CURSUL III BOALA HODGKIN (B.H.) I. INTRODUCERE Boala Hodgkin este o afectiune tumorala maligna a tesutului limfoid (entitate distincta în cadrul limfoamelor maligne) al carei diagnostic se bazeaza pe un criteriu strict morfologic : prezenaa de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf si variabil. BH prezinta, în general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaza în majoritatea cazurilor pe cale limfatica, din aproape în aproape, catre teritoriile ganglionare adiacente urmand sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exista forme rare, generalizate de la debut. Diagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte mase tumorale extraganglionare. O vindecare este obtinuta la aproximativ 80% dintre pacienti, insa evolutia difera mult, in functie de stadiul bolii la diagnostic. II. EPIDEMIOLOGIE Incidenta bolii in Europa si America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori. Incidenta a ramas constanta in ultimii douazeci de ani, in timp ce mortalitatea prin boala Hodgkin a scazut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorita progreselor realizate in strategia terapeutica). Boala poate surveni la orice virsta dar prezinta o distributie predominant bimodala cu cresterea frecventei de la pubertate atingand un maximum catre 30 de ani, o noua crestere a frecventei înregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani. Boala predomina la barbati (2/1). III. PATOGENIE Originea celulei Sternberg-Reed a ramas mult timp necunoscuta. Recent, a fost demonstrat ca aceasta celula, in majoritatea cazurilor, este de origine limfoida B. Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din cazuri, genomul EBV poate fi pus in evidenta in celulele 1
Transcript
CURSUL IIIBOALA HODGKIN (B.H.)I. INTRODUCERE Boala Hodgkin este o afectiune tumorala maligna a tesutului limfoid
(entitate distincta în cadrul limfoamelor maligne) al carei diagnostic se bazeaza pe un criteriu strict morfologic : prezenaa de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf si variabil.
BH prezinta, în general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaza în majoritatea cazurilor pe cale limfatica, din aproape în aproape, catre teritoriile ganglionare adiacente urmand sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exista forme rare, generalizate de la debut.
Diagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte mase tumorale extraganglionare.
O vindecare este obtinuta la aproximativ 80% dintre pacienti, insa evolutia difera mult, in functie de stadiul bolii la diagnostic.
II. EPIDEMIOLOGIE Incidenta bolii in Europa si America de Nord este de aproximativ 2-3
cazuri la 100.000 locuitori. Incidenta a ramas constanta in ultimii douazeci de ani, in timp ce
mortalitatea prin boala Hodgkin a scazut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorita progreselor realizate in strategia terapeutica).
Boala poate surveni la orice virsta dar prezinta o distributie predominant bimodala cu cresterea frecventei de la pubertate atingand un maximum catre 30 de ani, o noua crestere a frecventei înregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani.
Boala predomina la barbati (2/1).
III. PATOGENIE Originea celulei Sternberg-Reed a ramas mult timp necunoscuta.
Recent, a fost demonstrat ca aceasta celula, in majoritatea cazurilor, este de origine limfoida B.
Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din cazuri, genomul EBV poate fi pus in evidenta in celulele tumorale. Acest virus este regasit in 100% din cazuri de BH la pacientii purtatori de HIV.
Cresterea incidentei BH a fost observata la pacientii cu SIDA. Extensia bolii se face pe trei cai :
o calea limfatica (principala) : extensie tumorala ganglionara din aproape in aproape.
o calea sanguina sau hematogena : extensia la splina si organele extralimfatice (ficat, maduva osoasa …).
o extensie prin contiguitate plecand de la ganglioni infiltrati (pericard, perete toracic…)
IV. DIAGNOSTIC1. Circumstante de diagnosticAdenopatii superficiale :
1
prezente în 80% din cazuri ; în 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de
obicei cu adenopatii mediastinale si para-aortice), iar în 10% din cazuri axilare sau inghinale ;
sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase, neinflamatorii si necompresive, desi uneori pot creste rapid de volum asociind fenomene inflamatorii si compresive locale ;
aparitia durerii într-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool este sugestiva pentru BH.
Adenopatii mediastinale evidentiate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de vena cava
superioara sau descoperite fortuit la un examen radiologic toracic sistematic (10%) :
au aspect de opacitati policiclice, asimetrice în mediastinul antero-superior;
uneori prezenta de adenopatii hilare pulmonare, mai ales in formele cu masa voluminoasa.
