Curs XI – Creierul si comportamentul

Creierul si comportamentulSistemele modulatoare difuze ale creierului

- Origine intr-un numar mic de neuroni (mii) precis localizati

in structuri subcorticale (trunchiul cerebral)

- 4 sisteme, numite dupa neuromediatorul eliberat:

colinergic, serotonergic, dopaminergic, noradrenergic

- Inerveaza arii extinse ale creierului: fiecare axon

influenteaza aprox. 100000 de alti neuroni; neuromediatorii

eliberati in mediul extracelular, nu la sinapse specifice

- Rol in controlul motor, memorie, dispozitie, motivatie, stare

metabolica, stare de veghe; disfunctii ale acestor sisteme –

boli mintale; substante psihoactive

- Sistemul serotonergic – rol in alternanta somn – veghe; reglarea apetitului

- rol in dispozitie (“mood”), afectiuni ale dispozitiei (“mood disorders” – depresie,

anxietate, maladia obsesiv-compulsiva, anorexia nervosa)

Sistemul dopaminergic - rol in motivatie, sistem de recompensa

-maladii asociate cu disfunctii ale sistemului

dopaminergic: schizofrenia, ADHD,

Parkinson’sJohn Nash Syd Barrett

- adictia –eliberare de dopamina in nucleus

accumbens

Sistemul dopaminergic al creierului

Foame

Hranire

Recompensa(dopamina)

-

+

Sistemul dopaminergic motivational (de recompensa)

+

Sistemul noradrenergic

- origine in Locus Coeruleus – Pons

- 12000 de neuroni

- Fiecare face sinapse cu aprox.

250000 de neuroni – conectare

difuza, toate regiunile creierului:

cortex, cerebel, talamus, hipotalamus,

maduva

- rol in fixarea atentiei, vigilenta,

decizie, invatare, memorie, anxietate,

dispozitie, somn/veghe

- implicat in ADHD –attention deficit hyperactivity disorder; depresie (unipolara, bipolara)

- sistemul NA este cel mai activ in starea de veghe activa

Substante psihoactive

1. Stimulante

- Cafeina (trimetilxantina)- Nicotina- Amfetamina- Cocaina

2. Tranchilizante

- Etanol- Barbiturice- Benzodiazepine

3. Antidepresive

- Antidepresive triciclice (imipramina)- Inhibitori ai MAO (hidrazalina)- Inhibitori ai recaptarii 5-HT (fluoxetina)

4. Antipsihotice (neuroleptice)

- clorpromazina

6. Analgezice

- Agenti anti-inflamatori non-steroidieni (aspirina)- Paracetamol- Opiacee (morfina)

7. Cannabis (THC)

5. Halucinogene

- psihedelice (LSD)- disociative (ketamina)- delirante (atropina)

Marijuana – extract din Cannabis sativa

Compus activ – tetrahidrocanabinol (THC)

-eliberare de dopamina in ganglionii

bazali, hipocampus, hipotalamus, cortex

Cocaina – (Erythroxylum

coca) inhiba transportorii

de dopamina si

noradrenalina; prelungesc

actiunea acestor

neuromediatori la sinapse;

adictie

LSD – lysergic acid diethylamide

- halucinogen

- mimeaza efectul serotoninei

Substante psihoactive

Shen Nung,

sec 26 i.e.n.

Amfetamina – efect asemanator

cu cel al cocainei, in plus faciliteaza

eliberarea de dopamina

-sintetizata de Lazar Edeleanu

(1862-1941)

Heroina – diacetil morfina

-opium (Papaver somniferum) –

12% morfina

- opioide endogene – encefaline,

endorfine

- eliberare de dopamina - adictie

Ecstasy – MDMA

-eliberare de serotonina (5-HT)

-”ecstasy rave”

Adictia – reducerea densitatii de receptori dopaminergici

Efectul unor medicamente sau agenti psihoactivi

Boli mintale

Azilul de boli mintale Bedlam (Londra, 1763)

Neurologie – studiul şi tratarea disfuncţiilor sistemului nervos (ex. scleroza in

placi, afazia, etc…)

Psihiatrie – studiul şi tratarea bolilor “minţii” – maladii care afectează

gândirea, afectivitatea şi comportamentul, în absenţa unor patologii anatomice

observabile (schizofrenia, depresia, etc…)

Comportamentul – produs al activităţii creierului, determinat de factori

genetici dar şi de experienţă (traume, boli, învăţare)

Iniţial (Descartes,

dualism corp-

minte)

Boli fizice (ale corpului), cu o cauză organică clară –

domeniul medicinii (atac cerebral)

Boli mintale, cu o cauză spirituală, morală –

domeniul bisericii (schizofrenia)

Abordări psihosociale ale bolilor mintale

Sigmund Freud (1856 – 1939) – teoria psihanalitică – bolile

mintale sunt datorate conflictului dintre conştient şi subconştient

- Psihanaliza – scoaterea la suprafata a “secretelor” subconstientului

B.F. Skinner (1904 - 1990) – behaviorism – comportamentele

sunt răspunsuri învăţate la stimuli externi – bolile mintale sunt

răspunsuri maladaptive – tratarea prin dezvăţare

Ambele teorii au propus psihoterapia – tratarea prin comunicare verbală cu pacientul

