+ All Categories
Home > Documents > Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

Date post: 05-Dec-2015
Category:
Upload: mariana-lll
View: 304 times
Download: 12 times
Share this document with a friend
Description:
curs iii
121
1 MEDICAŢIA APARATULUI RESPIRATOR Medicamente ce acţioneaasupra centrului respirator Analeptice respiratorii Lobelina - Are efecte de tip nicotinic Stimulează respiraţia prin mecanism : - direct asupra centrului respirator bulbar - reflex prin intermediul glomusului carotidian (stimularea receptorilor N 1 -colinergici) Efecte : creşte frecvenţa şi amplitudinea respiraţiei Citizina - stimulează respiraţia prin mecanism reflex - creşte amplitudinea şi frecvenţa respiratorie. Pimeclon (Karion) - creşte amplitudinea respiratorie prin mecanism reflex - efectele nicotinice sunt de intensitate mai mică dar cu durată mai mare decât în cazul Lobelinei Doxapram Stimulează respiraţia prin: - Excitarea centrilor bulbari - Prin acţiune asupra chemoreceptorilor carotidieni Indicaţii: insuficienţa respiratorie Contraindicaţii: - Epilepsie - HTA severă - Astmatici în criză Antitusive Tusea este un act reflex de apărare avînd ca rezultat expulzarea corpilor străini,sau a materiilor aflate în căile respiratorii (exudat, sânge, puroi). Tipuri de tuse În funcţie de locul de formare Tuse pulmonară Tuse extrapulmonară În funcţie de prezenţa secreţiilor Tuse productivă Tuse neproductivă În funcţie de consecinţe Tuse utilă când este productivă. Tuse dăunătoare (când este seacă, de intensitate mare, dureroasă) Arcul reflex - implicat în tuse este format din: 1.Receptorii localizaţi la nivelul: - Aparatului respirator: nas, laringe, faringe, bronhii, trahee,zone tusigene, dela bifurcaţia traheei, - Altor organe: inimă, tub digestiv, ficat, splină, uter. 2.Căi aferente (centripete) formate din nervii aferenţi: trigemen, vag, glosofaringian şi cutanaţi. 3.Centrul tusei- situat în bulbul rahidian (în apropierea centrului respirator) 4.Căi eferente ( centrifuge) , formate din fibre eferente ale nervilor: - laringean inferior pentru glotă - frenic pentru diafragm - intercostali pentru muşchii intercostali.
Transcript
Page 1: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

1

MEDICAŢIA APARATULUI RESPIRATOR

Medicamente ce acţionează asupra centrului respirator Analeptice respiratorii

Lobelina

- Are efecte de tip nicotinic Stimulează respiraţia prin mecanism :

- direct asupra centrului respirator bulbar

- reflex prin intermediul glomusului carotidian (stimularea receptorilor N1-colinergici) Efecte: creşte frecvenţa şi amplitudinea respiraţiei Citizina

- stimulează respiraţia prin mecanism reflex

- creşte amplitudinea şi frecvenţa respiratorie. Pimeclon (Karion) - creşte amplitudinea respiratorie prin mecanism reflex - efectele nicotinice sunt de intensitate mai mică dar cu durată mai mare decât în cazul Lobelinei

Doxapram Stimulează respiraţia prin:

- Excitarea centrilor bulbari

- Prin acţiune asupra chemoreceptorilor carotidieni Indicaţii: insuficienţa respiratorie Contraindicaţii:

- Epilepsie

- HTA severă

- Astmatici în criză

Antitusive Tusea – este un act reflex – de apărare avînd ca rezultat expulzarea corpilor străini,sau a materiilor aflate în căile respiratorii (exudat, sânge, puroi).

Tipuri de tuse În funcţie de locul de formare

Tuse pulmonară

Tuse extrapulmonară În funcţie de prezenţa secreţiilor

Tuse productivă

Tuse neproductivă În funcţie de consecinţe

Tuse utilă când este productivă.

Tuse dăunătoare (când este seacă, de intensitate mare, dureroasă) Arcul reflex - implicat în tuse este format din: 1.Receptorii localizaţi la nivelul: - Aparatului respirator: nas, laringe, faringe, bronhii, trahee,zone tusigene, dela bifurcaţia traheei, - Altor organe: inimă, tub digestiv, ficat, splină, uter. 2.Căi aferente (centripete) formate din nervii aferenţi: trigemen, vag, glosofaringian şi cutanaţi. 3.Centrul tusei- situat în bulbul rahidian (în apropierea centrului respirator) 4.Căi eferente ( centrifuge), formate din fibre eferente ale nervilor:

- laringean inferior pentru glotă

- frenic pentru diafragm

- intercostali pentru muşchii intercostali.

Page 2: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

2

Din punct de vedere practic tusea poate fi diminuată sau oprită acţionînd la două nivele ale arcului reflex: - centrul tusei, periferic.

Antitusivele sunt medicamente care acţioneză la nivelul centrului bulbar al tusei sau asupra altor verigi ale arcului reflex al tusei.

CLASIFICARE

1. Antitusive cu acţiune centrală (Inhibitoare ale centrului tusei ):

Opioide - naturale: codeina, morfina - semisintetice: dionina - sintetice: levopropoxifen, dextrometorfan. Neopioide

- Clofedanol

- Noscapina

- Oxeladina

- Glaucina

2. Substanţe cu acţiune periferică

- Mucilaginoase

- Antiseptice şi decongestionante nazale

- Expectorante

- Bronhospasmolitice

1. Antitusive cu acţiune centrală Opioide

Codeina

- BD orală este de 50%

- Biotransformare hepatică, cu formare de Morfină, metabolitul activ

- Difuzează prin placentă şi laptele matern

- Se elimină urinar în formă inactivă.

- Efectul antitusiv apare la doze mai mici (15 mg) decât cele analgezice (120 mg)

- Efectul antitusiv este de 3 ori mai slab decât al morfinei

- Efectul analgezic este de 12 ori mai slab

- Diminuă secreţiile bronşice, nu diminuă funcţia cililor vibratili (spre deosebire de morfină). Efecte secundare

- Constipaţie, greaţă la doze mari;

- Creşte presiunea intrabiliară, consecinţă a spasmului sfincterului Oddi;

- Convulsii, la copii;

- Poate dezvolta toxicomanie la administrare prelungită. Prudentă:

- La astmatici;

- Enfizem pulmonar, insuficienţă respiratorie;

- Insuficienţă hepatică, copii sub 5 ani. Morfina Se indică ca şi antitusiv în cazuri excepţionale:

- Cancer pulmonar;

- Fracturi de coaste,

- Infarct pulmonar

Page 3: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

3

- Pneumotorax;

- Hemoptizie. Morfina inhibă şi îngroaşă secreţiile bronşice,micşorează peristaltismul,favorizează bronhospasmul paralizează mişcarea cililor vibratili.

Morfina - STUPEFIANT! Dextrometorfan

- Efect antitusiv de durată medie (3-6 ore)

- Nu are acţiune analgezică;

- Nu deprimă motilitatea cililor respiratori;

- Nu prezintă risc de dependenţă. Doze:

- adulţi: 60-120 mg/ zi în 4-6 prize

- Copii: 15-60 mg/zi, în 4-6 prize.

Levopropoxifen- -opioid de sinteză înrudit cu metadona cp. de 50mg,nu are act. analgezică

Antitusive centrale

Neopioide Clofedanol

- Efect antitusiv egal cu cel al codeinei

- Are latenţă scurtă datorită unui efect anestezic local slab pe mucoasa faringiană, la administrare sub formă de soluţie.

- 25 mg de 3-4 ori/zi Clobutinol Poate produce rar: - reacţii alergice: urticarie, edem angioneurotic, prurit - Dispnee - Somnolenţă, anxietate halucinantă. - În caz de supradozare apare tremor, convulsii. - Are efecte teratogene, evidenţiate la animale. - În insuficienţa renală şi hepatică se ajustează dozele. Butamirat

- Antitusiv cu eficacitate pronunţată

- Are şi efect bronhodilatator

- În caz de supradozare poate apărea somnolenţă şi hTA. Se poate utiliza în:

- Tuse convulsivă:

- Profilactic pre- şi post-operator. Pentoxiverina

- Antitusiv şi bronhodilatator Oxeladina

- Nu are acţiune deprimantă SNC, nu provoacă somnolenţă.

- Se impun precauţii în caz de insuficienţă respiratorie, afecţiuni cardiovasculare. Alţi compuşi Noscapina

- Alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, inhibitor al centrului tusei egal cu codeina,

- Are şi efect slab bronhodilatator, stimulează respiraţia

- Efecte secundare: greaţă, vomă.

- 50-100 mg/zi Glaucina

Page 4: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

4

- Substanţă naturală din Glaucium flavum

- Efect antitusiv asemănător codeinei, cu durată de acţiune mai mare.

- Nu influenţează respiraţia, are efect slab sedativ, analgezic

- Comprimate 25 mg de 3-4 ori pe zi.

2. Antitusive cu acţiune periferică Acţionează prin mecanisme diferite :

Benzonaftat

- Este un poliglicol înrudit cu procaina,

- Acţionează prin deprimarea tusei inhibând componenta aferentă a reflexului de tuse acţionând la nivelul receptorilor tusigeni

- 30 mg de 3 ori/zi Prenoxdiazina (Libexin)

- Elimină iritaţia traheală şi bronşică având efect bronhospasmolitic şi anestezic local

- 100 mg de 3 ori/zi Substanţe mucilaginoase

- Diminuă sensibilitatea terminaţiilor nervoase, fluidifică mucoasa

- Se găsesc în ceaiuri din Tilia sp, Plantago sp, Altheea, Malva sp.

Expectorante

Secreţia bronşică este rezultatul activităţii celulelor mucoase şi seroase ale glandelor traheobronşice Conţine: apă, alectroliţi, mucus, transsudat.

Mucusul conţine:

- glicoproteine acide 40% (acid sialic, sulfamucină)

- Glicoproteine neutre 60% (fucomucină) Glicoproteinele:

- Sunt legate între ele prin punţi electrofizice şi chimice (van der Waals, hidrogen, ionice, disulfhidrice, calciu)

- Cu apa formează un gel vâscos, cu rol în menţinerea umidităţii mucoasei şi de apărare contra agenţilor mecanici, chimici, bacterieni.

- Sunt solubile şi vâscozitatea lor scade în mediu slab alcalin. Transudatul conţine: IgG şi IgA.

Patologie În stări patologice:

- vâscozitatea mucusului creşte

- devine aderent şi îngreunează clearance-ul traheobronşic, transformându-se în factor iritativ, declanşator al tusei.

Sputa: este produsul evacuat din căile respiratorii prin tuse. Expectoraţia are acţiunea de eliminare voită a sputei. Sputa conţine:

- Secreţie mucoasă bronşică

- Exudat patologic

- Celule (microorganisme, leucocite)

- Salivă

- Secreţie nazală. Expectorantele produc fluidificarea sputei prin:

- Mărirea secreţiei glandelor bronşice;

- Modificarea proprietăţilor fizico-chimice ale secreţiei vâscoase;

- Stimularea mecanismelor de eliminare a sputei (mişcarea cililor, peristaltismul bronhiilor)

Page 5: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

5

Clasificare

1. Secretostimulatoare - Prin mecanism mixt

- Prin mecanism reflex 2. Bronhosecretolitice

- Prin mecanism biochimic

- Prin mecanism chimic

- Prin mecanim fizico-chimic

1. Secretostimulatoare • Cresc şi fluidifică secreţia glandelor traheobronşice. • Stimulează motilitatea cililor mucoasei şi peristaltismul bronşic, favorizând clearanceul

bronşic. • Eficacitatea lor este redusă. • Se utilizează asociate în produse tipizate. Ipeca

- Conţine emetină

- Are acţiune expectorantă prin mecanism reflex Saponine din Primula sp - Are acţiune expectorantă reflexă, proprietăţi iritante gastrice, se administrează oral sub formă de infuzie 5%,saponinele nu se absorb din intestin,(în circulaţie sunt f.toxice) Uleiuri volatile (aetheroleum terebentinae, eucalipti, thymi, anisi)

- Se utilizează sub formă de inhalaţii cu vapori de apă.

- Hidratează şi fluidifică secreţiile bronşice

- Umectează mucoasa

- Uşurează mişcarea cililor. Ioduri (KI, NaI)

- Au potenţial alegizant

- Pot produce tireotoxicoză, fenomene de iodism (congestia mucoasei nazale, laringită, conjunctivită, erupţii acneiforme)

- Soluţiile concentrate sunt iritante gastrice. Guaiafenezina (Trecid)

- Expectorant

- Sedativ; miorelaxant central.

- La doze mari poate produce paralizia muşchilor striaţi , membrele posterioare sfârşind cu oprirea respiraţiei.

- 100-200 mg de 3-4 ori/zi

2. Bronhosecretolitice Acţionează direct asupra secreţiei traheobronşice, fluidifică şi ameliorează proprietăţile reologice, ale acestea cu favorizarea clearance-ului mucociliar. Clasificare:

1. Mucolitice 2. Enzime proteolitice 3. Agenţi tensioactivi

Page 6: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

6

Mucolitice Acetilcisteina

- Prin gruparea sulhidrică reduce legăturile disulfhidrice din mucoproteine, scade vîscozitatea expectoraţiei,favorizează dizolvarea constituenţilor macromoleculari.

Efecte adverse:

- Bronhospasm

- Asfixie prin umplerea bronhiilor cu secreţia fluidificată, la pacienţii cu expectoraţie redusă

- Nu se asociază cu eritromicina, tetraciclina. Utilizări:

- Afecţiuni bronhopulmonare acute sau cronice cu hipersecreţie obstructivă, BPOC;

- În laborator pentru fluidificarea sputei în scopul examenului microbiologic;

- Antidot în cazul intoxicaţiei cu paracetamol. Contraindicaţii: astmul bronşic. Carbocisteina

- mucolitic, mucoreglator indicat în afecţiuni bronhopulmonare acute.

- Poate produce reacţii de intoleranţă gastrică

- Este contraindicat în ulcerul gastric .

Bromhexina

- Derivat sintetic , alcaloid din Adhatoda vasica

- Suferă biotransformare la , metabolitul activ.

- Stimulează activitatea lizozomilor, crescând secreţia enzimelor ce hidrolizează mucopolizaharidele.

- Are şi mecanism mucoreglator, modificând compoziţia mucinei în sensul creşterii de sialomucine acide, prin stimularea sialtransferazei.

- Creşte IgA şi IgG, în parenchimul pulmonar.

- Este contraindicat în ulcerul gastro-duodenal.

- Se impune administrarea cu prudenţă la asmatici. Indicaţii:

- În bronşite acute sau cronice

- Bronşiectazie

Ambroxolul

- Mucoreglator – mucolitic

- Stimulant al secreţiei de surfactant pulmonar. - Administrarea concomitentă a ambroxolului cu antibiotice (amoxicilină, cefuroxim, eritromicină, doxiciclină) creşte concentraţia pulmonară a antibioticului

Enzime proteolitice

Administrate inhalator au eficacitate mare în fluidificarea secreţiilor traheobronşice. Au acţiune iritantă pronunţată provocând: faringită, laringită, eritem cutanat→ utilizare

limitată. Tripsina Chimotripsina Dornaza alfa – utilă în mucoviscidoză (disfuncţie genetică a glandelor exocrine).

Agenţi tensioactivi Tiloxapol- scade tensiunea superficială

- Se administrează sub formă de aerosoli

- Are eficacitate redusă.

Page 7: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

7

ANTIASTMATICE

ASTMUL = boală inflamatorie a căilor respiratorii, cu caracter cronic, care se manifestă prin crize de dispnee expiratorie, cu senzaţia de sufocare. Componentele crizei de astm:

- Bronhospasm

- Hipersecretie bronşică vâscoasă, aderentă, obstructivă

- Inflamaţie şi edem al mucoasei. Aceste trei componente contribuie la obstrucţia paroxistică a căilor respiratorii, ce declanşează criza de astm. Elementele structurale implicate în astmul bronşic- -muşchii netezi bronhiolari -mucoasa bronşică -glandele mucoase Manifestări clinice:

- Tusea

- Wheezing

- Bradipnee

- Torace blocat în inspiraţie.

Reglarea funcţională (control vegetativ): 1. Parasimpatic

- Bronhoconstricţie (M 3)

- Hipersecreţia glandelor bronşice (M3)

- În astm – există o predominanţă vagală

- Dezechilibru al sistemului mesager secund AMPc/GMPc în favoarea GMPc 2. Simpatic

- Bronhodilataţie (β2)

- Hiposecreţie bronşică (α1)

- Creşterea rezistenţei capilare

- Scăderea permeabilităţii capilare.

- Deficit al Rp. (β2)adren.

- Deficit de eliberare a Adrenalinei

- Reglarea funcţională (control umoral) 1. Histamina:

- bronhoconstricţie,

- hipersecreţie de mucus,

- creşterea permeabilităţii capilare,

- Edem al mucoasei. 2. TXA2 (tromboxanii)

- Bronhoconstricţie intensă (de 500 ori mai intensă decât cea produsă din histamină) 3. Prostaglandinele PGF2α- bronhoconstricţie, vasoconstricţie. PGE2- bronhodilataţie, vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare.

4. SRSA (amestec de leucotriene LTC4+LTD4+LTE4 acţiune bronhoconstrictoare prin stimularea receptorilor Cys-LT1) - Bronhoconstricţie

- Hipersecreţie de mucus

- Creşterea permeabilităţii capilare

Page 8: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

8

- Reacţii anafilactice. 5. PAF- mediator al inflamaţiei şi astmului. 6. Substanţa P- bronhoconstricţie, congestie locală. 7. VIP- bronhodilataţie. Dezechilibre semnalate în astmul bronşic

- Predominanţă vagală (parasimpaticotonie)- bronhospasm

- Dezechilibru între cAMP/cGMP în favoarea creşterii cGMP- procese inflamatorii, favorizează hipersecreţia.

- Deficit al receptorior beta-2

- Deficit de eliberare a adrenalinei ca răspuns la hipoxie (inhibă secreţia de cortizon, hidrocortizon – corticosteroizii având efect permisiv asupra catecolaminelor).

Aprecierea severităţii obstrucţiei se face prin determinarea: - volumului expirator maxim pe secundă (VEMS) - a raportului dintre VEMS/CV (capacitatea vitală) - prin determinarea debitului respirator. Medicaţia constă în :

- Eliberarea căilor respiratorii

- Îndepărtarea reacţiilor de tip imediat în care intervin IgE

- Îndepărtatrea hipersecreţiei bronşice

- Îndepărtarea reacţiilor de tip inflamator. Tipuri de astm 1. Astm adevărat, extrinsec (alergic) - Apare la copii, tineri, care vin în contact cu diferiţi alergeni (praf, polen, etc) - IgE serice sunt crescute - Testele cutanate sunt pozitive - Sunt predispuşi la reacţii alergice anafilactice. 2. Astmul intrinsec - Se manifestă la adult (apare mai târziu) - IgE sunt normale - Testele cutanate sunt negative - Capătă un caracter cronic, având şi perioade de crize mai severe - Este asociat unor afecţiuni ale căilor respiratorii superioare. 3. Astmul profesional - Intervine la contactul persoanei cu diferite sustanţe la locul de muncă. - Presupune o predispoziţie alergică 4. Bronhopneumopatii obstructive cronice (BPOC) - Bronşite cronice obstructive, emfizem, care pot fi cunoscute sub denumirea de bronşite cronice astmatiforme. Medicaţia antiastmatică 1. Bronhodilatatoare

- Simpatomimetice bronhodilatatoare

- Parasimpatolitice

- Bronhodilatatoare musculotrope 2. Antialergice, antiinflamatoare

- Corticosteroizi 3. Inhibitori ai degranulării mastocitare 4. Antagonişti ai leucotrienelor

- Antagonişti selectivi ai cistenil leucotrienelor

- Inhibitori ai 5- lipooxigenazei.

Page 9: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

9

1. Bronhodilatatoare

Bronhodilatatoare adrenomimetice α,β- stimulatoare: adrenalina, efedrina Beta1, beta2- stimulatoare: izoprenalina, orciprenalina. Beta2 stimulatoare selective: terbutalina, fenoterol, salbutamol, clembuterol,

formoterol, salmeterol.

Bronhodilatatoare parasimpatolitice Reprezentaţi: atropina, ipratropiu, oxitropiu, tiotropiu.

Acţiuni:

- Bronhodilataţie, de intensitate moderată, predominant asupra bronhiilor mari;

- Hiposecreţie bronşică, vâscoasă, ce poate produce blocarea bronhiilor, mai ales la copii; Excepţie fac parasimpatoliticele moderne de tip ipratropiu ! Atropina

- Produce bronhodilataţie mai slabă decât adrenomimeticele

- Efect redus în criza de astm

- Este indicată rar datorită efectelor secundare.

Ipratropiu Administrat inhalator produce:

- Bronhodilataţie moderată, cu debut după 15 min, durată 3-4 ore

- Ameliorează semnificativ funcţia pulmonară: creşte VEMS cu peste 15%.

- Nu creşte vâscozitatea secreţiei bronşice. Administrat intranazal, inhibă secreţia apoasă a glandelor locale. Indicaţii:

- Profilaxia şi tratamentul BPOC

- Preferenţial în bronşita cronică, cu hipersecreţie de mucus, emfizem pulmonar

- De alternativă în astmul refratar la beta-2 adrenomimetice.

- În rinite, pentru reducerea rinoreei

- De elecţie în bronhospasmul indus de beta-adrenolitice neselective (propranolol) Se asociază frecvent cu beta-2 adrenomimetice: fenoterol. Tiotropiu

- Are afinitate şi potenţă relativ similare pe toate tipurile de receptori muscarinici M1-M5; selectivitate mai mare pe subtipul M3.

- Produce bronhodilataţie de lungă durată (peste 24 ore) cu ameliorarea semnificativă a funcţiei pulmonare;

- Efectul bronhodilatator maxim se instalează în a 3-a zi (după administrare zilnică inhalatorie o dată/zi).

Indicaţii: tratamentul de fond al bronhospasmului asociat BPOC.

Bronhodilatatoare musculotrope Mecanism de acţiune: 1. Musculotrop (la nivelul fibrei musculare): inhibă fosfodiesteraza şi creşte cAMP 2. Antagonist al adenozinei Adenozina are acţiune:

- sedativ-hipotică, anxiolitică, antipsihotică; anticonvulsivantă.

Page 10: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

10

- Vasodilatatoare cerebrală, coronarodilatatoare; deprimantă cardiacă

- Bronhoconstrictoare, modulatoare a secreţiei gastrice

- Antidiuretică

- Potenţează eliberarea de mediatori ai inflamaţiei şi alergiei,din mastocite, indusă imunologic

- Efect proinflamator. 3. Eliberarea calciului din reticolul sarcoplasmatic Teofilina, aminofilina( teofilin-etilendiamina)

- Absorbţia este rapidă şi completă (pentru teofilina microcristalină şi aminofilină);

- Concentraţia plasmatică este atinsă în cca 2 ore (după absorbţie p.o., pe nemâncate);

- Difuzează prin bariera hematoencefalică, placentă şi laptele matern,

- Biotransformare hepatică, în procent ridicat, catalizată de un sistem enzimatic cu capacitate limitată.

T1/2 este mediu, 3-9 ore şi creşte în: insuficienţă hepatică, insuficienţă cardiacă, vârstnici, prematuri. - T1/2 scade la ½ la fumători, datorită inducţiei enzimatice.

Biotransformarea derivaţilor xantinici: are loc la nivelul SOMH dependent de cit. P450 pe două căi:

- N-demetilare dependentă de CYP1A2

- 8-hidroxilare completă dependentă de CYP3A3 şi CYP2E1. Capacitatea acestui sistem este limitată. Asocierea teofilinei cu substanţe inductoare sau inhibitoare enzimatice poate duce la

subdozarea sau supradozarea teolifilinei.

Efectul antiasmatic -este - rezultatul acţiunilor:

- Bronhodilatatoare

- Antiinflamatoare

- Imunomodulatoare a reacţiilor alergice produse de alergeni Mecanismul acţiunii bronhodilatatoare:

- Antagonizarea acţiunii bronhoconstrictoare provocată de adenozină la astmatici;

- Inhibarea fosfodiesterazei de tip III şi IV

- Adenozina – neuromediator cu rol inhibitor- stimulează sinteza şi eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocite şi bazofile, favorizează reacţiile imunoalergice.

Alte acţiuni ale teofilinei:

- Stimulare SNC, stimularea centrului bulbar

- Vasoconstricţie cerebrală

- Stimulare cardiacă, tahicardie

- Stimularea secreţiei gastrice

- Acţiune diuretică

- Vasodilataţie cu hTA, ( cu hipotensiune arterială) , coronarodilataţie, dilatrea arterelor pulmonare.

Indice terapeutic mic! Administrarea i.v. rapidă,produce efecte grave: hipotensiune,aritmii,convulsii,deces subit. !!! Indicaţii 1. Astm bronşic, în tratamentul de fond (p.o) şi în criză (i.v) ca medicaţie de alternativă în următoarele situaţii:

- Patologie asociată ce contraindică beta-adrenomimetice

- Tahifilaxie instalată la beta-adrenomimetice

- Cazuri refractare la beta-adrenomimetice şi corticosteroizi

- Pacienţi la care calea inhalatorie nu este abordabilă 2. BPOC- pentru profilaxia şi terapia bronhospasmului 3. Bronşita astmatiformă

Page 11: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

11

Contraindicaţii: • Epilepsie • Infarct miocardic acut • Tahiaritmii • Insuficienţă renală acută Precauţii: • Hipertiroidie • Cardiomiopatie hipertrofică obstructivă • Ulcer gastro-intestinal • Insuficienţă hepatică • Peste 50ani şi nou-născuţi. Interacţiuni Sinergism:

- Cu alopurinolul - (inhibă metabolizarea şi diminuă clearance-ul hepatic al teofilinei)

- Cu probenecidul - ( diminuă clearance-ul renal al teofilinei)

- ! Cu simpatomimetice - (aritmii grave) Este contraindicată asocierea cu antiasmatice adrenomimetice beta-neselective. Cu inhibitori enzimatici (macrolide – eritromicina, antihistaminice H2-blocante)

2. Antialergice, antiinflamatoare Corticosteroizii Se pot administra:

- Local (aerosoli): beclometazon dipropionat, budesonid, flunisonid, fluticason propionat, mometason, triancinolon acetat.

- Sistemic: Per os: prednison, predniolon, metilprednisolon i.m.: metilprednisolon acetat, triancinolon acetat i.v.: hidrocortizon hemisuccinat, metilprednisolon succinat.

Mecanismul antiasmatic

- Acţiune imunodepresivă (diminuă sinteza de IgE)

- Acţiune antiinflamatoare

- Acţiune exudativă (diminuă permeabilitatea membranelor)

- Diminuă sinteza de histamină şi a lipidelor biologic active, cu rol proinflamator (Pg, LT, PAF)

- Favorizarea efectelor beta-2 adrenergice. Indicaţii

- În crize severe de astm bronşic, refractare şi status astmaticus (corticosteroizi sistemici)

- În tratamentul de fond, în astm bronşic cronic, moderat şi sever (corticosteroizi inhalatori) Glucocorticoizii inhalatori sunt ineficienţi în:

- criza de astm bronşic !

- Astm bronşic cronic sever, corticodependent ! Glucocorticoizii sistemici p.o. sunt de rezervă în următoarele situaţii:

- Astmul bronşic cronic sever refractar la corticosteroizii inhalatori

- Astm bronşic cronic sever corticodependent. Glucocorticoizii sistemici injectabili i.m. în preparate retard sunt indicaţi în următoarele situaţii:

- De alternativă la corticoterapia per os, în tratament ocazional (max 3 luni)

- De alternativă la corticoterapia per os, la corticodependenţi.

3 . Inhibitorii degranulării mastocitare Clasificare 1.Cromone:

Page 12: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

12

- Acid cromoglicic

- Cromoglicat de sodiu

- Nedocromil sodic Mecanism de acţiune

- Stabilizarea membranei mastocitare sensibilizate, cu împiedicarea eliberării mediatorilor bronhoconstricţiei, inflamaţiei şi anafilaxiei.

Cromonele

- Se administrează exclusiv inhalator, ca pulbere sau aerosoli.

- Inhibă şi biosinteza de leucotriene de către membranele mastocitelor şi leucocitelor, reacţii declanşate de IgE.

Indicate :în astmul bronşic alergic uşor şi moderat, îndeosebi la copii şi tineri: tratament de fond.

Nedocromil – profil farmacologic asemănător cu cromoglicatul sodic,indicaţie de primă alegere profilactic, la copii astmatici,Se administrează inhalator la adulţi şi copii. (2-4 mg la 6 ore) Foarte rar pot apare reacţii adverse. 2.Ketotifen –altă grupă- Ketotifenul

- Se administrează p.o.

- Are şi efect antihistaminic H1, antagonist al calciului

- Previne şi anulează tahifilaxia la izoprenalină Indicaţii:

- Astm alergic: tratament de fond

- Rinită şi conjunctivită alergică; urticarie Eficacitate maximă după 2-3 luni de tratament.(latența instalării efectului este de 1-2 săptămîni)

4. - Antagonişti ai leucotrienelor –

1. Antagonişti selectivi ai cistenil leucotrienelor (Cys-LT1) 2. Inhibitori ai 5- lipooxigenazei.

Antileucotriene

Efectele sunt rezultatul diminuării acţiunii SRSA (LTC4, LTC4, LTE4) prin:

- Inhibarea biosintezei;

- Blocarea competitivă a receptorilor Cys-LT1. Rezultatele activării Cys-LT1:

- Bronhoconstricţie;

- Hipersecreţie bronşică de mucus;

- Creşterea permeabilităţii capilare;

- Creşterea infiltratului eozinofilelor şi bazofilelor în căile aeriene.

1. Antagonişti ai receptorilor Cys-LT1 ai leucotrienelor

Efectele in astmul bronşic sunt: antagonizarea bronhospasmului, scăderea secreţiei de mucus,combaterea edemului, efecte imediate, prevenirea infiltratului eozinofilic- - efecte pe termen lung.

Montelukast Absorbţie orală bună

- Legare de proteinele plasmatice mare

Page 13: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

13

- Epurare hepatică importantă, prin biotransformare hepatică la nivelul SOMH dependente decit. P450 (CYP3A4, CYP2C9)

- Nu interacţionează farmacocinetic cu warfarina.

- T1/2 mediu (cca. 5 ore) Indicaţii:

- Tratamentul de fond al astmului cronic

- Profilaxia bronhospasmului indus de efort

- Astm sensibil la acid acetilsalicilic (astm indus de AINS). Se poate asocia cu bronhodilatatoare beta-2 adrenomimetice sau corticosteroizi inhalatori. Zafirlukast

- Biotransformare heptică la nivelul SOMH dependent de cit. P450, izoforma CYP2C9.

- T1/2 lung (10 ore) datorită biotransformării exclusiv de CYP2C9.

- Interacţionează farmacocinetic cu warfarina şi creşte timpul de protrombină Indicaţii: -profilaxia astmului bronşic indus de antigen şi de efort Astm sensibil la acid acetilsalicilic.

2. Inhibitori selectivi ai 5- lipooxigenazei- Zileuton Mixtură racemică,ambii enantiomerii fiind activi. Absorbţie per os rapidă, legare de proteinele plasmatice înaltă -93% ,timp de înjumătăţire scurt 2,5 ore. Mecanism de acţiune : Inhibă selectiv 5-lipooxigenaza ( LOX ) :

- Inhibă biosinteza Cys-LT (LTC4, LTD4, LTE4)

- Inhibă biosinteza LTB4 şi a celor rezultate din LTA4 Reduce sau inhibă faza tardivă a inflamaţiei. Are potenţă scăzută, se utilizează per os doze mari de 3-4 ori pe zi. ! Manifestă toxicitate hepatică, crescând enzimele hepatice, în primele luni de tratament. (dezavantaj care restrînge utilizarea ) Precauţie – se monitorizează enzimele hepatice Indicaţii: bronhospasmul indus de antigen şi efort.

Page 14: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

14

ACID ARAHIDONIC

PG. TX LT (LTE4+LTD4+LTC4)

Rp. Cys LT1

MONTELUCAKTPRANLUCAKTZAFIRLUCAKT

EFECTE IMEDIATE ALE ACTIVĂRII:-bronhospsm

Hipersecreţie de mucusedem

EFECTE ÎNDELUNGATE ALE ACTIVĂRII-Infiltrat eozinofilic

-Proliferare epitelială şi a muşchiului netedremodelare

COX LOX

ZILEUTON

LTB4 LTA4

MEDICAŢIA APARATULUI CARDIOVASCULAR Circulaţia sanguină este menţinută de – - funcţia cardiacă ( de pompă)

- vase (integritatea vaselor) - masa sanguină circulantă - reglarea mecanismelor neuroumorale complexe.

Muşchiul inimii este format din două tipuri de ţesuturi: - Ţesutul contractil - (atrii, ventricole) - Ţesutul excitoconductor - nodul sinoatrial (situat la locul de varsare a venei cave în A-dr.)-reprezintă centrul de comandă nomotrop,

- nodul atrio-ventricular (situat in regiunea AV spre A-dr. ) - fascicolul His - reţeaua Purkinje

Proprietăţile fiziologice ale miocardului sunt corelate cu cele 2 tipuri de ţesuturi miocardice

• Miocardul contractil (cel. de lucru)- caracterizat prin excitabilitate (fc. batmotropă ) ,tonicitate (fc.tonotropă),contractilitate (fc.inotropă)

• Miocardul excitoconductor (cel.de conducere) - caracterizat prin ritmicitate

automatismul miocardic(fc.cronotropă) şi conductibilitate (fc. dromotropă)

Page 15: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

15

Manifestări bioelectrice

PA

Na

Ca

K

Na

K

DEPOLARIZARE

FAZA DE TRECERE

FAZA DE PLATOU

REPOLARIZARE

FAZA IZOELECTRICĂNa/K ATP-aza

o

1

2

3

4

Faza : 1,2

-Celulele sunt excitate,

fiind inexcitabile

-Reprezintă perioada

refractară absolută

Faza: 3,4

-Perioada refractară

relativă

-Datorită unor impulsuri

patologice celulele pot fi

din nou excitate.

PRA PRR

Page 16: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

16

Proprietăţile miocardului Funcţia cronotropă (Automatismul, ritmicitatea)

- Proprietatea de a se contracta ritmic datorită unor impulsuri formate în interiorul său. - Frecvenţa cardiacă este imprimată de impulsurile formate în nodul sinusal, denumit şi

centru de comandă nomotrop sau pacemaker, - Acesta emite la adult 70 impulsuri/minut- - Frecvenţa cardiacă este crescută la efort,stări emoţionale,oserie de factori.

Funcţia batmotropă (Excitabilitatea)

- Capacitatea de a răspunde la un stimul conform legii ”tot sau nimic” -are la bază 2 parametrii :

- Valoarea (înălţimea ) pragului de excitabilitate - - Durata perioadei refractare- timpul în care miocardul, care a răspuns la un stimul,nu

răspunde la un al doilea. Funcţia inotropă (contractibilitatea)

- Capacitatea miocardului de a se contracta, ca răspuns la stimuli; este vorba de stimuli ritmici porniţi din ţesutul nodal.

Funcţia tonotropă - Proprietatea miocardului de a-şi menţine un tonus funcţional dependent de procesele metabolice. Acest tonus este diferit de cel al altor muşchi menţinut prin mecanisme reflexe Funcţia dromotropă (conductibilitatea)

- Proprietatea miocardului de a răspândi în toată masa sa, o excitaţie formată într-o anumită porţiune.

- Este asigurată mai ales de ţesutul excito-conductor

Reglarea vegetativă Simpaticul stimulează cordul provocând :

- tahicardie - creşterea forţei de contracţie - creşterea debitului cardiac

Parasimpaticul deprimă cordul provocând bradicardie.

Page 17: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

17

EKG- ul

P

Q

R

S

T

Depolarizare atrială

(contracţia atriului)

Depolarizare ventriculară

(foarte puternică, maschează repolrizarea atrială)

Repolarizare ventriculară

INSUFICIENŢA CARDIACĂ Insuficienţa cardiacă - este caracterizată printr-o disfuncţie sistolică datorită

supraîncărcării de presiune sau volum, sau datorită afectării negative directe a fibrei miocardice prin diferiţi factori. Este incapacitatea inimii de a asigura o irigaţie sanguină tisulară adecvată.

În insuficienţa cardiacă sunt modificaţi patru factori ai performanţei cardiace: - Presarcina este crescută Presarcina este reprezentată de presiunea şi volumul telediastolic, date de gradul de

întindere a fibrei cardice la sfârşitul diastolei, dependentă de întoarcerea venoasă. - Postsarcina este crescută Postsarcina este reprezentată de rezistenţa vasului de în faţa sângelui pompat de inimă. Depinde de distensibilitatea şi rezistenţa vasului . - Contractibilitatea este scăzută - Frecvenţa este crescută - compensator-

Insuficienţa cardiacă este caracterizată prin:

- Deficit de pompă cardiacă - Disfuncţie sistolică - Incapacitatea inimii de a asigura cantităţile de sânge necesare ţesuturilor şi organelor.

Consecinţele disfuncţiei sistolice sunt: Modificările hemodinamice cu:

1. Stază venoasă cu cianoză, edeme (maleolar, gambier); 2. Dispnee (datorită stazei din mica circulaţie şi oxigenării deficitare a creierului); 3. Oboseală la efort 4. Declanşarea unor mecanisme compensatorii:

Mecanismele compensatorii sunt:

Page 18: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

18

Hipertrofia compensatorie a ventricolului stâng (remodelare ventriculară)

Mecanisme neuroendocrine: - a ) Sistemul simpatic catecolaminergic:

- Tahicardie - Creşterea tonusului vascular - Creşterea presiunii de umplere ventriculară

- b) Sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi vasopresină: - Vasoconstricţie - Retenţie hidrosalină - Creşterea volemiei - Edeme

-c) Eliberarea altor substanţe endogene cardiovascular active: - dopamină, - factor atrial natriuretic, - prostaglandine.

• Intervenţia mecanismelor compensatoare este benefică –la început – prin -ameliorarea fluxului sanguin în organele vitale, • -în timp –este dăunătoare- favorizează agravarea bolii (factor atrial natriuretic,

prostaglandinele PGE2,PGF1alfa)

- Formele clinice ale insuficienţei cardiace -

- Insuficienţă cardiacă stîngă:

- Cauzele pot fi: -leziuni ale ventriculului stîng, valvulopatii,HTA, - manifestare -prin tulburări în mica circulaţie ,stază pulmonară,congestie,dispnee,astm cardiac, edem pulmonar acut, (EPA) ,cianoză.

- Insuficienţă cardiacă dreaptă:

- Cauzele pot fi:- valvolopatii,boli pulmonare cronice - manifestare prin tulburări în marea circulaţie (staze circulatorii de întoarcere ,rinichi de stază cu albuminurie,stomac de stază, hepatomegalie, edeme exudate în cavităţile seroase).

- Insuficienţă cardiacă globală:

- Prezintă simptome de insuficienţă stîngă şi insuficienţă dreaptă. Insuficienţa cardiacă se poate manifesta :acut sau cronic.

CLASIFICAREA INSUFICIENŢEI CARDIACE DUPĂ NEW YORK HEALTH ASSOCIATION (NYHA)

• NYHA I: asimptomatică, semnele apar numai la eforturi fizice foarte mari • NYHA II: simptomatică, semnele apar la eforturi fizice medii (munca), dispar la repaus • NYHA III: simptomatică, semnele apar la eforturi fizice medii, dar nu dispar complet în

repaus, duc la limitarea activităţii fizice obişnuite • NYHA IV: simptomatică, semne clinice şi în repaus, limitarea activităţii de fiecare zi.