Splenomegalie splina poate fi implicata si fara marirea sa de volum. este implicata, mai ales, in cazul prezentei de adenopatii de ambele
parti ale diafragmului, in asociere cu simptome generale, si in tipurile histologice cu celularitate mixta si cu depletie limfocitara.
Hepatomegalie - implicarea hepatica precoce, este rara (5-6%), in aceleasi contexte ca pentru splina .Semne generale
febra prelungita, neregulata (38-390 C), fara focar infectios decelabil;
diminuarea apetitului cu scadere în greutate peste 10% in ultimile 6 luni;
transpiratii abundente, predominant vesperale si/sau nocturne ; prurit generalizat cu semne de grataj.
Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea starii generale, febra prelungita. Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecinatate sau independent :
Hepatica - hepatomegalie, colestaza. Pulmonara - opacitati mai mult sau mai putin regulate, uneori
nodulare. Medulare - asociate cu citopenii variabile. Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice,
uneori condensante. ORL : implicarea inelului Waldeyer de cautat sistematic, mai ales la
cei cu adenopatii cervicale inalte. Seroase : pleuezie, pericardita.Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic : predominanta limfocitara : ganglionii cervicali superiori scleroza nodulara : implicare supradiafragmatica si mediastinala celularitate mixta : toracic superior sau de ambele parti ale
diafragmului depletie limfocitara : adenopatii abdominale si implicare
extralimfatica.2. Examene biologice :
2
Hemograma : anemie normocroma, normocitara de tip inflamator; leucocitoza moderata, cu polinucleoza neutrofila, eventual
eozinofilie, monocitoza si limfopenie; uneori trombocitoza moderata; rareori pancitopenie (prin invazie medulara); exceptional anemie si/sau trombocitopenie autoimune.
Maduva osoasa : este adesea normala; poate fi invadata (de proliferatul patologic) în momentul
diagnosticului în 15% din cazuri, si în 50% din cazurile aflate în stadiul IV, invadarea fiind adesea fara manifestare în sangele periferic;
invadarea este mai frecventa în cazurile cu masa tumorala mare si semne de evolutivitate, si se caracterizeaza prin mielofibroza si prezenta de granuloame limfocitare cu sau fara celule Sternberg-Reed.
Examene biologice : VSH accelerata, hiperfibrinogenemie; hipoalbuminemie cu cresterea alfa-2 si gamaglobulinelor; hiperuricemie; diminuarea imunitatii celulare : negativarea testelor cutanate.
Examenul histopatologic : ramâne examenul fundamental, asigurând diagnosticul de
certitudine al bolii prin punerea în evidenta a celulei Sternberg-Reed .
examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferica (suficient de voluminoasa) sau profunda, ocazional diagnosticul stabilindu-se în urma unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.
examenul evidentiaza celulele tumorale, deobicei putin numeroase (în jur de 5%), înconjurate de o populatie de celule netumorale si un grad de fibroza variabila ce creaza un fond reactional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicatie evolutiva si prognostica.
Celula Sternberg-Reed reprezinta celula indispensabila diagnosticului. Aspectul clasic este cel de celula gigantica cu citoplasma abundenta, usor eozinofila, cu un nucleu bi- sau multilobat si nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit si sunt înconjurati de un halou clar dând aspectul de « ochi de bufnita » (mai ales în cazul nucleilor biloba]i, în oglinda). La analiza fenotipica se evidentiaza : Ki-1/CD30 (pozitivitate `n 90% din cazuri), CD40, si CD15 (pozitivitate în 80% din cazuri). Pe celulele aflate în ciclu celular se pot pune în evidenta antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprima antigene specifice liniei limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celula B postgerminala transformata.
3. Clasificare histologicaDesi punerea în evidenta a celulelor neoplazice este esentiala pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului histologic înconjurator este importanta pentru încadrarea în subtipul histologic si aprecierea
3
prognosticului. Dintre diferitele clasificari histologice la ora actuala se utilizeaza cea a lui Rye modificata de OMS in 1998 .