Abordari neurobiologice ale bolilor mintale

-primii paşi în înţelegerea cauzelor organice ale unor boli mintale (sec XIX)

General paresis of the insane (pareza generalizată a bolnavului psihic) – 10-

15% din numarul de bolnavi mintali institutionalizaţi – maladie progresivă

(stări maniacale, euforice, halucinaţii, deteriorare cognitivă, paralizie şi moarte)

Maladie cauzată de infecţia cu micro-organismul Treponema

pallidum (cauzator de sifilis); 1910 – Paul Ehrlich a iniţiat

tratarea cu arsfenamină (Salvarsan), apoi s-a trecut la tratarea

cu penicilină; maladia este astăzi practic eradicată

Alte exemple de boli psihice cu etiologie înţeleasă – deficitul nutriţional de vitamina B3

(niacin); infecţia cu HIV (demenţa HIV)

Patologii ale anxietatii (anxiety disorders)

SUA -15% din populatie este diagnosticata cu “anxiety

disorder” – anxietate crescuta, frica anormala in absenta unei

cauze reale

Atacul de panica (2%) – manifestari fiziologice – tahicardie,

aritmie, transpiratie, tremor, angina, greata, ameteala – adesea

declansate spontan (in absenta unei cauze identificabile)

- 50% dintre acestia devin depresivi, iar 25% alcoolici sau dependenti de droguri

Maladia compulsiv-obsesiva (2%) – obsessive-compulsive disorder

-obsesie fata de un element cauzator

de anxietate (fobie) – ex: teama de

infectie

-comportament compulsiv – repetat,

cu rolul de diminuare a anxietatii

(ex: spalat pe maini)

Agorafobia (5%) – anxietate severa indusa de

situatii din care aparent nu se poate scapa (singur in

afara locuintei, in multime, in avion, masina,

ascensor, pe un pod, in trafic, etc…

Maladia de stres post-traumatic – diagnosticata dupa Primul Razboi Mondial

Axa hipotalamus-hipofiză-suprarenală

(HHS) şi răspunsul la stres

- raspuns la stres – comportament

defensiv, cresterea vigilentei, activarea

SNS (sist. nervos simpatic) –mediate

de eliberarea de cortizol de catre

glanda suprarenala

- anxietate patologica – raspuns

disproportionat la stres

Modularea axei HHS de către amigdala şi hipocampus

Nucleul amigdalian primeste informatii senzitive (stres) – activarea amigdalei duce la

declansarea raspunsului de stres prin activarea secretiei de CRH

Hipocampus – contine receptori pentru glucocorticoizi, activati de cortizol – inhibarea

secretiei de CRH de catre hipotalamus

Modularea axei HHS de către amigdala şi hipocampus

-disfunctii ale acestui sistem in sensul hiper-activarii axei HHS duc la patologiile

anxietatii (ex: la pacientii de PTSD (maladia de stres post-traumatic) s-a observat o

scadere a volumului hipocampusului)

Stres

Efectul stresului cronic asupra hipocampului si amigdalei

Agonişti ai receptorilor GABAA au efect anxiolitic

Tratament pentru anxietate

-psihoterapie

-medicatie anxiolitica –

benzodiazepinele (valiumul),

inhibitorii de recaptare a serotoninei

(Prozac), antagonisti ai receptorului

CRH

Inhibitorii recaptării serotoninei

-prelungesc timpul de viata al

serotoninei in spatiul sinaptic si timpul

de activare al receptorilor

-nivelul crescut de serotonina duce la

modificari asociate cu transcrierea

genica – cresterea numarului de

receptori pentru glucocorticoizi in

hipocampus – scaderea activitatii axei

HHS

Patologii ale afectului (affective disorders)

Depresia majora unipolara (5%)

-dispozitie sumbra, scaderea interesul sau a placerii (anhedonie) in alte activitati

-pierdere a apetitului, insomnie, oboseala, scaderea concentrarii, ganduri morbide

-cea mai importanta cauza a sinuciderii (>30000 cazuri/an in SUA)

Afectiunea (maladia) bipolara (maniaco-depresiva) (2%)

-alternanta de episoade maniacale cu cele depresive

Remarcabil – printre artisti

incidenta depresiei este de 10 ori

mai mare decat in restul

populatiei, iar cea a maladiei

bipolare de 30 de ori mai mare!!