Cauzele insuficienţei cardiace: • IC acută: post IMA, infecţii virale, bacteriene,

Page 19: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

19

• IC cronică: afecţiuni coronariene, miocardiopatii, valvulopatii mitrale şi aortice, tulburări de ritm, hipertensiune arterială şi pulmonară

• Cauze toxice şi medicamentoase - fumatul, alcoolul - AINS, blocanţii canalelor de calciu, unele antiaritmice, citostatice. PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ

• Schimbarea modului de viaţă • Tratament farmacologic: - Medicaţie inotrop pozitivă: Tonicardiace (digitalice), simpatomimetice, inhibitori de

fosfodiesterază - Vasodilatatoare - Diuretice - Beta-blocanţi (unii compuşi cu proprietăţi deosebite) - Inhibitorii enzimei de conversie a Ag.II

TONICARDIACE Medicamentele insuficienţei cardiace- congestive capabile sa înlăture dereglările apărute. Efectele tonicardiacelor Efecte intracardiace Efect inotrop pozitiv

- Creşte forţa de contracţie a miocardului (acţiunea se exercită direct aspra fibrei miocardice) , scurtează diastola, creşte amplitudinea contracţiei, contracţia devine mai rapidă, se realizează golirea completă a ventricolului, umplerea diastolică se realizează corespunzător, prin urmare cordul lucrează mai economicos.

Consecinţe: - Diminuarea stazei pulmonare cu scăderea dispneei; - Creşte capacitatea vitală; - Scade presiunea venoasă; - Se reabsorb edemele.

Efect cronotrop negativ • Scade automatismul, respectiv frecvenţa cardiacă. • Tahicardia este înlăturată datorită unui mecanism vagal.

Creşterea tonusului vagal se explică prin 2 mecanisme: - Pe cale reflexă prin stimularea directă a centrului vagal (la doze mari); - Creşterea susceptibilităţii nodului sinusal faţă de impulsurile vagale.

Efect dromotrop negativ Deprimă conductibilitatea intracardiacă prin mecanism dublu:

- Accentuarea tonusului vagal; - Prin deprimarea directă a nodului atrio-ventricular.

Consecinţe: - Se încetineşte depolarizarea; - Se prelungeşte perioada refractară; - Creşte şi durata diastolei.

Efect batmotrop pozitiv - Apare în caz de supradozare; - Se datorează efectului aritmogen (digitalicele pot produce aritmii, extrasistole); - La doze mari cresc excitabilitatea şi se stimulează automatismul ectopic.

Efect tonotrop pozitiv - În caz de supradozare, cordul se poate opri în sistolă.

Page 20: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

20

Mecanism de acţiune: inhibă Na

+/K

+ ATP-aza (în procent de 20%), inhibând influxul de Na

+ şi

efluxul de K+, cu creşterea concentraţiei intracitoplasmatice de Na

+. Acumularea sodiului

intracelular determină schimbul între ionii de sodiu şi calciu extracelular. Acumularea calciului intracelular favorizează contracţia fibrei miocardice.

Digitalice- mecanism de acţiune

Inhibarea pompei Na/K-ATP-ază Na/K ATP-aza

Schimb Na/Ca

K

Na+ Na+

Ca2+Ca2+

K+

Na+

Ca2+

K+ K+

Efecte extracardiace Ameliorarea oxigenării ţesuturilor. Slab efect diuretic. În doze toxice stimulează anumite formaţiuni SNC:

• zona chemoreceptoare care declanşează voma, • fenomene de natură nervoasă - discromatopsia, • cefalee,confuzie, adinamie, halucinaţii, • la nivelul cordului apare bradicardie (sub 60) , tulburări de conducere ,aritmii, • acţiune diuretică

Efecte gastrointestinale: greaţă, diaree, colici abdominale. În aceste situaţii se recomandă oprirea tratamentului şi administrarea de :

- atropină pentru combaterea bradicardiei, - fenitoină, xilină, pentru combaterea aritmiilor - K – potasiu – pentru înlocuirea pierderii de potasiu.

Contraindicaţii:

• bradicardie sinusală • tahicardie ventriculară • sindrom de preexcitaţie (Wolf- Parkinson –White WPW) • obstacole în calea ejecţiei: cardiomiopatie obstructivă, stenoză , cardiomiopatie

hipertrofică • miocardite acute

Prudenţă: • vârstnici,nou-născuţi şi prematuri

Page 21: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

21

• insuficienţe hepatice şi renale • diselectrolitemii: hipo K, hipo Mg (hipomagneziemie) pot favoriza aritmiile chiar la doze

mici de digitalice) • hiperpotasemia poate favoriza instalarea blocului A-V chiar la doze moderate de

digitalice. Interacţiuni medicamentoase:

• Cu simpatomimetice: pot produce aritmii • Cu beta-blocante, calciu-blocante, PSM: bradicardie, bloc atrio-ventricular -BAV • Sărurile de calciu : risc de toxicitate, oprire în sistolă • Cu diuretice saluretice: risc de hipokaliemie, aritmii • Cu alte antiaritmice: chinidina • Medicamente care încetinesc tranzitul intestinal, inductoare enzimatice

Farmacocinetica Particularitatea diferitelor glicozide depinde de grupările de liposolubilitate. În funcţie de liposolubilitatea lor pot diferi:

- absorbţia din tubul digestiv - fixarea de proteinele plasmatice - durata de acţiune - ritmul de eliminare.

Fixarea de proteinele plasmatice: - Influenţează timpul de instalare a efectului. - Cele cu legare în proporţie mică de proteinele plasmatice (digoxina 18-20%) au efect

rapid.

Distribuţia - Se face în raport cu irigaţia sanguină a organului şi concentraţia lor în sânge. - Sunt captate selectiv de miocard (reţine 15 % din cantitatea din organism)

Metabolizarea

- Glicozizii lipofili se elimină biliar şi sunt reabsorbiţi în proporţie apreciabilă din intestin sau de la nivel renal

- Glicozizii hidrosolubili se elimină renal, în mare parte în formă activă - În insuficienţa renală scade eliminarea, se ajustează dozele

Rata de consum zilnic se calculează în funcţie de epurarea zilnică: - Digoxina: 20-25%

Posologie

• Se administrează la început doze de atac (pentru a satura organismul cât mai repede) apoi se continuă cu doze de întreţinere (corespunzătoare ratei de eliminare)

• Deoarece tonicardiacele au IT mic şi reactivitatea individuală variază în limite largi posologia este strict individualizată.

• Se urmăreşte atât efectul cât şi eventualele reacţii adverse.

CLASIFICAREA TONICARDIACELOR

1. Cu acţiune lentă şi de lungă durată

- Absorbţie digestivă înaltă - Legare mare de proteinele plasmatice DIGITOXINA ACETILDIGITOXINA ( nu se utilizează în terapie)

2. Cu acţiune rapidă şi durată medie - Absorbţie digestivă medie - Legare de proteinele plasmatice medie - Epurare predominant prin elininere renală

Page 22: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

22

DIGOXINA (se utilizează în terapie) LANATOZID C DESLANOZID ( nu se utilizează la noi)

3. Cu acţiune rapidă şi de durată scurtă - Absorbţie digestivă mică (practic nesemnificativă) - Legare de proteinele plasmatice în procent mic - Eliminare rapidă renală.

STROFANTINA G şi K( nu se utilizează la noi )

Digoxina Glicozid cardiotonic obţinut din Digitalis lanata,prin hidroliza lanatizidului C , . Agliconul = digoxigenina, partea glucidică – 3 molecule de digitoxoză,

- Are timp de latenţă scurt 20-30minute, ceea ce o face corespunzătoare şi în tratamentul acut.

- Absorbţia orală este de 65-75 %, cu o variabilitate foarte mare în funcţie de forma farmaceutică (comprimate, sol.internă) şi de individ

- Legare medie de proteinele plasmatice (25%) - Biotransformare hepatică redusă (20-40%) - Epurare mai ales prin excreţie renală, în formă nemetabilizată, cu cumulare în

insuficienţa renală - T1/2 lung (1,5 zile)

Doza de atac: 0,5-1 mg/zi 5 zile Doza de întreţinere: 0,25 – 0,5mg/zi într-o priză unică. Indicaţii terapeutice: Insuficienţă cardiacă, Clasele II-III a cu congestie şi edem, clasele IIIb ,IV.

- Insuficienţă cardiacă, moderată (clasa II-III a fără congestie), care nu răspunde la IECA sau beta-blocant,

- Beneficiul terapeutic este mai mare în IC severă, digoxina amelioarează simptomatologia ,dar nu reduce mortalitatea.

- Atenţie ! Digoxina este contraindicată în faza acută după infarctul de miocard. Interacţiuni: Se evită administrarea concomitentă a digoxinei cu - antiacide, antispastice, propulsive, influenţează absorbţia digoxinei, Unele antiaritmice (chinidina, amiodarona, propafenona,verapamil) sau unele benzodiazepine (alprazolam) , sau AINS (indometacin) cresc concentraţia plasmatică a digoxinei şi efectele ei prin reducerea clearance-ului, sau volumului de distribuţie. -antibiotice precum claritromicina sau eritromicina, cresc concentrația plasmatică și efectele digoxinei- prin reducerea inactivării digoxinei de către bacteriile intestinale.

Toxicologia digitalicelor: zonă terapeutică îngustă , Indice terapeutic mic, Recunoaşterea supradozării manifestată prin 3 simptome: Efecte cardiace – bradicardie sub 60

- tulburări de conducere (EKG) - aritmii,extrasistole, fibrilaţie ventriculară

Fenomene digestive- greaţă, vomă datorită stimulării centrului vomei,colici abdominale ,datorită pierderii de potasiu. Fenomene de natură nervoasă – discromatopsie,cefalee, confuzie, adimamie,1/3 din doza terapeutică totală poate cauza efecte adverse. Se recomandă oprirea tratamentului, şi administrarea de : -Atropină pentru combaterea bradicardiei, -Fenitoină sau Xilina, pentru combaterea aritmiilor, - K+ ,pentru înlocuirea pierderii de K+. Alte medicamente Inotrp pozitive utilizate în insuficienţa cardiacă-

Page 23: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

23

STIMULATOARE ALE RITMULUI ŞI

CONTRACTILITĂŢII MIOCARDICE

1. Simpatomimeticele • Adrenalina

• Izoprenalina

• Dopamina

• Dobutamina

• Efedrina

2. Metilxantinele• teofilina,

• teobromina

• aminofilina – Miofilin (teofilinetilendiamină)

3. Glucagonul

4. Amrinona şi milrinona

5. ParasimpatoliticeleAtropina

Utilizarea beta-blocanţilor în I.C.

- Carvediloul- se utilizează în insuficinţa cardiacă,

studiile clinice au arătat –că reduce mortalitatea,la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,medie sau severă,îmbunătăţeşte funcţia ventriculară.

- Bisoprololul- studii clinice-↓spitalizarea cu 36%,îmbunătăţeşte funcţia inimii,structura ventricolului stg.,creşte fracţia de ejecţie.Se asociază cu IECA şi diuretice.

-Metoprololul -studii clinice- demonstrează,↓ mortalităţii cu 40%, în doze de 25mg, în I.C. moderată, severă, util în cardiomiopatie dilatativă (Trial Waagstein)

-Nebivolol-nu afectează glicemia la diabetici,beta -1 selectiv,creşte elib. de NO,util în HTA, I.C cronică.

.

Page 24: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

24

MEDICAŢIA ANTIHIPOTENSIVĂ

Hipotensiunea se poate datora:

Vasodilataţiei periferice

Scăderii volemiei

Diminuării eficienţei miocardice Prin hipotensiune se înţelege:

- Sub 110 mmHg presiune sistolică - Sub 55 mmHg presiune diastolică

Hipotensiunea poate fi: - Cronică - Acută- Ortostatică –datorată medicaţiei sau altor cauze, (Diuretice, Nitriți)

Clasificarea medicaţiei

Redresarea hipotensiunii arteriale se poate face cu: 1. Vasoconstrictoare: - Substanţe simpatomimetice, alfa, beta stimulatoare: ADRENALINA, ETILEFRINA EFEDRINA, DOBUTAMINA - Vasoconstrictoare directe: ERGOTAMINA DIHIDROERGOTAMINA - Vasoconstrictoare musculotrope: VASOPRESINA ANGIOTENSINA II 2. Substanţe ce cresc debitul cardiac IZOPRENALINA DOPAMINA DOBUTAMINA ADRENALINA 3. Substanţe cu mecanism complex Cresc nivelul de Na+ în limite normale şi îmbunătăţesc răspunsul aparatului circulator la substanţele presoare endogene. FLUDROCORTIZON- favorizează microcirculaţia GLUCAGON- prin stimularea adenilat ciclazei, duce la creşterea cAMP-ului de la nivelul cordului→ creşte debitul cardia 4.Substituenţi de volum plasmatic

SUBSTANŢE STIMULATOARE ALE CONTRACTIBILITĂŢII ŞI RITMULUI CARDIAC Clasificare : 1. Simpatomimetice Se utilizează în caz de:

- Bradicardie excesivă - Tulburări de conducere - Debit cardiac scăzut

ADRENALINA, DOPAMINA, DOBUTAMINA,

Page 25: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

25

IZOPRENALINA (în intox. cu beta-blocante) LEVODOPA- în doze mici, datorită efectului inotrop pozitiv GLUCAGON- în caz de intoxicaţii sau supradozare cu beta-blocante 2. Inhibitori de fosfodiesterază Duc la creşterea AMPc prin blocarea fosfodieterazei:

- Cord- creşterea contractibilităţii - Vase- vasodilataţie

AMRINONA, inhibitor selectiv al fosfodiesterazei de tip III, miocardică,efect inotrop pozitiv-ameliorează deficitul de pompă cardiacă,vasodilataţie arteriolară-reduce rezistenţa vasculară sistemică, scade post sarcina, dar vanodilataţia este slabă- reduce puţin presarcina.Indicată în insuficienţă cardiacă congestivă severă.Durata tratamentului este limitată. MILPRINONA – inhibitor selectiv al fosfodiesterazei de tip III, miocardică ,efect inotrop pozitiv mai mare de 10 ori, comparativ cu amrinona,efect advers proaritmogen,mai frecvent pentru aritmiile ventriculare. Se utilizează –în IC congestivă severă, IC acută consecutivă chirurgiei cardiace. Metilxantine: TEOFILINA, CAFEINA 3. Parasimpatolitice Se utilizează în bradicardii excesive şi tulburări funcţionale, datorită efectului dezinhibitor de la nivel cardiac.

ANTIARITMICE CARDIACE

Aritmiile – tulburări ale frecvenţei şi/sau ritmului cardiac datorită anormalităţii locului de formare a impulsului, vitezei, regularităţii şi conducerii lui. Tulburările de ritm cardiac pot avea diferite cauze şi se datoresc:

- modificărilor în formarea impulsurilor (dereglări ale activităţii pacemakerului) - Nodul sinusal este centru de comandă nomotrop) - -transmiterii impulsului - tulburări de conducere a impulsului au 2 mecanisme: - • diferite grade de bloc A-V şi bloc de ramură, - • stabilirea unui circuit de reintrare, în ramuri ale sistemului Purkinje în care conducerea

normală este afectată Focarele ectopice apar datorită creşterii excitabilităţii altor celule ale ţesutului excitoconductor în afara pacemakerului fiziologic (nodul sinusal), cu lansarea de impulsuri de frecvenţă mai mare decât a nodului sinusal, preluând funcţia de pacemaker şi imprimând ritmul cardiac.

Circuitele de reintrare generează aritmii prin procesul de reintrare. Ele se datorează unui obstacol anatomic sau fiziologic care blochează conducerea impulsului. În acest caz impulsul se propagă nefiziologic într-o singură direcţie, circular, generând continuu excitaţie.Printr-un circuit de fibre, încetinirea conducerii (-perioada refractară nu scade în măsura în care scade viteza conducerii ) deci stimulul poate stimula aceeaşi fibră.

CLASIFICAREA ARITMIILOR

1. SUPRAVENTRICULARE (ATRIALE) - Extrasistole (alt focar ectopic) - Tahicardia paroxistică supraventriculară - Flutter atrial (frecvenţă > 200-300/min) - Fibrilaţia atrială (frecvenţă > 300-600/min)

2. VENTRICULARE - Extrasistole (nodale, joncţionale, ventriculare) - Tahicardia paroxistică ventriculară

Page 26: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

26

- Fibrilaţia ventriculară (incompatibilă cu viaţa) 3. NODALE (JONCŢIONALE), tulburări de conducere:

- Boala nodului sinusal - Bloc atrio-ventricular - Disociaţia atrio-ventriculară (se instalează atunci când un pacemaker ventricular

descarcă la o frecvenţă mai mare decât cea sinusală); - Tulburări de conducere intraventriculară (blocuri de ramură dreaptă şi stângă).

- CLASIFICAREA MEDICAŢIEI ANTIARITMICE –

Vaughan-Williams, 1970, completată (în funcţie de mecanisme şi efecte electrofiziologice)

CLASA I (blocante ale canalelor de Na+) - stabilizatoare de membrană, inhibitoare ale depolarizării dependente de Na+

• CLASA IA – deprimă depolarizarea şi deprimă şi repolarizarea, tip chinidină (CHINIDINA, PROCAINAMIDA, DISOPIRAMIDA, AJMALINA, PRAJMALINA, SPARTEINA)

• CLASA IB – deprimă depolarizarea dar accelerează repolarizarea, tip lidocaină (LIDOCAINA; TOCAINIDA; MEXILETINA; FENITOINA; MORACIZINA)

• CLASA IC – deprimă depolarizarea ,nu influenţează repolarizarea- tip flecainidă (FLECAINIDA, ENCAINIDA, LORCAINIDA, PROPAFENONA)

CLASA II (-blocante) - antagoniste ale stimulării simpatice şi catecolaminergice a automatismului CLASA III (blocantele canalelor de K+) - prelungesc repolarizarea şi perioada refractară (AMIODARONA, BRETILIU, SOTALOL) CLASA IV (blocantele canalelor de Ca2+)

- deprimante ale automatismului, contractilităţii dependente de Ca2+ (VERAPAMIL; GALOPAMIL; DILTIAZEM)

CLASA I

Blocarea canalelor de Na+ stabilizează membrana celulară inhibă influxul de Na+ • inhibarea depolarizării (dependentă de Na+); • – inhibarea automatismului • - inhibarea conducerii intramiocardice

Procese influenţate: • ridicarea pragului de dopolarizare rapidă (faza 0) – atrii, ventricule, reţeaua His-Purkinje;

• scăderea vitezei de depolarizare diastolice lente – faza 4 – în tesutul excitoconductor scăderea automatismului.

CLASA IA • deprimă depolarizarea sistolică (faza 0) – la doze mari; • prelungeşte repolarizarea şi perioada refractară (fazele 1-3);

CHINIDINA - p.o. are absorbţie bună, BD=80% (sulfat) - legare de proteine cca. 80%, se leagă de hemoglobina eritrocitară; - se acumulează în ţesuturi, inclusiv în miocard; - se metabolizează prin hidroxilare hepatică; - se elimină renal; pH-ul acid al urinii îi favorizează eliminarea; - T1/2 = 6-7 h Efecte farmacodinamice

Este antiaritmic “cu spectru larg” putând fi utilizată în aritmii supraventriculare, ventriculare • deprimă depolarizarea rapidă faza 0,

Page 27: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

27

• Prelungeşte repolarizarea şi creşte durata perioadei refractare şi a potenţialului de acţiune;prin scăderea efluxului de potasiu,

• Inhibă automatismul miocardic, • Are efecte cronotrop, dromotrop şi batmotrop negative;

Alte efecte - Parasimapatolitic, produce stimulare cardiacă, ce poate să antagonizeze acţiunea

deprimantă cardiacă de tip antiaritmic şi în anumite condiţii să producă tahicardie sinusală şi accelerarea conducerii atrio-ventriculare (cauza efectului proaritmogen);

- slab -adrenolitic, ce poate potenţa acţiunea vasodilatatoare directă, cu hTA. Utilizări –antiaritmic- cu spectru larg ,în aritmii ventriculare şi supraventriculare, opreşte fibrilaţia atrială dar numai în doze mari. Azi se utilizează defibrilare elecrică, apoi chinidină pentru întreţinere.

Reacţii adverse: • opreşte inima în boala nodului sinusal,ES, bloc A-v, fibrilaţie ventriculară, efect

proaritmic, hTA; • tulburări digestive; • cinconism manifestat prin: tulburări de auz, hipoacuzie, tulburări psihice (confuzie, delir),

tulburări de vedere, fotofobie, zgomote în urechi, transpiraţii abundente; • reacţii de hipersensibilizare (erupţii, hTA, până la colaps). • greaţă, vomă, dispnee,deprimarea respiraţiei,

Contraindicaţii - insuficienţă cardiacă netratată,prin inotropism negativ, - hipotensiune,colaps,bloc A-V complet - la gravide ( aciune ca şi chinina) - miastenie (↓ transmisia) - în vibrilaţie atrială veche,deoarece se poate produce ruperea trombilor intraatriali şi

antrenarea acestora în circulaţie cu producere de embolii PROCAINAMIDA - BD=75% (sulfat) - legare de proteine cca. 80%; - acumulare în ţesuturi - se metabolizează prin acetilare hepatică - T1/2 = 3 h Efecte farmacodinamice

• antiaritmic asemănător chinidinei; • Scade excitabilitatea muşchiului atrial şi ventricular,creşte perioada refractară a

miocardului, diminuă conducerea atrială şi ventriculară,şi în fascicolul His,

• parasimpatolitic slab, -adrenolitic foarte slab, batmo- şi inotrop negativ Utilizare: în aritmii ventriculare îndeosebi ( 0,25-0,50 g) tahicardie paroxistică venriculară, în aritmii atriale 0,5-1 g Reacţii adverse:

• asemănătoare chinidinei; • sindrom lupoid (tratament prelungit la majoritatea bolnavilor,determină apariţia de

anticorpi antinucleari (20-30%) cu febră, altralgii erupţii cutanate, riscul fiind mai mare la acetilatorii lenţi;

• alergie încrucişată cu procaina. Contraindicaţii:- insuficienţă cardiacă severă, stări de şoc, hipotensiune, - la astmatici prudenţă ! DISOPIRAMIDA

• asemănător cu chinidina; • efect parasimpatolitic marcat.

SPARTEINA • efect cronotrop, dromotrop, batmotrop - negative; • efect inotrop pozitiv.

Page 28: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

28

CLASA IB • efect asupra depolarizării rapide (faza 0); • scurtează repolarizarea şi perioada refractară (fazele 1-3); accelerează repolarizarea

LIDOCAINA

- BD p.o. foarte redusă administrare parenterală - distribuţie rapidă; - se metabolizează prin hidroliză hepatică - T1/2 = 1 h Efecte farmacodinamice

• antiaritmic- utilizat în aritmii ventriculare, prevenirea fibrilaţiei ventriculare; Reacţii adverse:

• stimulare SNC, convulsii, deces (doze mari i.v.); • tulburări neurologice (parestezii, scăderea auzului).

Contraindicaţii: • bloc complet; • insuficienţă hepatică; • antecedente convulsive; • alergie specifică.

FENITOINA - are BD=80% ; - se metabolizează prin hidroxilare hepatică (saturabilă); - T1/2 = 6-24 h (!) Efecte farmacodinamice

• antiaritmic asemănător lidocainei, util în supradozarea digitalicelor; Reacţii adverse:

• vertij, greaţă; • hTA, bloc AV; • tulburari de vedere, anemie megaloblastică, hiperplazie gingivală (pe termen lung); • sindrom lupoid, hirsutism

Alte antiaritmice ale clasei IB MEXILETINA- (Mexitil) analog structural al lidocainei. BD după administrare p.o. este înaltă, ceea ce permite administrarea p.o ( cp. de 50 mg,200 mg) Timpul de înjumătăţire mai mare > 10 ore. Indicaţii- curativ şi profilactic în aritmiile ventriculare, ES, tahicardie, în cadrul cardiopatiei ischemice şi al infarctului miocardic acut,în aritmii ventriculare produse de digitalice. .Reacţii adverse neurologice, greaţă, tremor, vedere tulbure letargie. TOCAINIDA- analog structural al lidocainei. BD după administrare p.o. este înaltă CLASA IC

• deprimă intens depolarizarea sistolică (faza 0); • NU influenţează repolarizarea şi NU modifică durata potenţialului de acţiune (fazele 1-3);

Reprezentanţi: • FLECAINIDA – compus fluorurat-înrudit cu procainamida,produce încetinirea marcată a

depolarizării sistolice,cu deprimarea conducerii la nivelul atriului, nodului A-V şi sistemului His-purkinje.

Indicatii- ES ventriculare, tahicardie ventriculară, tahiaritmii supraventriculare, doza 100 mg de 2ori pe zi. • ENCAINIDA- utilizată în tratamentul aritmiilor ventriculare periculoase. • LORCAINIDA - asemănător- • PROPAFENONA (RITMONORM) – utilizat în prevenirea crizelor de tahicardie

paroxistică supraventriculară, ES atriale ,ventriculare,joncţionale. Indicaţii terapeutice

• Aritmii ventriculare;

Page 29: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

29

• Aritmii supraventriculare. Reacţii adverse

• Potenţial proaritmic ridicat (peste 5%) – torsada vârfurilor.

CLASA II

-blocantele antagonizează efectele stimulatoare cardiace ale stimulării simpatice şi ale

catecolaminelor prin blocarea receptorilor -adrenergici; Reprezentanţi:

• ATENOLOL • METOPROLOL • PROPRANOLOL • ESMOLOL

Procese influenţate:

• deprimarea nodului sinusal deprimarea automatismului scăderea tahicardiei; • deprimarea nodului AV (creşterea perioadei refractare); • scăderea formării de AMPc şi a creşterii Ca2+ induse de catecolamine

Esmolol

• ester metabolizare plasmatică (T1/2 scurt = 10 min, administrare în perfuzie i.v.); • tratamentul de urgenţă al aritmiilor supraventriculare . Alţi compuşi etc........(vezi Beta

blocanţii )

CLASA III

Blocarea canalelor de K+ prelungirea repolarizării (fazele 1,2,3) şi a perioadei refractare. Se utilizează în tahiaritmii ventriculare (tahicardie, fibrilaţie). Reprezentanţi:

• AMIODARONA- • SOTALOL- este un blocant beta adrenergic ,prelungeşte potenţialul de acţiune şi

perioada refractară la nivelul fibrelor Purkinje ,micşorează automatismul; • indicat în aritmii ventriculare periculoase, • are prorietăţi antihipertensive,antianginoase. • Efecte sec.-efect proaritmic- • BRETILIU (tosilat)-prelungeşte durata potenţialului de acţiune şi perioada refractară,

scade efluxul de potasiu. AMIODARONA (Cordarone)

- B 20-80% , conţine iod în moleculă, eliberează iod în organism, interferează cu funcţia tiroidiană,

- Se acumulează în ţesuturi (în inimă concentraţia este de 20 ori mai mare decât în sânge, iar în ţesutul adipos de 300 ori mai mare).

- se metabolizează prin dezalchilare hepatică desetilamiodarona, metabolitul cu efect antiaritmic;

- concentratie plasmatica constantă după aproximativ 1 lună, - T1/2 este foarte lung, 25 -100 zile; - Eliminarea completă se face după circa 7 luni de la oprirea tratamentului.

Efecte farmacodinamice • Antiaritmic cu spectru larg; • antianginos (coronarodilatator mărind aportul de oxigen ); • deprimă nodul sinusal, scade automatismul şi frecvenţa cardiacă, scade consumul de

oxigen;

• produce vasodilataţie sistemică scade postsarcina;

• Are uşor efect simpatolitic (.blocant) • Doza de atac este de 600 mg timp de 8-10 zile , doza de întreţinere este de 200 mg pe zi • Este un medicament de rezervă pentru cazuri refractare. Indicat –în tratamentul crizelor şi prevenirea recidivelor, tulburărilor de ritm atriale , tahicardie ventriculară, tahicardie paroxistică,fluter, ES.

Page 30: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

30

- ca antianginos în tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice (angină cronică stabilă, angină vasospastică, preinfarct, postinfarct);

- antiaritmic în tahiaritmii atriale şi ventriculare severe.

Reacţii adverse: • Distiroidii (datorită iodului din moleculă care interferă cu funcţia tiroidiană); • efect proaritmic; • depozite corneene; • fotosensibilizare; • Infiltrate pulmonare cu fibroză pulmonară.( se intrerupe tratamentul)

BRETILUIUM TOSILAT - p.o. are absorbţie limitată şi inegală; - se administrează i.v.; - este un neurosimpatolitic, fiind utilizat în HTA; - se utilizează ca antifibrilant miocardic în aritmii ventriculare grave, recidivante, rezistene

la alte antiaritmice. Reacţii adverse;

- bradicardie; - hTA, uneori colaps.

CLASA IV Blocarea canalelor de Ca2+ duce la diminuarea influxului de Ca2+ în ţesutul nodal /nod sinusal şi atrio-ventricular (fibre cu răspuns lent, dependente de influxul de Ca2+). Canalele de calciu sunt de 3 tipuri:

- tip L –lente - tip T – tranzitorii - tip N – neuronale.

Canalele de tip L – sunt canale voltaj dependente care se găsesc în miocard şi vase. Au prag de activare jos şi o stare de inactivare lungă. Răspund şi la stimulare beta-adrenergică. Canalele de tip T – se găsesc la nivelul celulelor nodale din miocard. Au prag de activare înalt şi inactivarea este tranzitorie. Canalele de tip N – au localizare neuronală, fiind foarte puţin sensibile la blocantele specifice. Blocantele canalelor de calciu:

- sunt medicaţie de primă alegere în tahicardia paroxistică ventriculară; - în flutter atrial cu răspuns ventricular rapid se produce scăderea până la normalizarea

frecvenţei ventriculare; Reprezentanţi: verapamil, galopamil, diltiazem. VERAPAMIL - absorbţie p.o bună; - BD= 20-25% , biotransformare hepatică intensă, cu efect înalt al primului pasaj hepatic; - legare de proteine 90%, distribuţie largă; - T1/2 = 3-6 h Acţiuni:

- acţiune deprimantă cardiacă puternică- (efect antiaritmic); deprimă mai ales sistemul excitoconductor,inotropism negativ cel mai puternic,

- blocant al canalelor de calciu –cu efecte deosebite la nivelul nodului sinusal,şi al nodului A-V ,reduce în miocard ATP-aza calciu dependentă

- acţiune vasodilatatoare mică, scăderea debitului cardiac (efect antihipertensiv); - efect antianginos datorită scăderii consumului de oxigen, consecinţa deprimării cardiace.

Indicaţii: în cazuri acute de tahicardie paroxistică supraventriculară,fibrilaţie atrială, flutter. Contraindicaţii:

- boala nodului sinusal, bloc A-V, bradicardie, insuficienţă cardiacă netratată,; - acocierea cu beta-blocante (deprimare cardiacă periculoasă); - asocierea cu chinidină sau alte deprimante cardiace; - asocirea cu digoxină (creşte conc. plasmatică a digoxinei şi toxicitatea). - Nu se recomandă asocierea cu beta blocanţii datorită inotropismului negativ I-.

Page 31: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

31

Reacţii sec/ adverse: • tulburări neurologice (somnolenţă, ameţeli); • cefalee; bradicardie, bloc A-V, hipotensiune

Posologie: 40-160 mg de 3,4 ori/zi. In asociere cu Digoxin – creşte la dublu nivelul plasmatic, prin scăderea clearance-ului pentru digoxină DILTIAZEM

• Deprimant al miocardului mai slab decât verapamilul; antihipertensiv, antianginos; • Absorbţie orală bună 70-90 %,Suferă metabolizare hepatică intensă, • Contraindicat în insuficienţă hepatică • Indicat: în tahicardie paroxistică supraventriculară,fibrilaţie sau flutter atrial, cu ritm

ventricular rapid. Alte antiaritmice: ADENOZINA

- administrarea se face i.v. în bolus rapid la nivelul unei vene mari, - adenozina acţioneză ca agonist al receptorilor purinergici - diminuă concentraţia de cAMP prin proteina Gi.

Acţiuni la nivel cardiac: - diminuă creşterea cAMP în miocard, consecinţa stimulării simpatice; - creşte curenţii de K în atrii, nodul sinusal şi atrio-ventricular; - scade curenţii de calciu; - induce hiperpolarizare; - încetineşte automatismul miocardic normal; - încetineşte ritmul sinusal şi viteza de conducere în nodul atrio-ventricular; creşte

perioada refractară a nodului atrio-ventricular. Indicaţii:

- conversia rapidă a tahicardiei paroxistice supraventriculare, în ritm sinusal (de elecţie). - tahicardie ventriculară (cazuri rare). - controlul hipotensiunii arteriale,în timpul intervenţiilor chirurgicale IVABRADINA - Inhibă nodul sinusal - Scade ritmul cardiac- inhibă selectiv curentul If de pacemaker cardiac – ce controlează

depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal și reglează frecvența cardiacă – - Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de onducere

intraatrială sau intraventriculară sau asupra contractibilitîții. - Scade specific , dependent de doză frecvența cardiacă, - Reducerea frcvenței cardiace conduce la reducerea efortului cardiac și a consumului de

oxigen miocardic, ceea ce justifică utilizarea ei și în angină pectorală - Ivabradina poate interacționa cu curentul ih, de la nivelul retinei, care este foarte

asemănător cu curentul if cardiac, - Diminuă răspunsul retinei la stimulii luminoși puternici.

MEDICAŢIA ANTIANGINOASĂ

Cardiopatia ischemică sau insuficienţa coronariană –reprezintă ansamblul de tulburări cardiace acute şi cronice consecutive unei reduceri sau opriri aportului sanguin la miocard,rezultînd dintr-un proces morbid care interesează arterele coronare. Cardiopatia ischemică poate fi definită ca o afectare cardiacă determinată de un dezechilibru între fluxul sanguin coronarian şi necesităţile miocardului. Cardiopatia ischemică (insuficienţa coronariană) este reprezentată de:

diminuarea diametrului vascular coronarian

diminuarea debitului coronarian şi perfuziei sanguine a miocardului

Page 32: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

32

reducerea oxigenării miocardului

suferinţe cardiace

Clasificarea cardiopatiei ischemice 1.Cardiopatie ischemică dureroasă

Angina pectorală : spontană, sau de efort

Infarct miocardic

2.Cardiopatie ischemică nedureroasă

Asimptomatică

Aritmii cardiace

Insuficienţa cardiacă

Moarte subită Angina pectorală este manifestarea clinică a cardiopatiei ischemice. Se cunosc două forme de angină pectorală: - cronică şi - acută . Formele anginei pectorale:

Angină pectorală de efort:

Angină pectorală vasospastică

Angină pectorală instabilă Substratul fiziopatologic Cardiopatia ischemică este consecinţa dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac şi aportul de sânge oxigenat adus de coronare.

• Medicamentele antianginoase combat dezechilibrul dintre necesarul de oxigen al inimii şi aportul redus.

• Consumul de oxigen al miocardului este în relaţie directă cu fracvenţa cardiacă,forţa de contracţie,tensiunea ventricolului în momentul ejecţiei sîngelui.

• Durerea anginoasă este datorată efectului metaboliţilor acizi asupra terminaţiilor nervoase senzitive,ea apare cînd concentraţia acestor metaboliţi creşte peste anumite limite din cauza faptului că fluxul sanguin scăzut nu-i poate îndepărta rapid, pe măsură ce ,aceşti metaboliţi se formează.

Efectele clinice • profilaxia sau suprimarea crizelor anginoase; • creşterea rezistenţei la efort; • prevenirea complicaţiilor, datorate aterosclerozei (ruptura plăcilor de aterom, trombozele

şi infarctul acut de miocard, precum şi aritmiile severe) Angina pectorală poate fi combătută prin:

Reducerea consumului de oxigen al miocardului, prin micşorarea travaliului cardiac

Creşterea aportului de oxigen, prin coronarodilataţie Reducerea consumului de oxigen al miocardului, prin micşorarea travaliului cardiac

• scăderea tonusului simpatic: beta-adrenolitice; • scăderea conc. ionilor Ca2+: blocante ale canalelor Ca • scăderea postsarcinii şi presarcinii cardiace: blocante ale canalelor de calciu, nitraţii

organici şi molsidomin; Creşterea aportului de oxigen, prin coronarodilataţie

• aport de NO, cu creşterea GMPc: nitraţii organici şi molsidomin; • scăderea Ca disponibil pentru contracţia coronarelor: - Ca blocantele • inhibarea recaptării adenozinei coronarodilatatoare, în celulele cardiace: dipiridamol,

lidoflazina;

Page 33: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

33

• creşterea AMPc prin inhibarea fosfodiesterazei (ce în fibrele musculare netede stimulează mecanismele de reducere a Ca citoplasmatic disponibil pentru contracţie, inducând relaxare) papaverina, dipiridamol.

CLASIFICAREA MEDICAŢIEI ANTIANGINOASE

1. Nitraţi organici şi compuşi similari

- nitroglicerina - isosorbid dinitrat - isosorbid mononitrat - pentaeritril tetranitrat - molsidomin

2. -blocante -metoprolol, atenolol, talinolol, bisoprolol, propranolol, nebivolol 3. Blocantele canalelor de Ca2+ - nifedipina, amlodipina, felodipina

- diltiazem - verapamil

4. Alte structuri şi mecanisme - dipiridamol - Carbocromen - amiodaronă -

1. NITRAŢII ORGANICI Sunt esteri ai acidului nitric,esteri ai acidului nitros,

Mecanism de acţiune: Nitraţi organici → nitriţi organici → NO → S-nitrozo-tioli → GC → cGMP → ↓Ca2+ => vasodilataţie.( GMPc împiedică fosforilarea lanţului uşor al miozinei …. ---- ducînd la relaxare) Nitriţii organici sunt biotransformaţi în metaboliţi activi,oxid de azot, NO şi tionitriţi sau S-nitrozotioli ( R-SNO),metaboliţii activi NO este identic cu EDRF ducînd la vasodilataţie. Efectul antianginos: -scade întoarcerea venoasă la cord prin venodilataţie, -scade presiunea de umplere, scade consumul de oxigen al miocardului, -scade travaliul cordului, creşte fluxul sanguin, -redistribuţia sîngelui în favoarea zonei ischemice subendocardice. Indicaţii:

- de primă elegere în toate formele de angină pectorală; - în angină cronică stabilă, în crize şi tratament de fond; - în tratamentul de fond se folosesc compuşii cu durată de acţiune mai lungă; - vasodilatatoare în insuficienţă cardiacă.

Nitroglicerina Lichid volatil; comprimatele obişnuite au termen de valabilitate mic (3 luni). - Este liposolubil, trece uşor prin membrane: - BD în funcţie de calea de administrare s.l.(40%), p.o (1%), transdermic (72 %); - după administrare sublinguală efectul se instalează în 2-5 min şi durează 30 min. Efecte farmacodinamice

• vasodilataţie – vene, artere, 1/3 sup a corpului şi relaxarea altor muşchi netezi • scăderea travaliului cardiac prin reducerea pre- şi post-sarcinii • hipotensiune cu tahicardie reflexă

Reacţii adverse • cefalee, bufeuri, dureri oculare, criză de glaucom • hipotensiune, tahicardie • toleranţă prin tahifilaxie

Page 34: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

34

• methemoglobinemie Dacă se administrează frecvent poate să apară toleranţă acută(tahifilaxie) datorită epuizării

grupărilor tiolice reducătoare din musculatura netedă. Tratamentul se poate opri 8-10 ore , timp în care se refac stocurile de grupări tiolice. În acest timp se administrează un compus care eliberează NO , a cărui cale metabolică nu este dependentă de aceste grupări: Molsidomin. Isosorbid dinitrat şi mononitrat - Au BD mai bună - se utilizează în tratmentul de fond. Molsidomina Administrată p.o are absorbţie rapidă şi aproape completă.

• eliberează direct NO fiziologic activ, independent de existenţa grupărilor tiolice; • nu apare toleranţa; • se poate asocia cu nitraţi. Mecanismul de acţiune: • ↑ GMPc => vasodilataţie şi inhibarea funcţiilor plachetare. • nu se produce toleranţă Administrare - oral , la mese în doză de 1- 4 mg de 2 - 4 ori pe zi - în urgenţe intravenos Efecte : - venodilataţie cu diminuarea întoarcerii venoase - micşorarea tensiunii parietale a ventriculului stâng - reducerea consecutivă a consumului de oxigen al miocardului - produce dilatarea coronarelor epicardiace - relaxează coronarele spastice - favorizează aprovizionarea cu sânge oxigenat a zonelor ischemice - dozele terapeutice scad moderat rezistenţa vasculară sistemică - nu afectează practic contractilitatea miocardică şi conducerea atrioventriculară - inhibă şi funcţiile plachetare, efect favorabil în boala coronariană

Indicatii - profilaxia de durată a crizelor anginoase (1- 4 mg de 2 - 4 ori pe zi ) - în insuficienţa cardiacă congestivă severă.