Aceasta ultima clasificare a ramas valabila dar tendinta actuala este de a considera ca exista doua tipuri de leziuni : unele corespunzand « bolii Hodgkin clasice » sau « adevarata boala Hodgkin » ce regrupeaza primele trei subtipuri ; si formele cu predominanta limfocitara care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B . Forma scleronodulara - reprezinta 60-70% din totalul cazurilor si mai
frecventa la sexul feminin. Se caracterizeaza prin prezenta de celule tumorale putin numeroase inconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblasti), numeroase celule lacunare si o fibroza care delimiteaza noduli celulari.
Forma cu celularitate mixta - reprezinta 20-30% din cazuri, fiind a doua forma ca frecventa. În aceasta forma, celulele SR usor de recunoscut sunt înconjurate de o bogata populatie celulara reactionala formata din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide.
Forma cu depletie limfocitara - denumita si forma bogata în celule tumorale (sarcomul Hodgkin). Reprezint\ 0,8-1% din cazuri, întalnita mai frecvent la pacientii mai varstnici, si cu predominanta masculina. Este considerata ca cea mai agresiva forma si este adesea în stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaza la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari. Diferentierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
Forma bogata în limfocite - Este o forma destul de rara, sub 3-5% din cazuri, definita prin prezenta de celule SR înconjurate de o populatie celulara netumorala constituita aproape exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele si plasmocitele sunt absente. Comporta doua varietati histopatologice : una nodulara si una difuza.
V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE Odata ce diagnosticul este stabilit, bilantul de extensie trebuie relizat cat mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale initiale, cu rol prognostic si terapeutic. Cuprinde : Anamneza - informatiile necesare : varsta, sex, prezenta sau absenta semnelor B, de evolutivitate clinica (scadere în geutate cu peste 10% în ultimile 6 luni, febra peste 380 C fara focar infectios, transpiratii nocturne abundente), prezenta unui prurit inexplicabil, dureri adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive sau alte malignitati, antecedente familiale ; Examen clinic pentru bilantul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si organomegaliilor accesibile ; Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer. Bilan]ul adenopatiilor profunde supradiafragmatice :
- Rx toracica (incidenta fata si profil), tomografie simpla sau computerizata.
Bilan]ul adenopatiilor profunde subdiafragmatice :- limfografie pedioasa bilaterala (examen de referinta) cu fiabilitate mare pentru regiunile iliaca si aortica joasa - tinde sa fie inlocuita de tehnicile noi – scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni;
4
- tomografie computerizata - mai fiabila pentru grupele ganglionare din abdomenul superior;- echografia abdominala - prezinta un interes limitat;
Bilant medular - mielograma si biopsie medulara pentru aprecierea implicarii medulare. Biopsia medulara este de preferat. Se recomanda in special, in cazurile extinse, std III, IV, cu mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificata. Bilan]ul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiva, LDH si Beta2-microglobulina (marker-i indirecti ai masei tumorale), functia hepatica (TGO, TGP, ALP, GGT, bilirubina) si renala (uree, creatinina, acid uric, ionograma), electroforeza proteinelor serice. Bilantul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B si C Eventual : fibroscopie bronsica ( la cei cu masa tumorala mare), probe functionale respiratorii, biopsie hepatica, echocardiografie. In centrele dotate, se recomanda o CT cu Gallium (67Ga) la debut si la sfarsitul tratamentului, aceasta metoda permitand diferen]tierea intre un tesut tumoral activ sau o fibroza reziduala. Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) – tehnica utilizeaza ca trasor fluorodeoxiglucoza marcata cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaza in situs-urile cu consum crescut de glucoza. Fata de scintigrafia cu gallium, aceasta tehnica poseda o rezolutie spa]tiala superioara, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este utila in bilan]ul de extensie pre-terapeutic si in supraveghere. Are o fiabilitate superioara in diferentierea leziunilor indoielnice. Este o tehnica recenta care necesita evaluare protocolara dar exista tendinta de a o utiliza in evaluarea raspunsului terapeutic intermediar pentru evaluarea strategiei terapeutice ulterioare.
În urma acestui bilant complet se precizeaza stadiul bolii conform clasificarii anatomo-clinice. O prima clasificare stadiala s-a facut la Rye in 1965, apoi la Ann-Arbor, in 1971, pentru ca in 1989, la Cotswold, sa se aduca ultimile modificari (Tabelul I).
