitica.

Acest tip de studiu nu explica cauze, ci face un portret fidel al patologiei studiate. Calitatea sa depinde de formularea clara a obiectivelor, de rigoarea n descrierea variabilelor luate n studiu, si de evitarea erorilor sistematice. Abordarea este strict descriptiva si acesta este singurul obiectiv al studiului. Asadar studiul nu poate da raspuns unei probleme de cauzalitate, cu att mai putin sa indice sensul unei eventuale legaturi cauza - efect. Din punct de vedere metodologic, dupa un studiu bibliografic, lucrarea descrie si compara cu etaloane existente, utiliznd criterii omonime de masura cu autori precedenti. Protocolul si efectuarea a studiului cuprinde urmatoarele etape: 1. Stabilirea populatiei tinta ( a categoriilor de subiecti luati n studiu) 2. Definirea starii patologice 3. Alegerea variabilelor, a scalelor de masura, a standardelor utilizate 4. Calculul indicatorilor epidemiologici si eventuala exprimare grafica

adecvata 5. Compararea cu indicatori deja cunoscuti 6. Asigurarea ca studiul nu a deviat de la populatia generala prestabilita. Descrierea unui fenomen de sanatate se face n termeni de: ?? Timp calendarul cronologic sau epidemiologic al evenimentelor (un

an epidemiologic este perioada ntre doua vrfuri de incidenta a unui fenomen care evolueaza ciclic): sezon, ciclul de reproductie a agentului sau vectorului

?? Loc domiciliu, zona de rezidenta (exemplu: tara, zona endemica pentru anumite mbolnaviri) caracteristici geografice.

?? Persoane vrsta, sex, factori socioeconomici, caracteristici ereditare, antecedente personale, conditii de viata.

Se raspunde astfel la ntrebarile: cnd ?, unde ?, cine ? Raspunsurile la aceste ntrebari se exprima n rezultate de tip:


28

?? Prevalenta: -totalitatea cazurilor de boala n populatia studiata fie la un moment dat (prevalenta instantanee) fie n cursul unei perioade date (prevalenta de perioada)

?? Incidenta: - cazuri noi de boala aparute n populatie n decursul unei perioade determinate

?? Rate de ?? Morbiditate ?? Mortalitate (numarul de decese nregistrate ntr-o perioada de timp

data raportat la efectivul total al populatiei studiate) ?? Letalitate proportia de deces n cadrul cazurilor de boala. Se pot face prezumtii privind anumiti factori prognostici, fie prin

compararea frecventei prezentei acestora n grupe diferite luate n studiu (n care boala e prezenta sau nu) prin culegere de date de tip prevalenta, fie observnd acelasi factor n grupe diferite de studiu n care apare mbolnavirea prin culegere de date de tip transversal; n acest caz se cauta factorul prognostic n esantioanele de populatie luate n studiu, pentru a construi un model de evolutie al bolii n populatia vizata. n fine, printr-o culegere a datelor longitudinala n cadrul aceluiasi grup, se poate urmari mbolnavirea si factorii prognostici ce par a-i fi asociati.

Cea mai adecvata modalitate de culegere a datelor pentru aceasta etapa a unui studiu clinic este esantionul reprezentativ.

Criteriile obligatorii pe care un studiu descriptiv trebuie sa le ndeplineasca sunt: ?? Reprezentativitate cuprinznd doua aspecte:

?? A populatiei generale (esantionul studiat trebuie sa fie reprezentativ pentru populatia tinta)

?? A patologiei luate n studiu ?? Comparabilitate

?? Privind rezultatele obtinute cu rezultatele altor studii ?? Privind descrierea variabilelor si metodele lor de masurare (este

obligatorie furnizarea intervalului de ncredere a fiecarei variabile descrise).

?? Utilitate n sensul ?? Pertinentei medicale si stiintifice ?? Prioritatii n domeniu ?? Eficientei pentru bolnavi.

Pentru a confirma respectarea acestor criterii ntr-un studiu descriptiv

este obligatorie indicarea momentului de efectuare al studiului.