Se poate asocia cu beta-blocante. Ca efecte adverse : • cefalee • scăderea tensiunii arteriale • vertij • prurit

Pentaeritril tetranitrat - se utilizează p.o. în tratamentul de fond al anginei pectorale.

2. BETA-BLOCANŢII Efectul antianginos al beta-blocanţilor: se explică prin scăderea consumului de oxigen al miocardului ca urmare a scăderii metabolismului cardiac ,respectiv al travaliului cardiac. ! Nu produc vasodilataţie.- prin blocarea receptorilor beta- Contraindicaţii: angină vasospastică. 3. BLOCANŢII CANALELOR DE CALCIU

• Mecanism de actiune - blocarea influxului de calciu prin sarcolemă prin canalele voltaj-dependente (se deschid la scăderea potenţialului de membrană).

• Canale de Ca voltaj dependente: – tip L (miocard, vase) – tip N (neuronal) – tip T (neuronal şi muşchi)

• Rolul canalelor de Ca: • funcţia NS şi NAV din cord • contractilitatea cordului

Page 35: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

35

• fenomene de contracţie-relaxare vasculară şi miocardică • Efecte farmacologice : (1) Musculatura netedă

a.) vase periferice - relaxare; artere > vene RTP TA b.) coronare - vasodilatare (2) Miocard Funcţia normală este dependentă de influxul Ca2+

a.) nod SA - bradicardie (frecvenţa ) b.) nod AV - efect dromotrop negativ

c.) contractilitate - efect inotrop negativ necesar O2 (3) Musculatura scheletală - nu este influențată În doze terapeutice antagoniştii de Ca2+ nu influenţează contracția.

Clasificare:

- Derivaţi fenilalchilaminici VERAPAMIL GALOPAMIL RONIPAMIL - Derivaţi de dibenzotiazepine DILTIAZEM

- Derivaţi de 1,4 dihidropiridină NIFEDIPINA NITRENDIPINA- generaţia a II a AMLODIPINA NICARDIPINA NISOLDIPINA FELODIPINA Indicaţii:

• Angina pectorală stabilă • Angina pectorală de efort • Angina vasospastică

Efectul antianginos al blocanţilor canalelor de calciu se explică prin: Reducerea consumului de oxigen, prin:

- reducerea travaliului cardiac (deprimarea contractilităţii miocardului, micşorarea frecvenţei de contracţie, scăderea postsarcinei prin arteriodilataţie);

Creşterea aportului de oxigen, prin - ameliorarea circulaţiei coronariene Intensitatea acestor două mecanisme diferă, funcţie de tipul de blocant calcic ,

• intensitatea mecanismului cu componentă deprimantă cardiacă,este mai înaltă la blocantele de tip verapamil;

• intensitatea mecanismului, cu componentă vasodilatatoare şi coronarodilatatoare,este mai mare la blocantele de tip nifedipin;

• ambele mecanisme intervin relativ egal, în cazul blocantelor de tip diltiazem. • Verapamil- are efect puternic cardioinhibitor, acţiunea fiind mai slabă pe vase • Diltiazem – acţionează atît pe cord cît şi pe vase • Nifedipina – acţionează doar pe vase, fără a deprima cordul.

Nifedipina • Acţionează la nivelul coronarelor primare şi arteriolelor în regiunile normale şi ischemice • Inhibă spasmele coronariene spontane • Blochează canalele de calciu din muşchii netezi vasculari la concentraţii inferioare celor

ce produc efecte cardiace semnificative • Are afinitate de 10 ori mai mare pentru muşchii netezi vasculari decât pentru miocard • Reduce rezistenţa vasculară sistemică

Page 36: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

36

• Nu influenţează conducerea atrio-ventriculară • Se absoarbe bine şi repede mai ales administrată sublingual • Oral are BD 45% cu metabolizare perisistemică • Nu deprimă nodul sinusal şi atrio-ventricular putând fi folosită în bradicardie şi bloc de

gradul I • Se poate asocia cu beta-blocante

4. Alte structuri şi mecanisme Fendilin

- Blochează canalele de calciu , - Inhibă fosfodiesteraza, cu creşterea cAMP - Are efecte reduse asupra frecvenţei cardiace respectiv asupra presiunii sangvine

Prenalimina - Scade disponibilul de Ca, respectiv influxul de Na prin canale rapide - Efect sedativ central slab - Scade frecvenţa cardiacă şi consumul de oxigen - Goleşte depozitele de catecolamine

Dipiridamol - Inhibă recaptarea adenozinei, care are efect vasodilatator coronarian selectiv - În cure prelungite se presupune că are şi efect antiagregant plachetar - Nu se descrie o acţiune antianginoasă specifică ci doar acţiune vasodilatatoare - creşte fluxul sanguin în coronare - se foloseşte în cure în tratamentul cardiopatiei ischemice - pentru prevenirea infarctului miocardic - are şi acţiune antiagregantă plachetară, fiind eficace în prevenirea trombozei - se administrează în doză de 25 – 75 mg odată, de 3 ori pe zi.

Carbocromen - Vasodilatator coronarian - Îmbunătăţeşte activitatea metabolică a miocardului - Nu are efect antianginos propriu-zis compus selectiv la nivelul cordului - are acţiune de lungă durată - intensifică eficacitatea substanţelor vasodilatatoare endogene - creşte fluxul global - nu influenţează distribuţia sângelui - oral în doză de 75 – 150 mg odată de 3 ori pe zi

Amiodarona Medicaţie de rezervă în cazuri rezistente la alte tratamente:

- ca antianginos, în tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice (angină cronică stabilă, angină vasospastică, infarct acut, preinfarct, infarct)

- Ca antiaritmic în tahiaritmii atriale şi ventriculare. Eficacitatea poate fi stabilită după 2-4 săpt. de tratament, timp necesar stabilirii concentraţiei tisular active. Nu se asociază cu beta-blocante, verapamil, chinidină (potenţează bradicardia şi blocul atrio-ventricular). Ivabradina -are și acțiune antianginoasă- scade consumul de oxigen al cordului-

• Inhibă nodul sinusal • Scade ritmul cardiac- inhibă selectiv curentul If de pacemaker cardiac – ce controlează

depolarizarea diastolică spontană în NS- • Reglează frecvența cardiacă – • Scade consumul de oxigen al miocardului - -- acțiune antianginoasă • Se utilizează :

-în tratamentul simptomatic al anginei pectorale,cronice stabile la adulți cu boală coronariană, la adulți cu contraindicații la beta-blocante, sau în asociere cu beta-blocante la pacienții insuficient controlați cu o doză optimă de beta-blocante.

Page 37: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

37

-Blocanţi

propranolol

Frecvenţa

Contractilitatea

Consumul de oxigen

Zonă ischemicăReducreea

presarcinii

Actin

Contracţie

Reducerea

postsarcinii

Dilatare

MEDICAMENTE ANTIANGINOASE

Circulaţie sistemică

Vene de capacitate

Reducerea

întoarceriii venoase

Dilatare

Ca2+

Ca2+-

Calmodulin

Ca2+ calmodulin complex

Ca

nale

de C

a2

Tio

iltis

ula

ri

RSH

NO3-

Miosin

light chain(MLC)

MLC- P MLC

cGMP GTP

Guanilate-

cyclase

RSNO

NO

NO2-

RSH

+

MLCKa

+

MLCK

RELAXARE

Antagonişti decalciu

Diltiazem

Verapamil

nifedipin

Dilatare

Dilatare

Artere de rezistenţă

Dilatare

Nitraţi

NitroglicerinaISDNISMNMolsidomin

MEDICAŢIA ANTIHIPERTENSIVĂ

Tensiunea arterială depinde de: -debitul cardiac, -tonusul vascular şi - volemie.

Reglarea tensiunii arteriale

1. Mecanism nervos

SNV (simpatic şi parasimpatic); centrii hipotalamici anterior (parasimpatic, vasodilatator) şi posterior (simpatic,

vasoconstrictor); reflexe baroreceptoare; reflexe chemoreceptoare

2. Mecanism umoral substanţe endogene vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensina II, vasopresina); substanţe endogene vasodilatatoare (acetilcolina, bradikinina, vasopresina); sistemul renină-angiotensină-aldosteron

Clasificarea medicaţiei antihipertensive 1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

1.1 Inhibitoare ale sistemului simpatic cu mecanism central

agonişti 2-presinaptici şi I1-imidazolinici presinaptici – clonidina, moxonidina, rilmenidina, guanfacina, gunabenz);

-adrenolitice (cu acţiune centrală şi periferică);

neurosimpatolitice (cu acţiune centrală şi periferică): reserpina, -metildopa;

Page 38: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

38

1.2 -blocante (1-blocante selective)

1.3 -adrenolitice; 1.4 ganglioplegice (mecamilamina, trimetafan)

1.5 Inhibitoare ale terminaţiilor simpatice periferice: guanetidina, reserpina (în parte). 2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACŢIUNE VASODILATATOARE DIRECTĂ

MUSCULOTROPE arteriolodilatatoare: hidralazina, minoxidil, diazoxid; vasodilatatoare arteriolovenoase: nitroprusiat de sodiu;

BLOCANTE ALE CANALELOR DE Ca2+; 3. INHIBITORII SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ

INHIBITOARE ALE ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI; ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR AT1 ai angiotensinei II

4. DIURETICE

Tiazidice şi similare farmacologic (tiazid-like); de ansă (furosemid, bumetanid, acid etacrinic); antialdosteronice :antagonişti competitivi – (spironolactona, canrenona, acidul

canrenoic) şi antagonişti funcţionali (triamteren, amilorid)

Reglarea tensiunii arterialeReglarea tensiunii arteriale

Rp.

Sistemul

simpato-

adrenergic

SNC

+

+

+

+

+

secreţia

renină-angio-

tensinogen

Angiotensină I

Angiotensină II

Aldosteron

+Na+

H2O

volemia

debitul

cardiac

rezistenţa vasculară

periferică totală

Mecanism

umoral

Mecanism

nervos

Antihipertensive

neurotrope

IECA

Diuretice

Tonusul vascular

Vasodilatatoare

directe

Page 39: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

39

1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

1.1 inhibitoare ale sistemului nervos simpatic cu efect central

Agonişti 2-presinaptici şi I1-imidazolinici presinaptici Reprezentanţi :

Clonidina Moxonidina Rilmenidina Guanfacina Guanabenz

Clonidina activează receptorii alfa -2 presinaptici,mediază reglarea fb(-) a eliberării NA, scade eliberarea de NA..Activarea receptorilor alfa-2 presinaptici din trunchiul cerebral realizează o inhibiţie a activităţii simpatice,întreg sistemul simpatic este deprimat. Locul de acţiune principal al clonidinei se găseşte la nivelul trunchiului solitar. Aici clonidina stimulează neuronii inhibitori , şi diminuă eliberarea de catecolamine prin terminaţiile nervoase.Efectul simpatoinhibitor care rezultă se traduce prin scăderea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace.,scade şi debitul cardiac prin scăderea tonusului simpatic. Este un medicament energic se foloseşte în a 2-a parte a tratamentului.Se poate asocia cu diuretice şi cu vasodilatatoare directe. Se evită asocierea cu beta blocante ,care îi scad eficacitatea,se evită oprirea bruscă, ducînd la un puseu hipertensiv. R.adverse: somnolenţă, uscăciunea gurii,constipaţie.s Guanfacin (Estulic) cp.1mg, Rilmenidin (Tenaxum) cp. 1mg - au efecte asemănătoare,mecanism asemănător acţionînd şi pe Rp.Imidazolinici.

Neurosimpatolitice Reserpina

depleţie de catecolamine; efect lent, durabil; doze mari - neuroleptic

-Metildopa

stimularea Rp. -2-presinaptici; formare de falşi mediatori în HTA forme medii şi severe (precum şi ăn HTA din sarcină)

Guanetidina

Rp 2-presinaptici

Gi

A.C. AMPc NA

( feed-back negativ) tonus simpatic

sedare

Page 40: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

40

- produce hipotensiune marcată, se produce depletarea şi eliberarea NA din terminaţiile nervoase.Realizează o descentralizare mai amre a vaselor, scade tonusul simpatic, scade debitul cardiac,dilată vasele de capacitanţă,scade întoarcerea venoasă. Are indice terapeutic mic.

1.2.Blocante -adrenergice Neselective

Fenoxibenzamina Fentolamina

în feocromocitom (asociate cu -blocante); ca antidot în supradozarea simpatomimeticelor

1-adrenolitice selective în HTA; efecte favorabile în adenomul de prostată; nu produce tahicardie reflexă; Influenţează favorabil profilul lipidelor plasmatice

Reprezentanţi: Prazosin Doxazosin Terazosin Trimazosin

Urapidil (are şi proprietăţi agoniste -2-presinaptice şi 5-HT1A)

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive Diferenţe farmacocinetice şi farmacodinamice 1. Raport hidrofilie/lipofilie

• Beta blocantele predominant hidrofile absorbţie scăzută, fără prim pasaj hepatic (BD : 40-50%);

• Beta blocantele predominant lipofile absorbţie bună (90%), prim pasaj hepatic intens (BD : 30-40%;

2. Acţiune simpatomimetică intrinsecă • oxprenolol • celiprolol • pindolol • bopindolol • penbutolol

3. Acţiune chinidinică • oxprenolol • metoprolol

4. Cardio-selectivitate • atenolol • celiprolol • metoprolol

5. Potenţă 6. Beta 2 agonişti :Carteolol, Celiprolol 7. Acţiune alfa 1 blocantă selectivă:Labetalol,Nebivolol,Carvedilol 8.Creşterea producţiei de NO : Carteolol, Celiprolol, Nebivolol 9.Blochează intrarea calciului în celule: Carvedilol, Betaxolol Mecanism de acţiune: privind acţiunea antihipertensivă, - scăderea debitului cardiac;

- blocarea unor formaţiuni -adrenergice centrale;

Page 41: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

41

- scăderea secreţiei de renină; - creşterea sensibilităţii baroreceptorilor; -scăderea eliberării de noradrenalină (anularea feed-back-ului pozitiv) - mecanisme adiționale –la unii compuși mai noi (creșterea NO,alfa –blocante selective, agoniști beta2..,) Avantaje: -hipertensiune la tineri, cu reninemie crescută; -HTA asociată cu angină pectorală şi aritmii; Asocieri avantajoase: - diuretice; -vasodilatatoare directe;

- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice Contraindicaţii:

• insuficienţa cardiacă decompensată; • bradicardie excesivă; • bloc atrioventricular; • şoc cardiogen; • angină vasospastică; • sindrom Raynaud; • copii, perioada de alăptare; Tratamentul nu se va întrerupe brusc niciodata datorită fenomenului rebound!!!

1.4 Ganglioplegicele- Acţionează prin blocarea Rp. N1 ganglionari,blocante ganglionare. Trimetafan-utilizat în crize hipertensive –( vezi SNV ) Mecamilamina – util în crize hipertensive.

2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACŢIUNE VASODILATATOARE DIRECTĂ

2.1. Arteriolodilatatoare HIDRALAZINA, DIHIDRALAZINA

- Produc relaxarea musculaturii netede direct, scad rezistenţa periferică cu scăderea tensiunii arteriale.

- Prin mecanism compensator se declanşează creşterea tonusului simpatic cu: Creşterea frecvenţei cardiace→ creşte consumul de oxigen →creşte secreţia de renină →creşte secreţia de aldosteron→ creşte volumul plasmatic →se instalează toleranţă prin mecanism compensator Bd. mică 25-30%, metabolizare hepatică,acetilare la nivelul ficatului, eliminare renală – - Se asociază cu un diuretic,pt. a diminua retenţia de Na,sau cu un beta blocant...... Efecte secundare:

- palpitaţii,acuze gastrice, cefalee - Polinevrite (antagonizează vit B6 în periferie) - Colagenoze

Utilizări: - Toate formele de HT - De elecţie în HTA cu azotemie, glomerulonefrită.

CI: - Cardiopatie ischemică - Tahicardie, - IC, insuf renală: cu precauţie - Ateroscleroză cerebrală - Alte vasodiltatoare directe

CROMAKALIM

Page 42: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

42

PINACIDIL (PINDAC) NICORANDIL: ”efect dublu" - deschiderea canalelor KATP + donor NO MINOXIDIL (LONITEN) – Acţionează pe muşchii arteriolari netezi,creşte frecvenţa cardiacă şi debitul cardiac. poate agrava angina pectorală,produce retenţie severă de apă, produce hirsutism. Se utilizează în cazuri refractare la alte tratamente. DIAZOXID (HYPERSTAT) – Deşi este o tiazidă d.p.v.chimic – nu are efect diuretic ci reţine apa după administrare repetată.Diminuă eliberarea insulinei din pancreas şi utilizarea glucozei, determinînd creşterea glicemiei . Injectat i.v. produce relaxarea muşchilor netezi, mai ales din arteriole –prin efect antagonist faţă de calciu .Se utilizează la adulţii cu hipoglicemie prin hiperinsulinism. CI. în diabet zaharat, hemoragii.

2.2. Vasodilatatoare arteriolo- venoase NITROPRUSIAT DE SODIU Hipotensiv prin acţiune directă pe muşchii netezi,arteriolari şi vene, acţionează la nivelul vaselor de capacitanţă,reduce întoarcerea venoasă, reduce presarcina, postsarcina,scade travaliul cardiac. Este medicamentul crizelor hipertensive grave,cu edem pulmonar acut... - Eliberarează NO Utilizări:

- Crize hipertensive grave, cu edem pulmonar - IM sau şoc cardiogen cu umplere crescută a ventricolului stâng şi debit cardiac

scăzut. Administrat timp îndelungat sau repetat duce la apariţia de efecte toxice datorită acumulării

de sulfocianură (SCN) - în urma metabolizării hepatice. Efectul este fugitiv, tensiunea arterială revine. Efecte secundare:

- greaţă,vomă, palpitaţii - contracţii musculare, astenie, transpiraţii, - în caz de supradozare poate produce colaps, - Preparat- Nipride- fiole cu 50 mg nitroprusiat de sodiu.

2.3. Blocanţii canalelor de calciu Clasificarea după structură 1) Fenilalchilamine: VERAPAMIL GALOPAMIL 2) Dihidropiridine NIFEDIPINA NITRENDIPINA NISOLDIPINA AMLODIPINA FELODIPINA ISRADIPINA NIMODIPINA LACIDIPINA 3) Benzotiazepine DILTIAZEM 4) Difenilpiperazine

Page 43: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

43

FLUNARIZINA CINRIZINA LIDOFLAZINA Mecanism de acţiune: inhibă influxul de calciu prin blocarea canalelor de Ca voltaj dependente. Canale de ca voltaj dependente: • Tip L (miocard, vase) • Tip N ( neuronal) • Tip T (neuronal şi muşchi) EFECTE CARDIOVASCULARE 1. Rezistenţa coronariană NIFEDIPINA > DILTIAZEM > VERAPAMIL 2. Rezistenţă vasculară periferică NIFEDIPINA = DILTIAZEM > VERAPAMIL 3. Efect inotrop negativ VERAPAMIL > DILTIAZEM >>> NIFEDIPINA( nu are) Indicaţii Angina pectorală, HTA, tahiaritmii supraventriculare Efecte adverse

- Vasodilatare extremă hiperemie facială, cefalee, ameţeli - prurit, - bradicardie, - bloc AV (verapamil), - insuficineţă cardiacă

Contraindicaţii - Alergie,sarcină trimestrul I, - lactaţie, - stenoză aortică, - hipotensiune, - bradicardie extremă, - IMA, - bloc AV (verapamil)

Interacţiuni

- Beta-blocanţi IC, bloc AV

- Cimetidin, fentanyl efect hipotensor

nivelul de chinidină, nivelul de digoxin,

- Phenobarbital, phenytoin, rifampicin modifică concentraţia antagoniştilor de calciu.

Page 44: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

44

3. Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron-

Medicaţie de elecţie în HTA asociată cu :

- boli vasculare periferice; - insuficienţă cardiacă (efect miocardo-protector prin prevenirea hipertrofiei ventriculuilui

stâng) - neuropatie diabetică (ameliorarea funcţiei renale, datorită vasodilataţiei arteriolare

glomerulare). Efectele angiotensinei II (AT II )

Modificarea rezistenţei vasculare periferice EFECT PRESOR RAPID - Vasoconstricţie directă - Stimularea transmisiei noradrenergice periferice - Creşterea tonusului simpatic central - Eliberarea catecolaminelor din suprarenale

Modificarea funcţiei renale EFECT PRESOR LENT - stimularea directă a reabsorbţiei de Na la nivelul tubilor proximali - creşterea secreţiei de aldosteron - schimbarea hemodinimicii renale

Modificări structurale în sistemul cardio-vascular HIPERTROFIE - creşterea expresiei protooncogenelor - stimularea factorilor de creştere - creşterea sintezei de matrice extracelulară

3.1 IECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) Clasificare: Structura de bază: 2-metil-propil-L-prolina Clasificare în funcţie de structură:

1. Cu grupare –SH: captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril 2. Cu grupare dicarboxil: benazepril, cilazapril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril

Peptide inactive

Angiotensinogen

Peptide

+

+

+

+

+

+

+

-blocante

-

-

-

-

-

Inhibitorii ECA

Antagonistii AT1

PGI2

PGE2

BradikininãAngiotensina II

-

-volemia

Angiotensinã I

Angiotensinã II

Aldosteron

Bradikininã

Enzima de conversie a angiotensinei

Renina

+

tonusul simpatic

Natriurezã RVP

Page 45: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

45

3. Cu conţinut de fosfor: fosinopril Farmacocinetica IECA

- Prodroguri, exceptând captoprilul şi lisinoprilul - Singurul compus hidrofil este lisinoprilul - Absorbţia perorală diferită.

- rapid cu Bd mare: captopril, enalapril, quinapril, ramipril - absorbţie slabă: benazepril, fosinopril, lisinopril - T1/2 diferit: cel mai scurt captopril, cel mai lung ramipril - Eliminare: predominent renală, exceptând spiraprilul (hepatic), benazeprilul, fosinoprilul, quinaprilul (renală/hepatică) - Legare de proteine: diferită, se leagă 90%: benazeprilul, fosinoprilul, spiraprilul Mecanism de acţiune

- IECA se leagă competitiv de enzima de conversie a angiotensinei, formând un complex. Fixarea se face de cele două sedii de legare de pe proteina enzimatică printr-o grupare carboxil şi printr-o altă grupare în funcţie de compus: sulfhidril, carboxil, fosfinat.

- Prin blocarea enzimei de conversie a angiotensinei este inhibată transformarea AT I în AT II şi este inhibată degradarea bradikininei,( enzima de conversie fiind identică cu Kinaza II- responsabilă de degradarea și inactivarea bradikininei) bradikinină care se acumulează, de asemenea este stimulată sinteza de prostaglandine vasodilatatoare PGE2 şi PGI2, ce contribuie la efectul antihipertensiv.

- IEC acționează nu numai asupra sistemului renină-angiotensină endocrin de la nivel renal, ci și asupra sistemelor renină-angiotensină paracrine de la nivelul vaselor și inimii,avînd efect cardio-protector în insuficiență cardiacă ,împiedică hipertrofia ventricolului stîng.

Efecte principale Vasodilataţie – scăderea presiunii arteriale Inhibarea proliferării miocardice şi vasculare Indicaţii IECA – sunt antihipertensive bine tolerate, dacă sunt prescrise și administrate corect. Se utilizează frecvent în : HTA, insuficienţa cardiacă, post IMA , în monoterapie cît și în asociere cu diuretice, tratamentul şi profilaxia nefropatiilor (predominent diabetice), ateroscleroză,boli vasculare periferice și HTA.

Efectele IECA în nefropatia diabetică - scad TA - scad presiunea intraglomerulară - scad hiperfiltrarea -diminuează sinteza procolagenului, a citokinelor proinflamatoare - scad proteinuria Efecte secundare / r.adverse :

- hTA ortostatică,efect favorizat de asocierea cu diuretice, tuse seacă datorată excesului de bradikinină și prostaglandine, tulburări de gust (disgeuzie) ,

- insuficiență renală, reversibilă la bolnavi cu risc (diminuarea filtrării glomerulare din cauza diminuării controlului retroactiv exercitat fiziologic de angiotensina II)

- hiperkalemie –datorată diminuării excesive a secreției de aldosteron, - hematologice –rar neutropenie, leucopenie(factori favorizanți –boli hematologice)

Contraindicații: sarcină, hiperkalemie. Compuși utilizați frecvent: Captopril – are timp de înjumătățire scurt (2-3h) Lisinopril- durată de acțiune lungă –se administrează o dată pe zi. Enalapril- durată medie ,se adm de 2 ori pe zi, Fosinopril- se adm. 1-2 ori pe zi

Page 46: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

46

Peridopril- durată lungă ,adm . o singură dată pe zi, Ramipril- la fel adm . o dată pe zi, Trandolapril- t1/2 în jur de 10 ore.se adm odată pe zi. Quinapril- se poate ad. 1-2 ori pe zi , în funcție de caz.

3.2. ARAT( antagonişti ai receptorilor AT1 ai angiotensinei II) SALARAZINA

- Octapeptid analog AT II - administrată în perfuzie i.v. scade TA la bolnavii cu nivel crescut de renină/angiotensină. - Este agonist parţial al Rp AT II, dar în prezenţa unei cantităţi mari de AT II funcţionează

ca antagonist şi blochează efectele ei. - Se utilizează în scop diagnostic.

Antagonişti competitivi: - Losartanul - Eprosartanul - Telmisartanul ! NU SCAD EFECTUL MAXIM ANGIOTENSINIC

(ocuparea unui locus intramembranar care poate fi acoperit de spaţiul ocupat de agonist, disociere rapidă de pe receptor)

Antagonişti necompetitivi: - Irbesartanul - Valsartanul - Candesartanul ! REDUC SEMNFICATIV RĂSPUNSUL MAXIM LA STIMULUL AGONISTULUI

(modificări conformaţionale care previn legarea agonistului, legare strânsă şi disociere lentă) Mecanism de acţiune

1. Blocarea receptorilor AT1ai angiotensinei II, 2. Modularea canalelor de K

+ prin blocarea canalelor K

+ -ATP-dependente din peretele

vascular 3. Stimularea R-AT2 prin angiotensina II acumulată, în urma blocării R-AT1 ducând la

vasodilataţie. Caracteristici:

- Legarea de receptori: antagonişti competitivi şi necompetitivi - Absorbţie, biodisponibilitate, metabolizare, eliminare diferită - Prodroguri: losartanul, candesartanul şi olmesartanul - T1/2 scurt: losartanul, valsartanul, eprosartanul - T1/2lung: irbesartanul, candesartanul, telmisartanul, olmesartanul

Farmacodinamie, indicaţii, efecte adverse, contraindicaţii, interacţiuni. Efecte :

- Vasodilataţie, - scăderea RVP, - scăderea TA, - scăderea secreţiei de aldosteron: ↓ Na+, volemia - scăderea eliberării de NA din vezicule presinaptice, - scăderea eliberării de ET, inhibarea factorilor de creştere, factorilor chemoatractanţi

Indicaţii: HTA, insuficienţa cardiacă, nefropatii Efecte adverse= asemănătoare IECA exceptând tusea seacă ! Contraindicaţii, interacţiuni= asemănătoare IECA

Page 47: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

47

DiferenDiferenţţa farmacologică in vivo a farmacologică in vivo îîntre ntre

ARAT ARAT şşi IECAi IECA

DaDaNuNuTuse seacăTuse seacă

↑↑BradikininaBradikinina

InhibareInhibareStimulare Stimulare RR--AT2AT2

↓↓↑↑AT II plasmaticăAT II plasmatică

↑↑↑↑Renina Renina

plasmaticăplasmatică

Inhibare directăInhibare directă--Activitate ECAActivitate ECA

--Inhibare directăInhibare directăRR--AT1AT1

IECAIECAARATARAT

Inhibitori de renină Aliskiren ( Enviage) - produs- introdus in terapie in 2007 –fiind inhibitor de renină-

- se leagă de situ-l reninei astfel încăt inhibă reacția catalizată de renină adică - - Impiedică transformarea angiotensinogenului în Ag I , astfel nu se va forma nici Ag II - Nu apare vasoconstricția- produsă de Ag II - Se utilizează în tratamentul hipertensiunii esențiale, în doză de 150 mg pe zi , poate fi

asociat cu hidroclorotiazidă, - Produce o serie de reacții adverse: - artralgii, diaree, angioedem, - hiperpotasemie , - C.I. pacienții care au avut edem angioneurotic, hipersensibilitate la administrarea de

aliskiren. Nu se recomanda administrarea medicamentului in sarcină.

MEDICAŢIA DIURETICĂ

Diureticele măresc cantitatea urinei secretate, prin urmare cresc şi eliminarea electroliţilor. Diureticele se împart în:

- diuretice saluretice: - diuretice apoase (produc dilurea urinii)..

Diureticele propriu-zise (saluretice), - acţionează la nivelul tubilor renali, prin inhibiţia reabsorbţiei de Na+ şi a apei. Formarea urinei este rezultatul a trei procese:

- filtrarea glomerulară (proces pasiv): - reabsorbţia tubulară (proces pasiv şi activ); - secreţia tubulară (proces activ). Principalele diuretice acţionează modificînd cele trei procese impotante. Filtrarea glomerulară reprezintă trecerea apei şi substanţelor dizolvate cu moleculă mică,

datorită presiunii hidrostatice. În urma filtrării se formează urina primară, cu compoziţie asemănătoare plasmei (nu conţine proteine şi lipide 2litri/24 ore).

Cantitatea ultrafiltratului glomerular poate fi influenţată de către diuretice prin creşterea fluxului sanguin prin vasodilataţie glomerulară.

Filtrarea glomerulară poate scădea în caz de hipovolmie sau datorită vasoconstricţiei arteriolei aferente în urma activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Secreţia tubulară este procesul de transport activ al unor substanţelor organice şi ioni, - în tubul contort proximal: se secretă H (format sub acţiunea anhidrazei carbonice) şi sde

reabsoarbe HCO3-, cu un echivalent electrochimic de K+ şi Na+;

Page 48: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

48

- în tubul contort distal: se secretă activ K+ şi se reabsoarbe prin schimb Na+ (schimb stimulat de aldosteron).

Reabsorbţia tubulară- este un proces de transport activ, rezultatul activităţii celulelor epiteliale tubulare,implică unele sisteme enzimatice şi cheltuială de energie; este procesul de reabsorbţie în sânge, a unor substanţe şi ioni, din urina primară ajunsă din capsula Bowmann în tubii renali:

- pasiv, pentru substanţele nedisociate la pH acid urinar; - activ pentru ioni şi alte substanţe polare.

Reabsorbţia activă: - în tubul contort proximal: se reabsoarbe Na+ (70% din cantitatea totală de ioni filtraţi

glomerular), cu un echivalent electrochimic de Cl-; - în segmentul ascendent al ansei lui Henle: se reabsorbe Na+, K+ în cotransport activ cu

2Cl-: urina izotonă , de la începutul ansei se concentrează progresiv spre vîrful acesteaia ,apoi se diluează progresiv.

- în segmentul ascendent cortical terminal, al ansei lui Henle, se reabsoarbe Na+ ,urina devine hipotonă;

- în tubii colectori - are loc concentrarea urinei,posibilă datorită gradientului osmolar creat de reabsorbţia sării fără apă ,în segmentul medular al poţiunii ascendente a ansei Henle.Procesul de concentrare a urinei, este controlat de hormonul antidiuretic ADH (vasopresina). În condiţii de deshidratare , acest hormon secretat de retrohipofiză ,permeabilizează membrana tubilor colectori la apă .(apa trece înspre interstiţiu,urina se concentrează)

CLASIFICAREA DIURETICELOR ÎN FUNCŢIE DE LOCUL ŞI MECANISMUL DE ACŢIUNE Inhibitorii anhidrazei carbonice:

• blochează formarea H+, provenit din disocierea H2CO3; • este împiedicată reabsorbţia Na+ la schimb cu H+

Diuretice de ansă: • inhibă cotransportul Na+, K+/2 Cl-; • acţiune la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle

Antialdesteronice • antagonişti competitivi ai aldosteronului; • antagonişti funcţionali ai aldosteronului

Diuretice tiazidice şi înrudite (tiazide-like): • inhibă reabsorbţia sodiului la nivelul terminal (distal) al ansei lui Henle (segment de

diluţie); • doze mari: şi efecte similare inhibitorilor carboanhidrazei; • inhibă fosfodiesteraza (AMPc are rol permisiv pentru permeabiltatea pentru apă) •

CLASIFICAREA DIURETICELORCLASIFICAREA DIURETICELOR

ÎÎN FUNCN FUNCŢŢIE DE LOCUL IE DE LOCUL ŞŞI MECANISMUL DE ACI MECANISMUL DE ACŢŢIUNEIUNE

CORTICALA RENALÃ

MEDULARA EXTERNÃ

MEDULARA INTERNÃ

Tub

contort

proximal

Tub

colectorAnsa lui

Henle

Inhibitorii anhidrazei carbonice:

• blochează formarea H +, provenit din disocierea H2CO3;

• este împiedicată reabsorbţia Na+ la schimb cu H+

Diuretice de ansă:

• inhibă cotransportul Na +, K+/2 Cl-;

• acţiune la nivelul segmentului ascendent al ansei Henle

Diuretice tiazidice şi înrudite

(tiazide-like):

• inhibă reabsorbţia sodiului la

nivelul terminal (distal) al ansei lui

Henle;

• doze mari: şi efecte similare

inhibitorilor carboanhidrazei;

• inhibă fosfodiesteraza (AMPc are

rol permisiv pentru permeabiltatea

pentru apă)

Tub

contort

distalAntialdesteronice

• antagonişti competitivi ai aldosteronului;

• antagonişti funcţionali ai aldosteronului

Page 49: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

49

CLASIFICAREA DIURETICELOR ÎN FUNCŢIE DE INTENSITATEA EFECTULUI DIURETIC Eficacitate mare:

• Diuretice de ansă (utilitate în edeme refractare la tiazide şi în urgenţe) Eficacitate medie:

• Tiazide şi alte diuretice similare farmacologic Eficacitate slabă:

• Inhibitorii anhidrazei carbonice; • Diuretice antialdosteronice

CLASIFICAREA DIURETICELOR ÎN FUNCŢIE DE DURATA ACŢIUNII FARMACODINAMICE Durată de acţiune scurtă:

• Diuretice de ansă (2-6 ore) Durată de acţiune medie (6-24 ore):

• Tiazide (hidroclorotiazida, meticlotiazida, ciclopentiazida); • Antagoniştii funcţionali ai aldosteronului

Durată lungă de acţiune: • Tiazide: ciclotiazida, politiazida; • Sulfamide hetrociclice: clortalidona, clopamida, indapamida; • Antagoniştii competitivi ai aldosteronului

Diureticele pot produce:

- Dereglări ale metabolismlui hidroelectrolitic - Modificări acido-bazice afectând volumul, osmolaritatea şi compoziţia plasmei - Hipokaliemie → comă hepatică la cirotici, creşterea acţiunii digitalicelor - Salureză → deshidratare, chiar cu depleţia lichidelor extracelulare

O medicaţie prea energică produce: - Hipokaliemie - hT, colaps ortostatic - Risc crescut de tromboză, mai les la bătrâni

Unele pot duce la diminuarea eficacităţii, respectiv la fenomenul de autolimitare. Pentru evitarea acestor fenomene se recomandă administrarea intermitentă ( 5 zile pe săptămînă şi 2 zile pauză)

1. Inhibitorii carboanhidrazei

ACETAZOLAMIDA

- Acţionează la nivelul tubului contort proximal - Inhibă activitatea CA printr-un mecanism necompetitiv, combinîndu-se cu ionii de Zn din

enzimă, ca urmare - - Scade formarea de acid carbonic→ scade secreţia de H+ → diminuă schimbul Na+/H+ - Duce la tendinţă de acidoză metabolică

Are efecte extrarenale: - Scade secreţia umorii apoase: scade presiunea intraoculară - La nivelul urechii interne diminuă secreţia de endolimfă, influenţând favorabil fenomenul

de vertij - Are efect antiepileptic

Se administrează în asociaţie cu alte diretice. Contraindicaţii:

- Insuficienţă renală, hepatică, CSR - Alergie la sulfamide.

2. Diuretice tiazidice

Farmacocinetică: Absorbţie:

• rapidă, dar incompletă (tiazide);

Page 50: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

50

• lentă, completă (tiazide-like), grăbită de alimente; Distribuţie:

• legare medie de proteine; • distribuţie redusă în ţesutul adipos; nu pătrund în SNC • traversează bariera hemato-placentară;

Eliminare: • dependentă de sistemele trasportoare pentru acizi;

Clorotiazida . Hidroclorotizida Mecanism de acţiune:

- inhibă reabsorbţia Na+ din segmentul de diluţie şi stimulează secreţia de K+, - La doze mari acţionează şi la nivelul tubului contort proximal , - La doze mari pot inhiba şi carboanhidraza, ceea se explică alcalinizarea urinii, - Scad filtrarea glomerulară.!!!!

Indicaţii: - Insufcienţă cardiacă cronică (la bolnavii decompensaţi) - Edeme (de natură cardiacă, renală, hepatică) - HTA - În calciurie idiopată (scad excreţia de Ca). Contraindicaţii: insuficienţă renală (cînd filtrarea glomerulară este sub 20ml/min)

Hidroclorotiazida - BD sub 75%; - T1/2 de aproximativ 2 ½ ore; Mecanism de acţiune: inhibă reabsorbţia sodiului de la nivelul segmentului terminal cortical al ansei lui Henle (segmentul de diliţie). - are efect antihipertensiv; - se utilizează şi în diabetul insipid nefrogen. Sub influenţa ADH sau Vasopresina –creşte permeabilitatea tubilor distali şi colectori pentru apă,cu stimularea reabsorbţiei sale .Efectul antidiuretic se datorează inhibării fosfodiesterazei cu creşterea de AMPc ; permeabilitatea TCD şi tubului colector pentru apă este dependentă de concentraţia intracelulară de cAMP. Efecte asupra metabolismului hidro-mineral – Influenţarea concentraţiilor plasmatice ale principalilor cationi Hiponatriemie

• corelată cu efectul antiHTA; • risc de hiponatriemie (cirotici)

Hipokaliemie • risc de hipokaliemie , efect puternic, se impune administrarea de K sub formă de KCl; • posibile interacţiuni medicamentoase!

Hipomagneziemie • risc de aritmii, encefalopatie hepatică (la cirotici cu ascită)

Hipercalcemie • diminuarea eliminării urinare a calciului (efect benefic în hipercalciuria idiopatică); • creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei

Efecte metabolice - Hiperglicemie prin diminuarea secreţiei de insulină; scade toleranţa la glucide,în

tratament prelungit se controlează glicemia, - Creşte uricemia prin competiţie cu acidul uric la nivelul eliminării; - Creşterea uşoară a lipidelor plasmatice. Creşte concentraţia de VLDL şi LDL în

pofida HDL. Efecte toxice:

- sanguine (leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie); - digestive (greaţă, vomă, anorexie); - la persoanele hipersensibile poate produce alergii.

Se administrează în doze mari cu pază de 3zile, pentru reechilibrarea echilibrului elecrolitic şi în tratamentul HTA: Alţi compuşi POLITIAZIDA

Page 51: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

51

Comparativ cu hidroclorotiazida are BD de 100% şi potenţă de 25 ori mai mare. CICLOPENTIAZIDA

- Cu profil asemănător hidroclorotiazidei - Potenţă şi durată de acţiune mai mare (aprox. 16 ore)

Compuşi înrudiţi cu tiazidele CLOPAMIDA - are durată lungă de acţiune, cca. 24 ore. CLORTALIDON – durată de acţiune lungă 24-48 ore - se utilizează ca antihipertensiv, diuretic şi în diabetul insipid nefrogen. INDAPAMIDA (Tertensiv) Are profil farmacologic asemănător hidroclorotiazidei, cu unele avantaje: - durată de acţiune lungă (24-36h),se adm.o singură dozăpe zi, - are acţiune mai blândă, - are acţiune vasodilatatore proprie,dar după o perioadă de cel puțin o lună de tratament, ce contribuie la creşterea eficacităţii antihipertensive; - efectul diuretic se menţine şi în insuficienţa renală; - eliminarea ei nu interferă cu acidul uric, !!!- nu dezechilibrează diabetul, efectele metabolice fiind nule sau ff.mult atenuate.(avantaj față de tiazidele clasice)

3. Diuretice de ansă

Efecte asupra metabolismului hidro-mineral – Influenţarea concentraţiilor plasmatice ale principalilor cationi Hiponatriemie

• corelată cu efectul antiHTA; • risc de hiponatriemie (cirotici)

Hipokaliemie • risc de hipokaliemie; • posibile interacţiuni medicamentoase!