Stadiul I : Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structura limfoida (splina, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II : Implicarea a doua sau mai multe teritorii ganglionare de aceeasi parte a diafragmului (atunci cînd ganglionii hilari sunt implicati bilateral, este stadiul II); implicarea locala, prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeasi parte a diafragmului (IIE). Se precizeaza numarul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...)
Stadiul III: Implicari ganglionare de ambele parti ale diafragmului (splina reprezinta un teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ extralimfatic (IIIE);
glob >>)Nota]ia E : marcheaza invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecinatate.
X : marcheaza o masa tumorala mare (largirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic, sau o masa tumorala cu diametrul maxim peste 10 cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dupa laparotomie)* pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale
drept si stang, axilare drept si stâng, mediastinale.
VI. PROGNOSTICFactorii de prognostic ob]inu]i prin analiza statistic\ multivariat\ a numeroase loturi de pacien]i, în diferite centre de specialitate, joac\ un rol important în adoptarea atitudinii terapeutice. În func]ie de prezen]a sau absen]a lor se poate aprecia [ansa de ob]inerea r\spunsului terapeutic, de men]inere a acestuia, riscul de rec\dere [i, în consecin]\ se poate modula protocolul terapeutic.
Într-o prim\ etap\ s-a putut face o departajare între formele localizate (stadiile I [i II) [i cele avansate (stadiile II [i IV). Principalii factori de prognostic lua]i în calcul depind de forma localizat\ sau extins\ a bolii.
Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu semnifica]ie statistic\) sunt :
- varsta pacien]ilor peste 50 ani- num\rul de arii ganglionare implicate ≥ 3- implicare extralimfatic\ prezent\- VSH > 50 mm/1h- masa tumorala mare prezen]a- semnele B prezente (diametru tumoral ≥10 cm sau
mediastin/torace < 0,33)~n func]ie de ace[ti factori formele localizate se `mpart `n :
a. Forme localizate cu prognostic favorabil – stadii I sau II f\r\ factori de risc b. Forme localizate cu prognostic negativ – stadii I sau II cu factori de risc :
Pentru formele extinse (stadiile III [i IV) parametrii cu valoare prognostic\ independent\, demonstrat\ sunt :
- Leucocitoz\ (GA ≥ 15.000/mm3).- Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 `n valoare absolut\ sau
procentul de limfocite < 8% din num\rul de leucocite)Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnifica]ie statistic\
determinat\ prin studii clinice [i analize statistice uni [i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic interna]ional (IPI) notat de la 0 la 7. ~n func]ie de indice, pacien]ii cu forme extinse (avansate) se `mpart :
a. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic favorabil – IPI = 0-3 cu o supravie]uire f\r\ progresie la 5 ani de 60-80%
b. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic rezervat – IPI = 4-7 cu o supravie]uire f\r\ progresie la 5 ani de 42-51% (`n contextul tratamentului de prim\ linie utilizat `n mod curent
VII. TRATAMENTTratamentul bolii Hodgkin a evoluat `n mod constant, mai ales `n cursul anilor 60 [i 70 c^nd au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel `nc^t, `n prezent, aproximativ 70 - 80% dintre pacien]i pot fi vindeca]i.
Important este faptul c\ pentru majoritatea stadiilor exist\ posibilitatea de alegere `ntre diferite atitudini terapeutice. ~n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de re]inut no]iunile de volum tumoral [i doza terapeutic\ optim\, de administrat, ca [i faptul c\ rezisten]a primar\ a celulelor tumorale reprezint\ un handicap major pentru toate asocierile citotoxice.1. Modalit\]i terapeutice Radioterapia : - se pot utiliza mai multe modalit\]i de administrare :
- iradierea strict\ a ganglionilor implica]i (involved fields) ;- iradiere extins\ (extended fields) prin cuprinderea în acela[i
c^mp a ariilor ganglionare atinse [i a zonelor adiacente (]inând cont de modul de extindere a bolii);
- iradiere supradiafragmatic\ - în manta ;- iradiere subdiafragmatic\ - în Y inversat +/- aria splenic\ ;- iradiere ganglionar\ subtotal\ sau total\.