29

EVALUAREA UNUI PROCEDEU DIAGNOSTIC SAU DE DEPISTARE Un test /procedeu diagnostic poate aduce practicii medicale doua beneficii majore: ?? Aprecierea mai exacta a diagnosticului (valoarea diagnostica este

confirmata de legatura ntre prezenta testului si a bolii; aceasta legatura trebuie cautata n populatie)

?? O decizie mai buna terapeutica. Retinerea n practica a unei examinari necesita o prealabila evaluare

riguroasa privind avantajele si inconvenientele, n comparatie cu ceea ce se aplica deja n domeniul respectiv al patologiei.

Un asemenea studiu necesita: ?? De la nceput garantarea reproductibilitatii tehnicii utilizate. ?? Evaluarea performantelor testului n situatii experimentale, respectiv

determinarea sensibilitatii (Se) si specificitatii (Sp). ?? Alegerea plajei/limitei de pozitivitate pentru un test cantitativ pentru a

avea valorile Se si Sp cele mai adecvate obiectivelor propuse ?? Evaluarea n situatii de teren a performantelor testului prin determinarea

Valorii Predictive Pozitive (VPP) si a Valorii Predictive Negative (VPN). Studiul complet al unei tehnici diagnostice sau de depistare poate fi

asimilata cu un esseu terapeutic daca se respecta desfasurarea sa n 4 faze succesive:

Faza I Determinarea: ?? Validitatii metodei (calitatilor tehnice) ?? Fiabilitatii influentata de

?? reproductibilitatea interobservationala = similitudinea interpretarii testului de doi observatori diferiti si

?? repoductibilitatea intraobservationala = similitudinea interpretarii testului de catre acelasi observator la un anumit interval de timp).

Reproductibilitatea metodei poate fi cuantificata prin coeficientul K masura a concordantei ntre doua examinari. Coeficientul variaza ntre 1 si +1. Are valoarea 0 daca concordanta ntre doua interpretari (a dou observatori diferiti) se datoreaza n totalitate hazardului. Se apropie de +1 cnd cele doua observatii au o concordanta n interpretare si de 1 cnd sunt total discordante. Inconvenientul coeficientului rezida n faptul ca depinde de prevalenta, deci poate fi aplicat numai la o populatie cu prevalenta identica celei studiate de experimentator.


30

Realizarea acestei faze este rolul inginerului biomedical. Faza II.

Evaluarea calitatilor intrinseci ale testului, invariabile la orice populatie s-ar aplica, este resortul metodologistului.

n aceasta faza testul se aplica la pacienti a caror statut de bolnavi sau indemni de boala este bine cunoscut prin aplicarea unui examen /test de referinta (un golden standard test).

Prin construirea tabelului de contingenta (2x2) se obtine distributia subiectilor dupa cum urmeaza:

B+ B- VP FP

FN VN

ne+ ne-

T+ T-

nB+ nB- N

Figura 5. Model de tabel de contingenta pentru studii de evaluare a unui procedeu diagnostic. (Glosar de abrevieri n textul alaturat) Unde: B+ = purtatori ai bolii B- = indemni de boala T+ = test pozitiv T- = test negativ

VP = veritabili pozitivi FN = falsi negativi FP= falsi pozitivi VN = veritabili negativi

Din tabel se pot determina indicii pentru evaluarea metodei diagnostice: ?? Proportia de subiecti cu test pozitiv din totalitatea celor bolnavi,

ilustreaza capacitatea testului de a identifica indivizii purtatori ai bolii. Se exprima prin indicele sensibilitate (Se) respectiv:

Se= p (T+|B+)

reprezentnd probabilitatea unui subiect bolnav de a avea un test pozitiv la examinare si se calculeaza:

Se= VP/ (VP+FN). Testul mai este denumit si pozitivitatea n boala sau sensibilitatea

pentru boala, pentru ca o crestere a sensibilitatii duce la scaderea FN respectiv testul nu da rezultate fals negative la subiectii care au boala.


31

Atentie! n situatia evaluarii unui test diagnostic, sensibilitatea are o semnificatie precisa, tehnica, diferita de cea curenta. ?? Proportia de subiecti cu test negativ din totalitatea celor indemni de

boala, ilustreaza capacitatea testului de identifica subiectii indemni de boala. Se exprima prin indicele specificitate (Sp) respectiv:

SP= p(T-|B-)

reprezentnd probabilitatea pentru un subiect indemn de boala sa aibe rezultatul negativ la examinare si se calculeaza:

SP= VN/ (FP + VN). Sensibilitatea si specificitatea nu depind de prevalenta bolii n

esantionul luat n studiu, de aceea, indiferent de populatia la care se aplica testul, Se si Sp vor avea aceleasi valori. Ele trebuie exprimate ntotdeauna n cadrul unui interval de ncredere.