Hipomagneziemie- risc de aritmii. Hipocalcemie:

• creşte eliminarea urinară a calciului Efecte metabolice – similare tiazidelor Diureticele de ansă:

- Au efect rapid şi de scurtă durată - Sunt cele mai puternice diuretice, active şi în condiţiile unei filtrări glomerulare scăzute

Reprezentanţi: FUROSEMID BUMETANID- efect mai puternic ,de 40 de ori față de Furosemid, ACID ETACRINIC Furosemid

- Se absoarbe repede, - Efectul apare în 30 min după administrare p.o. şi în 5 min după administrare i.v. - Se elimină prin secreţie tubulară

Mecanism de acţiune: inhibă cotransportul Na+/K+/Cl- la nivelul porţiunii ascendente a ansei Henle

- Poate elimina până la 30% din cantitatea de Na+ din ultrafiltrat - Elimină K+, Mg2+, Ca2+, HCO3- , efectul creşte odată cu doza, - pH-ul urinar poate scade; nu se modifică la doze terapeutice.

! Efectul diuretic se produce şi în caz de scădere a filtrării glomerulare deoarece substanţa creşte fluxul sanguin glomerular prin creşterea circulaţiei sanguine renale şi redistribuirea ei în favoarea perfuziei corticale.Astfel se explică eficacitatea furosemidului în tratamentul insuficienţei renale acute în prevenirea anuriei. Indicaţii:

Page 52: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

52

- diuretic în toate tipurile de edeme grave ,inclusiv în cele refractare la tiazide şi în urgenţe (edem pulmonar acut, edem cerebral); - insuficienţă renală acută, cazuri selecţionate cu oligurie; - ca antihipertensiv, în hipertensiunea arterilă se poate folosi ca medicaţie de fond , inclusiv în tratamentul crizelor, util în insuficienţă renală cronică. - în edem pulmonar acut adm. i.v. realizează îmbunătăţirea condiţiei hemodinamice şi degajarea plămînilor, - în intoxicaţii acute medicamentoase – creşte eliminarea toxicului, prin diureză forţată - în hipercalcemie-duce la eliminarea calciului. Efecte secundare / Reacţii adverse : tulburări hemodinamice prin acţiune rapidă,energică, poate produce hipovolemie la bătrîni, favorizarea apariţiei trombozelor, favorizează decalcefieri mai ales la vîrstnici, leucopenie, agranulocitoză , hipoacuzie, ototoxicitate.(sinergism cu medicaţia ototoxică) Contraindicaţii: glomerulonefrită acută, hipokalemie, ciroză decompensată,asocierea cu curarizante, intoxicaţii cu digitalice. Acid etacrinic - derivat de acid fenoxiacetic, - are toxicitate marcată, cu hipokalemie, hiperuricemie, alergie cutanată, - diuretic de rezervă, în edeme severe, refractare la alte tratamente cu diuretice, poate produce scăderea greutăţii corporale la edematoşi cu 7 Kg în 24 de ore. - poate produce ototoxicitate, cu surditate reversibilă şi definitivă. - se indică în hipersensibilitate alergică la Furosemid, - Preparat: Edecrin , cp 50mg acid etacrinic Interacţiuni: accentuează ototoxicitatea antibioticelor aminoglicozidice,nefrotoxicitatea cefaloridinei, diminuă efectul hipoglicemiantelor.

4. DIURETICE ANTIALDOSTERONICE

Antagonişti competitivi: SPIRONOLACTONA Antagonişti funcţionali : AMILORID, TRIAMTEREN. SPIRONOLACTONA

- Analog structural al aldosteronului - În formă microcristalină se absoarbe bine p.o. - BD 25% datorită efectului mare al primului pasaj hepatic - T1/2 lung, aprox. 14 ore - Eliminare urinară lentă. - Biotransformare în ficat cu formare de metaboliţi activi : canrenona,acidul canrenoic,

Efecte: - Acţiune diuretică slabă, intensitatea efectului saluretic depinde de secreţia de aldosteron, - Acţiunea diuretică are o latenţă de 24 ore, are şi acţiune antihipertensivă, virilizantă. - Nu se manifestă la bolnavii cu boală Addison( tulburări importante ale echilibrului

electrolitic datorită - insuficienţei corticalei suprarenalelor prin leziuni importante ale acestor glande) şi la bolnavii cu diminuare accentuată a filtratului glomerular,

- Acţiune anabolizantă (1% din acţiunea anabolizantă a testosteronului) Acţiunea diuretică a spironolactonei:

- Antagonizeză efectul aldosteronului la nivelul tubului contort distal. - Elimină Na+, Cl- şi un echivalent osmotic de H2O - Scade excreţia de K+, H+

Urina devine alcalină, se elimină bicarbonat. Indicaţii: - de elecţie în edeme cu hiperaldosteronism primar sau secundar; - edeme refractare la alte diuretice , se utilizează în asociere cu furosemid; - HTA cu hiperaldosteronism , în asociere cu alte antihipertensive - în boala Conn (hiperaldosteronism primar)

Page 53: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

53

Reacţii adverse: - hiperkaliemie, mai ales la bolnavii care au luat potasiu anterior; - erupţii cutanate; - efecte secundare endocrine (efecte virilizante cu hirsutism la femei, impotenţă la bărbaţi) Contraindicaţii : insuficienţă renală acută,insuficienţă hepatică gravă, anurie, hiperpotasemie,nu se asociază cu săruri de potasiu. Se administrează 1-2 dg. de 4 ori pe zi, (50- 200 mg) pe zi, după 2-4 zile se obţine efect maxim, flacoane injectabile cu 200 mg spironolactonă. Metabolitul activ –este canrenona- care se poate administra i.v. lent în perfuzii de glucoză 5%, sau canrenoatul de potasiu (canrenoas kalii). Diuretice antialdosteronice antagonişti funcţionali. sau antagonişti de efect TRIAMTEREN - are acţiune contrară aldosteronului, nu prin competiţie,

- p.o. are BD medie datorită efectului primului pasaj hepatic - Durată de acţiune medie

Mecanism de acţiune: are efect contrar aldosteronului la nivelul tubilor contorţi distali - Inhibă schimbul Na+/K+ (reabsorbţia de Na+, prin schimb cu K+) reţinînd potasiu, - Acţiunea se manifestă după 2-4 ore şi durează 7-10 ore,acţiunea fiind maximă după 2-3

zile, - Este indicat în edeme cu hiperaldosteronism secundar. - Acţiunea antihipertensivă este foarte slabă, în monoterapie, - Efecte sec. :hiperkalemie, greţuri, vărsături,ameţeli dureri musculare, anemie

megaloblastică la cirotici (poate interfera cu acidul folic în organism ) - Posologie: oral 100 mg pe zi de 3 ori, crescînd la nevoie pînă l 600mg pe zi, nu se va

asocia cu potasiu, la copii 1-2 mg /kg corp /zi. AMILORID

- Durată de acţiune lungă, efect maxim după 2-3 zile. - Doza de 5 mg/zi- este echivalentă cu doza de 75 mg /zi de triamteren, dar mai slabă

decît 50 mg /zi spironolactonă. - Efect antihipertensiv foarte slab

Ca diuretice ce economisesc potasiul se asociază cu hidroclorotiazida în preparate tipizate Reacţii adverse:

• reacţii de hipersensibilitate (cutanate, sindrom lupoid, purpură, erupţii maculo-pauloase); • tulburări digestive (greţuri, vărsături, pancreatită); • modificări hematologice (trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză) • Astenie, dureri musculare,

Contraindicaţii: Insuficienţă renală avansată:

• agravare datorită accentuării dezechilibrelor hidro-electrolitice; • eficienţă scăzută, datorită diminuării filtrării glomerulare, cu excepţia diureticelor de ansă

Insuficienţă hepatică • risc de encefalopatie la cirotici

Sarcină

• ischemie placentară risc de hipotrofie fetală Alăptare Hipersensibitate la compus, Precauţii:

- diabet; gută, ciroză, bolnavi cardiaci.

Page 54: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

54

5. Diuretice osmotice - Se elimină prin rinichi ,nu se reabsorb în tubi,creşte presiunea osmotică a ultrafiltratului, reţin şi o cantitate de apă, - măresc volumul urinii,diluează urina.

MANITOL- se utilizează în soluţii hipertone,20-25 %. - Nu se absoarbe digestiv; - se administrează i.v. se filtrează la nivel glomerular, şi nu se reabsoabe din tubii renali,

eliminîndu-se prin urină ,în majoritate nebiotransformat. - Creşte osmolaritatea plasmei prin creşterea diurezei,diluarea urinii,creşterea volumului

urinar,(stă la baza prevenirii oliguriei acute) - Mobilizează activ apa din ţesuturi, şi din alte compartimente lichidiene,

Este indicat ca diuretic i.v.(lent sau în perfuzie) în: - Profilaxia anuriei, fazele precoce ale insuficienţei renale acute, la bolnavii cu şoc, arsuri; - Intoxicaţii acute, cu substanţe toxice renale; - Edem cerebral; - Glaucom acut congestiv, preventiv înaintea intervenţiilor chirurgicale pe creer şi pe ochi.

Efecte secundare: greaţă, ameţeli, cefalee. C.I. anurie, blocaj renal,insuficienţă cardiacă decompensată. UREEA – Carbamidum, Indicată în edem cerebral,glaucom acut ,în timpul intervenţiilor chirurgicale,pentru menţinerea debitului urinar. Se administrează în perfuzie cu glucoză 5-10 % Poate produce cefalee, greţuri, vomă, confuzie, flebită,tromboze.C.I. în insuficienţă renală hepatică gravă, precauţii în hemoragii cerebrale.

6. Metilxantinele Teobromina, Teofilina ( vezi antiastmatice)Cafeina Acţionează prin vasodilatatie renală,acţiune relaxantă directă asupra muşchilor netezi vasculari, -influenţează procesele de reabsorbţie -nu produc tulburări electrolitice -la bolnavii cardiaci au şi efecte asupra cordului.

7. Diuretice vegetale Ceaiuri din produse vegetale diuretice (ce conţin săruri de K+, flavone, saponozide)

- Cozi de cireşe (Cerasorum stipites) - Matase de porumb (Maydis stigmata) - Coada calului (Equisetum arvense).

Mecanism de acţiune: Apa în cantitate mare inhibă secreţia hipofizară de ADH (feedback negativ) -Utilizarea diureticelor – la modul general-

HTA - diuretice de ansă, asociere cu tiazide Insuficiență cardiacă congestivă

- formă gravă – diuretice de ansă, - formă moderată- tiazide

Edeme – - edem pulmonar acut- diuretice de ansă i.v. - edem cerebral – manitol (diuretice osmotice) - ciroză, ascită - spironolactona

Insuficiență renală acută – diuretice de ansă i.v. – doze mari Obezitate – ( la edematoși ) - acid etacrinic - Glaucom – acetazolamida Diabet insipid - tiazide

Page 55: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

55

VASODILATATOARE PERIFERICE ŞI CEREBRALE Ischemia cerebrală şi periferică apare în cazul dezechilibrului dintre aportul de sânge

oxigenat şi necesarul ţesutului respectiv. Vasodilatatoarele cerebrale şi periferice sunt medicamente cu acţiune vasodilatatoare de

mică intensitate şi limitată la un anumit teritoriu (cerebral sau periferic). Ameliorează:

• Circulaţia deficitară • Unele medicamente ameliorează şi proprietăţile reologice ale sângelui (flexibilitatea şi

deformabilitatea eritrocitelor) Cauzele insuficienţei circulatorii periferice

• Ateroscleroză • Boli inflamatorii vasculare (arterite) • Tulburări arteriale spastice (boala Raynaud, claudicaţia intermitentă) • Diabet • Tromboză • Vâscozitatea crescută a sângelui

Cauzele insuficienţei circulatorii cerebrale: • Accidente cardiovasculare ischemice • Sindrom postcomoţial • Traumatisme craniene

Simptomele insuficienţei circulatorii cerebrale: ameţeli, cefalee, astenie. diminuarea concentrării şi memoriei

• Suferinţele cronice- se manifestă prin scăderea capacităţii de concentrare a memoriei, instabilitate emoţională,

Fenomene neurologice ,tulburări de vedere, tulburări de vorbire, • Depresie • Hiperexcitabilitate psiho-motorie.

Clasificare 1. Beta-2-adrenomimetice: isoxuprima, bufemina, bametan; 2. Alfa-adrenolitice:

- Alcaloizi din cornul secarei: dihidroergotoxina, nicergolina; - Imidazolici: tolazolina, fentolamina; - Beta-haloalchilamine: fenoxibenzamina; - Alte structuri: buflomedril (alfa adrenolitic şi musculotrop).

3. Vasodilatatoare musculotrope - Derivaţi de acid nicotinic: acid nicotinic, xantinol nicotinat; - Derivaţi xantinici: pentifilina, pentoxifilina; - Antagoniştii canalelor de Ca: nifedipina, cinarizina, flunarizina;

4. Prostaglandine vasodilatatoare: alprostadil, epoprostenol, iloprost. 5. Alte vasodilatatoare :

- Derivaţi indolici: vincamina, vimpocetina; - Antagonişti 5-HT: nafthidrofuril; - Trimetazidina, papaverina, extractul de ginkgo biloba.

1. Beta-2-adrenomimetice ISOXUPRINA – oral 20 mg de 3-4 ori pe zi, BUFENINA -oral 5-12 mg de 3-4 ori pe zi ,la nevoie injectabil i.m. BAMETAN(Vasculat) - oral 10 mg de 4 ori pe zi la nevoie injectabil i.m.

- Produc vasodilataţie la nivelul extremităţilor datorită relaxării directe a musculaturii netede vasculare şi datorită stimulării receptorilor beta2 adrenergici.

Utilizări: - Aterite obliterante ale membrelor

Page 56: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

56

- Sindrom Raynauld - Evitarea naşterii premature, datorită relaxării musculaturii uterine, se folosesc: isoxuprina,

bufenina 2. Alfa-adrenolitice TOLAZOLINA

- Utilizată în sindrom Raynauld şi alte afecţiuni vasculospastice - Se administrează oral sau injectabil (chiar intraarticular)

C.I.: - Cardiopatie ischemică - Boală ulceroasă.

FENTOLAMINA - Are efect mai puternic

Utilizată în: - tulburări circulatorii periferice - Feocromocitom

FENOXIBENZAMINA - Se administrează i.v. în perfuzie sau p.o. - Scade rezistenţa periferică, creşte debitul cardiac → tahicardie reflexă

DIHIDROERGOTOXINA - Creşte fluxul sanguin cerebral şi retinian

Utilizări: ischemii cerebrale - Este bine suportată, administrată parenteral i.v. poate produce hT, - Îmbunătăţeşte metabolismul celulelor gliale şi a neuronilor cerebrali.

NICERGOLINA - Conţine : nucleu lizergic + acid nicotinic - Stimulează circulaţia datorită blocării Rp alfa adrenergici şi prin acţiune directă asupra

musculaturii netede vasculare - Stimulează metabolismul în creier, este un vasodilatator cerebral,

- Creşte circulaţia în muşchi - Are şi acţiune antiagregantă plachetară 3. Vasodilatatoare musculotrope

• Au acţiune vasodilatatoare directă • Inhibă influxul de Ca, respectiv sechestrarea calciului prin creşterea AMP-ului sau GMP-

ului 3.1.Derivaţii xantinici PENTOXIFILINA

- Produce vasodilataţie periferică moderată, la nivel arteriolar şi capilar; - Îmbunătţeşte proprietăţile reologice ale sîngelui: creşte flexibilitatea şi împiedică

deformabilitatea hematiilor (prin inhibiţia fosfodiesterazei, creşte cAMP şi ATP, în plachete şi hematii)

- Ameliorează insuficienţa microcirculatorie cronică, cerebrală şi periferică; - Previne agregarea plachetară şi eritrocitară; scade fibrinogenul; - Creşte acizii graşi liberi; creşte concentraţia insulinei; - Scade calcemia, şi magneziemia (prin favorizarea influxului celular); - Stimulează secreţia de gastrină.

Contraindicaţii - Ateroscleroză avansată cerebrală şi coronariană; - Insuficienţă cardiacă decompensată; - Infarct miocardic acut.

Indicaţii - Insuficienţă vasculară periferică, ateriolară şi venoasă (claudicaţia intermitentă, ateriopatii

obliterante cronice); - Tulburări circulatorii cerebrale şi retiniene.

Doze: 200-400 mg de 3 ori/zi

Page 57: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

57

PENTIFILINA - Se asociază cu acid nicotinic - Se utilizează în tulburări circulatorii retiniene - Doze: 100-400 mg

3.2. Derivaţi de acid nicotinic ACID NICOTINIC

- Vasodilatator direct al musculaturii netede; - Dilată şi vasele mezenteriale şi retiniene; - Determină scăderea TA cu tahicardie reflexă; - Ameliorează fluiditatea sângelui; - Are efect vasodilatator la doze de 50-100 mg.

La doze mari: - Scade lipoliza la nivelul ţesutului adipos: - Scade nivelul acizilor graşi liberi din plasma sanguină; - Scade sinteza de colesterol având efect bun în dislipidemii.

Efecte secundare: - Bufeuri de căldură (datorită vasodilataţiei cerebrale); - Ameţeli, tahicardie reflexă. - Doze: 50-100mg

XANTINOL NICOTINAT - Derivat de acid nicotinic şi teofilină;

Efecte: - Arteriolodilataţie, mai intensă în periferie şi mai slabă la nivel cerebral; - Îmbunătăţeşte proprietăţile reologice ale sângelui (creşte elasticitatea hematiilor); - Previne agregarea plachetară, scade fibrinogenul; - Reduce hiperlipidemia; - Stimulează metabolismul neuronal.

! În perfuzie produce vasodilataţie intensă (cefalee, senzaţia de căldură, congestia tegumentelor, hTA). Contraindicaţii

- Insuficienţa cardiacă decompensată; - Infarct miocardic acut; - Hemoragie cerebrală acută; - Ulcer gastroduodenal evolutiv; - hTA:

Indicaţii - Insuficienţă circulatorie cerebrală; - Tulburări ischemice vestibulare, labirintice, retiniene; - Tulburări ischemice periferice . - Doze : 150 mg ,odată.

3.3. Antagoniştii canalelor de Ca: nifedipina, cinarizina, flunarizina CINARIZINA - Este un vasodilatator cerebral,

- Antagonizează efectele unor autacoide vasoactive (histamina, serotonina, NA, dopamina, angiotensina, vasopresina);

- Vasodilataţie arteriolară cerebrală; - Favorizează intrarea oxigenului şi glucozei în neuroni şi creşte rezistenţa la hipoxie; - Ameliorează circulaţia labirintică; - Nu scade TA.

Efecte secundare / reacţii adverse : - somnolenţă; - posibile reacţii adverse - tulburări extrapiramidale; - tulburări digestive dispeptice.

Indicaţii Tulburări circulatorii cerebrale:

- Ateroscleroză cerebrală;

Page 58: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

58

- Sechele după accidente cerebrale; - Migrenă.

Tulburări circulatorii labirintice: - Rău de mişcare; - Sindrom Ménière; - Tinitus; - Tulburări de echilibru.

Doze: 25-75 mg Tratamentul se face în cure de lungă durată . Posologia se creşte progresiv. FLUNARIZINA

- Derivatul fluorulat; - Vasodilatator cerebral şi periferic mai accentuat.

Alcaloizii din Vinca minor VINCAMINA

- Creşte circulaţia cerebrală; - Stimulează metabolismul neuronal; - Potenţează efectul hipnotic al hipnoticelor barbiturice şi alcoolului; - Nu influenţează debitul cardiac şi fluxul sanguin renal; - Poate produce hTA moderată, la administrare injectabilă.

C.I.: hipertensiune craniană, tumori cerebrale, sarcină. Indicaţii:

- Insuficienţă circulatorie cerebrală; - Accidente cerebrovasculare ischemice; sindrom postcomoţial; - Ateroscleroză cerebrală la vârstnici, cu tulburări psihocomportamentale; - Tulburări retiniene şi cohleo-vestibulare, de natură ischemică. - Doze –oral 60-80 mg pe zi, fiole 10mg, doze de întreţinere 40 mg pe zi

VIMPOCETINA - Derivat semisintetic de vincamină cu efecte similare. - Se utilizează în tulburări circulatorii cerebrale şi retiniene.

4. Prostaglandine vasodilatatoare: ALPROSTADIL EPOPROSTENOL ILOPROST

- Analog de sinteză al PGI2, Efecte:

- Arteriolodilataţie şi vasodilataţie; - Creşte perfuzia în capilare; - Scade hiperpermeabilitatea capilară; - Antiagregant plachetar, fibrinolitic.

C.I: - sarcină; risc de hemoragie. Reacţii adverse

- Congestia pielii feţei, erupţii; - Cefalee; - Frisoane, transpiraţii; - Greaţă, vomă, crampe abdominale; - Diaree; - hTA la doze mari.

Indicaţii: - Ischemie cronică severă a membrelor inferioare, la pacienţii cu risc de amputaţie; - Ulceraţii trofice; - Boala Raynaud forma severă cu tulburări trofice.

Administrarea se face în spital cu perfuzor automat.

Page 59: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

59

5. Alte vasodilatatoare NAFTIDROFURIL (Dusodril)

- Antagonist al receptorilor 5-HT2B şi musculotrop Efecte:

- Vasodilatator cerebral şi periferic mai activ decît papaverina; - În muşchii striaţi stimulează metabolismul aerob în efort; - Efect antibradikininic.

C.i.: - Insuficienţă cardiacă; - Infarct miocardic; - Hemorgii; - Hipotensiune arterială.

Indicaţii: - Tulburări vasculare periferice (arterite, claudicaţie intermitentă, sindrom Raynaud, ulcer

varicos); - Tulburări vasculare cerebrale, cohleo-vestibulare şi retiniene. - Doze 150 mg per os, inj. 40 mg.

Tratamentul se face în cure de 20 zile pe lună cu pauză de 10 zile. TRIMETAZIDINA (Preductal) cp 20mg

- Creşte cantitatea de ATP şi cAMP - Vasodilatator sistemic, cerebral,coronarian-

Utilizări: - Ameliorează circulaţia periferică şi cerebrală.

- În profilaxia crizelor de angină pectorală; - Tulburări vasculare retiniene; - Ameţeli de origine vasculară.

PAPAVERINA - Alcaloid cu structură izochinolinică, - Efect evident la administrare parenterală,

- Spasmolitic musculotrop: combate spasmele vasculare cu efect vasodilatator activ; - Creşte marcat circulaţia în creier; - Produce o stimulare a metabolismului neuronal; - Îmbunătăţeşte şi circulaţia renală; - Efectul se menţine circa 2 ore după administrare orală, 100mg de 2 ori pe zi. - Parenteral de administrează fiole 40 mg o dată.

DROTAVERINA – - Este un PSL cu indicaţii similare cu papaverina ,proprietăţi similare cu papaverina, cu particularităţi şi avantaje,

- Prin placentă difuzează în cantităţi mici. - Inhibă PDE cu creşterea de AMPc,cu relaxarea musculaturii netede, - Inhibă specific PDE tip IV care se află în muschii netezi gastro-intestinali, urinari, uterini,

avînd acţiune relaxantă la nivelul muschilor netezi gastro-intestinali, urinari şi uterini, - Nu inhibă semnificativ izoformele PDE III şi PDE V astfel încît la doze terapeutice nu

influenţează semnificativ sistemul cardiovascular (efecte cardio-vasculare slabe deoarece nu inhibă PDE tip III )

- Indicaţii: -în spasme şi colici biliare,gastrointestinale,afecţiuni ale aparatului genital feminin ( dismenoree,anexită,iminenţă de avort).

- Se administrează per os,s.c,,i.m. 40-80 mg odată, de 2-3 ori pe zi. EXTRACTUL DE GINGKO BILOBA

- Extract standardizat prin conţinutul în ginkgo bilobalidă şI heterozide. Efecte:

- Vasoregulator, antiischemic; - Măreşte circulaţia arterială în creier şi membre; - Creşte rezistenţa capilară; efect antiedematos;

Page 60: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

60

- Creşte tonusul venos; - Previne agregarea plachetară; - Stimulează metabolismul energetic neuronal.

Indicaţii: - Tulburări circulatorii ischemice cerebrale, retiniene, vestibulare şi periferice; - Tulburări psihocomportamentale la vârstinici, tulburări de memorie. - Doze – per os 40 mg de 3 ori pe zi, timp de cel puţin trei luni.

MEDICAŢIA VENELOR ŞI CAPILARELOR Medicaţia venelor Varicele reprezintă cea mai comună boală a venelor, cauzată de o disfuncţie valvulară. Sindromul varicos implică:

- Dilataţia venelor superficiale; - Consecinţe: insuficienţă venoasă, stază venoasă, edem local, tromboflebită.

Tratament: - În cazul varicelor membrelor inferioare: sistemic şi topic; - În cazul hemoroizilor: uzual topic (antiinflamator, anestezic local, antiseptic).

Medicaţia capilarelor Proprietăţile capilarelor:

- Rezistenţa; - Permeabilitatea.

Scăderea rezistenţei capilare este însoţită obişnuit de creşterea permeabilităţii capilarelor. În condiţii patologice( infecţii acute, HTA, diabet, intoxicaţii) are loc diminuarea rezistenţei capilare şi creşterea permeabilităţii favorizînd :

- extravazarea plasmei cu formare de edeme; - fragilitatea capilară, cu formarea hematoamelor la traumatisme uşoare.

Clasificare A. Medicaţia primei faze de evoluţie (fără tulburări funcţionale)

- Medicamente ce cresc tonusul venos: - Dihidroergotamină - Extract din seminţe de Aesculus hippocastanum; - Medicamente ce scad permeabilitatea capilarelor: - Derivaţi flavonici: rutozid, troxerutin, diosmin - Antocianozide: extr. din Vaccinium myrtillus - Tribenosid, dobesilat de Ca.

B. Medicaţia complicaţiilor (flebite, tromboflebite) - antiinflamatoare: topic şi sistemic. - Heparine şi heparinoizi, pentru tratament topic.

C.Medicaţia fazei avansate (cu modificări morfologice) - Medicamente sclerozante ale venelor: moruat de sodiu, tetradecil sulfat de sodiu, monoetanolamin oleat. RUTOZID - Măreşte rezistenţa şi scade permeabilitatea capilarelor;

- Acţiune antihistaminică, antiinflamatoare, antihialuronidazică Indicat în:

- Fragilitate capilară, combate fragilitatea capilară prin acţiune directă asupra substanţelor intercelulare, indirect prin intermediul catecolaminelor;

- Hemoragii nazale, pulmonare; - Hemoragii retiniene, digestive, renale.

Efectul este mai evident în carenţă vitaminică - Se asociază cu acid ascorbic care protejează flavoniodele de oxidare :

Page 61: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

61

Tarosin (rutozid + acid ascorbic) DIOSMIN (Detralex)- util în tromboflebite şi stări hemoroidale acute. TROXERUTIN

- Se administrează p.o. sau parenteral 300-500 mg, - Reduce permeabilitatea capilarelor şi reduce edemele; - Are efect antiinflamator; - Inhibă agregarea plachetară având efect antitrombotic.

Indicaţii: - Varice ale membrelor inferioare; - Tromboflebite, ulcer varicos; - Hemoroizi.

TRIBENOZID - Antagonizează efectele autacoidelor implicate în inflamaţie, edem, reacţii alergice; - Diminuă fragilitatea capilară; - Reduce adezivitatea plachetară.

Indicaţii: - varice; - boală hemoroidală,

DIFEBION - Obţinut din Vaccinium myrthillus

Utilizări: - Angiopatia diabetică; - Tulburări vasculare retiniene; - Ateroscleroză; - Tulburări venoase.

DOBESILATUL DE CALCIU - Produce obliterarea venelor cu excluderea venei din circulaţie prin lipirea pereţilor venei;

- Creşte rezistenţa şi scade permeabilitatea capilară. Indicaţii:

- Fragilitate capilară, cu hemoragii frecvente în diferite teritorii; - Retinopatie diabetică; - Tulburări capilare din HTA.

Preparate Produse antihemoroidale HEMORZON (supoz., ung) : hidrocortizon, oxitetraciclină, lidocaină. PROCTOLOG (supoz., ung) : trimebutină + ruscogenină ULTRAPROCT (supoz., ung) : flucortolon + cincocaină Produse pe bază de heparinoizi: LASONIL HEPATHROMBIN (ung., gel) LIOTON (gel), Unguent pentru hemoroizi Rp/ Hidrocortizon 25 mg (1 fiolă) ( glucocorticoid) Anestezină 3g (anestezic local) Colargol 1g (antisepric,dezinfectant) Lanolină (baza de unguent) Vaselină aa 10 g MFUng. A se aplica extern în caz de hemoroizi.

Page 62: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

62

MEDICAŢIA SÂNGELUI ŞI A SISTEMULUI HEMATOPOETIC

1. MEDICAŢIA ANTIANEMICĂ

1.1. BAZE FIZIOLOGICE

Toate celulele sanguine provin din celule stem pluripotente hematopoetice (CSPH),

situate în măduva osoasă. Prin diviziuni repetate şi diferenţieri, acestea duc la formarea diverselor celule sanguine periferice, iar o parte (identice cu celulele stem) sunt reţinute de măduva osoasă formând o „bază” – un fond celular- care asigură rezervele necesare hematopoezei.

Hematopoeza este procesul prin care elementele figurate ale sângelui se formează în funcţie de necesităţi. În condiţii fiziologice se formează aproximativ 2 miliarde de celule pe zi, la nevoie chiar mai mult. Hematopoeza începe cu formarea celulelor pluripotente încă din viaţa intrauterină.

Înmulţirea, respectiv creşterea diferitelor celule stem este sub controlul unor substanţe proteice denumite inductori de creştere, iar diferenţierea celulelor este sub controlul altor proteine, denumite inductori de diferenţiere, activitatea acestor proteine fiind controlată de factori extramedulari. Celulele stem sunt capabile de a se diferenţia în sensul mai multor linii celulare.

În ceea ce priveşte eritropoeza, diferenţierea seriei roşii începe cu CFU -E (colony forming unit - erithrocyte), prima celulă aparţinând seriei roşii fiind proeritroblastul care apoi, prin divizuni repetate duce la formarea eritrocitelor mature.

Eritrocitul matur este o celulă anucleată, cu formă de disc biconcav, care are capacitatea de a se deforma la trecerea prin capilare şi care înglobează hemoglobină, o proteină având ca grupare prostetică hemul (cu un inel porfirinic care conţine fier) cu rol în transportul oxigenului la nivel tisular. Sângele periferic conţine şi cantităţi reduse de eritrocite imature, reticulocite.

Hematopoeza este dependentă de fier, proteine şi factori de maturare. Fierul este înglobat în structura hemoglobinei. Factorul primar al reglării producţiei de eritrocite este oxigenarea tisulară, hipoxia determinând stimularea formării unei glicoproteine cu masa moleculară de cca. 34 000 daltoni – eritropoetina (EPO) – formată mai ales în rinichi (85%), în mod secundar şi în ficat şi alte ţesuturi.

Factorii de maturare sunt reprezentaţi de vitamina B12 şi acidul folic care au rol esenţial în sinteza ADN-ului.

Eritrocitul are o durată de viaţă de aproximativ 120 de zile, iar valorea constantă a numărului acestora în sânge se realizează în urma a două procese – formarea lor în măduva osoasă şi distrugerea lor de către ţesutul reticulat. În tabelul de mai jos sunt redate valorile normale ale numărului de eritrocite pe mm

3, concentraţia hemoglobinei (g/100 ml sânge) şi

hematocritul. (%).

TABEL

Eritrocite/mm3 Hemoglobină

(g/100 ml sânge) Hematocrit

(%)

Bărbaţi 4,5-5,5 milioane 14-16 40-50

Femei 4,2-5,0 milioane 12-14 37-45

Copii 4,5-5,1 milioane 11-16 35-40

Valorile normale ale numărului de eritrocite, a hematocritului şi a hemoglobinei

Page 63: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

63

ANEMIILE

Baze fiziopatologice

Anemia este o stare patologică, un sindrom la baza căruia stau mai multe cauze conducând la scăderea cantităţii totale de hemoglobină din organism. După unii autori (A.C. Guyton) anemia poate fi definită ca un defect al eritrocitelor care constă în distrugerea prea rapidă sau în producerea lor în mod prea lent. Clasificarea anemiilor: în funcţie de mecanismele patogenice implicate (D. Dobrescu, 1989; G. Oltean, 1996), anemiile se pot clasifica în:

Anemii datorate scăderii producţiei de eritrocite (anemii centrale): o anemii prin insuficienţă medulară (hipofuncţia măduvei osoase) asociată cu hipoproliferare (alterarea hematocitoblaştilor)

anemie aplastică; o anemii prin insuficienţă medulară asociată cu eritropoeză ineficientă:

afectarea sintezei de hemoglobină – anemii hipocrome sau feriprive; afectarea sintezei ADN (datorate deficitului factorilor de maturare) –

anemii megaloblastice;

Anemii datorate pierderii sau distrugerii crescute a eritrocitelor (anemii periferice): o anemii hemolitice:

de cauze intraeritrocitare; de cauze extraeritrocitare.

o anemii posthemoragice: acute; cronice;

Ţinând cont de faptul că o serie de stări patologice cum ar fi:

infecţiile cronice;

bolile endocrine: insuficienţa hipofizară, mixedemul, insuficienţa corticosuprarenaliană;

reacţiile imunologice (boli de colagen, anemii hemolitice autoimune);

intoxicaţiile;

tumorile maligne metastazate medular;

insuficienţa renală;

cirozele hepatice;

parazitozele intestinale; pot produce secundar anemie, tratamentul etiologic al bolii de bază va corecta şi sindromul anemic. Tratamentul simptomatic al anemiei, fără tratamentul bolii de bază este fie ineficient, fie contraindicat putând agrava starea bolnavului (de exemplu, terapia cu ciancobalamină sau acid folic în tumorile maligne).

Tratamentul anemiilor datorate scăderii producţiei de eritrocite

Baze fiziopatologice

Anemia aplastică se produce prin afectarea celulei stem pluripotente, fiind caracterizată prin

hipocelularitate şi înlocuirea măduvei hematopoetice cu ţesut gras;

clereance întârziat al fierului plasmatic (având drept consecinţă hipersideremia);

pancitopenie. Este o afecţiune care apare cu o incidenţă redusă (cca 1/100 000 subiecţi), în etiologia

acesteia fiind incriminată o predispoziţie genetică peste care se suprapun factori favorizanţi:

agenţi chimici (hidrocarburi aromatice);

medicamente (AINS, citostatice, antitiroidiene, cloramfenicol, anticonvulsivante din clasa hidantoinelor);

agenţi biologici (bacterii de tipul micobacteriilor, Brucella; virusuri precum virusurile gripale, virusurile hepatitice B, C, D, citomegalovirusurile);

Page 64: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

64

agenţi fizici (radiaţii ionizante);

factori imunologici (la cei cu predispoziţie genetică). Anemia feriprivă se caracterizează prin tr-un deficit de sinteză a hemoglobinei, datorită

lipsei unei cantităti suficiente de fier care să fie încorporat în molecula hemului.

Tratamentul anemiei aplastice/hipoplastice

simptomatic (antibioterapie, transfuzii de sânge);

imunosupresiv;

mielostimulator (corticosteroizii, androgenii de sinteză);

transplant medular (în formele severe).

. Tratamentul anemiei feriprive (hipocrome) Baze fiziopatologice

Fierul este necesar pentru sinteza şi funcţia hemoglobinei, mioglobinei, precum şi a altor substanţe (enzime). Anemiile feriprive sunt anemii care se datoreză scăderii accentuate a rezervelor de fier din organism. De aceea, anemiile feriprive (hipocrome) apar prin deficitul sintezei de hemoglobină, consecutiv carenţei de fier.

Cantitatea de fier din organism este de aproximativ 4 g din care:

65% se găseşte în hemoglobină (reprezentând fierul funcţional);

4-5% este prezent în mioglobină;

1% în componenţa altor structuri importante în oxidarea intracelulară (citocromi);

0,1% legat de transferina din plasmă care reprezintă fierul circulant;

15-30% sub formă de agregate reprezentând fierul de rezervă (feritină, hemosiderină) din ficat, splină sau măduva oaselor.

Formele de rezervă ale fierului care cuprind hidroxid feric legat de proteine sunt reprezentate de feritină şi hemosiderină, aceasta din urmă fiind formată din agregate de feritină, mai greu mobilizabile. De aceea, raportul feritină/hemosiderină furnizează informaţii privind nivelul şi proporţia disponibilă de fier de rezervă.

Anemia feriprivă apare ca urmare a scăderii cantităţii de fier din organism, fie prin pierderi crescute, fie prin aport redus sau datorită unor necesităţi sporite.

Cauzele carenţei de fier :

Pierderi crescute: o ulcere gastro-duodenale; o tumori gastro-duodenale; o colite ulceroase, eroziuni gastrice cauzate de AINS; o menoragii, metroragii, fibroame, tulburări hormonale; o donări de sânge repetate; o sângerări repetate, de intensitate redusă (epistaxis, hemoroizi, hemoptizii,

bronşiectazie)

Aport insuficient:

o dietă vegetariană severă; o aclorhidrie; o rezecţii gastrice; o enterocolite; o pelagră; o sindroame de malabsorbţie; o tulburări de transport (nivelul seric redus al transferinei, ca urmare a diminuării sintezei

sale hepatice, conduce la depunerea fierului în ţesuturi - hemocromatoză); o nevoi crescute (sarcină, lactaţie, perioadă de creştere).

FIERUL

Page 65: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

65

Prop. fiz.chim.: pentru administrarea orală se preferă sărurile feroase anorganice (sulfat feros) sau organice (glutamat, gluconat, lactat, succinat, fumarat) care se prezintă sub forma unor pulberi cu conţinut diferit în fier în funcţie de substanţă; pe cale parenterală se utilizează complecşi coloidali ai fierului trivalent.

Fcin.: fierul provenit din alimente sau cel medicamentos este menţinut în forma absorbabilă, feroasă (Fe

2+) sub acţiunea acidului clorhidric. În intestinul subţire (la nivelul

duodenului şi jejunului) este absorbit după transformare în Fe3+

printr-un mecanism saturabil, legându-se de o globulină plasmatică - apotransferina, cu formarea complexului fier-transferină - forma de transport a fierului. Fierul legat de transferină este uşor disociabil putând fi cedat cu uşurinţă fie eritroblaştilor din măduva hematogenă care au receptori specifici pentru transferină şi utilizează fierul preluat pentru sinteza hemului, fie celulelor reticulo-endoteliale sau hepatocitelor. La acest nivel, fierul se leagă de apoferitină şi este stocat formând complexe de tip hidroxid feric –proteină precum feritina, uşor mobilizabile la nevoie sau agregate de feritină (hemosiderina), mai greu de mobilizat (figura de mai jos).

Cantitatea de fier ajunsă în sânge disponibilă pentru hematopoeză depinde de:

numărul receptorilor membranari ;

depozitele de fier;

cantitatea de feritină şi transferină. La încheierea ciclului de viaţă al eritrocitelor, fierul este recirculat fiind preluat de sistemul

reticuloendotelial şi depozitat sub formă de feritină sau este preluat de transferină şi refolosit la nivelul măduvei osoase la sinteza hemului. O mică parte este eliminat pe cale biliară, apoi reabsorbit, cantitatea eliminată zilnic prin fecale fiind de cca. 1 mg.

