LEUCOCITELE

CELULELE ALBE ALE SÂNGELUI

5 tipuri de leucocite

• Neutrofile = PMN 60 - 70%

• Bazofile = mastocite 0,5 - 1%

• Eozinofile = acidofile 1 - 4%

• Limfocite (T, B) 25 - 32%

• Monocite = macrofage 6 – 10%

Tipuri de limfocite T• Citotoxice Tc• Helper Th• Supresoare Ts

• Killer K• Natural-killer NK

Valori normale şi variaţii ale nr.L• 5000 – 9000/mm3

leucopenieleucopenie leucocitozăleucocitoză vârstnicivârstnici

INFECŢII VIRALEINFECŢII VIRALE aplazie medulară toxicăaplazie medulară toxică

după-amiazadupă-amiaza postprandialpostprandial femeifemei sarcinăsarcină fumătorifumători efort, frigefort, frig

INFECŢII BACTERIENE, INFECŢII BACTERIENE, parazitareparazitare• +neutrofilie infecţie acută+neutrofilie infecţie acută• +limfocitoză infecţie cronică+limfocitoză infecţie cronică• + eozinofilie infecţie parazitară+ eozinofilie infecţie parazitară leucemiileucemii

LEUCOPOIEZA(formarea leucocitelor)

• În măduva osoasă

• Reglarea leucopoiezei

– Mecanisme nervoase• centrii diencefalici de lângă V3 +• SNS, SNPS

– Mecanisme umorale• Leucopoietină +• Factor de creştere leucocitar +• Polipeptid inhibitor (din splină)• CRH-ACTH-cortisol• Adrenalina, PTH, androgenii, prolactina +

NEUTROFILELEneutroneutrofiliefilie neutroneutropeniepenie

• infecţii acuteinfecţii acute• inflamaţiiinflamaţii• IMAIMA• sarcinăsarcină• traumatismetraumatisme• stresstres• intoxicaţii (Pb, Hg, intoxicaţii (Pb, Hg, digitală)digitală)• hemolizehemolize• cancerecancere• cotisol + derivaţicotisol + derivaţi• idiopaticăidiopatică

• afectare medularăafectare medulară• infecţii, inflamaţii severeinfecţii, inflamaţii severe• infecţii viraleinfecţii virale• hipersplenismhipersplenism• auto-Ac anti-leucocitariauto-Ac anti-leucocitari• malnutriţiemalnutriţie• alcoolismalcoolism

• agranulocitozaagranulocitoza

Funcţiile neutrofilelor1. motilitate + locomoţie + diapedeză2. chimiotactism

3. fagocitoza4. secreţia

++ --- complexe Ag-Accomplexe Ag-Ac- toxine microbienetoxine microbiene- produşi degradare tisulariproduşi degradare tisulari- opsonineopsonine- complementulcomplementul- FP ai coagulării intrinseciFP ai coagulării intrinseci- bradikininabradikinina- ADPADP

-cortisol + derivaţicortisol + derivaţi- anesteziceanestezice

fagocitoza

• etape

putere fagocitarăputere fagocitară

importanţă importanţă - în infecţii (coci)- în infecţii (coci)- în situaţii fiziologice- în situaţii fiziologice

este selectivăeste selectivă

este necesară prezenţa insulineieste necesară prezenţa insulinei

Secreţia neutrofilelor- lizozim- fagocitină- proteine bazice- pirogeni- tromboplastina- hidrolaze activatoare ale complementului, coagulării, kininelor- derivaţi ai acidului arahidonic -tromboxani Tx

-prostaglandine PG

EFECTE: creşterea permeabilităţii vasculare, edem, necroză

- SOD, 1-antitripsina, PG E1 şi E2 limitează inflamaţia

BAZOFILELE= mastocite circulante

• Funcţie secretorie- histamină- heparină- serotonină- bradikinina- SRSA slow reacting substance of anaphylayis

EOZINOFILELE= acidofilele

• în ţesutul digestiv, pulmonar, piele ...........• fagocitoză slabă • secreţie – heparină, SRSA, s. chemotactice,

factori de activare plachetară, histaminază.....