- se utilizeaz\ doze totale de minimum 40 Grey administrate în doze frac]ionate de 2 Grey în cinci [edin]e s\pt\mânale.- reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru formele localizate [i ca terapie de reducerea rapid\ a maselor tumorale compresive.- poate vindeca majoritatea cazurilor în stadiul I [i II, [i numeroase echipe continu\ s\ o foloseasc\ în cazurile cu prognostic favorabil, dar exist\ tendin]a de a-i restr`nge indica]iile. Chimioterapia :- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combina]ii între acestea (vezi Tabel II);- MOPP reprezint\ prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apari]ia tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic\. Se pare c\ ABVD are o eficacitate cel pu]in similar\, este mai bine tolerat\, [i efectele secundare tardive sunt mai reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de at^tea oric^t este necesar pentru a ob]ine remisiunea complet\, plus `nc\ dou\ cure de consolidare, reprezint\
7
tratamentul standard ("gold standard") al bolii, baza de compara]ie pentru toate terapiile noi.- datorit\ asocierii a [apte droguri diferite, cu mecanism diferit, în aceea[i cur\, protocolul hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate în formele cu prognostic rezervat. - cure de tip VBM (vinblastin\, bleomicin\, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt c^t [i la distan]\.
Tabel II CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII
HODGKINCURA MEDICAMENTE ADMINISTRARE
MOPPMecloretinaVincristinaProcarbazinaPrednison
6 mg/m2 i.v. zi 1,81,4 mg/m2 i.v. zi 1,8100 mg/m2 p.o. zi 1-1440 mg/m2 p.o. zi 1-14
10 mg/m2 i.v. zi 8100 mg/m2 i.v. zi 1-325 mg/m2 i.v. zi 1650 mg/m2 i.v. zi 11,4 mg/m2 i.v. zi 8100 mg/m2 p.o. zi 1-740 mg/m2 p.o zi 1-14
* Fiecare ciclu dureaz\ 28 zile (BEACOP 21 zile)
Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie)- Observa]ia c\ e[ecul unei radioterapii optime `n ob]inerea unei remisiuni de lung\ durat\ se poate datora existen]ei unor focare oculte situate `nafara c^mpurilor de iradiere, [i c\ efectul citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient `n cazurile cu mas\ tumoral\ mare, mai ales mediastinal\, a condus la concluzia logic\ de a combina cele dou\ modalit\]i `n mod secven]ial pentru a ob]ine rezultate superioare.2. Evaluarea post-terapeutica :Se practic\ în cursul (evaluare intermediar\) [i la sfâr[itul tratamentului (evaluare final\) pentru evaluarea r\spunsului terapeutic [i const\ în evaluarea tuturor teritoriilor implicate ini]ial. R\spunsul terapeutic se apreciaz\ astfel : Remisiune complet\ : dispari]ia tuturor semnelor clinie, biologice,
radiologice ale bolii ini]iale – examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul medular normal
8
Remisiune complet\ incert\ : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut
Remisiune par]ial\: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere peste 50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu peste 50%/status medular irelevant.
E[ec terapeutic : boala stabil\/progresia bolii/r\cadereEvaluarea intermediar\ a r\spunsului terapeutic se realizeaz\,
deobicei, la jum\tatea intervalului terapeutic global, stabilit ini]ial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic\. ~n cazul ob]ineii unui r\spuns complet sau cel pu]in par]ial peste 50%, se continu\ schema terapeutic\ propus\ ini]ial. ~n cazul pacien]ilor la care r\spunsul este sub acest nivel sau absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament).
3. Strategia terapeutic\ :Alegerea se bazeaz\ în principal pe stadiul anatomo-clinic [i factorii de prognostic. Strategia este detaliat\ `n tabelul III.La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan] de evaluare a r\spunsului terapeutic :
R\spuns complet/r\spuns complet incert – supraveghere R\spuns par]ial – supraveghere [i reluare tratament `n caz de
reevolu]ie/restadializare [i tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate
E[ec terapeutic – rebiopsiere, restadializare [i terapie de a doua linie (vezi cazuri rezistente sau reevoluate)
- iradiere exclusiv\- chimioterapie clasic\ + iradiere- chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref\
- chimioterapie intensiv\ cu dubl\ autogref\- allogref\
4. Supravegherea post-terapeutic\ a pacien]ilor responsiviPacien]ii care au r\spuns la terapia de prim\ linie trebuie supraveghea]i ulterior dat fiind riscul rec\derilor [i al complica]iilor post-terapeutice tardive.