Datorită faptului că absorbţia este dependentă de apotransferină la nivelul intestinului subţire, absorbţia este crescută în condiţii carenţiale şi redusă când depozitele de fier sunt normale prin saturarea apotransferinei (blocaj al mucoasei), prin acest mecanism realizându-se reglarea absorbţiei orale a fierului.

Dieta normală zilnică conţine 8-20 mg fier, din care se absoarbe aproximativ 10%, mai mult în anemia feriprivă, când rata absorbţiei creşte (15-40%). Administrarea parenterală creste rapid sideremia, apoi fierul este prealuat de sistemul reticulo-endotelial hepatic şi splenic şi redistribuit măduvei osoase.

Fdin.: fierul are un rol fiziologic important intervenind în numeroase procese metabolice:

Fe2+

ABSORBTIE

Fe-transferinã

Fe3+-feritinã

Fe2++ apotransferinã

+apoferitinã

hemosiderinã (agregate de feritinã)

SÂNGE

TESUTURI

(sistem reticulo- endotelial)

MÃDUVAHEMATOGENÃ

sinteza hemului sinteza hemoglobinei

DISTRIBUTIE

STOCARE

– Absorbţia, transportul şi stocarea fierului -

Page 66: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

66

intră în componenţa hemoglobinei, legarea şi transportul tisular al oxigenului făcîndu-se prin legarea coordinativă la nivelul Fe

2+ din molecula hemului;

intervine în lanţul respirator, fiind un constituent al citocromilor;

intervine în secreţia gastrică (hiposideremia scade secreţia gastrică);

favorizează dezvoltarea şi menţinerea integrităţii ţesuturilor epiteliale;

intervine în apărarea antiinfecţioasă nespecifică, prin intermediul sistemului reticulo-endotelial;

Fter.: sărurile de fier sunt utilizate în tratamentul anemiei feriprive. În general, se respectă câteva criterii importante privind tratamentul cu fier:

se preferă administrarea orală a sărurilor de fier, deoarece reglarea absorbţiei fierului se face la nivelul mucoasei intestinale, transferul fierului în sânge fiind dependent de nivelul de saturare a apotransferinei;

tratamentul trebuie să asigure corectarea anemiei, dar şi refacerea depozitelor tisulare de fier (nivelul sideremiei se normalizează în cca. 3 săptămâni, dar refacerea depozitelor necesită un tratament oral de 4-6 luni;

corectarea anemiei conduce la regresia simptomatologiei – cu diminuarea tulburărilor la nivelul nutriţiei epiteliilor (glosite, deformaţii unghiale, ragade), a asteniei, a dispneei de efort;

tratamentul parenteral se face numai când administrarea orală nu este posibilă sau când sideremia şi valorile hemoglobinei sunt foarte scăzute, impunând un tratament injectabil. Fierul se poate administra profilactic în sarcină şi alăptare, în perioada de creştere, la cei gastrectomizaţi.

Ftox: Reacţii adverse:

constipaţie (prin legarea hidrogenului sulfurat, cu un rol important în menţinerea peristaltismului normal; prin formarea sulfurii de fier scaunul se colorează în negru – falsă melenă);

diaree (prin lezarea epiteliului intestinal, mai ales la doze mari);

iritaţie gastrică, greţuri, epigastralgii;

hemocromatoză (mai ales la administrare parenterală la doze mari) care poate evolua spre ciroză hepatică sau fibroză pancreatică;

colorarea tegumentelor în brun (administrarea parenterală se face prin deplasarea pielii, administrare în formă de Z);

alergie, flebită, tulburări vasomotorii, hipotensiune, convulsii, şoc anafilactic (la administrare parenterală);

CI.: hemocromatoză, hemosideroză, anemie hemolitică, talasemie. Precauţii: ulcer gastro-duodenal, colită. Intoxicaţia acută: se manifestă prin iritaţie gastro-intestinală (diaree, colici), şoc, citoliză

hepatică, acidoză metabolică şi comă. Antidot: desferoxamina (acid polihidroxamic de provenienţă fungică, produs de Streptomyces pilosus) , chelator specific al fierului cu care formează combinaţii complexe solubile, neionizabile, netoxice şi care se elimină pe cale renală; se poate administra atât oral, cât şi parenteral.

Intoxicaţia cronică: hemocromatoză cu afectarea ficatului (ciroză) şi a pancreasului (fibroză, diabet zaharat).

Fgraf.: Produse cu administrare orală: Preparate cu Fier bivalent

Glutamat feros (Glubifer), drajeuri de 100 mg (cu 21-22% Fe);

Sulfat feros (Ferrogradumet, Tardyferon), comprimate retard 105 mg (cu 20% Fe);

Gluconat feros (Ferglurom), fiole buvabile (cu 12, respectiv 24 mg fier /fiolă);

Gluconat de fier , de Mn, (Tot hema) fiole buvabile cu 50 mg Fe,

Fumarat feros (Ferrum Hausmann, Ferronat), sirop 50 mg Fe/5 ml;

Ferocolinat (Fer-sol), soluţie de uz intern 200 mg Fe/ml: Preparate cu Fier trivalent Comlex hidroxid de fier polimaltozat (Ferrum Haumann)sirop,sol. Orală 1%,5%, Fericolinat (fer –sol)orală, 24 mg fe pe ml Protein succinat de fier- Ferplex sol. Orală,800mg pe 15 ml Produse cu administrare parenterală:

Page 67: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

67

Dextriferon (Fier polimaltozat), Ferrum Haumann( fie polimaltozat) fiole inj. 100 mg/2 ml;

Fier sorbitex (Jectofer), fiole inj. 100 mg Fe/2 ml Preparate combinate cu fier şi acid folic Ferograd Folic – caps, Tardyferon Fol. Combinaţii cu multivitamine

Interacţiuni medicamentoase: Scad absorbţia fierului: antiacidele, cimetidina, cafeina, colestiramina, produsele lactate,

acidul citric; Cresc absorbţia fierului: acidul ascorbic, fructoza, cisteina, alcoolul.

Fierul diminuează absorbţia orală a tetraciclinelor.

Tratamentul anemiei prin deficit al factorilor de maturare (anemia megaloblastică)

Baze fiziopatologice

Anemiile megaloblastice sunt afecţiuni datorate sintezei deficitare a ADN-ului. Deficitul de cobalamină (vitamina B12) şi acid folic – factori de maturare a eritrocitelor – stă la baza majorităţii anemiilor megaloblastice, ducând la formarea megaloblaştilor. Carenţa vitaminei B12 sau a acidului folic afectează în primul rând celulele cu un turnover rapid – precursorii hematopoetici şi celulele epiteliale gastro-intestinale.

Deficitul de vitamină B12 conduce la o carenţă tisulară de folat, prin afectarea sintezei tetrahidrofolatului, împiedicând transferului grupelor metil. Această reacţie biochimică este dependentă de cobalamină şi conduce la diminuarea sintezei formei conjugate a acidului folic, forma conjugată a acidului folic având nucleul pteroic substituit cu resturi de acid glutamic. Interrelaţiile biochimice între vitamina B12 şi acidul folic, precum şi rolul acestora în metilarea uracilului (caracteristic moleculei de ARN) în timină (prezentă în molecula de ADN) este prezentată în figura de mai jos. Practic are loc conversia acidului dezoxiuridilic (dUMP) în acid dezoxitimidinic (dTMP). Acest proces biochimic este afectat în anemia megaloblastică şi explică creşterea raportului între ARN şi ADN.

O formă particulară a anemiei megaloblastice este anemia pernicioasă (anemia Biermer) care apare datorită atrofiei mucoasei gastrice devenite incapabilă să secrete factorul intrinsec (Castle) indispensabil pentru absorbţia vitaminei. În apariţia anemiei Biermer sunt incriminaţi factori genetici, iar afectarea mucoasei stomacale poate evolua spre cancer gastric.

Carenţa de vitamină B12 poate avea următoarele cauze:

aport insuficient (la indivizii cu regim vegetarian strict);

tulburări de absorbţie (formarea insuficientă sau anormală a factorului intrinsec Castle, datorat unei suferinţe gastrice, unei boli autoimune cu formare de anticorpi antifactor intrinsec, rezecţii de stomac, cancer gastric, inflamaţii, pancreatită cronică cu apariţia consecutivă a unei malabsorbţii);

utilizare deficitară datorată unei deficienţe enzimatice (lipsa transcobalaminei II - Tc II);

consum crescut (sarcină, boli neoplazice, hipertiroidie, parazitoze intestinale, mai ales infestarea cu Diphylobotrium latum);

administrare de medicamente: inhibitori ai sintezei de ADN (analogi ai bazelor purinice şi pirimidinice), protoxidul de azot (care cauzează descompunerea cobalaminei).

Deficitul de acid folic poate fi cauzat de:

aport insuficient, datorat unui regim alimentar sărac în produse de origine vegetală;

tulburări de absorbţie;

tulburări de utilizare: alcoolismul cronic (cu afectare hepatică până la ciroză);

administrare de medicamente: inhibitori ai sintezei de ADN (analogi ai bazelor purinice şi pirimidinice), antifolice (metotrexat, inhibitorii dihidrofolat reductazei), antiepileptice inductoare enzimatice (fenitoina, fenobarbitalul, primidona).

Page 68: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

68

Trebuie menţionat faptul că există şi anemii independente de vitamina B12 şi/sau acid folic – anemii macrocitare fără megaloblastoză .

COBALAMINELE

Scheletul structural al cobalaminei naturale şi a congenerilor ei (ciancobalamina, hidroxocobalamina) este format dintr-un nucleu care cuprinde un inel similar porfirinei, care înglobează un atom de cobalt. Substanţa nu este sintetizată în organism, organismul uman fiind dependent de aportul exogen. Sursele alimentare de vitamina B12 sunt produse animale (carne,

ficat, lactate), iar necesarul zilnic este de cca. 2-2,5 g. Fcin.: Absorbţia - cobalamina este eliberată din alimente în timpul procesului de digestie

gastrică, sub acţiunea acidului clorhidric şi a proteazelor. Absorbţia cobalaminei necesită mai multe etape:

formarea unui complex stabil la nivel gastric cu o proteină – factor R (care aparţine unui grup de glicoproteine);

eliberarea cobalaminei la nivel duodenal şi legarea acestuia de factorul Castle (numit şi factor intrinsec), produs de celulele parietale ale stomacului;

absorbţia cobalaminei în urma legării complexului vitamină B12-factor intrinsec de receptori specifici situaţi în ileonul distal;

Distribuţia – vitamina B12 absorbită se leagă de transcobalamină (TC), cu ajutorul căreia este transportată în sânge, fiind apoi preluată de către ficat şi măduva osoasă. La nivel hepatic se constituie depozite de cobalamină, care asigură rezerve metabolice suficiente să acopere lipsa aportului timp de câţiva ani.

Fdin.: în organismul uman, ciancobalamina este convertită în două forme active metabolic: metilcobalamina şi adenozilcobalamina. Rolul fiziologic al metilcobalaminei este transformarea metabolică a tioaminoacizilor, interveniind în sinteza metioninei din homocisteină. Această cale metabolică este implicată în sinteza acidului tetrahidrofolic şi, implicit, a nucleotidelor din compoziţia ADN-ului.

NH

N

O

O

O

H

H

H

OHH

CH2

OP

OH

OH

O

NH

N

O

O

O

H

H

H

OHH

CH2

OP

OH

OH

O

CH3

VITAMINA B12

homocisteinãmetioninã

Metil-THF

dUMPdTMP

timidilat

sintetazã

N5,N10-metilen

tetrahidrofolat

tetrahidrofolat (THF)

dihidrofolat (DHF)

dihidrofolat

reductazã

serinã glicinã

10-formil-THF

– Interrelaţii biochimice între cobalamină şi acidul folic

Page 69: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

69

Adenozilcobalamina catalizează conversia metil-malonil coenzimei A la succinil coenzima A. Carenţa vitaminică afectează această reacţie enzimatică conducând la sinteza deficitară a succinilcoenzimei A şi la acumularea precursorilor acesteia. Consecinţa acestui fapt este formarea unor derivaţi lipidici cu catenă lungă care înlocuiesc acizii graşi fiziologici în lipidele neuronale explicând în parte complicaţiile neurologice ale deficitului de vitamină B12. Procesele biochimice dependente de cobalamină sunt prezentate în figura următoare:

Cobalamina are acţiune neurotropă fiind esenţială în procesele fiziologice de care depinde integritatea fibrelor mielinice;

Procesul de maturare normală a eritrocitelor este strict dependent de vitamina B12, lipsa acesteia determinând modificări hematologice tipice (macrocitoză, anizocitoză, poikilocitoză, hipersegmentarea nucleului neutrofilelor) şi ale măduvei hematopoetice (precursorii seriei eritrocitare au dimensiuni foarte mari, maturarea citoplasmei fiind mult accelerată faţă de dezvoltarea nucleului, iar eritroblaştii sunt distruşi în mare parte înainte de eliberarea lor în circuitul sanguin); dacă deficitul este sever şi prelungit, apare pancitopenia;

Vitamina B12 contribuie la troficitatea mucoasei digestive, carenţa fiind asociată cu gastrită atrofică, glosită, hipotrofia epiteliului intestinal;

Coezima vitaminei B12 (dibencozida) intervine în metabolismul proteic, activând procesele de creştere şi diferenţiere celulară.

Fter.: administrarea curativă a vitaminei B12 se face numai parenteral, administrarea orală fiind de obicei ineficientă deoarece anemia megaloblastică este asociată cu lipsa factorului intrinsec. Tratamentul produce:

ameliorarea rapidă a modificărilor hematologice, reticulocitoză, remisiunea anemiei în câteva săptămâni cu vindecare clinică;

influenţarea favorabilă a tulburărilor nervoase recent apărute în cursul anemiei megaloblastice, a neuropatiilor; leziunile vechi pot fi ireversibile;

anemia megaloblastică cauzată de deficitul de cobalamină tratată numai cu acid folic poate regresa, dar leziunile neurologice progresează;

atrofia mucoasei gastrice, aclorhidria, lipsa factorului Castle care depinde de capacitatea stomacului de a-l sintetiza, anemia aplastică cauzată de tratamentul cu cloramfenicol nu sunt influenţate;

Pentru acţiunea trofică, vitamina B12 poate fi utilizată şi în alte patologii nelegate de anemia megaloblastică:

hepatite cronice, ciroze;

tireotoxicoză;

scleroză în plăci;

nevralgie de trigemen;

sterilitate;

malnutriţie. Ftox.: Reacţii adverse: urticarie, exantem, foarte rar, şoc anafilactic (se testează în prealabil

sensibilitatea).

THFN5,10-metilen THF Metil-THF

cobalaminã

homocisteinãmetioninã Metil-malonil-CoA

Succinil CoA

metilcobalaminãadenozil-cobalaminã

Sinteza ADN(metilarea uracilului)

– Procese biochimice dependente de vitamina B12

Page 70: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

70

Contraindicaţii: antecedente de alergie la vitamina B12, tumori maligne, poliglobulii.

Fgraf: Vitamina B12 (fiole injectabile conţinând 50 g, 1000 g ciancobalamină). În organism, ciancobalamina este convertită în formele active biologic (metilcobalamina, adenozilcobalamina).

Posologie: în anemie megaloblastică confirmată, se administrează 100 g/zi i.m., timp de o săptămână, apoi de două ori pe săptămână, timp de 6 săptămâni. Tratamentul de întreţinere

trebuie efectuat lunar cu 100 g sau la 2 luni cu 1000 g pe tot parcursul vieţii. Dozele mari depăşesc capacitatea de legare a transcobalaminei, o mare parte din vitamină, eliminându-se pe cale urinară. Există numeroase preparate polivitamice care conţin ciancobalamină, care pot fi utilizate în scop profilactic (la vegetarieni, în sarcină etc.).

Hidroxocobalamina este asemenătoare ciancobalaminei, faţă de care are avantajul unei eliminări renale mai lente. Are aceleaşi indicaţii şi se utilizează în aceleaşi doze ca şi ciancobalamina.

ACIDUL FOLIC

Prop. fiz. chim.: este format dintr-un nucleu structural care cuprinde nucleul pteridinic, acidul p-aminobenzoic şi 1-4 resturi de acid glutamic.

Se prezintă sub forma unei pulberi galbene microcristaline, cu o solubilitate redusă în apă. Este cunoscut şi sub denumirile de acid pteroil-glutamic, vitamina M, vitamina B9. Sursele alimentare de acid folic cuprind produse vegetale proaspete, drojdia de bere, carne, ficat, practic substanţa fiind prezentă în cantităţi suficiente în dietă. Cu toate acestea poate apărea un sindrom carenţial, fierberea prelungită a alimentelor ducând la distrugerea a peste 90% din vitamina conţinută.

Necesarul zilnic de acid folic la adult este de cca. 100 g, sursele alimentare depăşind cu mult această cantitate.

Fcin.: Absorbţia – se absoarbe bine din tubul digestiv, mai ales în porţiunea distală a intestinului subţire.

Distribuţia – transportul în sânge se face în formă legată de proteinele plasmatice, iar stocarea rezervelor se face la nivel hepatic, formele de depozit acoperind necesarul pentru 1-3 luni.

Eliminarea se face preponderent pe cale renală, mai puţin prin fecale şi prin secreţia sudorală, dar catabolismul şi eliminarea sunt mai rapide decât pentru cobalamină.

Fdin: funcţiile metabolice ale acidului folic au fost prezentate schematic în figura de mai jos. Acidul folic este convertit metabolic în formă activă biologic (acid folinic), în cataliza reacţiilor enzimatice implicate în acest proces intervenind vitamina B12 şi acidul ascorbic. Acidul folinic are rolul de a transfera grupări metil, intervenind asfel în formarea timinei din uracil, reacţie importantă pentru maturarea eritrocitelor.

Fter: se administrează profilactic în sarcină şi lactaţie, după gastrectomie în doză de 1 mg/zi. Curativ, se utilizează în anemia megaloblastică, alături de ciancobalamină. Dozele uzuale de acid folic 5-15 mg/zi. Se poate utiliza şi în anemie hemolitică refăcând parţial echilibrul între producerea hematiilor şi distrugerea lor crescută în periferie.

Ftox.: chiar în doze mari, acidul folic este bine suportat, neproducând efecte adverse. CI: tumori maligne, exceptând cazurile de anemie megaloblastică prin deficit de acid folic. Interacţiuni medicamentoase: Acidul folic creşte absorbţia vitaminelor A, E, K. Nu se

asociază cu sulfamide – antagonism la nivelul acţiunii antimicrobiene a acestora şi cu medicamente antifolice.

Fgraf.: Acid folic, comprimate de 5 mg

Page 71: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

71

Tratamentul anemiilor datorate pierderii crescute de eritrocite Baze fiziopatologice Pierderea crescută de eritrocite încadrează două forme de anemie în care abordarea farmacoterapeutică diferă în funcţie de etiologie şi de gravitatea sindromului anemic: anemiile hemolitice şi anemiile posthemoragice.

Anemiile hemolitice reprezintă un grup de afecţiuni congenitale sau dobândite caracterizat prin dezechilibrul între liza hematiilor în periferie care depăşeşte capacitatea măduvei de a înlocui hematiile distruse. Scurtarea duratei normale de viaţă a hematiilor este consecinţa unor fenomene biochimice care scad rezistenţa membranei eritrocitare ducând la uzura lor prematură şi la liză celulară.

Anemiile hemolitice se pot clasifica în:

anemii prin defecte intraeritrocitare - sunt datorate unor defecte ale membranei eritrocitare sau deficitului enzimatic care are drept consecinţă modificări ale permeabilităţii sau ale elasticităţii hematiilor. În funcţie de mecanismul de producere a hemolizei deosebim:

o defecte ale membranei hematiilor (congenitale sau dobândite); o deficitul unor enzime – glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-P-DH) asociat cu

apariţia unor reacţii adverse de tip idiosincrazic la administrarea unor medicamente (antimalarice, sulfamide etc.);

o anomalii ale globinei de ordin cantitativ sau calitativ (hemoglobinopatii cantitative de tipul talasemiilor, hemoglobinopatii calitative precum siclemia – hemoglobinoza S, hemoglobinopatia methemoglobinizantă);

anemii extraeritrocitare cauzate de factori imunologici, precum: o incompatibilitatea de grup sangvin (reacţii transfuzionale); o incompatibibilitatea de Rh (hemoliza nou-născutului); o boli autoimune (colagenoze); o reacţii alergice de tip anafilactic (I), de tip citolitic-citotoxic (II) cu formare de

anticorpi antieritrocitari sau prin complexe imune (III);

anemii extraeritrocitare cauzate de agresiuni neimunologice, precum: o agenţi biologici (bacterii, virusuri, paraziţi intraeritrocitari de tipul plasmodiilor); o agenţi chimici (solvenţi organici, pesticide); o toxine de origine vegetală sau animală.

Anemiile poshemoragice apar în urma unei hemoragii masive şi rapide, iar efectele imediate depind de durata şi volumul de sânge pierdut. Pierderea unei treimi din volumul sanguin poate fi fatală, dar şi volume mai mici pot conduce la modificări tensionale majore ducând la instalarea şocului hemoragic.

În schimb, pierderea cronică a unor cantităţi mici de sânge (epistaxis, hemoroizi, metroragii etc.) nu implică asemenea riscuri, dar poate conduce la anemie.

După o hemoragie, plasma pierdută se reface în aproximativ 3 zile, ceea ce va conduce la scăderea masei eritrocitare, cu diminuarea consecutivă a hematocritului. Eritrocitele se refac în mod normal după 30 de zile sau chiar mai mult.

Tratament

În cazul anemiei hemolitice abordarea terapeutică urmăreşte următoarele aspecte de ordin farmacologic:

tratament simptomatic;

corticoterapie în anemiile hemolitice produse prin mecanism imunologic. Anemia posthemoragică se tratează diferit, în funcţie de gravitatea şi durata pierderii de

sânge:

Page 72: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

72

­ pierderea cronică de sânge în cantităţi mici conduce la anemie feriprivă, iar tratamentul va fi cel corespuunzător acesteia; ­ hemoragia acută cu pierderi mari de sânge necesită înlocuirea rapidă a volumului plasmatic pierdut, fiind o urgenţă medicală care necesită administrarea de substituenţi de plasmă.

Tratamentul altor tipuri de anemi Tratamentul anemiei din insuficienţa renală cronică

ERITROPOETINA

Eritropoetina este o glicoproteină produsă de celulele peritubulare renale care stimulează eritropoeza la nivel medular. Rata sintezei eritropoetinei este crescută în hipoxie, anumite situaţii patologice conducând la diminuarea sintezei de eritropoetină (insuficienţa renală cronică) cu anemie consecutivă. De asemenea, eritropoetina poate fi utilizată în cazuri de anemie prin hipoproliferarea măduvei osoase. În terapia umană se foloseşte eritropoetina recombinată obţinută prin inginerie genetică.

Prop. fiz.chim.: eritropoetina umană recombinată este o glicoproteină purificată, polipeptida componentă conţinând 165 aminoacizi.

Fcin.: se administrează parenteral, intravenos sau subcutanat.

la injectarea subcutanată acţiunea se instalează lent, cu un pic plasmatic la 14 h şi o biodisponibilitate relativă faţă de calea intravenoasă de 5 ori mai redusă;

timpul de înjumătăţire după administrare intravenoasă este de cca. 5 ore; Fdin.: eritropoetina este un factor de creştere hematopoetic cu acţiune la nivel medular

influenţând în sens favorabil dezvoltarea şi diferenţierea seriei roşii. Mecanismul de acţiune constă în:

favorizarea diferenţierii celulei stem pluripotente în favoarea formării proeritroblaştilor;

creşterea ratei sintezei hemoglobinei necesitând depozite tisulare adecvate de fier;

favorizarea eritropoezei manifestată prin reticulocitoză (creșterea nr. de reticulocite,din sîngele circulant , = reticulocit =proeritrocit, globul roșu incomplet maturizat)

Fter: eritropoetina are indicaţii limitate, sub control strict medical în:

anemia consecutivă insuficienţei renale cronice, mai ales la bolnavii dializaţi;

anemia non-renală cu nivele scăzute ale eritropoetinei endogene;

în anemii datorate întârzierii procesului de sinteză la nivel renal, în cazul nou-născuţilor prematuri;

la bolnavii cu anemie centrală cu hipoplazia măduvei hematogene consecutivă tratamentului cu citostatice sau mielosupresive;

în anemia cauzată de azidotimidină (AZT) la bolnavii cu sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA);

Ftox.: Eritropoetina poate produce reacţii adverse grave, datorită eritropoezei intense, de aceea se monitorizează nivelul hemoglobinei:

hipertensiune arterială, uneori gravă cu encefalopatie hipertensivă;

convulsii;

cefalee, tulburări vizuale, vomă;

tromboză;

frisoane, sindrom pseudogripal;

reacţii cutanate, edeme. CI.: hipertensiune arterială; Precauţii: suplimentarea cu fier, deşi necesară, poate creşte marcat eritropoeza cu

favorizarea apariţiei hipertensiunii; produsul este pe lista substanţelor interzise la sportivi, fiind considerată dopantă de către Comitetul internaţional Olimpic.

Page 73: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

73

MEDICAŢIA ANTIHEMORAGICĂ

BAZE FIZIOPATOLOGICE

Hemostaza este procesul fiziologic care intervine prompt pentru oprirea unei hemoragii, care se desfăşoară în mai multe etape:

spasmul vascular care constă în vasoconstricţia vasului lezat – hemostaza primară (vasoconstricţia determină scăderea debitului sanguin local şi se produce reflex, datorită excitaţiei mecanice de la nivelul leziunii);

agregarea plachetelor cu formarea trombului plachetar (cheag alb); la nivelul leziunii plachetele devin adezive şi formează ADP şi tromboxan A2 care favorizează creşterea adezivităţii trombocitelor învecinate; în continuare are loc modificarea trombocitelor care eliberează serotonină şi tromboplastină;

coagularea propriu zisă sau hemostaza secundară se bazează pe: o formarea complexului tromboplastinic, complex activator al protrombinei; o protrombina activată este convertită în trombină ; o trombina activată catalizează transformarea fibrinogenului solubil în

monomeri fibrinici care se condensează apoi în fibrină insolubilă. Esenţa coagulării constă în transformarea fibrinogenului solubil în fibrină insolubilă,

sub acţiunea trombinei activate. În procesul de coagulare intervin:

mecanisme intrinseci (care se produc în sânge) , ca urmare a contactului cu endoteliul vascular lezat;

mecanisme extrinseci determinate de tromboplastina tisulară eliberată de ţesutul traumatizat; tromboplastina tisulară cuprinde fosfolipide membranare şi factorul tisular (FT) – o glicoproteină cu proprietăţi proteolitice;

Ambele mecanisme ale coagulării se declanşează simultan. Un rol important în procesul de coagulare a sângelui îl are un sistem de proteine

specifice numite factori ai coagulării. Ionii de calciu sunt indispensabili în procesul normal al coagulării sângelui,

intervenind în majoritatea etapelor declanşate ca urmare a lezării vasului. Substanţele care chelatează calciul au acţiune anticoagulantă in vitro putând fi utilizate la recoltarea probelor de sânge (acidul citric, K3EDTA, fluorura de sodiu).

Interdepedenţa între leziunile vasculare şi factorii coagulării, precum şi mecanismul detaliat al procesului de hemostază al cărui produs final este cheagul de fibrină insolubi lă sunt prezentate în figura ↓ Factorii coagulării:

• Factorul I- fibrinogenul(glicoproteină sintetizată în ficat) • Factorul II-protrombina (protează-sintetizată în ficat sub acţ.vit.K) • Factorul III- tromboplastina tisulară(lipoproteină tisulară care activează F. VII) • Factorul IV- Ca2+-( indispensabil –etapelor coagulării) • Factorul V- proaccelerina • Factorul VI- accelerina (grăbeşte transf. protrombinei în trombină) • Factorul VII-convertina • Factorul VIII- globulina antihemofilică A, • Factorul IX –globulina antihemofilică B,(F. Christmas) • Factorul X –Stuart-Prower (sint. Dependentă de vit.K • Factorul XI- globulina antihemofilică C • Factorul XII- F. Hageman- de contact- activat la contactul cu suprafeţe ruguroase • Factorul XIII- F. Stabilizator al fibrinei (FSF) produs de ficat,trombocite

Page 74: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

74

MEDICAŢIA HEMOSTATICĂ

Hemostaza este procesul fiziologic care intervine

prompt pentru oprirea unei hemoragii, care se desfăşoară

în mai multe etape:

• spasmul vascular

• agregarea plachetelor

• coagularea propriu zisă sau hemostaza secundară

Leziune perete

vascular

AderareAderare

Agregare Agregare trtr..VasoconstricVasoconstricţţieie

CoagulCoagulareare

Cheag stabil

Formarea

reţelei de

fibrină

Reducerea

pierderilor

de sânge

Dop trombocitar

Clasificarea medicamentelor hemostatice

Ca2+

(factorul IV)

Ca2+

(factorul IV)

MECANISM INTRINSEC

factorul X

(Stuart-Prower) factorul X

activat

contact cu endoteliul lezat

factorul XII

Hageman (factor de contact)

factorul XII

activat

factorul XI

(globulina antihemofilicã C)

factorul XI activat

factorul IX

(globulina antihemofilicã B)

factorul IX activat

factorul VIII

(globulina antihemofilicã A)

factorul VIII

activat

factorul V

(proaccelerina)

factorul V

activat

PROTROMBINÃ

(factorul II)TROMBINÃ

activare

factorul XIII

(stabilizator al fibrinei)

FIBRINOGEN

(factorul I)FIBRINÃ

factorul XIII

activat

FIBRINÃ

insolubilã

MECANISM

EXTRINSEC

factorul VII

(convertina)

tromboplastina tisularã(factorul III)

factorul VIIa

(convertina

activatã)

fosfolipideplachetare

– Procesul de coagulare a sângelui

Page 75: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

75

Medicamentele hemostatice acţionează prin oprirea sângerării. Clasificare:

Hemostatice locale: o Adrenalina, noradrenalina; o Trombina; o Gelatina; o Săruri ale metalelor (fier, aluminiu, săruri mixte); o Fibrina umană; o Oxiceluloza.

Hemostatice generale folosite sistemic: o care intervin la nivelul procesului de coagulare:

vitaminele K ; protamina; factori ai coagulării; batroxobina;

o care cresc rezistenţa capilară: carbazocroma; etamsilatul; flavonoidele.

Antifibrinolitice: o Acidul aminocaproic; o Acidul tranexamic; o Aprotinina.

Hemostaticele locale

Substanţele medicamentoase aparţinătoare acestei grupe acţionează prin:

vasoconstricţie (adrenalina, noradrenalina în soluţie de 1/100000-1/5000 în hemoragii capilare, epistaxis, extracţii dentare);

precipiparea proteinelor (clorura ferică, clorura de aluminiu, alaunul sub formă de soluţii sau creioane hemostatice utilizate în tăieturi superficiale datorită proprietăţilor astringente);

acţiune tromboplastinică (venin de viperă, pulbere de tromboplastină – care activează protrombina şi procesul de coagulare);

transformarea fibrinogenului în fibrină, la aplicare locală (trombina umană şi bovină);

prin absorbţia sângelui servind ca matrice pentru formarea cheagului (fibrina umană, gelatina, oxiceluloza).

Hemostaticele sistemice

Medicamentele acestei grupe acţionează la nivelul factorilor coagulării, suplinind deficitul acestora sau intervenind în procesele care favorizează hemostaza - creşterea rezistenţei capilare. Hemostatice sistemice care intervin la nivelul procesului de coagulare

VITAMINELE K

Prop. fiz. chim.: scheletul structural al vitaminelor K cuprinde un nucleu 2-metil-1,4-naftochinonic, care diferă prin substituenţii din poziţia 3. Substanţa naturală, fitomenadiona (vitamina K1) este liposolubilă având un rest poliizoprenic şi se găseşte în produse de origine vegetală. În intestin, bacteriile saprofite sintetizează vitamina K2. Derivatul sintetic este hidrosolubil – menadiona sodiu bisulfit (vitamina K3).

Fcin.: Absorbţia vitaminei naturale se face la nivel intestinal, necesitând o secreţie biliară eficientă. Derivaţii hidrosolubili se absorb pe cale orală chiar în absenţa bilei. Analogul vitaminei naturale obţinut prin sinteză chimică şi derivaţii sintetici se administrează parenteral. Vitamina se concentrează la nivel hepatic, stocarea asigurând rezerve pentru câteva săptămâni.

Page 76: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

76

Metabolizarea se face prin glucuroconjugare, iar eliminarea prin bilă şi urină. Fdin.: vitamina K este o coenzimă implicată în sinteza hepatică a:

protrombinei (factorul II);

proconvertinei (factorul VII);

globulinei antihemofilice B (factorul IX);

factorului X (Stuart-Prower). Probabil că vitamina K –acţionează în calitate de cofactor al unui sistem enzimatic microzomial.

Acţiunea catalitică a vitaminei K necesită integritatea funcţiei hepatice, intervenind în -carboxilarea radicalilor glutamici ai moleculelor glicoproteice. Derivaţii carboxilici rezultaţi intervin în legarea ionilor de Ca

2+, prin interacţiunea complexului rezultat cu fosfolipidele tisulare fiind

favorizat procesul de coagulare. Deficitul vitaminic- se manifestă prin sîngerări datorate unei coagulabilitîţi reduse a

sîngelui, în sînge scad pe rînd cantitatea de factori VII, IX, X şi de protrombină,în funcţie de viteza de consum a acestora.

Fter.: vitamina K este indicată în :

hipovitaminoză K (prin malabsorbţie, prin distrugerea florei intestinale datorită antibioterapiei, în secreţia insuficientă de bilă, la nou-născut şi sugar);

în stări hemoragice prin hipoprotrombinemie;

în supradozarea anticoagulantelor orale; Ftox.: derivatul natural este lipsit de toxicitate, dar analogii sintetici sunt mai toxici: Reacţii adverse:

tulburări vasomotorii în caz de administrare i.v. rapidă;

anemie hemolitică, mai ales la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază;

hiperbilirubinemie datorită competiţiei cu pigmenţii biliari în procesul de glucuroconjugare, care poate favoriza icterul nuclear la nou născut;

methemoglobinemie; Contraindicaţii::

tromboembolie;

tromboflebită. Fgraf: Fitomenadionă, fiole injectabile 10 mg/ml. Se administrează uzual 10 mg/zi, ca

antidot în supradoazarea anticoagulantelor orale, între 20 - 80 mg/zi.

SULFATUL DE PROTAMINĂ

Prop. fiz. chim.: este o pulbere gălbuie care conţine o polipetidă purificată din sperma de peşte;

Fdin.: datorită moleculei bazice inactivează rapid heparina şi congenerii săi, fiind folosită ca medicaţie antidot; efectul este urmarea unei interacţiuni de ordin fizico-chimic,este un antagonist al heparinei,utilizată în supradozarea acesteia, dar excesul substanţei are efect anticoagulant.

Ftox.: Reacţii adverse – administrarea protaminei poate produce:

dispnee;

bradicardie;

hipotensiune;

hemoragie (paradoxal, prin supradozare). Fgraf.: Protamin sulfat, fiole inj10 mg/ml, fiole de 5 ml; se utilizează ca medicaţie antidot

în supradozarea heparinei.

FACTORII COAGULĂRII

Lipsa unor factori ai coagulării sau prezenţa lor deficitară este cel mai adesea

condiţionată genetic, fiind transmisă recesiv, gena defectă fiind localizată pe cromozomul X, ceea ce explică manifestarea preponderentă la sexul masculin, femeile fiind doar purtătoare. Boala poartă numele de hemofilie şi este caracterizată prin sinteza deficitară a factorilor VIII (hemofilia

Page 77: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

77

A, cea mai frecventă), lipsa factorului IX (hemofilia B sau boala Christmas) şi se manifestă prin tendinţă crescută la sângerare fără hemostază eficientă, chiar în cazul unor traumatisme minore.

Factorul VIII - este un produs biologic care se prezintă sub forma unei pulberi liofilizate

(Antihaemophilic factor, Beriate P). Este utilizat ca tratament specific la bolnavii hemofilici, timpul de înjumătăţire (9-15 h) necesitând administrarea la interval de 12 ore.

Reacţii adverse:

alergii, formare de anticorpi care limitează eficienţa tratamentului;

hemoliză, la doze mari;

riscul transmiterii unor infecţii virale (hepatită, SIDA);

Factorul IX – (Berinin P, pulbere liofilizată) se utilizează la bolnavii cu boală Christmas şi la persoanele care prezintă inhibitori ai factorului VIII în plasmă. Reacţii adverse:

febră;

cefalee;

modificări tensionale;

greaţă, vomă; Fibrinogenul uman (factorul I) se obţine din plasma umană sub formă de pulbere

liofilizată. Se administerază i.v., în perfuzie, 1-2% în afibrinogenia congenitală, sindrom de defibrinare.

Factorul XIII (stabilizator al fibrinei) se utilizează în situaţiile în care sinteza acestuia este deficitară, fiind condiţionată genetic. Factorul XIII este o transglutaminază care stabilizează reţeaua de fibrină prin legături transpeptidice. Produsul se obţine din placenta umană, (Fibrogammin), are un timp de înjumătăţire lung (cca. 14 zile).

BATROXOBINA (HEMOCOAGULAZA)

Prop.fiz.chim.: este o enzimă obţinută din veninul unor şerpi (Botrops jararraca, Lachesis atrox), dozată în unităţi. Produsul conţine o fracţiune tromboplastinică şi o fracţiune trombomimetică, având efect hemostatic. Acţiunea hemostatică a batroxobinei nu este inhibată de heparină sau de antitrombina III.

Fcin.: latenţa este scurtă (15 minute), acţiunea fiind de durată (24 ore). Fter.:

hemoragii chirurgicale, ginecologie, oftalmologie, O.R.L.;

menometroragii; Ftox.: manifestări alergice. Fgraf.: Reptilase, fiole cu 1 unitate Klobusitzky/ml.

Hemostatice care cresc rezistenţa capilară

CARBAZOCROMA

Carbazocroma este semicarbazona adrenocromului, acesta din urmă fiind un compus de oxidare a adrenalinei.

Fcin.:

absorbţie bună pe cale orală; se utilizează şi parenteral;

metabolizare hepatică redusă;

eliminare urinară rapidă. Fdin.:

nu influenţează procesul de coagulare;

creşte rezistenţa capilară, micşorând permeabilitatea; Fter.:

profilactic, înaintea intervenţiilor chirurgicale, cu eficacitate redusă;

tratamentul hemoragiilor capilare.

Page 78: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

78

Fgraf.: Adrenostazin, fiole 1,5 mg/5 ml.

ETAMSILATUL

Etamsilatul este un compus al acidului dihidroxibenzensulfonic. Fcin.: Absorbţia pe cale orală este lentă , picul plasmatic fiind relativ tardiv (4 h); la

administrare i.v. sau i.m., acţiunea apare mai rapid, dar este de durată mai scurtă (timpul de înjumătăţire fiind de cca. 8 h după administrare orală şi de 2 h la administrare parenterală).

Distribuţia se face predominant intravascular, legarea de proteine fiind mare (95%). Eliminarea se face pe cale renală, substanţa nefiind metabolizată. Fdin.:

creşte rezistenţa capilară;

măreşte gradul de adezivitate plachetară. Fter.: se utilizează în:

hemoragii prin fragilitate capilară;

meno-, metroragii fără cauze precizate;. Ftox.: Reacţii adverse:

manifestări alergice, tulburări renale, nefropatii;

greaţă, diaree, vomă; Fgraf.: Etamsilat, Dicynone – sol. inj.125 mg/ml; compr.500 mg/ml; se administrează

1500 mg/zi, oral,; parenteral 500 mg.

COMPUŞII FLAVONICI

Flavonoidele au proprietăţi de reducere a fragilităţii capilare şi antioxidante, fiind încadrate în grupa vitaminelor P. Compuşii naturali au proprietăţi farmacocinetice dezavantajoase – absorbţie orală redusă (Rutozida), de aceea în terapie se folosesc cu precădere chelaţii metalici cu zinc sau flavonoidele sintetice (hidroxi-etil-rutozida – Troxerutina). Acestea cresc rezistenţa capilară şi se utilizează profilactic în doze mari.

Medicaţia antifibrinolitică

ACIDUL -AMINOCAPROIC

Acidul -aminocaproic, aminoacid sintetic (acid amino-6-hexanoic), are acţiune antifibrinolitică, fiind util în hemoragii prin hiperfibrinoliză.