• activează limfocitele T (prin prezentare Ag şi prin citokine)

• Eozinofilie - infecţii parazitare- reacţii alergice(efect de limitare)

alergia

teren atopic

IgE = reagine

alergen

alergen + IgE + mastocitealergen + IgE + mastocite degranularedegranulare

mastocitarămastocitară

histaminăhistamină

eozinofileeozinofile

antihistaminază

MONOCITELE –sânge

MACROFAGE -ţesut

1. Fagocitoză2. Rol metabolic3. Secreţia

- pirogeni- interferon- TNF- properdină- fracţiuni ale complementului

- factori chemotactici pozitivi……

4.Rolul imun al macrofagelor:

- prelucrarea Ag prezentarea determinanţilor antigenici (celule dendritice)

- secreţia IL-1 (+ LB, LT)

macrofagele fixe tisulare=

histiocite

Macrofagul prinde, fagocitează şi prelucrează antigenul: selectează partea lui cea mai antigenică şi o prezintă apoi

limfocitului T helper

LIMFOCITELE

• Limfocite T LT

• Limfocite B LB

Dezvoltarea organelor limfatice şi migrarea (pre)limfocitelor T în viaţa intrauterină

• organe limfoide centrale (OLC)– timusul– MO

• organe limfoide periferice (OLP)– ggl. limfatici– splina– amigdale –inel limfatic Waldeyer– plăci Peyer -intestinale

OLC

• instruirea limfocitelor– timus limfocite T– MO limfocite B

- devin imunocompetente- recunosc propriul MHC

LIMFOCITELE B

secretă anticorpi (imunoglobuline)

LIMFOCITELE T

Secretă limfokine

- asupra limfocitelor -- pe celulele ţintă (- interferon

- limfotoxină)- asupra cooperării cu macrofagele

-

Tipuri de limfocite T• Citotoxice Tc• Helper Th• Supresoare Ts

• Killer K• Natural-killer NK

LTcitotoxic = CD8+

acţionează pe celulele-ţintă purtătoare de antigen, dacă acesta le este prezentat împreună cu MHC clasa I

secretă perforine (= citotoxice)

acţionează strict specific - pe tipul de celule care le-a indus formarea

HLA = gene de histocompatibilitate

MHC

Limfocitele T citotoxice produc citoliza altor celule numai prin intermediul unor markeri complementari existenţi pe

membranele ambelor celule

LThelper = CD4+- 2/3 dintre limfocite

- recunosc antigenul numai asociat cu MHC II

- secretă limfokine –IL2, IL4, IL 5, IL6, IL10INT

- acţionează pe LTc, LB, LTs

LTh0 –incomplet maturatLTh1 LTcLTh2 LB

***

• Antigene timo-dependente –stimulează LTc şi LB numai dacă LTh sunt stimulate simultan

• Antigene timo-independente

antigene

• complete - imunogene, cu specificitate

• incomplete = haptene - neimunogene, cu specificitate

LTsupresor = CD8+

• acţionează asupra LTh, LTc, LB

Limfocitele T supresoare îşi realizează funcţia fie prin contact direct , fie prin secreţia unor mediatori

Limfocitele NK şi K nu necesită cooperare cu alte celule imune

Limfocitele NK

• au receptori multiplii pe membrană

• recunosc, fixează şi lizează celula-ţintă

• nu au specificitate antigenică, nu dobândesc memorie

Celulele NK recunosc şi lizează tot cu ajutorul receptorilor de membrană celulele străine din

organism

Limfocitele K

• Rol citotoxic dependent de anticorpi

Limfocitele T killer lizează toate celulele străine din organism, devenite ţinta lor, cu ajutorul anticorpilor

complementari

IMUNITATEA

IMUNITATEA NESPECIFICĂ

• CELULARĂ

• UMORALĂ

Imunitatea nespecifică celulară

• FAGOCITOZA- neutrofile- macrofage

IMUNITATEA NESPECIFICĂ UMORALĂ

• PROPERDINA• OPSONINELE• LIZOZIMUL• INTERFERONUL• COMPLEMENTUL

FAGOCITOZAROLUL

COMPLEMENTULUI

IMUNITATEA SPECIFICĂ

• CELULARĂ -LT

• UMORALĂ -LB ---- Ac

Imunitatea specifică–proces dinamic de recunoaştere şi neutralizare a antigenelor