Un test ideal este cel cu Se si Sp de 100% fiecare (indicii se exprima procentual) ceea ce n practica niciodata nu este posibil. Cu ct se tinde la cresterea sensibilitatii scade specificitatea si invers.

Alti doi indici curent utilizati pentru aprecierea valorii diagnostice a unui test, derivnd din Se si Sp sunt Rata falsilor negativi (RFN):

RFN= FN/ (VP+FN) respectiv (1-Se) si Rata falsilor pozitivi (RFP) RFP= FP/ (VN+FP) respectiv (1-Sp).

n situatia culegerii unor variabile cantitative continue, o deosebita dificultate comporta uneori delimitarea valorilor reprezentnd pozivitatea si negativitatea pentru test, n vederea transformarii raspunsului n sistem binar (da sau nu).

Limita valorii pentru pozitivitate influenteaza valorile Se si Sp. Alegerea limitei trebuie facuta n ideea obtinerii unor valori ale lui Se si Sp adaptate obiectivului de utilizare a testului: ?? Pentru depistare identificarea tuturor potentialilor bolnavi cu riscul de

avea multi FP (se creste Sp prin scaderea limitei) ?? Pentru diagnostic de precizie identificarea numai a veritabililor

bolnavi cu riscul de a avea multi FN (se creste Se prin cresterea limitei). Variatia limitei de valori antreneaza o variatie n sens invers a sensibilitatii.


32

Pentru optima alegere a limitei, se poate trasa o diagrama cunoscuta sub denumirea de curba ROC (Receiver Operating Characteristic), pe care fiecare limita posibila este reprezentata de un punct avnd abscisa (1-Sp) si ordonata (Se). Indicele rezumnd datele curbei ROC este aria de sub curba; cu ct aria este mai mare, cu att testul diagnostic aduce informatii mai multe, independent de valoarea limita aleasa. Clinicianul alegnd limita de normalitate/anormalitate, poate induce ntr-o oarecare masura riscul de a nu diagnostica boala la bolnavi (falsi negativi) sau de supradiagnostica boala (falsi pozitivi). Cele 4 puncte A, B, C, D corespund sensibilitatii si specificitatii pentru 4 valori limita (normal /anormal) a variabilei studiate.

Figura 6. Curba ROC (Receiver Operating Characteristic) Cele 4 puncte

A, B, C, D corespund sensibilitatii si specificitatii pentru 4 valori limita (normal /anormal) a variabilei studiate. Se pot utiliza si indici care asociaza sensibilitatea si specificitatea, de

exemplu (Se+Sp). Cel mai utilizat este indicele Youden (Y) respectiv Y = (Se+Sp+1) care ia valoarea 0 atunci cnd examinarea nu are nici o valoare

diagnostica. Cu ct valoarea indicelui Y este mai mare, denota o mai mare valoare diagnostica a testului n studiu. Faza III Aceasta faza priveste evaluarea n teren a testului/procedurii de diagnostic. n aceasta etapa se ncadreaza majoritatea studiilor clinice.


33

n practica curenta, nu este cunoscut statutul de bolnav sau indemn de boala a subiectilor carora li se va aplica testul. Scopul unui astfel de studiu este tocmai de a detecta cu ct mai mare exactitate prevalenta bolii, realizabila cu ajutorul testului luat n studiu; de aceea indicii calculati n aceasta faza se denumesc si indici de probabilitate a posteriori sau indici de performanta ai strategiei de depistare. Cu ajutorul tabelului de contingenta deja utilizat pentru Se si Sp se pot calcula: ?? Proportia de subiecti cu adevarat bolnavi din totalitatea celor cu test

pozitiv, ilustrnd valoarea predictiva a testului pozitiv adica Valoarea Predictiva Pozitiva (VPP) respectiv capacitatea de a prezice unui subiect cu test pozitiv riscul de a fi bolnav. Probabilistic se exprima prin:

VPP = p(V+|T+) reprezentnd probabilitatea de a fi bolnav la un subiect al carui rezultat al examinarii este pozitiv si se calculeaza conform tabelului de contingenta:

VPP= VP/(VP+FP)

?? Proportia celor adevarat indemni de boala din totalitatea celor cu test negativ, ilustrnd valoarea predictiva a testului negativ adica Valoarea Predictiva Negativa (VPN) respectiv capacitatea de a prezice unui subiect cu test negativ riscul (sansa?) de a fi indemn de boala. Se exprima probabilistic:

VPN= p(B+|T-)

reprezentnd probabilitatea (p) de a fi indemn de boala un subiect al carui rezultat al examinarii este negativ si se calculeaza n conformitate cu tabelul de contingenta:

VPN= VN/(FN + VN). Dependenti de Se si Sp ct si de prevalenta, cei doi indici a posteriori

atrag atentia clinicianului sau cercetatorului asupra riscului de eroare diagnostica daca testul luat n studiu se aplica singur (fara a fi corelat cu alte teste). Ilustrativ, ntr-o strategie de depistare la care VPP=50%, un test pozitiv la un pacient nseamna aceeasi probabilitate de a fi bolnav cu a fi sanatos deci sansa de (1/2) de a fi sanatos.


34

VPP si modifica valoarea n functie de FP deci variaza n acelasi sens cu specificitatea (creste odata cu scaderea FP).

VPN fiind functie de FN, variaza n acelasi sens cu sensibilitatea (creste odata cu scaderea FN).

Ambele fiind dependente de prevalenta, valorile predictive nu pot fi aplicate dect ntr-un mediu n care prevalenta bolii pentru care se aplica testul, este identica cu a populatiei asupra careia s-a efectuat studiul prin care s-au dedus indicii de mai sus.

Variatia VPP este n acelasi sens cu prevalenta (cu ct boala e mai frecventa VPP creste) iar a VPN variaza n sens invers. La mbolnaviri cu prevalenta relativ joasa (sub 20-25%), situatie frecventa la depistari n masa, VPP creste puternic odata cu cresterea prevalentei pe cnd VPN scade foarte putin.

Din cele 3 valori: Se, Sp si p (prevalenta) se pot calcula indicii predictivi VPP si VPN dupa urmatoarele formule:

VPP = Se/[Se+(1-Sp) x (1-p)/p] VPN =Sp/[Sp+(1-Se) x p/(1-p)] Un indice asociind VPP si VPN este indicele K de acuratete: K = VPP/(1-VPN)

care e de fapt raportul probabilitatilor p(B+|T+)/p(B+|T-) semnificatia fiind: un subiect are de K ori mai mare riscul de a fi bolnav daca rezultatul testului e pozitiv fata de subiectul cu test negativ. Acest indice poate fi considerat similar cu riscul relativ, indice calculat n studiile urmarind factorii prognostici n cazul culegerii datelor dupa modalitatea expus nonexpus (echivalentul studiilor de cohorta din cercetarile epidemiologice). Pentru compararea capacitatii predictive a doua teste n sensul detectabilitatii afectiunilor studiate se poate utiliza testul D (Detectabilitatea), prin raportarea indicelui de acuratete a testului studiat (K2) la indicele de acuratete a unui test deja cunoscut (K1) D2=K2/K1

Indicele exprima de cte ori o afectiune este mai corect detectabila cu un test, fata de unul de referinta. Pentru compararea valorii globale a doua teste (unul n studiu fata de cel de referinta) se utilizeaza testul V (Validitatea), prin raportarea indicilor Youdin a celor doua teste, astfel:


35

V2=Y2/Y1

unde Y2 este indicele Youdin a testului studiat iar Y1 a testului de referinta Indicele exprima de cte ori valoarea globala diagnostica a testului studiat este mai mare ca cea a testului de referinta. Faza IV consta n evaluarea testului n termeni de: ?? Cost beneficiu ?? Cost eficienta raspunznd la ntrebari ca: ?? Va modifica aplicarea testului locul patologiei studiate n colectivitate? ?? Are aplicarea testului un impact asupra clinicianului, asupra morbiditatii

si mortalitatii populatiei? ?? Care sunt impacturile economice? Constructia unui studiu de evaluare a unui test/procedeu diagnostic n functie de modul de culegere al datelor. Se considera ca o examinare are o valoare diagnostica daca se confirma o legatura ntre semn (rezultatul testului) si boala pentru care se aplica testul. Legatura poate fi confirmata prin cautarea pe subiecti extrasi din populatia generala a: ?? Proportiei de bolnavi la subiectii care au testul pozitiv sau negativ ?? Proportiei de subiecti prezentnd semnul la bolnavi si la cei indemni de