Fcin.: se administrează oral şi parenteral, nu este metabolizat, se elimină rapid pe cale urinară, timp de înjumătăţire scurt (2h);

Fdin.:

inhibarea activatorilor plasminogenului ( în doze mici);

inhibarea formării plasminei , acţiune antiplasminică directă (în doze mari);

acţiune diuretică osmotică (în doze mari); Fter.: Substanţa este indicată în:

stări hemoragice prin hiperfibrinoliză;

fibrinoliză locală după intervenţii chirurgicale (prostatectomii, amigdalectomii);

hematurie, melenă;

NO

NNHC

O

NH2

OH

CH3

OH

OH

SO NH2

+CH

2CH

3

CH2CH

3

3

Carbazocroma Etamsilat

– Hemostatice care cresc rezistenţa capilară

Page 79: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

79

profilaxia hemoragiei după extracţii dentare; Ftox:. Reacţii adverse – tulburări digestive (greaţă, vomă, diaree); hipotensiune,

bradicardie, aritmii (la administrare i.v. rapidă). CI.: stări trombotice, coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă renală severă, sarcină.

Fgraf.: Acid aminocaproic, fiole inj. 2 mg/10 ml; borcane cu 200 g substanţă; se administrează fracţionat, i.v. sau oral 2 g iniţial, apoi la 2-3 ore până la o doză totală de maximum 30 g .

ACIDUL TRANEXAMIC

Acidul tranexamic este un alt aminoacid de sinteză cu efecte asemănătoare acidului -aminocaproic, mai bine suportat decât acesta. Se administrează oral (până la 6 g pe zi) sau parenteral, în doze de până la 3 g, în mai multe prize.

ACIDUL AMINOMETILBENZOIC

Acidul aminometilbenzoic are proprietăţi antifibrinolitice; se utilizează oral sau

parenteral, având aceleaşi indicaţii ca şi acizii tranexamic sau -aminocaproic.

APROTININA

Aprotinina este o polipeptidă de origine animală cu proprietăţi inhibitoare enzimatice. Fcin.: se administrează i.v., timpul de înjumătăţire fiind de cca. 2,5 ore. Este inactivată şi

eliminată pe cale renală. Fdin.: inhibă acţiunea catalitică a unor proteaze: plasmina, activatorii plasminogenului,

kalicreina, chimotripsina, tripsina. Fter.:este indicată în:

sindroame hemoragice prin fibrinoliză;

pancreatită acută;

dermatite buloase. Ftox.: aprotinina poate produce:

greaţă, vomă (la administrare rapidă);

reacţii alergice, uneori şoc anafilactic; CI.: alergie la aprotinină, coagulare intravasculară diseminată Fgraf.: Trasylol sol. perf.– se administrează i.v., în urgenţe în doză de 250-500 unităţi

prevăzute de Farmacopeea EuropeanăI ( 55,6 unităţi Ph. Eur. Corespund la 100 000 unităţi inactivatoare ale kalicreinei).

MEDICAŢIA ANTITROMBOTICĂ BAZE FIZIOPATOLOGICE

Tromboza vasculară este o stare patologică care constă în apariţia unui trombus – cheag

de sânge – într-un vas, apariţia sa fiind condiţionată de 3 factori:

Staza (stagnarea circulaţiei sangvine, cu diminuarea fluxului);

Hipercoagulabitatea (favorizată de stază);

Leziuni endoteliale.

– Antifibrinolitice

CH

O

OH

HCH2NH

2

NH2

CH2

CO

OH5

Acid tranexamicAcid -aminocaproic

Page 80: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

80

Stagnarea circulaţiei sanguine joacă un rol important în dezvoltarea trombozei venoase;

se activează astfel procesul de coagulare, favorizând apariţia trombilor. Procesul de coagulare determină apariţia trombusului roşu, prin depunerea trombocitelor şi eritrocitelor în reţeaua de fibrină.

Procesul de coagulare poate fi afectat şi de deficienţe înnăscute sau dobândite ale factorilor care inhibă procesul de coagulare (antitrombina III sau coheparina implicată în inactivarea factorilor IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa; proteina C şi cofactorul acesteia, proteina S, care au un rol important în degradarea metabolică a factorilor V şi VIII activaţi).

Tromboza arterială îşi are originea într-o leziune a peretelui endotelial, care declanşează agregarea plachetară cu formarea trombusului alb.

Fibrinoliza este procesul invers coagulării care constă în desfacerea reţelei de fibrină insolubilă. Procesul fibrinolitic începe prin inducerea formării activatorului plasminogenului de către ţesutul endotelial lezat la nivelul căruia s-a format cheagul de sânge, după realizarea hemostazei. Acest activator converteşte plasminogenul în plasmină, enzimă proteolitică care produce liza cheagului.

În funcţie de mecanismul de acţiune şi de procesul fiziologic influenţat (agregare plachetară, coagulare, fibrinoliză), medicamentele antitrombotice se clasifică în 3 grupe:

Anticoagulante: o naturale (heparina, hirudina, ancrodul); o de sinteză - (cumarine, indandione);

Antiagregante plachetare;

Fibrinolitice.

Anticoagulante parenterale: - Heparina, hirudina,lepirudina(inhibitor de trombină) - Heparine fracționate (antifactor X/ antifactor II).

- Pentazaharide sintetice – inhibitoarer ale factorului Xa - Fondaparinux,Idraparinux

Anticoagulante orale: - Derivații de cumarină (acenocumarol,warfarina...) și indandiona (fenindiona) - Antivitamina K -Dabigatran (Pradaxa) inhibitor direct al fact.IIa,inhibitor reversibil de trombină, - Argatroban- la fel ,inhibitor direct de trombină - Rivaroxaban, apixaban - inhibitor direct al fact.X –cu administrare orală

MEDICAŢIA ANTICOAGULANTĂ

Anticoagulante naturale

HEPARINA

Prop.fiz.chim.: heparina este un compus macromolecular format din subunităţi de glucozamină şi acid glucuronic care sunt esterificate cu resturi de acid sulfuric, molecula sulfatată având un caracter acid pronunţat. Masa moleculară poate varia în funcţie de numărul monomerilor şi de gradul de esterificare, acesta din urmă fiind în relaţie directă cu acţiunea anticoagulantă. Molecula heparinei este practic o mucopolizaharidă acidă, obţinută prin extracţie din plămânul sau intestinul de bovine. În organism este stocată în mastocite sub formă granulară alături de alte substanţe (histamină, ATP etc.).

Fcin.: nu se absoarbe pe cale orală, este activă numai la administrare parenterală (s.c., i.v). Nu se administrează i.m.

T1/2 este variabil, în funcţie de doză, de masa moleculară şi de subiect fiind între 1-3 ore;

Page 81: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

81

nu traversează bariera hemato-placentară, putând fi utilizată în timpul sarcinii;

este metabolizată de heparinază;

eliminare renală, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. Fdin.: heparina are acţiune anticoagulantă atât in vitro, cât şi in vivo. Mecanismul acţiunii

anticoagulante constă în:

legarea de un factor plasmatic (coheparină, antitrombina III sau antifactorul X activat) cu care formează un complex;

complexul format inhibă factorul X activat şi reduce efectele trombinei (acţiune antitrombinică), inclusiv activarea factorilor V, VIII şi XIII; inactivarea trombinei necesită contactul direct cu complexul heparină-antitrombină III, trombina inclusă în reţeaua de fibrină fiind mult mai rezistentă la acţiunea anticoagulantă a heparinei;

interferează cu activitatea factorilor IX, XI, XII;

are acţiune chilolitică, clarifică plasma lipemică; favorizează transformarea lipoproteinelor în fragmente lipoproteice;

previne formarea trombilor;

prelungeşte timpul de coagulare, nu influenţează timpul de sângerare; Fter.: heparina este utilizată în:

tromboze venoase;

embolie pulmonară;

embolii arteriale;

infarct miocardic;

intervenţii chirurgicale cardiovasculare;

tratamentul adjuvant antiaterosclerotic;

profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare<

stări de defibrinare însoţite de coagulare intravasculară diseminată. Ftox.: Tratamentul cu heparină poate produce următoarele reacţii adverse:

trombopenii, uneori grave;

reacţii anafilactice;

hemoragii;

osteoporoză, în tratament pe termen lung;

alopecie;

priapism; CI.:

stări hemoragice;

avort, iminenţă de avort;

ulcer activ;

hipertensiune severă;

leziuni organice susceptibile la sângerare;

accident vascular cerebral (AVC);

alergie la heparină. Precauţii:

la astmatici, alergici;

în sarcină, datorită riscurilor hemoragice utero-placentare, mai ales la termen (în pofida lipsei totale de teratogenitate); Supradozare: se manifestă prin hemoragii, care pot fi stopate utilizând un antidot specific – sulfatul de protamină.

Fgraf.: Heparină, fiole cu 5000 U.I./ml conţinând sodică; doza uzuală este 25000-30000 U.I. în perfuzie intravenoasă. Tratamentul necesită monitorizare. Heparină calcică (calciparină) – este asemănătoare heparinei sodice; se administrează subcutanat, când este necesară administrarea prelungită a heparinei; se administrează la 12 ore, până la 15 000 U.I.

Interacţiuni medicamentoase:

Page 82: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

82

cu inhibitorii funcţiilor plachetare (AINS, ticlopidină) risc crescut de sângerare; în cazul AINS sunt posibile mărirea agresivităţii asupra mucoasei gastro-duodenale cu creşterea riscului de hemoragie digestivă;

cu anticoagulante orale – efect de potenţare a acţiunii anticoagulante; este necesară supravegherea atentă a trecerii la anticoagulantele orale după administrarea heparinei;

cu glucocorticoizii – risc de sângerare (datorită efectului ulcerigen al acestora):

HIRUDINA

Prof.fiz.chim: hirudina este polipeptidă prezentă în secreţia salivară a lipitorii (Hirudo medicinalis).

Fdin: acţiunea anticoagulantă a hirudinei se explică prin formarea unui complex stabil şi inactiv cu trombina (fără a necesita cofactori). Are şi efect antiinflamator, antiexudativ.

Se foloseşte local, pentru resorbţia hematoamelor după puncţii venoase, în hemoroizi, în tratamentul manifestărilor pruriginoase anale.

HEPARINOIZII

Sunt derivaţi de sinteză, compuşi polimerici mucopolizaharidici sulfataţi (danaparoidul sodic, pentosan polisulfatul de sodiu), folosiţi în tratament local, în flebite superficiale, hematoame.

HEPARINE FRACŢIONATE (CU MASĂ MOLECULARĂ MICĂ)

Conţin heparină fracţionată, obţinută prin depolimerizarea chimică sau enzimatică a heparinei naturale.

Fcin.: administrarea s.c. este urmată de o absorbţie practic totală, biodisponibilitatea excelentă fiind unul dintre avantajele faţă de heparina standard;

un alt avantaj este T1/2 mai lung şi persistenţa acţiunii timp de 18 ore; Fdin.: Heparinele fracţionate au următoarele particularităţi faţă de heparina standard:

acţiune antifactor X activat crescută, acţiune antitrombinică, foarte slabă (anti factor II activat) practic absentă, reliefată printr-un raport în general superior valorii 3;

separarea acţiunii antitrombotice de acţiunea anticoagulantă şi favorizarea fibrinolizei. Fter., ftox.: indicaţiile terapeutice, reacţiile adverse şi contraindicaţiile heparinelor

fracţionate sunt aceleaşi cu ale heparinei standard, dar prezintă avantaje faţă de aceasta: o singură administrare pe zi, fiind de preferat la vârstnici, iar riscul de osteoporoză este mai mic.

Fgraf.: Heparinele fracţionate sunt standardizate biologic prin capacitatea inhibitorie asupra factorului Xa (unităţi anti Xa IC, 1 unitate corespunzând la 0,41 U.I. antiXa).

– Structura chimică a heparinei (resturi sulfatate de glucozamină şi de acid

D-glucuronic legate 1,4 --glicozidic)

O

CH2O S O H

OHNH SO H

O

OO

OH

C

OHO

OOH

3

3

n

Page 83: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

83

Substanţe medicamentoase (DCI/denumire comercială): nadroparină calcică (Fraxiparine), enoxaparina (Clexane), reviparina sodică (Clivarin), dalteparina sodică (Fragmin), parnaparina sodică (Fluxum), tinzaparina sodică (Logiparin).

Nadroparina este o heparină fracţionată obţinută prin depolimerizare cu masa moleculară medie de 3600-5600 daltoni, care are câteva particularităţi de ordin farmacoterapeutic deosebit de avantajoase:

activitate crescută antifactor Xa (cca. 97 U.I./mg);

acţiune antitrombinică slabă (30 U.I/mg), deci un risc hemoragic scăzut (cu disocierea acţiunii antitrombotice de cea de tip anticoagulant).

Fcin.:

absorbţie practic totală la administrare;

timp de injumătăţire de cca. 3-4 h;

nu penetrează practic bariera hemato-placentară;

eliminare renală, în mare parte în formă nemodificată. Nadroparina este foarte utilă în tratamentul trombozei venoase profunde, în profilaxia

bolii tromboembolice sau pentru prevenirea coagulării în circulaţia extracorporală, fiind preferată heparinei standard la toţi pacienţii cu risc.

Enoxaparina este o heparină fracţionată obţinută prin depolimerizarea esterului benzilic al heparinei obţinute din mucoasa intestinală de porc, cu o masă moleculară medie de ccca. 4500 daltoni.

Fcin.:

după administrare subcutanată, biodisponibilitatea substanţei este de cca. 90%:

activitatea antifactor Xa este maximă la cca. 3 h de la administrare;

metabolizarea hepatică este redusă, cu depolimerizare parţială şi desulfatare;

eliminarea se face pe cale renală, în mare parte nedegradată. Se utilizează preponderent la bolnavii cu risc trombogen crescut (în chirurgia ortopedică,

la bolnavi cu implantare de stenturi, în hemodializă etc.) Reacţii adverse:

trombopenie (apare foarte rar, necesită întreruperea administrării);

hematom la locul de injectare;

creşterea kaliemiei cu hipoaldosteronism (riscul este crescut la bolanvii cu insuficienţă renală). INHIBITORI AI FACTORULUI X CU ADMINISTRARE PARENTERALĂ Fondaparinux – Fondaparinum sodium - anticoagulant parenteral înrudit chimic cu heparinele fracționate;

este un pentazaharid sintetic inhibitor al factorului Xa. Structura sa cuprinde glucozaminoglican polimerizat (similar heparinei) si, respectiv, heparan sulfat; Mecanism de acțiune: legarea heparinei/hepran sulfatului de antitrombina III creste de cca. 1000 de ori ac_iunea anticoagulantă a antitrombinei III. Spre deosebire de heparină, fondaparinuxul inhibă doar acțiunea factorului X, nu și a tronbinei (factor IIa).

Mod de administrare: se administrează zilnic, s.c.

Indica(ii: tromboză venoasă profundă, tromboembolism pulmonar.

Avantaj: nu produce trombocitopenie; risc de hemoragie mai redus.!! Idraparinux – indicații si efecte similare fondaparinuxului DERIVAȚI AI HIRUDINEI Hirudina este un polipeptid natural cu acțiune anticoagulantă secretată de glandele salivare ale lipitoarei (Hirudo officinalis). Hirudina este un potent inhibitor natural al trombinei. Deoarece extragerea hirudinei în cantități suficiente este dificilă, in practica medicală se utilizează biotehnologia (tehnica ADN recombinant), utilizîndu-se analogi utilizați prin inginerie genetică. Lepirudina este un derivat al hirudinei obținut prin inginerie genetică (sursa fiind drojdia de bere - Saccaromyces cerevisiae - căreia i s-a introdus gena a cărei expresie este

Page 84: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

84

răspunzătoare de sinteza hirudinei) care acționează ca inhibitor direct al trombinei.

Indicații: ca anticoagulant de rezervă, la bolnavii la care heparina si heparinele fracționate

sunt contraindicate datorită trombocitopeniei. Alți compusi similari: desirudina. Bivalirudina – este un peptid sintetic analog al hirudinei, cu 20 de aminoacizi; este clivată la un dodecapeptid activ, excretată doar parțial de cale renală (cca. 20%), fapt care o face ca să fie preferabilă la bolnavii cu insuficiență renală.

Anticoagulante orale Derivaţi de cumarină

Proprietăţi fizico-chimice. Anticoagulantele cumarinice prezintă un nucleu structural de 4-hidroxicumarină, care, pe baza asemănării structurale se comportă ca antivitamină K.

Fcin.:

absorbţia derivaţilor cumarinici este variabilă, în funcţie de substanţă (acenocumarolul se absoarbe repede şi complet din tubul digestiv);

legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie mare, fiind frecvente interacţiunile de deplasare cu alte medicamente;

traversează bariera placentară;

se metabolizează hepatic;

eliminarea se face pe cale renală;

timpul de înjumătăţire diferă: o derivaţi cu acţiune de scurtă durată: etilbiscum acetat (2,5-3,5 ore); o derivaţi cu acţiune medie: acenocumarol (8-9 ore); o derivaţi cu acţiune de lungă durată: warfarina (38 zile), fenprocuma (60-160 ore);

Fdin: acţiunea cumarinelor nu poate fi pusă în evidenţă in vitro deoarece acţionează indirect, interferând transformarea metabolică a vitaminei K. Mecanismul acţiunii de tip antivitamină K este legat de împiedicarea reconversiei vitaminei în formă naftochinonică din epoxidul acesteia, prin inhibarea epoxireductazei dependente de NADH

redus, pe baza

antagonismului competitiv la nivelul legării de substrat (figura ↓. Ca urmare este împiedicată carboxilarea resturilor glutamice ale precursorilor protrombinici, cu efecte anticoagulante.

O

OH

O

CH

CH2

C

O

CH3

NO2

O

OH

O

CH

CH2

C

O

CH3

O

OH

O

CH2

OO

OH

O

O

CH3

R1

OH

OH

CH3

R1

AcenocumarolulWarfarina

Dicumarolul

Structura generalã a vitaminelor K

ox

– Similarităţi structurale între vitaminele K şi anticoagulantele cumarinice

Page 85: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

85

Ca urmare a acestui mecanism indirect, anticoagulantele cumarinice produc:

inhibarea formării factorilor II, VII, IX, X;

inhibarea unor factori endogeni cu acţiune anticoagulantă a căror producere şi activare este dependentă de vitamina K (proteinele C şi S );

Fter: anticoagulantele orale se folosec în următoarele situaţii clinice:

tratamentul şi profilaxia trombozei venoase profunde;

tratamentul emboliei pulmonare (profilactic şi curativ);

tratamentul profilactic al tromboemboliilor (din fibrilaţia atrială cronică);

profilaxia accidentelor tromboembolice;

profilaxia şi tratamentul complicaţiilor tromboembolice din infarctul miocardic acut; În farmacoterapie, trebuie să se ţină seama că efectul se instalează lent (în câteva zile),

anticoagulantele orale având o perioadă de latenţă lungă; în cazuri de urgenţă, se foloseşte heparina, iar apoi se trece la anticoagulante cumarinice, reducând dozele de heparină până la instalarea completă a efectelor derivaţilor cumarinici.

Ftox.: sunt medicamente care prezintă frecvent reacţii adverse, datorită caracteristicilor farmacocinetice (latenţă lungă) şi farmacodinamice (acţiune indirectă, antivitaminică), fiind greu maniabile, posologia lor fiind stabilită după analize de laborator (timpul de protrombină –timp Quick).

Reacţii adverse:

hemoragii, relativ frecvent;

necroză cutanată (la cei cu predispoziţie ereditară);

tulburări gastro-intestinale;

alergii;

efecte de tip teratogen (malformaţii ale craniului, ale sistemului nervos central);

avort. CI.:

sarcină;

diateze hemoragice;

ulcer gastroduodenal activ;

hipertensiune arterială malignă;

accident vascular cerebral (AVC);

CUMARINE

INDANDIONE

OH

OH

CH3

R1

O

O

CH3

R1

O

O2

HCO3

-CH

2

CH2

COH

O

H+

NADH +

C

OH

O

CH

CH2

C

OH

O

Protrombinã

carboxilazã

Precursor

protrombinic

epoxid-reductazã

NAD+

blocare

–Mecanismul de acţiune al cumarinelor şi indandionelor

Page 86: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

86

Fgraf.: posologia diferă în funcţie de produs, iar doza de întreţinere este individualizată în funcţie de timpul Quick. Acenocumarolul se utilizează în doze de atac de 4 mg (timp de 2 zile), apoi 1-2 mg; biscumacetatul de etil se utilizează în doze de atac de 600 mg/zi (prima zi), 400 mg/zi (a doua zi), iar doza de întreţinere 300 mg/zi. Warfarina se utilizează în doze de 10-15 mg/zi (primele zile), urmate de 2-10 mg zilnic; fenprocumona - doze de atac 15-20 mg; doze de întreţinere 0,5 mg/zi.

Interacţiuni medicamentoase: creşterea efectului anticoagulant se produce prin:

mecanism farmacocinetic: o interacţiuni de deplasare: fenilbutazona, alte AINS, vitamina E; o inhibarea metabolizării: cimetidină, ketoconazol, eritromicina;

mecanism farmacodinamic (sinergism de potenţare: antiagregante plachetare); Scăderea efectului anticoagulant se poate produce prin:

mecanism farmacocinetic: o scăderea absorbţiei: colestiramina; o inducţia enzimatică: barbiturice, carbamazepină, rifampicină;

mecanism farmacodinamic: o antagonism (prin aport de vitamina K – consum crescut de vegetale proaspete –

cereale , varză, broccoli, morcovi etc.); Derivaţi de indandionă

Reprezentanţi: Difenadiona Derivaţii de indan-1,3-dionă au proproprietăţi similare anticoagulantelor cumarinice, iar

efectul se datorează tot analogiei structurale cu vitamina K. Aceşti derivaţi diferă prin timpul de înjumătăţire foarte lung (2-3 săptămâni), care conferă o latenţă, dar şi o durată a efectului foarte mare.

INHIBITORI DIRECȚI AI TROMBINEI CU ADMINISTRARE ORALĂ

Dabigatran (Pradaxa)– este un anticoagulant oral, inhibitor direct al trombinei (factorul IIa). Este un

pro-drug (dabigatran etexilat), compusul parental are biodisponibilitate redusă (3-7%), datorită formării compusului activ la nivel intestinal si hepatic (prim pasaj); are T1/2 mediu (12-17h) necesitand 2 administrări zilnice.

Indicații: prevenirea accidentului vascular cerebral si a tromboembolismului la bolnavii

cu fibrilație atrială; tromboza venoasă profundă (in special la bolnavii supuși la intervenții chirurgicale ortopedice); doza uzuală este de 110 mg X 2/zi; doza se reduce in insuficiența renală (75 mg X 2/zi).

Reacții adverse: hemoragii (spre deosebire de cumarine, nu are antidot, dar riscul

hemragic este mult mai mic).

Avantaje:- nu necesită ajustarea dozei in funcție de INR (precum anticoagulantele

cumarinice), nu prezintă interacțiuni medicamentoase de deplasare de pe proteine si cu inductori sau inhibitori enzimatici.

Dezavantaje: in caz de hemoragie nu are antidot; valoarea INR nu e relevantă pentru

efectul terapeutic (se poate utiliza in schimb timpul de tromboplastină activată aPTT).

Argatroban – are mecanism de acțiune similar; se metabolizează hepatic si se elimină

pe cale biliară, fiind necesară ajustarea dozei la bolanvii cu afectare hepatică, dar nu și în insuficiența renală.

INHIBITORI DIRECȚI AI FACTORULUI Xa CU ADMINISTRARE ORALĂ

Rivaroxaban – este un anticoagulant oral cu acțiune inhibitoare directă asupra factorului

Xa. Se absoarbe bine pe cale orală (BD: 80-100%), cu T1/2 mediu (8-10 h), dar necesită o singură administrare zilnică (activitatea factorului Xa revine la normal numai după 24 h).

Indicații: prevenirea embolismului secundar fibrilației atriale, tromboza venoasă

profundă; co-administrarea de antiagregante plachetare necesită prudență. Reacții adverse: hemoragii gastro-intestinale (foarte rar, pot fi fatale) – nu are antidot!

Page 87: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

87

Interacțiuni cu inhibitorii enzimatici (risc hemoragic crecut), inductorii enzimatici (risc de ineficacitate clinică).

MEDICAŢIA ANTIAGREGANTĂ PLACHETARĂ

Baze fiziopatologice

Plachetele sanguine (trombocitele) sunt elemente figurate anucleate, în număr de

150000 – 450000/mm3, cu o durată medie de viaţă de cca. 12 zile, implicate în hemostaza

sanguină. Agregarea plachetară iniţiază procesul de formare a trombusului alb plachetar, datorită prezenţei unor compuşi bioactivi la nivelul plachetelor:

trombosteina, asemănătoare actomiozinei, care participă la deformabilitatea plachetară;

stocuri granulare de Ca2+

, ATP şi ADP, care sunt eliberate în momentul agregării;

acid arahidonic, care este transformat în endoperoxizi ciclici care formează tromaboxan TXA2, cu puternic efect proagregant, sub acţiunea tromboxan-sintetazei;

factori plachetari (factorul plachetar 3, implicat în coagulare; factorul plachetar 4 cu acţiune antiheparinică, PAF- factorul de agregare plachetară);

factorul XIII al coagulării care stabilizează cheagul de fibrină, prin formarea de legături între monomerii de fibrină şi de stabilizarea reţelei prin legături covalente transversale.

Funcţiile plachetare sunt controlate de nivelul AMPc din celule. Acesta inhibă agregarea plachetară.

Agregarea plachetară se desfăşoară în mai multe etape:

legarea ADP de receptorii membranari specifici;

inhibarea adenilat ciclazei;

modificarea conformaţiei spaţiale a receptorilor pentru glicoproteine GP IIb/IIIa care devin capabili de a lega specific fibrinogenul;

legarea fibrinogenului în prezenţa ionilor de Ca2+

de receptorii IIb/IIIa. Există un echilibru între factorii proagreganţi (ATP, ADP, serotonină, colagen, TXA2) care

se găsesc la nivelul trombocitelor şi factorii care inhibă agregarea, eliberaţi de celulele endoteliului vascular (prostaciclina PGI2, cu efect antigregant şi vasodilatator).

Procesul de agregare plachetară poate fi diminuat de diverse medicamente cu efecte inhibitorii asupra funcţiilor plachetare care sunt cunoscute sub denumirea de antiagregante plachetare.

Aceste medicamente se pot clasifica în funcţie de mecanismul de acţiune, putând acţiona prin:

blocarea ciclooxigenazei cu împiedicarea formării TXA2 (efectul antiagregant plachetar depinzând de inhibarea preferenţială a ciclooxigenazei plachetare faţă de cea a ciclooxigenazei endoteliale) – AINS, sulfinpirazona .

împiedicarea acţiunii factorului VIII al coagulării (factorul Willebrand) - dextranii;

creşterea AMPc o prin stimularea adenilat-ciclazei – prostaciclina (epoprostenol, iloprost); o prin inhibarea fosfodiesterazei (dipiridamolul)

împiedicarea efectului proagregant al serotoninei prin blocarea receptorilor 5-HT2-serotoninergici (ketanserina);

inhibarea legării ADP-dependente a fibrinogenului la nivelul receptorilor membranei plachetare GP IIb/IIIa - împiedicarea expunerii receptorilor (ticlopidina, clopidogrelul);

blocarea selectivă a receptorilor plachetari GP IIb/IIIa (anticorpi monoclonali de tipul abciximabului, antagonişti neptidici precum tirofibanul)

inhibarea recaptării adenozinei (dipiridamol, lidoflazina); Medicaţia antiagregantă plachetară este indicată în:

prevenirea secundară a accidentelor vasculare cerebrale (AVC);

prevenirea ischemiilor tranzitorii cerebro-vascualare;

prevenirea primară şi secundară a infarctului miocardic;

Page 88: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

88

angină pectorală instabilă;

după by-pass coronarian, pentru menţinerea permeabilităţii şunturilor artero-venoase;

Medicamente antiagregante plachetare Inhibitori ai ciclooxigenazei plachetare

ACIDUL ACETILSALICILIC

Fdin.: inhibă ciclooxigenaza prin acetilare ireversibilă la doze mici (75-100 mg/zi), prevenind formarea de tromboxan A2. Dozele mari îşi pierd selectivitatea asupra ciclooxigenazei plachetare, inhibând-o şi pe cea de la nivelul endoteliului vascular, implicată în producerea de prostaciclină PGI2, cu proprietăţi antiagregante şi vasodilatatoare. Ca urmare a acetilării ireversibile a ciclooxigenazei plachetare, acţiunea antiagregantă este de durată lungă, nefiind legată de proprietăţile farmacocinetice ale aspirinei.

SULFINPIRAZONA

Este metabolitul fenilbutazonei obţinut prin hidroxilare alifatică la nivelul catenei laterale care substituie nucleul pirazolonic. În terapie este utilizată predominant ca uricozuric.

Fdin.: acţionează prin inhibarea ciclooxigenazei plachetare, inhibând agregarea plachetară indusă de TXA2, având un efect reversibil şi de scurtă durată; influenţează în mică măsură agregarea indusă de ADP.

Ftox.: produce relativ frecvent reacţii adverse:

tulburări gastro-intestinale, eroziune gastrică;

anemie, foarte rar leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoză; CI.: este contraidicată la ulceroşi, bolnavi cu suferinţe hepatice organice sau renale. Fgraf.: se administrează oral, 200 mg de 3-4 ori pe zi.

INDOBUFENUL

Este un antiagregant plachetar inhibitor specific al formării de TXA2; se utilizează oral, în doze 100-200 mg, de 2 ori pe zi în vasculopatii ischemice, prevenirea trombozei.

ALTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE CU PROPRIETĂŢI ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Alte AINS prezintă în mod secundar efecte antiagregante plachetare, dar utilizarea lor în acest scop este limitată de recaţiile adverse frecvente: indometacina, flurbiprofenul, diflunisalul, benorilatul etc. 3.3.2.2. Antiagregante placheatre care împiedică acţiunea factorului VIII a

DEXTRANII

Dextranii sunt polizaharide de origine microbiană, produse de Leuconostoc mesenteroides utilizate în terapie ca substituenţi de plasmă.

Fdin.: dextranii au o acţiune inhibitoare reversibilă asupra funcţiilor plachetare (efect antisludge) prin împiedicarea acţiunii factorului VIII al coagulării; de aceea, pot prelungi timpul de sângerare. Dextranii diminuează procesul de formare a agregatelor plachetare, ameliorează microcirculaţia.

Fter.: pe lângă utilitatea ca substituent de plasmă în hemoragiile acute şi şocul hemoragic, se poate utiliza pentru profilaxia trombozei post-chirurgicale.

Ftox: dextranii pot produce:

erupţii cutanate;

vertij;

reacţii anafilactoide, uneori de mare gravitate.

Page 89: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

89

PROSTACICLINA ŞI ANALOGII EI SINTETICI (ILOPROST)

PROSTACICLINA PGI2 (Epoprostenolul) este un derivat lipidic bioactiv provenit din acidul arahidonic, care se formează la nivelul endoteliului vascular şi are proprietăţi antiagregante plachetare;

Fdin.: prostaciclina acţionează pe receptori specifici, aparţinând familiei receptorilor membranari cuplaţi cu proteine Gs; consecutiv stimulării acestora, este activată adenilat-ciclaza cu creşterea AMPc;

ILOPROSTUL este un analog sintetic al epoprostenolului, administrat în perfuzie i.v. Fcin.: - biotransformare rapidă şi intensă, cu formare de metaboliţi inactivi;

timp de înjumătăţire scurt (30 min.), dar mai lung decât al analogului natural (2-3 min.); Fdin.: are acţiune similară prostaciclinei naturale:

inhibă agregarea plachetară;

dilată arteriolele şi venulele;

activează fibrinoliza; Fter.: se utilizează în:

vasculopatii periferice (boală Raynaud, trombangeită obliterantă, acrocianoză); Ftox.: produce reacţii adverse, mai ales când ritmul perfuziei este prea rapid:

cefalee, transpiraţii;

parestezii, febră;

aritmii;

greaţă, vomă, colici intestinale;

teratogenitate (sindactilie);

eritem la contactul direct cu pielea. Antiagregante plachetare care acţionează prin creşterea AMPc

DIPIRIDAMOLUL

Fcin.: dipiridamolul se caracterizează prin:

absorbţie digestivă foarte bună, la nivelul proximal al intestinului subţire;

metabolizare predominantă la nivel hepatic, cu eliminare biliară;

T1/2 de cca. 2,5-4 h. Fdin.: acţionează prin mecanism complex:

inhibarea fosfodiesterazei plachetare cu creşterea AMPc şi diminuarea adezivităţii trombocitelor;

inhibarea fosfodiesterazei miocitelor, cu vasodilataţie;

inhibarea recaptării adenozinei, cu creşterea concentraţiei acesteia mai ales la nivel coronarian (coronarodilataţie, creşterea aportului de oxigen);

stimularea eliberării de prostaciclină din endoteliul vascular. Fter.: dipiridamolul este indicat în:

prevenirea accidentelor tromboembolice mai ales la subiecţii cu risc (purtători de proteze valvulare, operaţii de by pass aorto-coronarian, bolnavi cu infarct de infarct miocardic în antecedente);

prevenirea secundară a infarctului miocardic şi încetinirea evoluţiei unor forme de glomerulonefrită în asociere cu acidul acetil-salicilic;

explorarea funcţiei cardiovasculare (la administrare parenterală); Ftox.: dipiridamolul poate produce:

tahicardie, hipotensiune, cefalee mai ales la doze mari;

fenomene de „furt” coronarian prin vasodilataţia preferenţială a coronarelor sănătoase, neatinse de procesul ateroslerotic (la doze mari);

erupţii cutanate;

greţuri, vomă, diaree. Interacţiuni medicamentoase:

Page 90: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

90

cu pentoxifilina risc crescut de sângerare (prin diminuarea agregării şi vasodilataţie);

tabagismul cronic reduce eficacitatea clinică a dipiridamolului. Fgraf. : oral, 300-400 mg/zi în mai multe prize; injectabil, 10-20 mg i.v. lent.

Antagonişti ai receptorilor 5-HT2 serotoninergici

KETANSERINA

Fcin.: ketanserina se caracterizează prin:

absorbţie orală rapidă, cu o biodisponibilitate relativ modestă (50%);

metabolizare hepatică, eliminare renală şi prin fecale;

T1/2 al fazei terminale, de eliminare () este de cca. 14 ore; substanţa are o farmacocinetică particulară de tip bifazic;

Fdin.: Ketanserina, pe lângă efectul antihipertensiv datorat blocării receptorilor 5-HT2

vasculari şi 1-adrenergici, are şi efecte antiagregante plachetare datorită proprietăţilor antiserotonice (prin blocarea receptorilor 5-HT2 plachetari)

Fter.: ketanserina se utilizează în:

hipertensiune arterială, însoţită de fenomene de tromboză;

tromboflebită acută;

hemoroizi;

boală Raynaud. Antagonişti tetrahidrotienopiridinici ai receptorilor GP IIb/IIIa

TICLOPIDINA

Fcin.:

absorbţie orală bună, neinfluenţată de alimente;

legare de proteine intensă;

metabolizare hepatică, practic totală;

eliminare renală preponderentă (60%) şi prin fecale,

timp de înjumătăţire lung (35-50 ore); Fdin: ticlopidina acţionează prin inhibarea legării de tip ADP-dependent a fibrinogenului

la nivelul receptorilor membranari plachetari, acest fenomen împiedicând acţionarea receptorilor specifici (GP IIb/IIIa).

Fter.: ticlopidina este indicată în:

prevenirea accidentelor vasculare cerebrale la pacienţii cu risc;

arteriopatii cronice ale membrelor inferioare;

hemodializă cronică, pentru prevenirea tulburărilor funcţiilor plachetare. Ftox.: ticlopidina are numeroase efecte adverse, de aceea se va administra numai după

efectuarea unui bilanţ beneficiu/risc la pacienţii care urmează să fie supuşi tratamentului. Reacţiile adverse pot include:

tulburări hematologice, uneori grave (neutropenie, agranulocitoză, aplazii medulare);

creşterea riscului de sângerare, hemoragii;

tulburări hepatice (creşterea transaminazelor şi a fosfatazei alcaline);

tulburări ale metabolismului lipidic (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie);

tulburări gastro-intestinale: greaţă, diaree;

reacţii cutanate. CI.:

alergie la compus;

ulcer gastro-duodenal activ;

accidente vasculare cerebrale în faza acută;

hemogramă susceptibilă să indice tulburări hematologice preexistente;

Page 91: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

91

Interacţiuni medicamentoase:

nu se asociază cu AINS, anticoagulante orale, heparină;

ticlopidina creşte concentraţia plasmatică a teofilinei şi o scade pe cea a digoxinei;

CLOPIDOGRELUL

Fcin.:

se absoarbe bine pe cale orală;

este metabolizat rapid într-un derivat tiolic răspunzător de efectul farmacodinamic, metabolit care nu poate fi detectat decât in vitro;

legarea de proteinele plasmatice este importantă (98%); Fdin.: Mecanismul de acţiune a metabolitului activ al clopidogrelului constă în:

blocarea selectivă şi ireversibilă a receptorilor pentru ADP de la nivel plachetar;

ca urmare, legarea fibrinogenului de receptorii specifici trombocitari GP IIb/IIIa este împiedicată, deoarece acesta depinde de efectul activator iniţiat de ADP;

Fter.:

prevenirea complicaţiilor bolii aterosclerotice (infarct miocardic, accident vascular cerebral);

după intervenţii de chirurgie cardiovasculară (by pass, stent-uri);

arteriopatii obliterante, mai ales în prezenţa claudicaţiei intermitente; Ftox.:

tendinţă la hemoragii;

tulburări gastro-intestinale minore;

rareori tulburări hematologice. Fgraf.: se administrează oral 75 mg/zi în doză unică.

Anticorpi monoclonali blocanţi ai receptorilor GP IIb/IIIa

ABCIXIMABUL

Abciximabul este un anticorp monoclonal de tip imunoglobulină G obţinută prin

inginerie genetică fiind o clonă de tip om-şoarece, fragment antitrombocite umane. Este capul de serie a unor antiagregante plachetare cu acţiune specifică.

Fdin.:

acţionează prin blocarea receptorilor membranari plachetari GP IIb/IIIa, împiedicând prin mecanism competitiv legarea fibrinogenului la nivelul situsului receptorial.

Fter.:

se utilizează în angioplastii coronariene pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice;

asocierea altor antiagregante plachetare prin mecanisme complementare (aspirina, heparina) conduce la efect terapeutic mărit.

Ftox.: substanţa are proprietăţi imunogene putând conduce la:

sensibilizare, descreşterea efectului terapeutic prin apariţia de anticorpi anti-abciximab;

hipotensiune;

greaţă, vomă;

tendinţă la manifestări hemoragice; Inhibitori nepeptidici ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa

TIROFIBANUL

Tirofibanul face parte dintr-o nouă clasă de medicamente, fiind un blocant nepeptidic al receptorilor trombocitari GP IIb/IIIa.

Page 92: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

92

Fcin.: se administrează parenteral, în perfuzie i.v. Principalele caracteristici farmacocinetice ale tirofibanului sunt:

distribuţie tisulară largă, cu o legare moderată de proteinele plasmatice (cca. 65%);

grad redus de metabolizare hepatică;

timp de înjumătăţire relativ scurt (1-2 ore);

eliminare preponderent urinară şi biliară; Fdin.: acţiunea farmacodinamică a tirofibanului implică intervenţia acestuia la nivelulul

agregării plachetare prin:

blocarea receptorilor GP IIa/IIIb de la nivelul membranei trombocitare, împiedicând legarea fibrinogenului de receptori;

Datorită timpului de înjumătăţire scurt, inhibarea funcţiilor plachetare este reversibilă şi de durată redusă.