IMUNITATEA SPECIFICĂ CELULARĂ

Cooperarea limfocit T - macrofag

Recunoaşterea unei celule proprii, alterate de virus, de către limfocitul Tc se face prin receptorii acestuia, capabili să

recunoască în acelaşi timp receptorii celulei alterate -MHC şi receptorii virali.

Stimularea LT

Recunoaşterea antigenului

1. Fagocitoza

2. Expunerea antigenului

T helper

T citotoxic

T supresor

macrofagmicroorganismTh

Th

Tc

Tc

Ts

Ts

3. Prezentarea antigenului

4. Limfoproliferareaclonală

5. Distrugerea specifică a celulelor-ţintă şiîndepărtarea resturilor prin fagocitoză

Limfoblaşti T

sinteză de limfokine

Limfocite T cu memorie

IMUNITATEA SPECIFICĂ UMORALĂ

limfocitele B

1. Fagocitoza

macrofagbacterie

antigen lizozomi

2. Formarea faglolizozomilor 3. Prezentarea

antigenului limfocit B

T helper

limfoblaşti B

4. Prezentarea antigenului

recunoaştereaantigenului

activare

5. limfoproliferareclonală

6. sinteză de anticorpi

limfocite B cumemorie

plasmocite

Proliferarea limfocitului B şi naşterea unei clone plasmocitare, capabilă să secrete anticorpi specifici

limfoblastoza

• TOLERANŢĂ IMUNĂ

• AUTOIMUNITATE

psihoimunologia

• între celulele imune şi centrii nervoşi există un permanent schimb de informaţie

• intervin:• Celulele imune producătoare de citokine• Centrii nervoşi -corticali + aferenţele senzitive

-subcorticali –hipotalamici CRH-ACTH• Medulosuprarenala –prin adrenalină• Corticosuprarenala –prin cortisol

HEMOSTAZAfiziologică

oprirea curgerii sângelui la nivelul vaselor mici şi mijlocii

2 ETAPE

• 1. hemostaza primară- singura etapă pentru vasele mici

• 2. hemostaza secundară = coagularea

• +++

TROMBOCITELE= plachetele sanguine

• rol principal în hemostaza primară

• intervin şi în coagulare FP3 etc.

TROMBOCITOPOIEZA

• în MO şi accesoriu în vasele pulmonare şi splină, prin fragmentarea megacariocitelor

• 4 – 5 zile; durata de viaţă = 10 zile

• CSP CSO megacarioblast promegacariocit

megacariocit (bazofil ---- granular ---- trombocitogen)

TROMBOCIT

Reglarea trombocitopoiezei

• Imediată - rezervele splenice

• Tardivă - prin produs final (nr.T circulante) - trombopoietina - hipoxemia - factor splenic inhibitor, h. estrogeni şi h. tiroidieni -

Distrugerea trombocitelor

- macrofagele fixe -splenice, hepatice, pulmonare

Valori normale

150.000 (200.000) – 300.000 trombocite / mm3 sânge

(sau “/l”)

Variaţii ale nr.TTrombocitopenie

(trombopenie)Trombocitoză

• femei -premenstrual• nou-născuţi

• hipersplenism• idiopatică (50%)• medicamentoasă• infecţii acute

• medulară - s. toxice, rad.X, leucemie, metastaze, alcoolism, deficit vit.• periferică - s. med., b. infecţioase, b. autoimune

• postprandial• altitudine• efort• la femei -în travaliu

• splenectomie• b. infecţioase pulmonare şi digestive • inflamaţii• posthemoragic• policitemia vera