boala. Se va urmari n cele ce urmeaza modul de estimare a diferitilor indici descrisi anterior n functie de modul de culegere a datelor. Esantion reprezentativ Dintr-un esantion de subiecti extrasi la ntmplare dintr-o populatie, se vor diferentia doua grupuri: T+ si T- n functie de rezultatul testului diagnostic. Subiectii vor fi clasati si n grupele B+ si B- n functie de rezultatul unei examinari de referinta Golden standard, care si-a dovedit anterior valoarea diagnostica si care este ntru totul independenta de testul de evaluat (n conditii ideale examinarea de referinta ofera un diagnostic perfect, deziderat intangibil n practica; de aceea se va utiliza ca examen de referinta cel mai bun criteriu diagnostic cunoscut). n cazul culegerii datelor de tipul esantion reprezentativ, singurul efectiv fixat de cercetator este numarul total al subiectilor inclusi n esantion. Att semnul (rezultatul testului) ct si boala sunt factori aleatori. n aceasta situatie se pot estima:


36

?? Cei 4 indici ?? Se si Sp la bolnavi si indemni de boala ?? VPP si VPN la cei cu test (+) si la cei cu testul (-)

?? Frecventa semnului /testului pozitiv ?? Prevalenta bolii n populatia din care s-a extras esantionul. Esantion expus nonexpus (respectiv prezentnd si neprezentnd testul pozitiv)

Acest mod de abordare este una predictiva. Se pot constitui doua grupuri de dimensiuni date (nu obligatoriu identice), unul cu subiecti avnd testul (+) altul cu testul (-). Ca mai sus subiectii sunt clasati n bolnavi si indemni de boala n functie de rezultatul celui mai bun test de referinta. Boala reprezinta n aceasta situatie factorul aleator.

Se vor putea estima factorii predictivi : VPP si VPN (exista posibilitatea de a calcula de aceeasi parte a liniei de demarcatie n tabelul de contingenta 2x2), dar nu si Se si Sp sau alti indici derivati din acestea.

B+ B- VP FP

FN VN

VP/(VP+FP)=VPP VN/(VN+FN)=VPN

T+ T-

Figura 7. Model de tabel de contingenta pentru studii de evaluare a unui procedeu diagnostic prin esantion expus nonexpus. (Glosar de abrevieri n textul figurii 5)

Esantion caz martor (abordare semiologica) Grupele luate n studiu n acest mod de culegere a datelor se constituie dupa criteriul prezentei sau absentei bolii pentru care se va utiliza testul. Semnul (testul) este factorul aleator. Cele doua grupe pot fi identice sau diferite ca talie. Experimentatorul fixeaza de la nceputul studiului talia fiecarui grup, astfel ca proportia de subiecti bolnavi din totalul subiectilor luati n studiu nu reflecta prevalenta bolii la nivelul populatiei generale. Se vor putea estima Se si Sp, dar nu si VPP si VPN (pentru ca de la nceput s-au fixat efectivele de bolnavi si indemni de boala).

Interesul major al unei examinari cu scop diagnostic este acela de a putea estima pentru un subiect dat, cu diagnostic necunoscut, probabilitatea de a avea sau nu boala n functie de prezenta sau absenta testului pozitiv.


37

B+ B- VP FP

FN VN

FR+ FR-

Se=VP/(VP+FN) Sp=VN/(VN+FP)

Figura 8. Model de tabel de contingenta pentru studii de evaluare a unui procedeu diagnostic prin caz-martor. (Glosar de abrevieri n textul figurii 5)

Este deci o problema predictiva si, chiar pentru aceasta modalitate de culegere a datelor, trebuie gasita solutia adecvata.