Pacien]ii vor fi urm\ri]i pe o perioad\ de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale `n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale. Investiga]iile de efectuat :
- hemograma, VSH, teste biochimice renale [i hepatice - trimestriale `n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale
- TSH - semestrial `n caz de redioterapie cervical\- Radiografie toracic\ (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani,
apoi anual- Echografia abdominal\ (CT de preferat) - trimestriale `n primii doi
ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale- Mamografie – de ini]iat la 5-10 ani dup\ radioterapie
supradiafragmatic\ [i se realizeaz\ anual- Consult cardiovascular, pneumoftiziologic- Revaccinare pneumococic\ la 6 ani la cei splenectomiza]i- Vaccinare antigripal\ anual\ la cei trata]i cu bleomicin [i/sau
radioterapie toracic\.5. Tratamentul formelor rezistente [i a rec\derilor :Dup\ tratamentul curativ ini]ial se înregistreaz\ 5% cazuri rezistente printre stadiile I [i II, [i 10-20% cazuri printre formele diseminate (III [i IV). În plus 25-40% din cei care au r\spuns vor reevolua în urm\torii 10 ani, din care 80-90% în primii 2-4 ani dup\ terminarea tratamentului.
10
~n caz de rec\dere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea rec\derii [i excuderea altei prolifer\ri), restadializare [i, eventual, examen citogenetic.
~n momentul rec\derii se consider\ ca factori de prognostic negativ : v^rsta peste 40 ani, prezen]a simptomelor B, prezen]a de atingeri viscerale, precocitatea rec\derii (sub 1 an). Rezisten]a primar\ la tratament este situa]ia cea mai defavorabil\.
Atitudinea terapeutic\ recomandabil\ `n caz de rec\deri [i rezisten]\ terapeutic\ este : c^nd rec\derea este strict ganglionar\, cervical\ sau axilar\, survenind tardiv într-un teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv\, dar cu rezultate mediocre. c^nd tratamentul ini]ial a fost radioterapia exclusiv\ se va apela la chimioterapie clasic\ (minimum 6 cure, sau p^n\ la ob]inerea remisiunii complete plus `nc\ dou\ cure) +/- iradierea ariilor implicate ; dac\ tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata primului r\spuns :
`n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acela[i protocol terapeutic ca [i prima dat\. în caz de remisiuni sub un an sau rezisten]e terapeutice primare se utilizeaz\ cure mai agresive f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\ (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure intensificate (Ciclofosfamid\ `n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref\ de celule su[e medulare sau periferice.
* Autogrefa de celule su[e periferice sau medulare apare la ora actual\ ca standard terapeutic pentru pacien]ii tineri care reevolueaz\ precoce sau care sunt rezisten]i la tratamentul de prim\ linie. Autogrefa de celule su[e hematopoietice, `n condi]iile amelior\rii toxicit\]ii terapiei, asigur\ o supravie]uire superioar\ terapiilor agresive f\r\ autogref\ [i evit\ acumul\rile toxicit\]ii multiplelor chimioterapii. Autogrefa r\m^ne o ob]iune terapeutic\ util\ `n cazul pacien]ilor cu forme refractare de boal\ de la prima linie terapeutic\. * Allogrefa de celule su[e hematopoietice nu apar]ine strategiei terapeutice standard `n boala Hodgkin. Este `nc\ experimental\.
6. Complica]ii imediate ale tratamentului Dacarbazina [i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit\ efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.
Vincristina provoac\ neuropatie periferic\ la 70-85% din pacien]i. Inciden]a scade la 15-20% cu Vinblastina. Alte complica]ii : alopecia, mucite moderate, hiperpigment\ri.
~n cazul iradierilor pot apare : mucite, hiperv^scozitate salivar\, modific\ri ale gustului, reac]ii cutanate, alopecie zonal\, oboseal\, gre]uri. La cei cu iradiere `n manta poate apare semnul Lhermitte - senza]ie de [oc electric la flectarea g`tului.