Trombocitopenia -la valori sub 50.000/mm3

sindrom hemoragic

Trombocitoza -la valori peste 500.000/mm3

tromboembolie (tromboză)

Structura trombocitelor

d = 2-5 g = 0,1-1 v = 5-6

• zona periferică - glicocalix – glicoproteine cu rol de receptor

GP Ib -vW-colagen GP IIbIIIa –fibrinogen

GP II –trombină GP IIIa -actină

- membrana lipoproteică - sistem canalicular - sistem de microtubuli

• zona citoplasmatică - citoscheletul

zona organitelorzona organitelor

- granule - granule : : factori plachetari ai coagulăriifactori plachetari ai coagulării• F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)• F2 = cu rol de accelerator al acţiunii trombinei• F3 = fosfolipide din membrana T, echivalent FPIII( lecitină)• F4 = antiheparina• F5 = serotonina• F6 = fibrinogenul plachetar, amplifică agregarea T• F7 = trombostenina cu rol în retracţia cheagului, proteină contractilă din familia actinelor• F8 = antifibrolizina plachetară cu rol de antiplasmină• F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolidează cheagul de fibrină.

- corpusculi denşi: - corpusculi denşi: ADP, ATP, catecolamine, serotonină, Ca++, ADP, ATP, catecolamine, serotonină, Ca++, Mg++Mg++

- lizozomi, peroxizomi, glicogen, mitocondrii, ribozomi- lizozomi, peroxizomi, glicogen, mitocondrii, ribozomi

funcţiile trombocitelor

• În hemostază• Protecţia endoteliului vascular• Participă la apărarea nespecifică• Participă la inflamaţie –PG, Tx ...• Transport -produşii din granulaţii, lipide

MECANISMELE HEMOSTAZEI

Hemostaza se realizează cu participarea:

• celulelor peretelui vascular• trombocitelor din sânge• factorilor plasmatici şi trombocitari ai coagulării

Etapele hemostazei:

1. Vasculară (parietală)2. Trombocitară3. Coagularea4. Fibrinoliza5. Activarea sistemului monocit-macrofag6. Activarea anticoagulanţilor naturali7. Etapa reologică (reluarea circulaţiei)

Hemostaza primară dopul T

Hemostaza secundară cheagul de fibrină

HEMOSTAZA PRIMARĂVASCULO-TROMBOCITARĂ

I. ETAPA VASCULARĂ

Vasoconstricţia vasului lezat- reflex local de axon Bayliss .................... serotonină- endotelina I- serotonina- tromboxanul A2 TxA2- catecolamine- fibrinopeptidele A şi B

Vasodilataţia vaselor colaterale

II. ETAPA TROMBOCITARĂ

• aderarea• activarea• agregarea valul 1(reversibil)

valul 2 (ireversibil, metamorfoza vâscoasă)

• degranularea

• aderarea trombocitară la endoteliul lezat/rupt

Atracţie electrostatică (-) colagen (+)

GP Ib colagen factorul von Willebrand

+ fibronectina

GP IIbIIIa fibrinogen

trombinaFactori favorizanţi FP VIII

ADP

celulele endoteliale,...

T

T

10 sec.

T

Trombocitele sunt “ancorate” la colagenul subendotelial

Endoteliul este zona “ţintă” a hemostazei

Deficitul de receptori de aderare

TROMBO(CITO)PATIE - TROMBASTENIE

deficit GP Ib = sd. Bernard-Soulier

deficit GP IIbIIIa = trombastenia Glanzman

*deficit factor vW = boala vonWillebrand

• activarea trombocitară = Modificarea formei T + sinteză ADP şi TxA2

+ eliminarea conţinutului granulaţiilor

SINTEZA DE TROMBOXAN A2SINTEZA DE TROMBOXAN A2

T ---------- colagenT ---------- colagen TROMBOXAN A2TROMBOXAN A2tromboxan-sintetazatromboxan-sintetaza

fosfolipazăfosfolipază endoperoxidază ciclicăendoperoxidază ciclică

ciclooxigenazăciclooxigenază

fosfolipide membranarefosfolipide membranare acid arahidonicacid arahidonicaspirinaaspirinaindometindomet

acinacin

--

• agregarea trombocitară – reversibilă

ADP circulant (endotelial)