Fter.: tirofibanul este utilizat limitat, sub strictă supraveghere medicală, în:

prevenirea infarctului miocardic la bolnavii cu angină Prinzmetal;

în debutul infarctului, la bolnavii cu analize de laborator care îl confirmă (ECG, valori crescute ale LDH, CPK), asociat frecvent cu heparine fracţionate şi acid acetilsalicilic;

Ftox.: datorită faptului că este utilizat limitat, numai de către personal înalt specializat şi are timp de înjumătăţire scurt, reacţiile adverse sunt tranzitorii. Cele mai frecvente manifestări de tip farmacotoxicologic sunt:

favorizarea hemoragiilor;

tulburări gastro-intestinale: greaţă, vomă. CI.:

antecedente patologice care cresc riscul hemoragic (accident vascular cerebral, intervenţii chirurgicale recente, traumatisme);

trombopenie;

insuficienţă hepatică severă;

hipertensiune arterială marcată. Fgraf.: se administrează în perfuzie i.v., cantitatea administrată şi durata tratamentului

fiind stabilită de către medicul cardiolog. Inhibitori peptidici de tip RGD ai receptorilor plachetari GP IIb/IIIa

EPTIFIBATIDA

Eptifibatida este o hexapeptidă ciclică sintetică, cap de serie al unor noi clase de inhibitori ai funcţiilor plachetare (dezintegrine), datorită similarităţii sterice cu partea activă a moleculei fibrinogenului, capabilă să recunoască şi să se fixeze de receptorii specifici GP IIb/IIIa.

Fcin.: se administrează parenteral, se metabolizează în bună parte (40-50%), se elimină renal, T1/2 fiind de cca. 2-3 ore.

Fdin: efectului antiagregant plachetar al eptifibatidei se explică prin:

împiedicarea legării fibrinogenului de receptorii specifici, datorită acţiunii de tip RGD (arginină- glicină-aspartat – prescurtare convenţională pentru secvenţa peptidică);

secvenţa peptidică de tip RGD se găseşte la nivelul moleculei fibrinogenului fiind indispensabilă pentru legarea acestuia de receptorii plachetari membranari specifici (GP IIb/IIIa)

Fter.: eptifibatida se poate utiliza în:

angină instabilă;

infarct non Q confirmat de ECG şi de creşterea enzimelor specifice (creatin-fosfokinaza -CPK, lactat-dehidrogenaza LDH);

Ftox.: produce reacţii adverse precum:

creşterea riscului de sângerare;

hipotensiune arterailă;

tulburări de conducere atrio-ventriculare;

aritmii cardiace;

şoc; CI.:

Page 93: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

93

leziuni susceptibile de sângerare;

intervenţii chirurgicale recente;

accident vascular cerebral;

trombopenie;

HTA marcată,

afectare importantă a funcţiei hepatice. Fgraf.: administrarea se face numai în condiţii de spitalizare.

Se administrează i.v. în bolus până la stabilirea unei concentraţii plasmatice de echilibru eficiente, apoi se perfuzează continuu, timp de 48-72 h.

MEDICAŢIA FIBRINOLITICĂ

Baze fiziopatologice

Procesul de fibrinoliză constă în degradarea cheagului de fibrină insolubilă în compuşi de degradare solubili sub acţiunea plasminei (figura ↓).

COOCH3

OH

NN

O

O

CH2CH

2S

O

CH2

CH2

OH

CH2

CH2OH

N

NN

N

N

N

N

N

CH2CH

2OH

CH2

CH2OH N

S

CH2

Cl

N

S

CClHC

OCH

3

Acidul acetilsalicilicSulfinpirazona

Dipiridamolul

Clopidogrelul

Ticlopidina

– Structura chimică a sunor medicamente antiagregante plachetare

Page 94: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

94

Plasmina provine din plasminogen care la rândului lui necesită o activare prealabilă sub acţiunea unor factori eliberaţi de endoteliu sau de celulele renale după cum urmează:

activatorul tisular al plasminogenului (tissue-type plasminogen activator t-PA) sintetizat de celulele endoteliale;

urokinaza sau activatorul de tip urinar al plasminogenului (urinary-type plasminogen activator u-PA sau UK) – provenind dintr-un precursor monocatenar denumit prourokinaza sau scu-PA (single chain urinary-type plasminogen activator).

Medicamentele fibrinolitice acţionează prin favorizarea procesului de activare a plasminogenului în plasmină activă. Se utilizează fie substanţe analoage activatorilor plasminogenului de origine microbiană (streptokinaza) sau umană (urokinaza) sau precursori obţinuţi prin inginerie genetică.

Trombii formaţi ca urmare a stazei vasculare, mai ales în teritorii cu vascularizaţie locală deficitară sunt mai puţin susceptibili la acţiunea substanţelor fibrinolitice, de aceea medicaţia fibrinolitică are rezultate mai reduse, datorită stabilizării reţelei de fibrină. Tratamentul cu medicamente fibrinolitice trebuie început cât mai rapid, pe de o parte pentru a împiedica „îmbătrânirea” trombului, pe de altă parte pentru a permite restabilirea circulaţiei în vasul afectat înainte de apariţia fenomenelor ireversibile datorate anoxiei tisulare.

În infarctul miocardic, tratamentul fibrinolitic trebuie administrat foarte repede, datorită afectării ireversibile a ţesutului irigat de artera coronară ocluzată.

STREPTOKINAZA

Streptokinaza este o enzimă purificată obţinută din filtratul unor culturi de streptococ -hemolitic de grup C dotată cu acţiune fibrinolitică.

Fcin.: se administrează numai în perfuzie i.v. Streptokinaza are următoarele particularităţi farmacocinetice:

o inactivare iniţială foarte rapidă, datorită prezenţei anticorpilor circulanţi ca urmare a unei infecţii streptococice în antecedente;

o inactivare mai lentă a streptokinazei rămase neinactivate prin mecanism imunologic;

eliminare pe cale renală. Fdin.:

fibrinãinsolubilã

compusi de degradare solubili

+ +

plasminã

plasminogen

activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)

urokinaza - activatorul de tip urinar al plasminogenului (u-PA sau UK)

prourokinaza - activatorul monocatenar de tip urinar al plasminogenului (pro-UK sau scu-PA)

– Mecanismul fibrinolizei -

Page 95: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

95

streptokinaza se leagă de plasminogen formând un complex activator al plasminogenului; acesta activează la rândul lui noi molecule de fibrinogen cu formare de mari cantităţi de plasmină care iniţiază fibrinoliza;

în paralel are loc şi liza fibrinogenului circulant cu hipofribrinogeninemie consecutivă şi risc hemoragic

Fter.: streptokinaza este utilizată în:

infarct miocardic recent (în primele ore de la debut);

tromboză venoasă profundă;

embolii arteriale. Ftox.: streptokinaza are proprietăţi antigenice. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt:

alergii (manifestate prin rash urticarian, febră, foarte rar şoc anafilactic);

hipotensiune arteriaslă;

hemoragii;

tahicardie;

mobilizarea fragmentelor de trombus lizat;

aritmii de reperfuzie. CI.: streptokinaza este strict contraindicată în:

alergie în antecedente;

accident vascular cerebral;

traumatisme sau intervenţii chirurgicale recente;

leziuni susceptibile să sângereze. Precauţii:

tratament concomitent sau anterior cu anticoagulante orale, heparină sau antiagregante plachetare.

Fgraf.: streptokinaza se administrează în perfuzie i.v. în doză iniţială de 250 000- 500000 U.I, urmată de 100 000 U.I./h. În anumite situaţii poatre fi necesară administrarea intraarterială (embolie pulmonară, ocluzia arterelor membrelor inferioare).

UROKINAZA

Urokinaza este o enzimă produsă de celulele epiteliale tubulare renale, izolată din urina umană, fiind lipsită de proprietăţi antigenice.

Fcin.:

după administrare intravenoasă este foarte rapid inactivată;

este eliminată pe cale renală. Fdin.: urokinaza activează direct plasminogenul transformându-l în plasmină. Are aceleaşi indicaţii ca şi streptokinaza, riscul recaţiilor adverse este mai redus, mai ales

în ceea ce priveşte efectele mediate prin mecanism imunologic. Se utilizează în condiţiile în care streptokinaza este contraindicată sau inactivă, datorită prezenţei anticorpilor specifici.

PROUROKINAZA

Sin.: nasaruplaza, rscu-PA (recombinant single chain urinary tipe plasminogen

activator). Prourokinaza este precursorul monocatenar al urokinazei, obţinut prin inginerie genetică.

Are avantajul unei activităţi fibrinolitice mai selective la nivelul cheagului de fibrină, fără a influenţa în mod evident fibrinogenul plasmatic. Tratamentul este foarte costisitor.

ANISTREPLAZA

Sin.: APSAC (complex streptokinază-lys-plasminogen acilat: anisoylated plasminogen streptokinase activator)

Anistreplaza este un fibrinolitic care cuprinde un complex al streptokinazei cu plasminogenul;

Page 96: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

96

o modificare structurală la nivelul moleculei de streptokinază care constă în acilarea centrului catalitic al enzimei de către o grupare p-anisoil face complexul mai puţin vulnerabil la acţiunea proteazelor plasmatice;

de aceea activarea complexului se face lent şi progresiv prin îndepărtarea grupei anisoil, iar formarea plasminei se face preponderent la nivelul cheagului de fibrină.

Indicaţiile terapeutice, reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt asemănătoare streptokinazei.

Reocluzia vasului obstruat este mai rară, iar supravieţuirea post-infarct este superioară altor trombolitice, iar modul de administrare este mai comod (se poate administra i.v., în bolus).

ALTEPLAZA şi RETEPLAZA

Sin.: activatorul tisular al plasminogenului recombinat (rt-PA, recombined tissue-type plasminogen activator).

Alteplaza este preparatul obţinut prin inginerie genetică, similar activatorului tisular al plasminogenului produs de celulele endoteliale.

Reteplaza diferă de alteplază prin deleţia unui fragment peptic neimplicat în producerea efectului fibrinolitic; are un cleareance hepatic mai scăzut care permite, spre deosebire de alteplază, adminstrarea i.v. în bolus.

Ambele substanţe produc liza cheagului de fibrină, fără a influenţa semnificativ fibrinogenul plasmatic.

se administrează i.v., în perfuzie (alteplaza) sau în bolus (reteplaza);

se asociază frecvent cu heparina;

asocierea cu urokinaza sau streptokinaza poate fi utilă în cazul alteplazei, datorită farmacocineticii dezavantajoase a acesteia.

SUBSTITUENŢII VOLUMULUI PLASMATIC

Reducerea volumului sanguin (hipovolemia) poate apărea în caz de hemoragii, deshidratare, scăderea eficienţei pompei cardiace etc. Deshidratarea apare atunci când pierderile de apă sunt mai mari decât aportul.

Pierderile sau acumulările de apă nu sunt proporţionale cu cele de Na+, prin urmare apar modificări de osmolaritate. Astfel distingem:

- deshidratare : hipertonă sau hipotonă; - hiperhidratare: hipertonă sau hipotonă.

Deshidratarea hipertonă (hiperosmolară) apare atunci când se pierde mai multă apă decât sodiu. Apare în caz de aport insuficient de apă, hipersudorţie, febră, pierderi digestive, renale. Deshidratarea hipotonă (hipoosmolară) se înregistrează când se pierd mai mulţi ioni de Na+ decât apă. Apare în afecţiuni renale, neurologice, insuficienţă CSR, inflamaţii exudative arsuri etc. Hiperhidratarea hipertonă: se reţine mai mult sodiu decât apă. Apare în caz de ingestie de lichide hipertone, corticoterapie prelungită, sindrom Cushing. Hiperhidratarea hipotonă apare în caz de ingestie de soluţii hipoosmolare, injestarea de seruri glucozate izo sau hipotone, diabet insipid, regim hiposodat, etc. Substituenţii de volum plasmatic sunt lichide folosite pentru înlocuirea temporală a pierderii de masă circulantă vasculară. Clasificare:

1. Soluţii de electroliţi. Au dezavantajul că datorită masei moleculare mici părăsesc repede patul vascular, de aceea se preferă administrarea se soluţii coloidale. Care conţin substanţe cu masă moleculară mai mare.

2. Soluţii coloidale Soluţiile de electroliţi au dezavantajul că datorită masei moleculare mici părăsesc repede

patul vascular, de aceea se preferă administrarea se soluţii coloidale, care conţin substanţe cu masă moleculară mai mare.

Soluţii de electroliţi

Clorura de sodiu

Page 97: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

97

- se foloseşte soluţia perfuzabilă de 0,9 % (izotonă) şi cea injectabilă de 20 % (hipertonă); Indicaţii:

- deshidratări izo/hipotone datorate pierderilor de lichid extracelula (arsuri, vărsături, febră, diaree, diureză excesivă);

- acidoza şi alcaloza metabolică; - hiperkaliemie; - solvent sau diluant pentru electroliţi sau medicamente compatibile.

În caz de supradozare pot apărea: greaţă, vomă, cefalee, tahicardie, hipotensiune, edeme, convulsii, comă. Containdicaţii:

- hiperhidratare, hipernatremie, hipokaliemie, acidoză; - nu se asociază cu amfotericina B, carbenicilina, eritromicină lactobionat.

Soluţii perfuzabile de sodiu şi glucoză - conţine sodiu şi clor în concentraţii echimolare cu cele din plasmă şi glucoză 5 %.

- Are pH= 3,5-5,5. - Creşterea cantităţii de sodiu determină scăderea conţinutului de apă liberă din organism

iar glucoza are valoare calorică. Indicaţii: alcaloză hipocloremică, deshidratare hipotonă/izotonă, vehicol pentru electroliţi, substrat energetic.

Soluţia Ringer (NaCl, CaCl2, KCl) - are compoziţia similară cu cea a serului, - se utilizează în deshidratări izotone/hipotone, pierderi de clor, alcaloză hipocloremică,

vehicol pentru soluţii compatibile şi de electroliţi. Soluţia Ringer lactat

- lactatul este precursorul bicarbonatului, principalul tampon extracelular; - se utilizează în tratamentul de substituţie al dezechilibrelor acido-bazice, acidoză

metabolică uşoară, deshidratări izotone sau hipotone, vehicol şi solvent pentru substanţe compatibile.

Clorura de potasiu - soluţie injestabilă 10%, soluţie perfuzabilă 7,45%; - potasiul intervine în procesul de creştere, participă în metabolismul glucogenului şi

sinteza de proteine, este indispensabil pentru funcţia miocardului, stimulează SNC; - se utilizează în hipopotasemie, miastenie, comă diabetică.

Soluţia injectabilă de sulfat de magneziu - sulfatul de magneziu are efect spasmolitic, anticonvulsivant, antianafilactic şi sedativ. - soluţii de 15% sau 20%, utilizate în caz de eclamsie sau tetanos.

Soluţia injectabilă de clorură de calciu - calciul are efect antiinflamator, antialergic, antispastic, favorizează coagularea; - soluţiile de 10% respectiv 20% se utilizează în tetanos, stări hemoragice, tuberculoză,

sarcină, alăptare, alergii, ascită etc. Gluconatul de calciu

- soluţia injestabilă de 10% se utilizează în tetanie, spasmofilie, rahitism, hiperkaliemie gravă, hipermagneziemie, manifestări alergice.

Soluţii coloidale

Soluţii de albumină

- sunt soluţii obţinute din sânge uman, izotone (5%) sau hipertone (20%) - albumina contribuie la menţinerea presiunii coloid osmotice. - Se utilizează în stări de şoc, pentru refacerea rapidă a volumului sanguin, stări de

hipoproteinemie, arsuri grave; - Reacţii adverse: greaţă, vomă, edem, hipersalivaţie, tulburări ale presiunii arteriale şi

frecvenţei cardiace, rar, şoc anafilactic; Dextranii

- sunt polimeri ai glucozei cu masă moleculară de 40.000-70.000;

Page 98: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

98

- soluţii de 6% (în NaCl 0,9% sau glucoză 5%), sau soluţii 10 % (în NaCl 0,9% sau glucoză 5%);

- Dextran 40 (Rheomacrodex - este un substituent de plasmă cu acţiune rapidă şi durată lungă (12-24 ore); - reface volemia, creşte presiunea arterială, - creşte debitul cardiac, împiedică agregarea hematiilor, - reduce vâscozitatea sângelui, inhibă agregarea plachetară; - Dextran 70(Macrodex)- are efect prelungit, faţă de Dextran 40, - Are şi proprietăţi antitrombotice, datorate inhibării funcţiilor plachetare, - Indicat : în şocul hipovolemic de urgenţă. - Efectul reologic al perfuziei, în condiţii de şoc,-constă în mobilizarea eritrocitelor –efect

antisludging- împiedicînd formarea agregatelor de hematii cu favorizarea circulaţiei în capilare.

- Efecte adverse : fiind apropiaţi structural de unele polizaharide,din capsula pneumococilor, dextranii pot declanşa reacţii anafilactice la persoanele care au suferit anterior infecţie pneumococică.(Pot să apară - manifestări cutanate, urticarie prurit,dispnee tercătoare,rar stări grave cu bronhospasm).R.alergice 1%.

- R. anafilactoide- cu formare de complexe imune între dextran şi anticorpi. - Contraindicaţii : în trombopenie, insuficienţă cardiacă, edem pulmonar.

Indicaţii: - hipovolemie prin hemoragii, traumatisme, arsuri întinse, şoc; - şoc chirurgical; - profilaxia complicaţiilor tromboembolice după intervenţii cirurgicale; - Dextranii pot înlocui pînă la 1,5l de sînge sau plasmă, înaintea istalării hipovolemiei.

! Nu se perfuzează împreună cu sângele întrucât poate determina precipitarea globulinelor şi agregarea hematiilor. Hidroxietilamidon

- este un complex de molecule de amilopectină hidroxilată, cu greutatea moleculară de 450.000;

- se folosesc soluţiile de 6% sau 10% pentru creşterea volumului plasmatic. Polimeri pe bază de gelatină

- gelatina se obţine prin hidroliza totală sau parţială a ţesuturilor umane ce conţin colagen; - se utilizează polimerii cu greutate moleculară de 30.000-35.000, pentru creşterea

volemiei; - se utilizează în cazuri de şoc hipovolemi, hemoragii acute, hemodializă, perfuzii de

organe izolate.

MEDICAŢIA APARATULUI GASTRO – INTESTINAL Stomacul –secretă HCl la un PH în jur de 1-2

Secreţia acidă, este rezultatul activităţii celulelor parietale , din epiteliul fundic. Pepsina – rezultă din pepsinogen- un precursor din sucul gastric care în mediu de acid clorhidric, se transformă în pepsină activă. Celulele parietale- cuprind un număr mare de mitocondrii, care asigură ATP –ul ca sursă de energie,- încorporează un sistem transportor specific, H/K-ATP-aza, care funcţionează ca pompă protonică, care transportă ionii de H din citosol în lumenul stomacului, în schimb stoechiometric cu ionul de K. Această pompă este cuplată cu un canal de clorură, care prin eflux de clorură asigură formarea de acid clorhidric.. Reglarea secreţiei de HCl Calea nervoasă Impulsul nervos pe calea nervului vag, eliberează mediatorul chimic în domeniul colinergic colinergic, Ach, ce stimulează receptorii colinergici M1, rezultatul fiind eliberarea de gastrină, histamină şi acid clorhidric.

Page 99: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

99

Calea hormonală Hormonul gastrină, secretat de celulele G din mucoasa antrală, stimulează receptorii gastrinici de pe membrana celulelor endocrine şi parietale, rezultatul fiind eliberarea de histamină şi de acid clorhidric. Calea umorală

- Histamina eliberată din mastocitele din mucoasa fundică (sub influenţa vagală şi gastrinică) activează receptorii H2 situaţi pe membrana celulelor parietale şi creşte secreţia acidă.

- Somatostatina, inhibă secreţia de gastrină şi de acid clorhidric. - Prostaglandinele din seria E au efect citoprotector prin stimularea:

- secreţiei de mucus şi carbonat acid de sodiu - stimularea troficităţii şi regenerării mucoasei - fluxului sanguin în mucoasă.

- Factorul de creştere epidermic, polipeptid secretat de glandele salivare, duodenale şi rinichi, creşte debitul sanguin în mucoasă şi are efect citoprotector.

STIMULANTELE SECREŢIEI GASTRICE

Secreţia gastrică este stimulată printr-un mecanism direct dar şi umoral.

În cadrul secreţiei se disting trei faze: faza cefalică, faza gastrică, faza intestinală.Acetilcolina, histamina şi gastrina intervin în toate cele trei faze. Faza cefalică, se produce exclusiv pe cale reflexă .Cîmpul receptor al reflexului gastro-secretor este format din mugurii gustativi din mucoasa bucală,excitaţi de calităţile gustative ale alimentelor. Reflexul gastro-secretor are aceleaşi căi aferente ca şi reflexul salivar.Excitaţiile sunt transmise,la nucleul dorsal al vagului din bulb, de unde sunt transmise pe calea vagului la glandele gastro-secretoare. Calea efectoare este vagală.

- Secreţia reflexă a stomacului se poate modifica în urma unor impulsuri hipotalamice. - O anumită cantitate de secreţie acidă poate fi stimulată prin simpla vedere sau avocare

mintală a unor alimente. Faza gastrică a secreţiei acide este determinată de prezenţa alimentelor în stomac

- este produsă printr-un: - mecanism reflex - prin distensia stomacului - mecanism umoral - realizat de gastrina antralăsecretată, în urma contactului mucoasei

antrale cu diferiţi componenţi ai chimului şi prin distensia antrului. Faza intestinală – determinată de prezenţa alimentelor în intestin-

Hormonii gastro-intestinali se găsesc de la esofag pînă la colon. Hormoni excitatori ai secreţiei gastrice: - gastrina duodenală - enterooxintina (sub acţiunea peptonelor şi aminoacizilor) Hormoni inhibitori ai secreţiei gastrice: - secretina – produsă la nivelul duodenului, jejunului proximal de cel. S (rol principal în

stimularea secreţiei de apă şi bicarbonat ) - colecistochinina ( secretată de celulele endocrine din mucoasa duodenală,sub acţiunea

acizilor graşi ,peptonelor şi aminoacizilor) are rol producerea contracţiei vezicii biliare, inhibitor de gastrină prin secvenţa de aminoacizi comuni cu gastrina , pe care o dislocă de pe receptori.

- Somatostatina – la nivelul tubului digestiv –inhibă secreţia de gastrină, în SNC inhibă secreţia hormonului de creştere,

- GIP – polipeptid gastroinhibitor hormon ,intestinal - VIP - polipeptid intestinal vasoactiv, acţiune pe vase iniţial,

Page 100: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

100

- Motilina- produsă după prînzuri bogate în apă, creşte motilitatea gastro-intestinală

STIMULANTE ŞI SUBSTITUENTE ALE SECREŢIEI GASTRICE

1. SUBSTANŢE AMARE 2. SUBSTANŢE ACIDIFIANTE 3. ENZIME 4. PRODUSE MEDICAMENTOASE SUBSTANŢELE AMARE • Substanţe cu gust amar, - stimulează reflex secreţia salivară şi gastrică. • Cresc pofta de mâncare mai ales prin fenomenul de contrast. • Se administrează cu 30 min înnaintea meselor.

Tinctura amară de china Tinctura gentianae Tinctura taraxacum Tinctura pelinum Tinctura nux vomica Tinctura din coji de portocale

• Se administrează 10-12 pic în puţină apă sau în vinuri tonice • Se administrează la adulţi, nu se administrează la copii.

Condimentele au efect secreto-stimulator Ardei iute Piper Muştar

• Conţin substanţe iritante care prin acţiune locală produc vasodilataţie cu creşterea secreţiei digestive.

Uleiurile volatile- au şi efect relaxant al musculaturii netede, favorizează peristaltismul, combat meteorismul. Anason Chimion Fenicol Alţi farmaconi cu efect secreto-stimulator: cofeina ,etanolul,histamina, insulina. SUBSTANŢE ACIDIFIANTE Se utilizează în scop substitutiv. Se administrează în:

- lipsa poftei de mâncare - în diareea datorată insuficienţei digerării alimentelor.

Acidul clorhidric diluat Asigură pH-ul necesar transformării pepsinogenul în pepsină. Se administrează 30-40 pic în 30-40 ml apă. Acest lichid se consumă cu paiul pentru a nu ataca smalţul dentar. Este utilizat ca substitutiv în tulburările dispeptice la bolnavii cu aclorhidrie. Acidul fosforic, acidul tartric, acidul citric- favorizează şi eliberarea de gastrină. ENZIME Pepsina Lipseşte de obicei la cei ce nu au suficientă aciditate, pentru că nu este transformat pepsinogenul în pepsină. Pepsina se administrează odată cu substanţele acidifiante. Se pot administra în locul pepsinei , proteaze care sunt active şi la un pH crescut. Bromelina

Page 101: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

101

Acţionează şi în mediu alcalin, se utilizează în locul pepsinei. Ficina PRODUSE MEDICAMENTOASE ACIDOPEX Conţine pepsină şi acid glutamic. Se dizolvă în apă, dse bea cu paiul pentru a nu ataca smalţul dentar.

MEDICAMENTE ANTICIDE, ANTIULCEROASE

Ulcerul peptic= dezechilibru între factori protectori şi agresivi. Factori protectori:

- Bicarbonat - Mucus protector şi regenerator,datorită Pg

Factori agresivi: - HCl - pepsină - Acizi biliari

Secreţia de HCl

• Stimulare histaminergică: stimularea Rp H2 de către histamină

• Stimulare vagală prin acţiunea Ach asupra Rp M2

• Stimulare gastrinică pe receptori specifici gastrinei Hormonii gastro-intestinali se găsesc de la esofag pînă la colon. Celulele secretoare ale acestor hormoni au proprietăţi comune ,capacitatea de a capta precursori aminici şi ai decarboxila , acest sistem se numeşte SNED- sistem neuroendocrin difuz.

Reglarea umorală. Stimularea secreţiei – gastrice- • GASTRINA- secretată de celulele G, gastrosecretoare din stomac, de la nivel antral • ENTEROOXINTINA

Reglarea umorală. Inhibarea secreţiei • SECRETINA- rol în secreţia de apă şi bicarbonat • COLECISTOKININA- secretată de celulele endocrine din mucoasa duodenală sub

acţiunea acizilor graşi, peptonelor şi aminoacizilor, are rol în producerea contracţiei veziculei biliare, creşte secreţia de enzime a pancreasului exocrin. Este inhibitor de gastrină prin secvenţa de AA comuni cu gastrina pe care o dislocă de pe Rp.

Are rol în producerea contracţiei vezicii biliare şi creşterea sintezei de enzime pancreatice. • SOMATOSTATINA • GIP- polipeptid gastrointestinal inhibitor al secreţiei gastrice • VIP- polipeptid intestinal vasoactiv

In Sindromul Zollinger-Ellison –secretina stimulează şi nu inhibă secreţia gastrică.= tumoră secretoare de gastrină.(sindrom cu ulceraţii multiple).

MEDICAMENTE ANTIACIDE Conţin cationi capabili să:

• neutralizeze HCl

• Sau să absoarbă acidul clorhidric ANTIACIDE - Sistemice (se absorb) - Nesistemice (au acţiune locală, în stomac) ANTIACIDE SISTEMICE BICARBONATUL DE SODIU

• Duce la alcalinizarea mediului interm

Page 102: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

102

• Poate produce acidoză metabolică • Se administrează la 2,3 ore după mesele principale sau a jeun în dureri foarte mari • Efectul este prompt dar fugitiv • Are şi acţiune antispastică • Produce vasodilataţie datorită CO2 eliberat

Dezavantaje:

• În urma alcalinizării apare secreţia compensatoare de acid, cu efect rebound • Efect de durată foarte scurtă, • De aceea se administrează în cantităţi foarte mici (<0,5 g)

Se poate asocia cu parasimpatolitice ce prelungesc durata staţionării în stomac»» ANTACIDE NESISTEMICE CARBONATUL DE CALCIU

• Acţiune rapidă şi durabilă • Cu HCl formează CaCl2 solubil • Ca2+ este mesager secund

Stimulează secreţia pancreatică, enzimatică Activarea reflexelor vagale. Efect rebond Produce contracţia vezicii biliare

• Creşterea secreţei de gastrină • Are acţiune constipantă • La doze mari produce hipercalcemie şi favorizarea formării calculilor renali

OXIDUL DE MAGNEZIU • Formează în apă hidroxid de magneziu ce acţionează ca atare • În doze de până la 1 g este antiacid • În concentraţie de 2-5 este laxativ • Are capacitate mare de neutralizare şi efect de lungă durată • La nivel intestinal se poate absorbi (max 10%)

În caz de insuficienţă renală sau de permeabilitate crescută a mucoasei intestinale poate duce la creşterea asorbţiei, cu apariţia efectelor sistemice:

• Deprimare centrală • Scăderea TA • Efect de tip ganglioplegic (scăderea forţei musculare până la paralizie) • Se poate utiliza - ca antidot în intoxicaţiile cu acizi.

CARBONATUL DE MAGNEZIU • Antiacid slab, cu acţiune lentă dar durabilă • Eliberează în stomac CO2 care poate produce senzaţie de greutate epigastrică .In

insuficienţă renală poate duce la intoxicaţii cu magneziu.

TRISILICALUL DE MAGNEZIU • Compr. 0,5 g • Antiacid slab, cu efect lent, de lungă durată • Doze mari au proprietăţi laxative • În caz de inuficienţă renală se absoarbe cu apariţia efectelor toxice,

HIDROXIDUL DE ALUMINIU • Are acţiune slabă şi lentă • Parţial formează un gel protector gastric • Leagă acizii bliari (factori agresivi)

Al 3+ :ionii de aluminiu : • inhibă motilitatea gastro-intestinală, • întârzie golirea stomacului,

Page 103: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

103

• produce constipaţie • În intesin formează AlPO4,insolubil şi care se elimină » tratamentul îndelungat produce

carenţă de fosfat (poate duce sau agrava osteoporoza) • Dacă se absoarbe de la nivel intestinal poate produce encefalopatie (prin intoxicaţie

acută cu Al)

PREPARATE ALMAGEL- Al(OH)3+ Mg(OH)2 MAALOX- Al(OH)3+Mg(OH)2+MgCO3+KHCO3 RENNIE- CaCO3+MgCO3 DICARBOCALM, GELUSIL LAC, MALUCOL, NOVALOX ......

PROTECTOARE GASTRICE

• Se utilizează în tratamentul ulcerului • De regulă sunt substanţe macromoleculare ce acoperă mucoasa gastrică.

Eficacitatea lor depinde de: • Greutatea moleculară • Durata contactului cu mucoasa • De evacuarea stomacului

SUCRALFAT Conţine o moleculă complexă care constă din zaharoză (sucroză) sulfatată şi conjugată cu Al(OH)3- este practic insolubil, în prezenţa HCl eliberează Al 3+ şi se încarcă negativ,ceea ce determină legarea de substanţe posesoare de sarcini pozitive , proteine, peptide.

• Are acţiune antipeptică (absoarb moleculele de pepsină) • Creşte secreţa de mucus • Stimulează formarea şi sinteza de Pg de către mucoasa gastrică • Este insolubilă în secreţia acidă, dar eliberează lent Al3+ • Formează o peliculă protectoare pe mucoasă • Doze: 0,5-1 g de 4 ori/zi

SUBCITRATUL DE BISMUT COLODAL • Are capacitate antiacidă mică • Acoperă mucoasa cu un strat subţire, protector • Are efect epitelizant, uşor antiseptic • Are acţune antIbacterană pe Helycobacter pylori • Are efect uşor constipant • În doze excesive poate produce encefalopatie toxică, tulburări renale, hepatice. • Poate forma oxizi de bismut ce produc psihoze

De-nol® compr. 150-300 m CARBENOXOLONA

• Creşte secreţia de mucus

• Stimulează secreţia de Pg în muoasa gastrică

• Are structură steroidică, are efect mineralocorticoid, produce retenţie hidrosalină ,ceea ce este un dezavantaj

• Comprimate de 100mg, se adm 3x1 compr./zi

METILMETIONINA (VIT U)

• Derivat de Pg, cu efect citoprotector

MISOPROSTOL Derivat de Pg cu rol în:

• Producerea mucusului protector

Page 104: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

104

• Regenerarea ţesutului

• Scădea acidităţii

• Efect citoprotector

ENPROSTIL

• Analog de sinteză al PGE2 cu acţiune asemănătoare

MEDICAMENTE ANTISECRETOARE Secreţia gastrică poate fi inhibată medicamentos prin:

- blocante ale Rp. Histaminei – H2 blocante - blocante ale Rp. Muscarinici - M1 blocante - blocante ale Rp.gastrinici - antigastrinice, - inhibitorii enzimei anhidrază carbonică- CA- - inhibitorii pompei protonice

MECANISME IMPLICATE

H+

HISTAMINA ACETILCOLINA GASTRINA

Rp M1, M3 Rp G

Gs A.C. AMPc

Ca2+

Gq PLC DAG

IP3

++ +

+ +

+

Rp H2

H+,K+-ATP-aza

+

+

+

+

H2-BLOCANTE

ANTICOLINERGICE

PROGLUMIDA

INHIBITORII POMPEI

DE PROTONI

ANTIHISTAMINICE H2 blocante

• Împiedică efectele excitosecretorii ale histaminei

• Scad şi efectele gastrinei

• Se utilizează încure de 4-8 săptămâni CIMETIDINA

• Inhibă marcat seceţia gastrică

• Efecte secundare:

• Tulburări central nervoase: iritabilitate, agitaţie, confuzii, halucinaţii, convulsii

• Ginecomastie (datorită hiperprolactinemiei produse)

• Impotenţă sexuală

• Inhibitor enzimatic Doze: 3x200 mg, seara 400 mg. Cel puţin 6 săptămâni RANITIDINA

• Are potenţă mai mare şi efect mai prompt

Page 105: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

105

• Nu produce ginecomastie, confuzie

• Nu interferă cu metabolizarea altor substanţe

• Compr. 150 mg sau 300 mg administrate seara

• Există şi sub formă de perfuzie injectabilă NIZATIDINA

• Cea mai bine tolerată

• Nu dă efecte secundare, nu interferă cu metabolizarea medicamentelor

• Are şi efect prokinetic

• Caps. 150 sau 300 mg

• Fiole injectabile ROXATIDINA ▪ ,Asemănătoare ranitidinei, se administrează în doze de 75 mg,150 mg FAMOTIDINA ▪ foarte activă, cu potenţă mai mare decît celelalte, efectul este mai durabil. Se administrează iniţial 40 mg, apoi 20 mg seara. ANTIGASTRINICE PROGLUMID

• Derivat de acid izoglutamic

• Este anagonist al Rp gastrinici, blochează receptorii gastrinici , împiedică fixarea gastrinei de receptorii celulari , împiedicând secreţia gastrinică (70% din secreţia gastrică este determinată de gastrină)

• Secreţia stimulată prin histamină este inhibată cu 50%

• Stimulează secreţia de mucus şi circulaţia sângelui în mucoase

• Compr. 400 mg la 8 ore. În caz de ulcer evolutiv se poate administra până la 1,2 g/zi

• Se poae administra i.v., în perfuzie în tratamentul ulceraţiilor de stres.

PARASIMPATOLITICELE Anticolinergicele –în tratamentul bolii ulceroase urmăresc diminuarea influenţelor vagale, excitatorii, prin blocarea receptorilor M1, cu diminuarea tonusului şi peristaltismului gastric. PROPANTELINA ( PROBANTIN) OXIFENONIU PIRENZEPINA (GASTROZEPINA) vez - SNV

INHIBITORII ENZIMEI CARBOANHIDRAZĂ Carboanhidraza este enzima care favorizează formarea acidului carbonic,care apoi se descompune în H+ şi HCO3- Carboanhidraza este indispensabilă pentru formarea ionilor de hidrogen din componenţa acidului clorhidric. Acetazolamida -este o sulfamidă heterociclică, scade formarea ionilor de hidrogen în celule, dar azi nu se mai foloseşte ca antiulceros.

INHIBITORII POMPEI DE PROTONI

• Inhibă ATP-aza membranară ce transportă H+ (din lumenul intestinal în citosol) stoechiometric cu K+ , cu consum de ATP

• Această pompă este cuplată cu un canal de Cl- care asigură prin eflux clorul necesar formării HCl

• HCl=H+Cl-

• H+ provine din descompunerea apei rezultată în urma proceselor de oxido-reducere din mitocondrii

Page 106: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

106

• Celulele parietale au un număr. mare de mitocondrii care asigură ATP-ul sursă de energie, necesar funcţionării pompei protonice H+/K+ - ATP-aza. Activitatea celulelor parietale, respectiv secreţia de HCl este controlată stimulator de: histamină,vag/acetilcolină, gastrină şi inhibitor de prostaglandine,somatostatină.

OMEPRAZOL

• Derivat de benzimidazol

• Are acţiune puternică şi durabilă de inhibare a secreţiei gastrice acide

• Este inactiv ca atare,

• Mecanismul de acțiune:

• în mediul acid se transformă în sulfenamidă, forma activă

• Sulfenmaida se leagă covalent de H+/K+- ATP-ază, de grupările –SH ale resturilor de cisteină de pe suprafaţa extracelulară a subunităţilor alfa a H+/K+ATP-azei inhibând pompa ireversibil,

• T1/2 al pompei protonice este de 18 ore, iar datorită fapului că blochează pompa ireversibil, se poate administra a dată pe zi.

• Refacerea pompei necesită – sinteza de noi molecule de protein-enzimă. Timpul necesar pentru sinteza de noi molecule de H/K ATP-aza, este de 36 de ore.

• F.cinetică: în mediu acid gastric omeprazolul este degradat (de aceea se administrează în formă enterosolubilă ,din care absorbția completă se realizează în 3-6 ore)Bd =50% care crește pînă la 75% pe parcursul tratamentului datorită scăderii acidității gastrice, epurarea se face prin biotransformare hepatică dependentă de CYP 2C19 în hidrox-omeprazol.

• Inhibă Citocrom P-450→putînd duce la inhibiția enzimatică a SOMH și inhibiție încrucișată.

• Durata de acțiune este lungă deși T1/2 plasmatic este scurt -datorită blocării ireversibile a pompei de protoni.

• O problemă particulară este secreţia de gastrină,ca urmare a inhibării secreţiei gastrice,concentrația plasmatică de gastrină creşte de 2-4 ori.

• La tratamente prelungite,hipergastremia poate duce la tumori. Tratamentul se face 2 săptămâni, maxim o lună, pentru că în cazul unui tratament îndelungat datorită hipergastrinemiei poate apare:

• Hiperplazia celulelor enterocromafine; • Tumori carcinoide.

Efecte secundare rare: • Favorizarea dezvoltării bacteriilor intragastric, datorită reducerii puternice a acidităţii

gastrice, • Digestive: greaţă, diaree, constipaţie, • Sanguine: neutropenie, trombocitopenie, agranulocitoză, • Centrale: cefalee, stare confuzională, halucinaţii, • Hepatice: creşterea transaminazelor, hepatită.

Interacţiuni: • poate creşte toxicitatea medicamentelor biotransformate de SOMH datorită inhibiţiei

enzimatice a cit. P450, crescînd concentrațiile plasmatice ale acestora,pînă la efecte toxice,

• poate scade absorbţia unor medicamente prin modificarea pH-ului gastric, ducînd la scăderea concentrațiilor plasmatice și ineficiență terapeutică.

Page 107: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

107

Mecanismul de acţiune al omeprazolului- în schema de mai jos

INHIBITORII POMPEI DE PROTONI

– MECANISM DE ACŢIUNE membrana

celulelor

parietale

H+,K+-ATP-aza

INTRACELULARLUMEN

GASTRIC

H+

K+K+

H+

S S sulfenamidă

sulfenamidă (+)‏

OMEPRAZOL

H+,K+-ATP-aza

• Izomerul S al omeprazolului • Spre deosebire de omeprazol metabolizarea este catalizată de 2 izoforme a ct. P450:

CYP2C19 ( în principal) şi CYP3A4 (cale ce nu este folosită de omeprazol).

LANSOPRAZOL- profil farmacologic asemănător Omeprazolului- folosit în forme rezistente la H2 blocante. -poate crește concentrația plasmatică a unor medicamente (fenitoină,diazepam,warfarină) - poate interacționa cu alte medicamente- precum – clopidogrel, voriconazole,teofilina și aminofilină, ampicilină, astemizol ,fluvoxamină, - reduce absorbția antifungicelor ,ketoconazol,itraconazol, - reacții adverse: -utilizarea timp îndelungat și/ sau repetat a IPP (inhibitori de pompă de protoni) - pot crește riscul fracturilor de șold, sau diarea cu Clostridium difficile.