Corelaţia creativitate – episoade maniacale în cazul

lui Robert Schumann (1810-1856)

Maladia bipolara – activitate

anormala a cortexului pre-

frontal

Leziuni ale acestei regiuni –

dificultati in exprimarea

emotiilor, raspunsuri

emotionale inadecvate la

stimuli, deficiente in luarea

deciziilor rationale; excitarea

excesiva a acestei regiuni -

episoade de comportament

agresiv

1. reserpina, folosita impotriva hipertensiunii, induce depresie severa in 20% din cazuri

-reserpina inhiba incarcarea catecolaminelor (noradrenalina, dopamina) si serotoninei in

vezicule – duce la scaderea nivelului acestor neuromediatori la sinapsele din creier

2. inhibitorii monoamin-oxidazei (MAO), folositi in tratarea tuberculozei, au efect

antidepresiv;

-MAO degradeaza catecolaminele si serotonina

3. imipramina, folosita deja ca antidepresiv, inhiba recaptarea serotoninei si a noradrenalinei,

prelungind actiunea lor sinaptica

Ipoteza monoaminelor – depresia este o consecinta a unei disfunctii a

sistemelor modulatoare difuze din creier (serotonergic si

noradrenergic)

Tratamentul – crestere a nivelului acestor neuromediatori in creier

Observatii experimentale

Implicarea axei HHS in depresie

-s-a observat o co-morbiditate semnificativa intre patologiile de anxietate si cele afectiv

-depresia severa – crestere masiva a nivelului de CRH in lichidul cerebrospinal si a

nivelului de cortizol in sange

-injectarea de CRH in creierul animalelor induce simptome asemanatoare depresiei

(insomnie, lipsa de apetit, scaderea libidoului)

Explicatia – scaderea nivelului de monoamine duce la scaderea numarului de receptori

pentru glucocorticoizi in hipocamp – diminuarea inhibitiei exercitate de hipocamp asupra

axei HHS – intensificarea raspunsului la stres

-nivelul receptorilor pentru glucocorticoizi este corelat cu experienta senzoriala timpurie

(grija materna, stimularea tactila, etc…)

-nivelul cortisolului este crescut la depresivi

Tratarea depresiei – electrosocuri (convulsii in lobii temporali) si medicatia (antidepresive)

Electrosoc (remisie totala in 85% din cazuri!)

Antidepresive (eficienta, aproape 85%)

Psihoterapia

Antidepresivele şi neuromediatorii monoaminici

Antidepresive tricicilice (imipramina) – blocheaza recaptarea noradrenalinei si serotoninei

Inhibitorii recaptarii serotoninei - fluoxetina (Prozac)

Inhibitorii monoamin-oxidazei (MAO) - fenelzina

Ionii de litiu (Li+) – terminarea episoadelor maniacale

Eficienţa litiului (Li+) ca agent antidepresiv

John Cade (1912-1980)

Schizofrenia

-distorsiuni ale perceptiei senzoriale si gandirii; pierderea contactului cu realitatea

-schizofrenie – “minte divizata”

-afecteaza 1% din populatie; 30% din internari in SUA; 10% dintre schizofrenici se sinucid

-primele manifestari – adolescenta sau inceputul vietii adulte

Simptome pozitive – iluzii, halucinatii, vorbire dezorganizata (delir), comportament aberant

Simptome negative – reducerea emotivitatii, saracie a limbajului, dificultate de concentrare,

defecte de memorie

John Nash (“Beautiful Mind”) Jack Kerouac

Syd Barrett (Pink Floyd) Peter Green (Fleetwood Mac)

“If you talk to God, you are praying. If God talks to you, you have schizophrenia.”

Componenta genetică a schizofreniei

2 milioane de pacienti in SUA

Modificari anatomice si functionale asociate cu schizofrenia

Sistemul dopaminergic difuz al creierului

-amfetamina – creste eliberarea de dopamina in creier – episoade psihotice la consumatorii

dependenti – simptome pozitive asemanatoare cu cele ale schizofrenicilor;

-clorpromazina – inhibitor al receptorului dopaminergic D2 - reduce simptomele pozitive ale

schizofreniei (efect neuroleptic);

-exista si neuroleptice atipice (clozapina) – antagonist D4, agonist 5-HT2

Modul de acţiune al unor agenţi pro- şi anti-psihotici

Ipoteza glutamatergica a schizofreniei

Fenciclidina (PCP) – folosit initial ca anestezic – dar au aparut efecte secundare psihotice:

halucinatii, paranoia; PCP este si un drog (angel dust – praful ingerilor); intoxicarea cu PCP

induce simptome de tip schizofrenic

PCP este un inhibitor al receptorilor NMDA pentru glutamat – ipoteza glutamatergica a

schizofreniei

Tratament – neuroleptice conventionale

(inhibitori ai receptorilor D2 pentru

dopamina - clorpromazina, haloperidol) –

reduc simptomele pozitive ale schizofreniei

-efecte secundare de tip Parkinsonian

(reducerea activitatii dopaminergice in

ganglionii bazali) – tremor, rigiditate,

bradikinezie, diskinezie (miscari

involuntare)

-se studiaza posibilitatea folosirii unor

activatori ai receptorilor NMDA pentru

tratarea schizofreniei

Modele animale pentru schizofrenie

-animale care exprima doar 5% din

receptorii pentru NMDA R1