– ireversibilă = metamorfoza vâscoasăADP circulant + trombocitar

TxA2

trombinăStimulată de 3,5-AMPc

Inhibată de PG I2 (prostaciclină)PDF (D,E)aspirină (70-100 mg/zi)

• degranularea trombocitară

factorii plachetari ai coagulăriiFP1 - accelerina Tx A2FP2 - accelerator al trombinei antitrombinele II şi IIIFP3 - fosfolipid ADPFP4 – antiheparina -tromboglobulinaFP5 – serotonina trombospondinaFP6 – fibrinogenul calmodulinaFP7 – trombostenina PSF – factorul

stimulatorFP8 - antiplasmina al permeabilităţii capilare

FP9 - factor stabilizator al fibrinei

Rolul endoteliului vascular în hemostază

• Conferă o suprafaţă netedă – efect tip “silicon”

• Secretă heparină, PG I2

• Exprimarea “moleculelor de adeziune” la suprafaţă

–Ag, selectine, integrine

• Fixarea trombomodulinei care leagă trombina

• Secretă -endotelina, factor vW, fibronectina, colagen IV

HEMOSTAZA SECUNDARĂCOAGULAREA

• CALEA INTRINSECĂ vasul este lezat

suprafaţa rugoasă este factorul declanşator + kalicreinaHMWK = f. Fitzgeraldf. PassovoyFPXII

• CALEA EXTRINSECĂ vasul este ruptcontactul sângelui cu ţesutul este factorul declanşator

FACTORII “PLASMATICI” AI COAGULĂRII (1962)

FP I fibrinogenulFP II protrombinaFP III tromboplastinaFP IV Ca++FP V accelerinaFP VI pro-accelerina*FP VII convertinaFP VIII f. antihemofilic AFP IX f. antihemofilic B (PTC – plasma thromboplastin component)

FP X f. Stuart-ProwerFP XI f. antihemofilic C (PTA – plasma thromboplastin antecedent)FP XII f. de contact HagemanFP XIII f. stabilizator al fibrinei proteina C + Sfactorul Passovoyfactorul Fitzgerald (HMWK)factorul Flechter (prekalicreina)

Activarea factorilor plasmatici ai coagulării

–calea clasică (Paul Moravitz,1890)

Formarea complexului protrombinazicCale intrinsecă Cale extrinsecă

XII XIIa

XI XIa IX IXa + VIII Ca++

(FL) FP3 X

Xa + FL + V + Ca++

complex protrombinazic

III

VII VIIa Ca ++ (FL) cefalină X

Formarea fibrinei (2 etape)

Xa + FL + V + Ca++V

proteina C

protrombină (II) trombină(IIa)

fibrinogen (I) fibrină solubilă + fp. A,B

Ca++ XIIIa

fibrină insolubilă

--Etapa Etapa II

Etapa Etapa IIII

VIII--

Ca++ este esenţial pentru coagulare

Nu există sd. hemoragic datorat hipocalcemiei !

Ficatul sintetizează majoritatea factorilor plasmatici ai coagulării, unii numai în prezenţa vit. K (II,VII,IX,X)

• vit.K– 2 surse: dieta, sinteza intestinală– este liposolubilă –necesită bilă pentru absorbţie

- insuficienţa hepatică- antibioticoterapia îndelungată- obstrucţia coledociană

Sindrom Sindrom hemoragihemoragi

cc

Retracţia cheagului

• are loc la 1-3 ore de la debutul coagulării

1. Retracţia fibrinei (sinereza)

2. Retracţia cheagului dependentă de T (expulzia serului)

III

Stimulatorii coagulării

• contactul cu ţesutul• contactul cu suprafeţe rugoase (ex. ATS)• scăderea fluxului sanguin –hipervâscozitatea, imobilizarea