PANTOPRAZOL derivat de benzimidazol,convertit în formă activă la nivelul celulelor parietale,la PH neutru este mai stabil. Inhibiție enzimatică mai slabă nesemnificativă clinic

FARMACOTERAPIA ÎN ULCER CU HELICOBACTER PYLORI

1.Amoxicilină + Metronidazol- 7-10 zile 3x750 mg 4x 250 mg sau Amoxicilină + Claritromicină 2.Omeprazol sau Pantoprazol – 2 săpt. sau 1 lună 3.Subcitrat de Bi coloidal- 2săptămâni.

SUBSTANŢE VOMITIVE ŞI ANTIVOMITIVE

Voma este un reflex de apărare, care are drept punct de plecare receptorii emeticosensibili din mucoasa stomacală.

Voma reprezintă evacuarea bruscă prin cavitatea bucală a conţinutului stomacului şi duodenului. Se produce prin relaxarea fundului stomacului, a sfincterului Cardia, a esofagului şi contracţia pilorului, muşchilor duodenali şi abdominali.

Page 108: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

108

Declanşarea vomei se produce prin iritaţia mecanică, chimică sau toxică a neuroreceptorilor din diferite zone sensibile. Centrii implicaţi în vomă:

- centrul vomei din bulb, nucleul tractului solitar (mediator Ach); - cerebelul care primeşte informaţii de la aparatul vestibular din ureachea internă; - zona chemoreceptoare declanşatoare a vomei (ZCD)(mediator dopamina, serotonina,

GABA, glutamat) centrul vomei este situat în apropierea centrului respirator, vasomotor, salivar, ceea ce explică însoţirea vomei de reacţii vegetative. Substanţe vomitive

- centrale (stimulează centrul vomei): apomorfina (agonist D4 în aria postrema); - mixte (mecanism central şi periferi pe receptorii mucoasei digestive): emetina (alcaloid

din ipeca). - periferice (excită terminaţiile senzitive din mucoasa gastrică): Sulfatul de cupru, Sulfatul

de zinc. Indicaţii:

- în intoxicaţii, când substanţa este un toxic periculos şi se mai află în stomac, în cantitate mare (până la 3 ore de la ingestie).

Se evită administrarea lor în cazul ingestiei de substanţe caustice. Substanţe antivomitive Antivomitivele sunt medicamente care combat voma, acţionând simptomatic-patogenic, la nivel central şi periferic, în arcul reflex al vomei. Clasificare:

1. antivomitive centrale (inhibă centrul vomei şi ZCD) Antagonişti dopaminergici (blocanţi ai receptorilor D2):

- fenotiazine: clorpromazina, proclorperazina, tietilperazina. - Benzamide: metoclopramid, domperidon. - . Antihistaminice – blocante ale receptorilor H1, Prometazina ,Difenhidramina. 2. antivomitive periferice (inhibă neuroreceptorii sau muşchii efectori) - . Parasimpatolitice (inhibă receptorii colinergici muscarinici din muşchii netezi gastro-duodenali): scopolamina (acţionează şi asupra centrilor vestibulari, fiind activă în răul de mişcare). - Anestezice locale (inhibă neuroreceptorii din mucoasa digestivă): anestezină, lidocaină. -. Carminative vegetale : melisă, anason, fenicul, mentă (în cazuri uşoare) 3. Antivomitive - blocanţi ai receptorilor 5-HT3: - ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron - Alte antivomitive

Antagonişti dopaminergici D2

Fenotiazine Clorpromazina- antivomitiv la doze mici, subneuroleptice (10-50 mg odată,de 3-4 ori/zi). Proclorperazina (Emetiral) - antivomitiv eficace la doze foarte mici, comprimate sau supozitoare (5-10 mg de 3-4

ori/zi) Tietilperazina (Torecan) - nu se utilizează ca şi neuroleptic - antiemetic puternic, slab sedativ - produce efecte extrapiramidale distonice, reversibile, mai ales la copii şi la femei tinere

(sub 30ani). Utilizări: - în toate tipurile de vărsături, forme intense, refractare; - sindrom Meniere;

Page 109: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

109

- rău de mişcare. Benzamide Metoclopramid - absorbţie p.o. rapidă, biotransformare hepatică prin conjugare, distribuţie largă în

ţesuturi, eliminare renală. Este antagonist dopaminergic D2 (central şi periferic) - creşte peristaltismul, creşte activitatea contractilă a tubului digestiv, favorizând în

periferie evacuarea stomacului. Favorizează eliberarea de Ach - la nivelul sinapselor neuroefectoare digestive, favorizând evacuarea stomacului. Acţionează receptorii 5-HT4 agonist. Stimulează secreţia se prolactină, prin mecanism antidopaminergic (în consecinţă poate produce ginecomastie, diminuarea libidoului, galactoree, amenoree). Are efecte neurologice extrapiramidale, mai ales la copii şi persoanele tinere (spasm tetanic, mişcări distonice ale feţei şi membrelor, diskinezie tardivă). Utilizări: Ca antivomitiv: - în toate tipurile de vomă; - în rău de mişcare (efecte reduse); Ca propulsiv (prokinetic), în: - reflex esofagian; - spasm piloric; - adjuvant în intubaţia duodenală, în caz de spasm piloric; În migrenă (la începutul crizei, o doză) – poate fi eficace- Efecte adverse – poate duce la tulburări psihotice, cu tendinţă de suicid la doze mari, administrată îndelungat. Contraindicaţii: - obstrucţie digestivă ileus mecanic, cancere de sîn ( datorită hiperprolactinemiei) - la persoane care au în tratament deprimante centrale,(efectul sedativ al metoprololului va fi potenţat) Precauţii – insuficienţă renală , sarcină, alăptare, conducători auto.

Domperidon Antagonist dopaminergic periferic dar şi central. Per os are o biodisponibilitate redusă(15 %), datorită efectului de la nivelul primului pasaj hepatic,

- propulsiv activ; - antivomitiv moderat; - creşte secreţia de prolactină.

Indicaţii: - Sindrom dispeptic complex (golirea stomacului întârziat, reflux gastro-intestinal,

esofagită). - De elecţie în greţuri şi vărsături provocate de antiparkinsoniene dopaminergice, maxim 3

luni. - Efect prokinetic , comprimate de 10 mg , - Nu produce tulburări motorii extrapiramidale. Contraindicaţii: cancer de sîn, ileus mecanic, copii sub 5 ani.

Antihistaminice H1

Prometazina Antihistaminic şi anticolinergic central, la nivelul centrului vomei şi nucleilor vestibulari. Utilizări: - De elecţie în tulburări vestibulare (rău de mişcare). - Voma de sarcină, - Voma medicamentoasă. Efecte secundare:

Page 110: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

110

- sedare, somnolenţă pronunţată; - efecte secundare de tip colinergic: uscăciunea gurii.

Difenhidramina ( Benadryl) -antihistaminic- acţionează la nivelul centrului vomei

Parasimpatolitice Scopolamina Acţionează inhibitor la nivelul centrilor vestibulari,utilă în răul de mişcare. Efecte secundare: efecte anticolinergice, sedare. De elecţie în răul de mişcare. Contraindicaţii: glaucom, adenom de prostată. Antagonişti serotoninergici (blocanţi 5-HT3)

Ondansetron (Zofran) cp,4,8 mg,fiole 4, 8 mg Granisetron (Kytril) cp. 1mg, fiole 3 mg Tropisetron(Navoban) cp.mg, caps. 5mg. Sunt medicaţie de elecţie în voma indusă de medicaţia anticanceroasă şi radioterapie. Citostaticele eliberează serotonină central în ZCD şi periferic din celulele enterocromafine. Mecanismul de acţiune constă în antagonizarea efectelor serotoninei, la nivelul receptorilor 5 HT3, central în zona chemoreceptoare declanşatoare a vomei, ZCD dar şi periferic şi intestinal. Reacţii adverse:

- constipaţie sau diaree; - senzaţia de căldură la cap şi epigastric; cefalee.

La administrare rapidă i.v. pot apărea tulburări de vedere tranzitorii, aritmii, hTA, convulsii. Nu se vor administra doze mari,timp îndelungat datorită faptului că s-a raportat efect carcinogen depistat experimental la şobolan. Alte antivomitive Nabilona (canabinoid de sinteză) Are proprietăţi asemănătoare tetrahidrocanabinolului, Se utilizează în profilaxia şi tratamentul vomei indusă de chimioterapice, citostatice. Acţionează la nivelul ZCD a vomei din bulb Se administrează în doze de 1-2 mg de 2 ori pe zi. Efecte secundare: Poate produce somn, ameţeli, euforie sau disforie (cu manifestări psihotice) Poate produce hipotensiune arterială cu tahicardie.

Medicamente propulsive (prokinetice) Medicamentele propulsive gastro-intestinale, numite prokinetice , - stimulează motilitatea gastro-intestinală şi favorizează un tranzit normal. Clasificarea în funcţie de mecanismul de acţiune : - Antagonişti dopaminergici D2: benzamide (metoclopramid, domperidon, , levosulpirid) - Agonişti serotoninergici 5-HT4: cisaprid.(coordinax,prepulsid) - Parasimpatomimetice: neostigmina, betanecol. Sunt indicate în sindromul de hipomotilitate gastrică (întâlnit postoperator, în anorexie nervoasă, neuropatia diabetică, dispepsie), manifestat cu următoarele simptome:

- greaţă, vomă; - reflux gastro- esofagian, - dispepsie, stază gastrică , durere retrosternală.

Sunt contraindicate în obstrucţia gastrointestinală mecanică. Cisaprid( coordinax,prepulsid)

Page 111: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

111

Este agonist 5–HT4, cu efect prokinetic. Pe lângă efectul prokinetic stimulează şi motilitatea colonului (util în constipaţia cronică idiopatică şi hipomotilitatea colonului, la bolnavii cu leziuni medulare). Nu este utilizat ca antiemetic. Efecte secundare:

- la nivel SNC: cefalee, confuzii; - la nivel cardiovascular: tahicardie şi fibrilaţie ventriculară, cu efect letal.

A fost retras de pe piaţă în unele ţări europene.În Romania este pe piaţă.

Reglatoare ale motilităţii intestinale Trimebutin (Debridat) Agonist enkefalinic asupra receptorilor excitatori şi inhibitori gastrointestinali. Reglator al motilităţii gastrointestinale, acţionând ca:

- stimulator în hipomotilitate; - relaxant, spasmolitic în hipermotilitate.

Indicaţii: - sindromul colonului iritabil; - tulburări digestive funcţionale: spasme, crampe, dureri abdominale, diaree, constipaţie,

balonări); - la copii, în prima săptămână de viaţă, în colici, abdomen dureros cronic, tulburări de

tranzit intestinal. Doze: 100-200 mg de 3 ori/zi.

LAXATIVE. PURGATIVE

Laxativele şi purgativele sunt medicamente cu acţiune locală la nivelul intestinului, utile în tratamentul constipaţiei.

Laxativele produc un scaun normal ca aspect şi consistenţă. Purgativele provoacă eliminarea întregului conţinut intestinal, prin mai multe scaune

repetate (solide, semisolide, apoi apoase). Unele purgative sunt laxative în doze mici. Mecanism de acţiune: Accelerarea motilităţii gstrointestinale, prin stimularea chemo şi baroreceptorilor (direct sau prin mărirea volumului conţinutului intestinal); Fluidificarea conţinutului intestinal prin:

Creşterea secreţiei active a electroliţilor şi apei, în lumenul intestinal;

Antrenarea şi reţinerea apei în intestin, prin forţe osmotice sau hidrofile; Lubrefierea mucoasei intestinale şi înmuierea scaunului; Intervenţia prin hormoni digestivi (ex. Colecistochinina). Clasificarea, după mecanismul de acţiune: Laxative de volum - cresc volumul conţinutului intestinal, aici aparţînînd substanţe naturale precum , substanţele mucilaginoase, polizaharide nedigerabile, naturale sau sintetice.

Agar-agar Caragen Semen lini Metilceluloză Carboximetilceluloză Semen psili - fibre vegetale nedigerabile: tărâţe de grâu.

Substanţele mucilaginoase se imbibă cu apă, creşte volumul intestinal, sunt stimulaţi mecanoreceptorii, creşte peristaltismul cu favorizarea alunecării bolului fecal. Efectul este blând şi lent. Purgative osmotice Cresc volumul conţinutului intestinal, prin fluidificarea conţinutului favorizînd eliminarea. Acţionează prin stimularea baroreceptorilor,cresc presiunea osmotică în lumenul intestinal

Page 112: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

112

Purgative saline - săruri de Mg (sulfat, citrat) Alte săruri (sulfat de sodiu, fosfat disodic, tartrat de sodiu şi potasiu) Lactuloza ,Macrogoli , Sorbitol, Manitol Sărurile de magneziu sunt hidrosolubile dar cu absorbţie digestivă redusă, care administrate în soluţii hipertone, atrag apa şi o reţin în lumenul intestinal, prin fenomenul de osmoză. Prin urmare creşte volumul intestinal, sunt stimulaţi baroreceptorii, creşte peristaltismul. În plus fluidifică conţinutul şi favorizează eliminarea. Sărurile de Mg stimulează eliberarea de colecistokinină, hormon duodenal ce stimulează motilitatea intestinală şi secreţia gastrică şi pancreatică. Efecte secundare:

- hipermagneziemie, cu efect deprimant SNC (în caz de insuficienţă renală) - hipernatriemie, ce poate agrava HTA sau insuficienţa cardiacă. - Hipocalcemie severă cu comă, în cazul fosfaţilor

Lactuloza- nu se absoarbe p.o.şi ajunge în colon unde este transformată de bacterii în acid lactic şi acid acetic, care acţionează ca laxative osmotice şi diminuă flora bacteriană producătoare de amoniac; reglează un scaun normal. Purgative iritante- stimulează peristaltismul intestinal

Purgative iritante ale intestinului subţire-Oleum ricini, rezine

Purgative iritante ale intestinului gros- antrachinone, antracenozide , sulf. Aceste substanţe irită mucoasa intestinală, declaşând reflexe vegetaive, cu următoarele consecinţe:

- cresc peristaltismul intestinal - cresc permeabilitatea mucoasei şi secreţia de electroliţi şi de apă în lumenul intestinal,

fluidificând conţinutul şi favorizând eliminarea. Uleiul de ricin este metabolizat sub scţiunea lipazei pancreatice în acid ricinoleic, care este metabolitul activ, ce stimulează chemoreceptorii. Se pretează la tratamentul toxiinfecţiilor ,constipaţie acută,bine suportat. Este contraindicat la gravide ,pentru că poate declanşa travaliul. Doza = 15-30 g Sulful ajuns în intestinul gros , sub acţiunea florei saprofite, este redus la hidrogen sulfurat, care este stimulatorul fiziologic al peristaltismului colonului. Antrachinone din: Rhamnus rangula, Reum palmatum, Aloe ferox, Cassia acutifolia, Senae folium, Plantago xilum.

Antrachinonele acţionează la nivelul colonului, prin metaboliţii activi, eliberaţi din glicozidele precursoare, sub acţiunea florei intestinale. Suferă o reducere la nivel gastro-intestinal,şi numai în colon ajung în concentraţii active, pot produce colici abdominale. Stimulează secreţia de electroliţi şi apă, precum şi peristaltismul prin stimularea chemoreceptorilor. Derivaţii de difenilmetan (fenolftaleina, bisacodil, oxifenisatina). Fenolftaleina: se absoarbe, se elimină biliar şi realizează circuit enterohepatic. Are potenţial alergizant. Bisacodilul este un prodrug, transformat în ,metabolitul activ în intestinul subţire. Este administrat în forme farmaceutice enterosolubile. Se administrează oral 5-10 mg seara. Acţiunea se instalează după 6-8 ore. La administrare prelungită poate apărea:

- iritarea mucoaselor, cu diaree, colici abdominale; - hipokaliemie cu astenie, scădere ponderală; Alte preparate pot produce: - reacţii alergice, sub formă de erupţii cutanate (fenolftaleină); - efect toxic hepatic (oxifenisatina). Laxative emoliente şi lubrifiante

Acţionează prin înmuierea materiilor fecale,şi alunecarea bolului fecal,nu stimulează peristaltismul. Ulei de parafină Docusat Lactuloza

Page 113: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

113

Formează un film la suprafaţa mucoasei, cu efect emolient protector pentru mucoase şi lubrifiant, favorizând înnaintarea conţinutului intestinal. Înmoaie conţinutul intestinal şi favorizează eliminarea lui. Docusat (dioctil sulfosuccinat de sodiu)

- Are efect tensioactiv; - Favorizează emulsionarea grăsimilor, contribuind la îmbibarea bolului fecal cu grăsimi şi

apă şi înmuierea acestuia; - Diminuă absorbţia apei la nivelul jejunului, stimulează secreţia şi fluidifică astfel conţinutul

intestinal. - Efecte secundare: favorizează pătrunderea altor substanţe prin membranele celulelor

intestinale şi hepatice, determină potenţarea acţiunii substanţelor asociate şi creşterea toxicităţii acestora.

Uleiul de parafină trebuie administrat cu prudenţă deoarece produce hipovitaminoze (scade absorbţia vitaminelor liposolubile A, D, K). Întârzie vindecarea după operaţii de hemoroizi. Lactuloza- dizaharid sintetic (galactoză + fructoză) nu se absoarbe ,în colon este degradată de bacteriile saprofite,în acid acetic şi lactic care acţionează ca laxative osmotice. Laxative iritante la nivelul mucoasei gastro-intestinale Glicerina

- se administrează sub formă de supozitoare - are efect laxativ - poate produce obişnuinţă.

Indicaţii

- laxativele şi purgativele se utilizează în stări de constipaţie acută sau cronică,dar trebuie ţinut cont de faptul că administrate timp îndelungat duc la dezvoltarea toleranţei, cu creşterea dozelor.

- Se vor administra în stări de intoxicaţie alimentară, - În tratamentul cu antihelmintice,la sfîrşitul unor cure,se administrează purgative, - În boli ale rectului, în hemoroizi. Precauţii- la copii mici ,sugari pot produce deshidratare - la vîrstnici, aterosclerotici, pot produce pierdere de apă şi colaps, - la gravide trebuiesc evitate mai ales purgativele energice.

Contraindicaţii: - apendicită actă, ileus mecanic, peritonită, - nu se vor asocia cu diuretice (de regulă) Abuzul de laxative – este foarte periculos pentru că poate induce – boala laxativelor - care se prezintă ca o diaree continuă, datorită unei colite severe, cu pierderi de electroliţi ,vitamine, deshidratare. Problema constipaţiei trebuie rezolvată prin modificarea stilului de viaţă, coportamentului alimentar,sedentarism etc... Asocierea laxativelor cu antibiotice cu spectru larg ,poate duce la dendinţă la diaree.

ANTIDIAREICE Diareea este consecinţa hiperkineziei intestinului subţire şi/sau a celui gros. Este asociată frecvent cu hipersecreţie datorită:

- iritării mucoasei intestinale - stimulării plexurilor intramurale - şi stimulării terminaţiilor parasimpatice vegetative.

Cauze • Dereglări neurohormonale (sindrom Dumping) • Malabsorbţie • Conţinut intestinal iritant • Digestie incompletă cu dispepsie • Inflamaţiii (enterocolită, apendicită) • Dismicrobism intestinal, provocat de antibiotice cu spectru larg

Page 114: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

114

• Infecţii digestive microbiene, virotice, parazitare • Tumori intestinale • După radioterapie

Consecinţe • Deshidratare • Favorizarea proceselor catabolice • Se pot asocia cu apariţia febrei şi a vărsăturilor • Antidiareicele reduc numărul şi volumul scaunelor. • Formele uşoare se tratează doar cu soluţii de rehidratare orală

OMS recomandă formula: NaCl 3,5 g, KCl 1,5 g. Citrat trisodic 2,9 g, glucoză 20g la 1 litru apă. Se bea în cantităţi mici, frecvent, un volum egal cu volumul pierdut prin scaun. În cazurile grave se poate face rehidratare parenterală cu soluţie Ringer. Antidiareicele de substituţie , sunt antidiareice bazate pe microorganisme care sunt capabile să sintetizeze acid lactic Microorganismele sintetizatoare de acid lactic:

• Lactobacillus acidophilus şi Lactobacillus casei; • Sacharomyces boulardi

Sunt indicate în profilaxia dismicrobismului secundar antibioterapiei şi refacerea florei intestinale după tratament cu antibiotice. Lactobacyllus acidophilus şi Lactobacyllus casei, acidifică conţinutul intestinal şi astfel inhibă multiplicarea microorganismelor de putrefacţie. Saccharomyces inhibă multiplicarea Candidei albicans ,dar a altor bacterii. Sintetizează vitamine din complexul B, acid pantotenic, acid nicotinic. Clasificare

1. Medicamente etiotrope specifice 2. Medicamente de substituţie 3. Medicamente simptomatice - a.Medicamente astringente - b.Medicamente absorbante şi protectoare - c .Opioide - d .Anticolinergice

1.Medicamente etiotrope specifice • Se adresează infecţiilor sau afecţiunilor care produc diareea,este un tratament cauzal,

Se administrează: • antibiotice, • chimioterapice, • antiprotozoarice.

2. Medicamente de substituţie • Se administrează enzime digestive. • Sunt recomandate pentru substituirea fermenţilor digestivi şi a fermenţilor pancreatici. • Lipsa acestor enzime pot produce dispepsii şi balonări. • Enzimele digestive sunt extracte uscate obţinute din pancreasul animalelor.

Pancreatina - obţinută din pancreasul bovinelor sau porcinelor. Conţine:

- Tripsină:180 unităţi proteolitice- digerarea cazeinei - Lipază: 1000 unităţi lipolitice cu rol în scindarea trigliceridelor - amilază: 1600 amilolitice cu rol în scindarea amidonului Se administrează oral în doze de 1-6 comprimate/zi,în timpul meselor, pot atenua tulburările dispeptice,ale insuficienţei pancreatice. Enzimele pancreatice sunt în general bine suportate.

Preparate Triferment

- conţine: tripsină, lipază, amilază. - Se administrează în timpul meselor dau după mese

Page 115: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

115

Digestal - precipită cu mucusul de la supragaţa mucoasei, manifestându-şi astfel efectul astringent

conţine: pancreatină, hemiceluloză, extract de bilă de bou. Cotazym- pancreatină, celuloză, hemiceluloze Cotazym forte- amilază, lipază, protează Nutrizym- pancreatină, bromeline (proteaze din ananas, active la pH acid şi bazic), extract uscat din bilă de bou. 3, Medicamente simptomatice

A. Medicamente astringente Materiile tanante- tanigenul, tanalbinul, tanoformul,

Aceste substanţe,eliberează lent acid tanic în intestin,sunt substanţe astringente ,au acţiune de precipitare a proteinelor,reversibil la doze mici,ireversibil la doze mari,scad secreţiile mucoaselor şi permeabilitatea capilarelor şi a membranelor celulare. Acţionează asupra mucoasei intestinale. Tanatul de albumină (tanalbin)

- La pH-ul acid gastric,eliberează acid tanic, hidrosolubil dar neabsorbabil; - La pH neutru, în colon, acidul tanic precipită cu mucusul de la suprafaţa mucoasei ,

avînd efect astringent. Utilizări:

- Ca antidiareic, preferat la copii; - În intoxicaţii cu metale grele sau alcaloizi.

Se utilizează ceaiuri cu materii tanante, alături de ceaiuri cu efect antiseptic: -coada calului -coada şoricelului -răchitan B. Adsorbante şi protectoare Au o mare suprafaţă de contact,sunt insolubile în apa şi în lichidele din tubul digestiv, acţionează asupra conţinutului intestinal. Adsorb:

- toxinele bacteriene - microorganismele, - substanţe toxice rezultate din transformarea alimentelor - unele enzime şi substanţe nutritive. Substanţele adsorbante se mulează pe mucoasa intestinală,digestivă, formînd un strat protector,care are efecte favorabileîn stările inflamatorii ale mucoasei. - Sărurile de bismut

(subsalicilatul de bismut) • Acţionează prin legarea de H2S, cu formare de sulfură de bismut, asfel încât scade

peristaltismul şi întârzie tranzitul intestinal. • Adsoarbe toxinele bacteriene • Are acţiune bactericidă faţă de campylobacter pylorii • Are acţiune antiinflamatoare prin salicilat

Indicaţii: - De elecţie în diareea de putrefacţie - În terapia ulcerului cu HP pozitiv.

Efecte toxice: - Stomatită - Encefalopatie, la doze mari.

Sărurile de calciu Carbonatul de calciu

- Acţiune adsorbantă, astringentă, antiinflamatoare şi de neutralizare a medilui acid - Se utilizează în diareea de putrefacţie ,dar sărurile de calciu sunt elective în diarea de

fermentaţie,fermentaţia glucidelor. Diosmectita (aluminosilicat natural)

Page 116: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

116

• Are capacitate mare de acoperire a mucoasei intestinale • Creşte cantitatea şi vâscozitatea mucusului protector, cu întărirea rezistenţei barierei de

mucus de la suprafaţa enterocitelor • Reduce hipersensibilitatea mucoasei intestinale.

Avantaje: - Absenţa reacţiilor adverse - Normalizarea tranzitului fără influenţarea tonusului şi peristaltismului intestinal.

Indicaţii: - Diareea acută şi cronică la adulţi - Diareea acută la copii şi sugari - Sindromul colonului iritabil.

Pentru prevenirea interacţiunilor cu alte medicamente se administrează după o oră de la administrarea acestora. Alte produse Caolinul (salicilat de aluminiu natural) Pectinele din mere crude, morcov, roşii. Au efect adsorbant şi protector. Cărbunele medicinal

- Are rol în adsorbţia toxinelor, ionilor de H+, HO-, metale grele. - În doze de 500 mg are efect detoxifiant - În doze mai mari este antioxidant. - Avantaj: combate meteorismul.

C. Opioide • Sunt agonişti ai receptorilor opioizi de tip μ, de la nivelul plexului mezenteric şi

musculaturii netede intestinale, la doze subanalgezice. • Sunt indicate în diareea cronică sau acută, fără semne de infecţie microbiană sau

infestare parazitară. • Prezintă risc de abuz cu instalarea toleranţei şi farmacodependenţei la tratament

prelungit (excepţie loperamid) • Pot produce megacolon toxic (dilataţia toxică a colonului cu precădere în colita

ulcerohemoragică. Opiul

- Creşte tonusul muşchilor netezi - Contractă sfincterele: pilor, ileocecal, anal - Reduce peristaltismul stomacului şi intestinului - Stimulează absorbţia electriloţilor şi diminuarea secreţiilor (gastrică, pancreatică, biliară) - Deprimă reflexul anal de defecaţie prin acţiune centrală.

Se găseşte în preparate magistrale: Tinctura Davilla Codeina Dionina

- Se pot utiliza separat sau în asociere cu alte produse antidiareice - Nu sunt indicate în tratament prelungit datorită riscului de farmacodependenţă.

Difenixilatul- apropiat structural de petidină, cp. 2,5 mg,utilizarea repetată poate duce la dependenţă de tip morfinic. C.I. în insuficienţă hepatică. Difenoxinul- cp. 1mg

- Metabolitul activ al difenoxilatului - Se poate utiliza ca atare în diareea acută: iniţial 2 mg, apoi 1 mg repetat la 6 ore. - Are acţiune constipantă de 100 ori mai mare decât codeina - Nu are acţiune analgezică centrală

Loperamidul (Imodium)

- Derivat piperidinic de sinteză - Nu produce farmacodependenţă - Efectul antidiareic este puternic şi prelungit.

Page 117: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

117

- Are potenţă mare: se administrează iniţial 4 mg (2 capsule), apoi câte 2 mg după fiecare scaun, fără a depăşi 16 mg/zi.

- Este activ în diareea acută nespecifică, diaree cronică, boli intestinale inflamatorii. Antisecretoare opioide (inhibitori ai enkefalinazelor intestinale) Inhibitori ai enkefalinazelor intestinale Acetorfan (racecadotril)

- Inhibă enkefalinazele intestinale şi creşte nivelul local al enkefalinelor - Enkefalinele activează receptorii intestinali opioizi miu şi delta, inducând efectul

antisecretor, antidiareic. - Este inhibitor selectiv al secreţiei intestinale.

D. Anticolinergice Propanterina – antisecretor, antispastic. La doze mari are şi efect ganglioplegic Scobutil- antispastic musculotrop Drotaverina Foladon- conţine alcaloizi din Atropa beladona Trimebutina- normalizează tranzitul intestinal, prin efect enkefalinergic.

MEDICAŢIA HEPATO-BILIARĂ MEDICAŢIA BILIARĂ Cauze multiple şi variate pot produce dereglări de diferite tipuri ale aparatului biliar care pot fi: - a. - Dischinezii biliare - tulburări ale fucţiei motorii,a aparatului biliar (veziculă,căi biliare) - dereglări funcţionale motorii ale aparatului biliar, cu tulburări de evacuare a bilei - sunt datorate unor dereglări în controlul nervos al aparatului biliar sau manifestări secundare ale unor afecţiuni viscerale ( abdominale) care se traduc prin tulburări de evacuare a bilei,cu creşterea sau scăderea tonusului sau motilităţii veziculei, hiper sau hipotonia sfincterului. - b. - Litiază biliară -stază biliară cu formare de calculi, - c. - Inflamaţii: -localizate la nivelul veziculei biliare, a căilor biliare intra şi extra hepatice sau a ambelor.

- Colecistită - inflamaţia veziculei biliare - Angiocolită ,colangită - inflamaţia căilor biliare intrahepatice şi extrahepatice , - Angio-colecistită cuprinde infamaţia ambelor de mai sus.( vezică + căi biliare)

- d. - Neoplasm Clasificarea medicaţiei Substanţe coleretice: stimulează secreţiia biliară, la nivelul celulei hepatice

• Substanţe colecistochinetice (colagoge): stimulează contracţia vezici biliare şi relaxează sfincterul Oddi, cu eliminarea bilei în duoden.

• Unele substanţe au ambele acţiuni. • Efectele lor contribuie la combaterea stazei, drenarea căilor biliare şi veziculei hipotone

sau atone asigurarea unui aport biliar suficient pentru emulsionarea grăsimilor în intestin. Coleretice - Clasificare În funcţie de origine:

- De origine animală: săruri şi acizi biliari - De origine vegetală - De origine anorganică: sulfat de sodiu,fosfat de sodiu, bicarbonat de sodiu - De origine organică de sinteză: salicilat de sodiu, propilbenzen, florantirona, fenobarbital.

În funcţie de efectul asupra compoziţiei bilei: - Coleretice propriu-zise, care măresc volumul bilei fără a-i modifica compoziţia şi

concentraţia - Hidrocoleretice, care cresc volumul bilei prin diluarea acesteia.

Utilizări • În patologia hepatică: insuficinţa secreţiei biliare, ictere colestatice;

Page 118: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

118

• În patologia biliară: litiază biliară nedureroasă, infecţii biliare, colecistite cronice, dischinezii biliare;

• Tulburări dispeptice de diferite origini: hepatică, digestivă, obezitate, etc. • Constipaţie prin hipocolie; • Migrene de origine digestivă.

Contraindicaţii -Afecţiuni hepatobiliare acute:

- litiază biliară dureroasă - Colecistite acute - Hepatită acută

-.Icter obstructiv -.Insuficienţă hepatică gravă -.Ciroză decompensată -Apendicită Sărurile biliare Clasificarea acizilor biliari:

- Primari (biosintetizaţi în ficat prin oxidarea colesterolului): acid colic, chenodesoxicolic, - Secundari(formaţi în intestin, din acizi primari) : dezoxicolic, litocolic - De semisinteză: acid hidrocolic

Conjugarea acizilor biliari cu glicocol sau taurină conduce la obţinerea acizilor: glicocoli, taurocolic, glicochenodesoxicoli, etc. După administrare orală se absorb la nivel intestinal, trec în ficat şi sunt eliminate, realizând circuit enterohepatic. Au efect hidrocoleretic şi colecistochinetic Scad tensiunea superficială şi ca urmare emulsionează grăsimile, solubilizează acizii graşi şi colesterolul, facilitând astfel digestia; Cresc absorbţia grăsimilor şi a vitaminelor liposolubile datorită efectului tensioactiv; Activează lipaza pancreatică; Contribuie la menţinerea tranzitului intestinal normal şi au eficacitate în constipaţia datorată lipsei de bilă. Indicaţii:

- Dischinezii biliare hipotone, - Colecistite cronice, - Constipaţie prin hipocolie, - Tulburări dispeptice (digestie dificilă, flatulenţă, - Migrene de origine digestivă.

Efecte secundare: - Uneori colici sau scaune diareice - Iritaţii gastrice la administrare prelungită - După administrare injectabilă pot produce hT, creşterea motilităţii gastro-intestinale şi

efect inhibitor SNC. Acidul dehidrocolic

• Se utilizează ca drenor biliar, este medicaţie de elecţie după intervenţii chirurgicale pe aparatul biliar. Se administrează în doză de 750 mg oral de trei ori pe zi.

Acidul chenodesoxicolic • Se utilizează pentru dizolvarea calculilor biliari mici de colesterol. • Favorizează desaturarea colesterolului, inhibă raportul colesterol/ săruri biliare. • Este activ doar pe o vezică biliară funcţională • Se recomandă la bolnavii litiazici care nu pot face intervenţii chirurgicale • Doze: 10-15 mg/kgc/zi pînă la 1 g pe zi la adult • Tratamentul se face timp îndelungat • După 6 luni de tratament se dizolvă circa 50-80 % dintre calculi.

Acidul ursodezoxicolic • Comprimate de 250 mg • Este epimer al acidului chenodezoxicolic

Page 119: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

119

• Este util în dizolvarea calculilor biliari • Este mai bine suportat decât acidul chenodezoxicolic • Doze: 8-12 mg/kgc/zi

Produse Colebil

- Drajeuri de 100 mg - Conţine: bilă de bovină uscată, salicilat de sodiu, metenamină, ulei de mentă - Se administrează 1-2 drajeuri imediat după mâncare timp de 2 săptămâni.

Coleretice vegetale • Mentha x piperita • Taraxacum officinalis • Marubium vulgaris • Agrimonia eupatoria • Alchileea millefolium • Calendula officinalis • Hipericum perforatum • Chelidonium majus (acţiune sedativă, antispastică) • Cynara scolimus- conţine cinarină şi luteolină (flavonă) - Are acţiune coleretică, fluidifică secreţia biliară - Favorizează metabolizarea glucozei şi a colesterolului - Creşte eliminarea biliară a colesterolului având acţiune hipocolesterolemiantă - Favorizeză regenerarea ficatului.

Pruduse Anghirol - conţine extract uscat de Cynara Instamix – extract de Cynara, Taraxacii herba, Chelidonii herba, Hypericii herba.

- Are efect coleretic şi colecistochinetic. Hepatobil – conţine extract de Cynara, Chelidonium, Hypericum, Humulus lupulus, Valeriana officinalis. Hepatosol-cu compoziţie asemănătoare (Cynara, Hyperici,Mentae) Instamixt – conţine Cynarae,Taraxacii,Chelidonium, Hypericum herba Uleiurile volatile cu terpene - Se utilizează în soluţii alcoolice

- Menthol - Pinen - Cineol - Borneol

Ulei de măsline, ulei de floarea soarelui Au acţiune coleretică şi antispastică. Produse: Rowachol Coleretice organice şi de sinteză Salicilat de sodiu Fosfat de sodiu Bicarbonat de sodiu Propilbenzen – sau Carbicol - are efect coleretic şi colecistochinetic -se găseşte sub formă de comprimate de 100 mg - Se administrează 1-3 comprimate/zi Colecistokinetice Clasificare:

- Coleretice-colecistochinetice: săruri şi acizi biliari, carbicol, Cynara scolius, uleiuri volatile cu terpene;

- Colecistochinetice: sulfat de magneziu, ulei de măsline, ulei de floarea soarelui, gălbenuş de ou.

Mecanism de acţiune • Stimulator direct asupra muşchiului neted vezicular; • Stimulator pe cale nervoasă vegetativă;

Page 120: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

120

• Stimulează secreţia de colecistochinină (colecistochinina stimulează contracţia vezicii biliare şi produce relaxarea sfincterului Oddi)

Indicaţii: - Dischinezii biliare hipotone, atonie veziculară; - Litiază biliară în afara perioadelor de colici.

Momentul optim de administrare: dimineaţa, cu 30 minute înainte de micul dejun. Contraindicaţii:

- Colici biliare; - Gastroenterită acută.

Sulfatul de magneziu 30%, - Administrat p.o. relaxează sfincterul Oddi şi favorizează trecerea bilei în duoden; - Are acţiune de detoxifiere. - Administrat i.v. are acţiune anticoleretică şi de inhibare a acţiunii sărurilor biliare. Uleiul de măsline, uleiul de floarea soarelui, gălbenuşul de ou, ciocolata, - produc evacuarea completă a vezicii biliare.

MEDICAŢIA HEPATOPROTECTOARE Funcţiile ficatului:

- Funcţie metabolică - Funcţie digestivă (biligeneză) - Funcţie antioxidantă - Intervine în homeostazia organismului

Factorii ce produc insuficienţe hepatice: • Factori infecţioşi (virusuri, microbi, paraziţi) • Factori toxici (alcool, medicamente, toxicoza gravidică) • Factori metabolici (deficienţe nutriţionale, boli metabolice) • Reacţii de hipersensibilitate, şoc • Colagenoze • În suferinţa hepatică se înregistrează diminuarea conţinului în glicogen. • Hepatocitul conţine în mod normal 2-4 % glicogen, care îi conferă rezistenţă faţă de

agenţii nocivi. • În celula hepatică normală are loc sinteza de trigliceride, lipoproteine şi esterificarae

colesterolului. • Scaderea fosforilării grăsimilor şi încărcarea grasă a celulelor hepatice, fenomen numit

steatoză. • Diminuă anabolismul proteic; • Produc deficit de ureogeneză cu creşterea amoniemiei.

Hepatoprotectoarele: • contribuie la restabilirea funcţiilor dereglate ale ficatului, • Cresc rezistenţa hepatocitului faţă de factorii nocivi.

Clasificarea hepatoprotectoarelor în funcţie de mecanismul de acţiune: 1. Medicamente lipotrope- antisteatozice-

• Combat steatoza hepatică • Favorizează sinteza şi transportul fosfolipidelor • Uşurează metabolizarea grăsimilor neutre împiedicând acumularea acestora în ficat • Previn degenerescenţa şi disfuncţiile hepatice.

Exemple: Ciancobalamina (vit B12) Metionina Colina Acid lipoic- utilizat în coma hepatică sau intoxicaţii cu Amanita vit. B1,B2,B6 Vit PP Mecopar forte: metionină + complex B

Page 121: Curs III Mg -(Resp. Cv, Sînge, Gi.)

121

2. Trofice ale hepatocitului ,cu efecte stimulatoare asupra sintezei acizilor nucleici

• Au efect de stimularea a sintezei acizilor nucleici. Acid orotic ( ac.uracil-6-carboxilic)

- Precursor al timinei şi uracilului, implicat în sinteza ADN şi ARN - Intervine în sinteza nicleotidelor pirimidinice, stimulează procesele de creştere, de

utilizare a proteinelor. Lactinium Purinor- conţine : xantină, adenină, inozitol, oroat de K, - Se găseşte sub formă de tablete, fiole injestabile 3. Substanţe cu acţiune stabilizatoare membranară

• Diminuă permeabilitatea membranară • Cresc rezistenţa hepatocitelor faţă de factorii agresivi

Silimarina - Este un amestec de 3 flavone - Stabilizează membrana hepatocitului cu efect antitoxic

Fosfolipidele (Essentiale forte N®) - Au rol în transportul şi absorbţia unor sustanţe cu rol energetic - Au rol în stabilizarea membranei hepatice

Indicaţii: - hepatopatii cronice - Steatoză hepatică

4. Medicaţia endocrino- metabolică Corticosteroizii

• Favorizează formarea glicogenului şi depozitarea acestuia în ficat Indicaţii:

- Necroză hepatică - Hepatită cronică severă alcoolică - Are efect antiinflamator, imunosupresor mai ales în hepatitele autoimune.

Perfuzii glucozate + insulină – administrate în cantităţi mici, cresc depozitele glicogenului hepatic.


Recommended