Aceasta este cunoasterea prevalentei bolii cu ajutorul careia si a indicilor apriori (Se si Sp) se pot calcula si valorile predictive (VPP si VPN) bazati pe teorema lui Bayes conform careia:

VPP = (Se x p)/ (Se x p) + (1-Sp) (1-p)

iar

VPN = Sp (1-p)/ Sp (1-p) + (1-Se) x p Din formulele de mai sus se deduce ca n cazul particular n care Se

= 100% valoarea VPN este 100% ceea ce se traduce prin: daca subiectul este bolnav are n mod obligatoriu semnul (+) adica

VPP=p (T+|B+)=1

respectiv daca nu exista semnul (+) subiectul nu poate fi dect indemn de boala, adica

VPN = p (B-|T-) =1;

la fel pentru Sp = 1 VPP va fi tot =1. Dificultati practice n evaluarea unui test diagnostic 1. n nici un caz nu trebuie exclusi din studiu subiectii cu raspuns dubios

la test (cei la care nu se poate afirma cu certitudine pozitivitatea sau negativitatea testului. n aceste cazuri se pot aborda doua variante: ?? Se va prevedea un cod special pentru raspunsul dubios la test.

Subiectii purtatori ai acestui cod vor fi regrupati ulterior fie n


38

categoria celor cu T+ fie a celor cu T-, n functie de reguli prestabilite de protocolul studiului

?? Se va considera raspunsul dubios ca o categorie aparte de raspuns; exista formule de calcul speciale ale Se si Sp si pentru aceste cazuri.

2. n nici un caz nu trebuie exclusi din studiu subiectii al caror statut de bolnavi sau indemni de boala nu este cu siguranta precizat. Pentru acestia se va proceda dupa tipicul de mai sus.

Ce metode diagnostice se evalueaza: ?? Evaluarea examenelor complementare mai nainte de aplicarea n

practica este obligatorie pentru ca examinarea s-ar putea sa fie realizabila tehnic dar sa nu-si dovedeasca obligatoriu utilitatea medicala

?? Evaluarea examinarilor complementare n uz trebuie refacuta din timp n timp, pentru ca o tehnica curenta poate sa se dovedeasca inutila ntr-un nou context. Pentru compararea a doua metode diagnostice se procedeaza ca ntr-un

esseu terapeutic cu urmatoarele precizari mentionate n protocol: ?? scopul studiului ?? modul de esantionare si criterii de incluziune si excluziune a subiectilor ?? metodele de diagnostic de comparat si examinarea de referinta care

permite obiectivarea diagnosticului si a bolii ?? modul de atribuire a metodei la subiecti (exemplu: tragere la sorti) sau a

ordinii de aplicare a celor doua metode la acelasi subiect ?? interpretarea rezultatului testului, care trebuie sa fie facuta fara ca

experimentatorul sa aiba cunostinta de rezultatul celuilalt test sau a testului de referinta

?? criteriile de evaluare (se pot compara Se si Sp sau VPP si VPN n functie de modul de definire al problemei la nceputul studiului).

Analiza rezultatelor va cuprinde: ?? examinarea critica a aplicarii stricte a protocolului ?? discutarea criteriilor de incluziune si excluziune ?? bilantul pierdutilor din vedere ?? compararea criteriilor de evaluare specificate n protocol cu ajutorul

testelor statistice adecvate. PUNEREA N EVIDENTA A UNOR FACTORI DE RISC SAU PROGNOSTICI Obiectivul principal al unui astfel de studiu este demonstrarea importantei unui factor n etiologia unei mbolnaviri. Un asemenea studiu trebuie sa parcurga 3 stadii:


39

1. Punerea n evidenta a unei legaturi semnificative ntre factorul prognostic si maladie, utiliznd teste statistice adecvate

2. Eliminarea erorilor sistematice susceptibile sa interfereze, sa explice sau sa falsifice aceste legaturi

3. Cuantificarea acestor legaturi. Metodologic studiile din acest domeniu sunt ntotdeauna analitice

(compara grupuri de subiecti cu si fara factorul prognostic prezent). Modalitatile de urmarire a subiectilor este prin observare (fara interventia cercetatorului n derularea studiului).

Oricare din cele 3 tipuri de culegere a datelor poate fi utilizat ntr-un astfel de studiu (esantion reprezentativ, caz martor sau expus nonexpus), alegerea realizndu-se n functie de obiectivele propuse, accesul la date si prevalenta bolii.

Criteriile de calitate ale unui astfel de studiu sunt:

?? Ipoteze clar formulate ?? Variabilele sa corespunda ipotezelor propuse ?? Variabile bine definite prin criterii de incluziune si excluziune clar

explicitate ?? Reprezentativitatea esantionului fata de populatia tinta ?? Comparabilitatea si reproductibilitatea studiului ?? Controlul erorilor sistematice.