• temperatura de 37-40 ºC• vitamina K –pt. FP II, VII, IX, X

Inhibitorii coagulăriianticoagulanţi

naturalianticoagulanţi exogeni inhibitori

patologici

- proteina C /+ S- antitrombinele III, I, II- antitrombina VI (X,Y)- heparina = cofactor al antitrombinei III

- frigul- contactul cu suprafeţe netede- fixarea Ca++ (citraţii)- hirudina- veninuri- analogii vit. K (dicumarolul,acenocumarolul -Sintrom)

-antifactori (mecanism imun)

Metode de activare a hemostazei

• aplicare de materiale cu suprafeţe rugoase –tifon, zgâriere uşoară (stimulează trombocitele şi eliberarea de tromboplastină din ţesuturi)

• creşterea temperaturii locale

• aplicare de trombină purificată (spray, “bureţi”)

• aplicare de fibrină (“spumă”, “film”...)

FIBRINOLIZA

• Face parte din hemostază

Hemostaza se încheie odată cu reluarea circulaţiei prin vasul refăcut

• începe la 24-72 ore de la debutul coagulării

• durează .............. 10 zile

fibrinoliza intervine în:

• prevenirea obstrucţiei lumenului vascular

• îndepărtarea cheagului

• permeabilizarea bronhiolelor

• liza exudatelor fibrinoase din focarele inflamatorii

Există o singură enzimă capabilă de fibrinoliză:

PLASMINA(fibrino-lizina)

Plasminogen - produs de hepatocite, eozinofile

PlasmogenPDFPLASMINĂ E Y D

Fibrină fragmente X D

Activatorii fibrinolizei

• proteina C /+S

• activatorul tisular al plasminogenului- din lizozomii celulari

• activatorul endotelial al plasminogenului- din celulele endoteliale ale venulelor; activaţi de

lizokinaze

• urokinaza

- din celulele epiteliale -ale căilor urinare,.......

• streptokinaza

• kalicreina

Inhibitorii fibrinolizei• Inhibitori ai plasminei

- 2-antiplasmina- 1-antiplasmina- 1-antitripsina- 2-macroglobulina

• Inhibitori ai activatorilor plasminogenului (placentari)- antistreptokinaza- antilizokinaza

- FP XIII

• Inhibitori artificiali- EACA

• Fibrinoliza este mai puternică la femei faţă de bărbaţi

• În stres este stimulată fibrinoliza (+ activatorul endotelial)

• Centrii hipotalamici – stimularea fibrinolizei din:– hipoxie,– hipertermie.........

Sindroame hemoragice(purpure)

• Prin afectări vasculare- ale vasului şi ţesutului conjunctiv- ale ţesutului subendotelial- ale celulelor endoteliale

• Prin afectări trombocitare- pupure trombocitopenice (autoimună idiopatică, autoimună secundară, posttransfuzională, neonatală, medicamentoasă)

• Din cauză plasmatică = coagulopatii- pe calea intrinsecă –hemofilia, deficit de FP XII, XI- pe calea extrinsecă şi comună –deficit de vit.K, FP V, XIII, II, I, medicaţie anti-vit. K

• Sindroame fibrinolitice- deficit de 2-antiplasmină

Tromboemboliile • 1. Tromboza

trombocitoză + exces FP + deficit factori inhibitori

anomalii perete vascular - ATSalterare flux sanguin – staza, hipervâscozitatea, imobilizareamodificarea compoziţiei sângelui

- creşterea concentraţiei factorilor de coagulare (sarcină, anticoncepţionale orale)

- creşterea concentraţiei AGL plasmatici (ACTH, cortizol)

agregare T activare FP XII, XIII

• Coagularea intravasculară diseminată

infecţii bacterienesindroame obstetricaleneoplazii XIIa tromboze + ischemiehemoliza intravascularădistrucţii tisulare........ trombocitopenie +

consum FP

activare plasminogen

XII PDF

hemoraghemoragiiii

depăşirea capacităţii de epurare depăşirea capacităţii de epurare a sistemului monocit-a sistemului monocit-

macrofagmacrofag