Principalele neajunsuri sunt: ?? Multe din studiile de acest gen sunt concepute dupa un sistem de

culegere a datelor retrospectiv (datele sunt luate din documente medicale, uneori cu numeroase lipsuri)

?? Uneori nu au obiective precise sau variabilele nu sunt exact definite ?? Aplicnd testul Hi2, anumite valori tind sa sugereze o asociatie a

factorului de risc cu mbolnavirea, dar interpretarea trebuie facuta n context clinic.

B+ B-

P1 P2

P3 P4

ne+ ne-

FR+ FR-

nB+ nB- N

Figura 9. Model de tabel de contingenta pentru studii de punere n evidenta a unor factori de risc si prognostici. (Glosar de abrevieri n textul de mai jos)


40

Cuantificarea asociatiei poate fi apreciata prin indici calculabili din tabelul de contingenta 2x2.

Teoretic n populatia generala, repartitia subiectilor n functie de expunerea la factorul prognostic si mbolnavire se prezinta dupa cum urmeaza: Datele di Figura 9 reprezinta: FR+ = factor de risc prezent; FR- = factor de risc absent; p = proportia subiectilor dintr-o anumita categorie, respectiv: p1 = bolnavi cu factorul de risc prezent; p2 = indemni de boala cu factorul de risc prezent; p3 = bolnavi fara factorul de risc; p4 = indemni de boala, fara factorul de risc.

Din tabelul de contingenta se calculeaza indicatorii de risc individual: ?? Riscul individual al celor expusi (RIE) = probabilitatea ca un subiect

sa fie bolnav daca este expus factorului de risc

RIE = p (B+|FR+)

si exprima proportia de bolnavi din subiectii expusi factorului de risc.

RIE= p1/(p1+p2). ?? Riscul individual al celor neexpusi (RIN) = probabilitatea ca un

subiect sa fie bolnav fara sa fie expus factorului de risc

RIN= p(B+|FR-)

si exprima proportia de bolnavi din totalul subiectilor neexpusi factorului de risc.

RIN = p3/(p3+p4).

Din acesti doi indici se pot calcula indicatorii pentru cuantificarea relatiei boala - factor de risc.

a. Excesul de risc (RA ) numit si riscul atribuabil, masoara specificitatea legaturii ntre factorul prognostic si mbolnavire:

RA = RIE RIN sau RA= p(B+|FR+) p (B+|FR-).


41

respectiv partea din riscul absolut care este imputabil expunerii la factorul de risc studiat. b. Riscul relativ (RR) masoara forta asocierii:

RR = RIE/RIN sau RR= p (B+|FR+)/ p (B+|FR-).

respectiv subiectul expus la factorul studiat are de x ori mai multe sanse de a face boala definita prin criteriul principal de evaluare fata de subiectul neexpus. Pentru clinician RR arata beneficiul bolnavului daca se nlatura factorul de risc. c. Fractia etiologica a riscului la expusi (FREE) masoara de asemenea specificitatea legaturii:

FREE = (RIE RIN) x 100/RIE Orict de exacte ar fi aceste determinari, n cadrul unui studiu

analitic observational, ele nu pot dect sa alimenteze un fascicol de argumente de prezuntii pentru relatia cauza efect ntre factorul prognostic si mbolnavire. Numai studiile experimentele corect conduce pot confirma si argumenta o relatie cauzala.

Argumentele care permit sa se presupuna ca ar exista o relatie de la cauza la efect n studiile analitice de punere n evidenta a factorilor prognostici poarta denumirea de fascicol de argumente de prezumtie.

Fascicol de argumente de prezumtie

1. Secventa temporala - cauza precede efectul (factorul prognostic trebuie

sa preceada aparitia mbolnavirii) 2. Forta asocierii = risc relativ nalt 3. Specificitatea asocierii maladia decurge specific din factorul

prognostic (cuantificat prin riscul atribuabil si fractiunea etiologica a riscului la expusi).

4. Gradientul relatia doza - efect 5. Constanta asocierii n diferite grupuri, n diferite regiuni geografice 6. Plauzibilitatea biologica 7. Coerenta cu stadiul cunostintelor n domeniu la momentul dat 8. Probe experimentale (de laborator) care au precedat studiul 9. Paralelismul distributiei factorului de risc si a mbolnavirii.


42

n cele ce urmeaza se vor prezenta situatiile particulare/specifice ale

unui studiu de urmarire a unor factori prognostici n functie de culegerea datelor.

Cercetarea factorilor prognostici prin culegere de date tip esantion reprezentativ

Acest tip de culegere a datelor utilizata cel mai adesea prin analiza transversala, permite evaluarea n acelasi timp a factorilor prognostici studiati si a criteriilor de evaluare prestabilite printr-o fotografie instantanee a situatiei clinice.

Daca cercetarea factorului prognostic este retrospectiva, apar inconveniente datorate erorilor sistematice de declarare (de cele mai multe ori prin uitare) greu de controlat si cuantificat.

Alegerea acestei metodologii de culegere n cazul unei patologii rare, poate pune probleme de esantionaj (n esantionul extras aleator din populatia generala s-ar putea sa nu fie reprezentata patologia studiata).

B+ B-

a b

c d

ne+ ne-

FR+ FR-

nB+ nB- N

Figura 10. Model de tabel de contingenta pentru studii de punere n evidenta a unor factori de risc si prognostici. (Glosar de abrevieri n textul de mai jos)

Abordarea de acest tip permite calculul prevalentei p(M+) reprezentnd

numarul de mbolnaviri din populatia generala respectiv: p(M+) = a+b/N. Extrapolarea rezultatelor la populatia generala se face n cadrul unui

interval de ncredere. Se pot calcula de asemenea: factorii de risc individuali pentru cei expusi si nonexpusi (RIE si RIN), riscul relativ (RR), riscul atribuabil (RA) si fractiunea etiologica de risc la expusi (FREE).

Interpretarea RR (fiind o rata) se etaloneaza la unitate (1): ?? RR=1, nseamna: nu exista factor de risc (factorul presupus nu poate

fi incriminat n etiologia bolii luate n studiu). ?? RR>1, nseamna: factorul studiat reprezinta un risc pentru boala.


43

?? RR


44

Acest tip de esantionare permite cu ceva mai mare usurinta urmarirea anumitor manifestari patologice n raport cu expunerea studiata (un exemplu arhicunoscut este cohorta FRAMINGHAM urmarita timp de peste 30 de ani). Trebuie facute nsa cele mai riguroase demersuri pentru studiul tuturor argumentelor n favoarea relatiilor cauzale (a se vedea tabelul fascicolului argumentelor de prezumtie).

n situatia n care se studiaza prin aceasta metodologie (observationala si analitica) efectul unui tratament ( de obicei studiu prealabil unui esseu terapeutic tocmai pentru a justifica demararea esseului), rezultatul exprimat n RR se explica prin: subiectii tratati au de x ori mai multe sanse de a se vindeca de boala definita de criteriul principal de evaluare fata de subiectii netratati.

Cercetarea factorilor prognostici prin culegerea datelor de tip caz martor

Studiul urmareste n mod analitic (comparativ) doua grupe predefinite: ?? Subiectii purtatori ai bolii predefinite de criteriul principal de

evaluare ?? Subiectii indemni de boala Comparabilitatea celor doua grupuri trebuie sa fie ct mai mare

exceptnd caracterul bolnav/indemn de boala. Compararea este ntotdeauna retrospectiva ntre pacientii bolnavi (cazuri) si un grup de subiecti indemni de boala dar de altfel ntru totul comparabili cu primul grup (martori).

Se cauta n cele doua grupuri proportia de subiecti expusi si nonexpusi la factorul prognostic nainte de aparitia bolii.

Avantajele unei asemenea abordari sunt: ?? Cost rezonabil ?? Durata relativ scurta a studiului (n comparatie cu abordarile

prospective) ?? Se pot analiza patologii rare sau cu latenta prelungita ?? Se pot studia concomitent multipli factori prognostici. Limitele rezida n: ?? Imposibilitatea calculului incidentei patologiei n populatie (numarul

subiectilor grupelor caz si martor egal sau inegal a fost fixat arbitrar, n functie de puterea testu

Date post:	13-Oct-2015
Category:	Documents
Upload:	hlodecmatei
View:	14 times
Download:	2 times

CursuldeMetodologiaCercetarii

Documents