7. Complicatii tardive ale tratamentuluiPacien]ii vindeca]i de o boal\ Hodgkin prezint\ un risc crescut pentru complica]ii tardive, datorate toxicit\]ii terapeutice (radice [i chimice) care
11
greveaz\ prognosticul la distan]\ a acestor pacien]i. Complica]iile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a eviden]iat faptul c\ peste 30% din pacien]i decedeaz\ datorit\ unei complica]ii post-terapeutice. Urm\rirea pacien]lor pe termen lung de la ob]inerea primului r\spuns terapeutic a eviden]iat faptul c\ `n primii 10 ani principala cauz\ de deces o reprezint\ boala de baz\, `n timp ce, ulteroor cauzele sunt similare celor din popula]ia general\, dominate `ns\ de efectele secundare.
Tabel IVCOMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII
HODGKINComplica]ii poten]ial fatale
Leucemii acute Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive Tumori solide Septicemii severe
Complica]ii severe Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin\ Ulcere gastro-duodenale, perfora]ii, HDS Neuropatii severe, pareze intestinale Infec]ii oportuniste Anomalii de cre[tere la copii [i adolescen]i Tulbur\ri ale func]iei de reproducere Tulbur\ri psihologice
Complica]ii minore Hipotiroidism chimic sau clinic Alter\ri pe termen lung ale func]iei limfocitare post-iradiere ganglionar\ total\
Dup\ Bonadonna [i col.
Complica]ii netumorale Infec]iile : se datoreaz\ depresiei imunitare. Mai frecvent se înt^lnesc
pneumonii, bacteriemii, infec]ii cutanate, meningite. Infec]iile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona).
Tiroidiene : hipotiroidia biologic\ compensat\ apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic\. Necesit\ uneori tratament substitutiv.
Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute [i cronice, leziuni miocardice sau coronare) [i chimioterapiei, în special antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) c^nd dep\[esc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardit\, pericardit\ lichidian\ sau constrictiv\.
Pulmonare : fibroza pulmonar\ este o complica]ie frecvent\ la cei cu iradiere în manta (pneumonit\ radic\, uneori sever\), cu at^t mai mult la cei la care se asociaz\ chimioterapia, în special Bleomicina (fibroz\ pulmonar\).
Digestive : se manifest\ ca infec]ii, ulcer, gastrit\, ocluzii [i perfora]ii. Oboseala cronic\ - survine mai ales la cei cu chimioterapie [i poate
dura 6 – 12 luni de la terminarea tratamentului.
12
Func]ia reproductiv\ : depind de tipul de tratament, doz\, asociere, v^rst\, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie [i atrofie testicular\ cu aplazia celulelor germinale la b\rbat, [i amenoree persistent\ la 60% dintre femei. La copil [i adolescent [ansa de prezervare a func]iei reproductive este mai mare la fete. În acest context se recomand\ prelevarea [i conservarea de sperm\ la cei ce doresc ulterior copii, [i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin\. Nu exist\ dovezi în favoarea cre[terii anomaliilor congenitale la descenden]ii acestor pacien]i.
Complica]ii tumorale : Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la
tratament riscul cumulativ pentru aceste complica]ii este de 1%, `n timp ce inciden]a lor variaz\ `ntre 1 [i 6,3% dup\ o evolu]ie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat.
Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz\ depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale func]iei imunitare din cadrul bolii, tipul histologic cu predominan]\ limfocitar\.
Tumori solide : a fost observat\ o cre[tere a inciden]ei tumorilor solide la pacienii trata]i mai ales cu radioterapie sau terapie combinat\. Aproape ¾ din tumori apar `n teritoriul iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, uter [i col uterin, cap g^t.
Toate aceste complica]ii tumorale [i netumorale sunt ast\zi responsabile de un procent important de mortalitate la pacien]ii cu BH. De aceea majoritatea speciali[tilor depun eforturi pentru g\sirea terapiei optime care s\ asigure un procent mare de vindec\ri cu reducerea riscului complica]iilor.
maligne monoclonale av^nd ca punct de plecare ]esutul limfoid. Ele cuprind un ansamblu heterogen de prolifer\ri afect^nd limfocitele
B [i T, cu prezentare clinic\ [i evolutiv\ spontan\ foarte variat\, în func]ie de forma anatomopatologic\.
În Europa [i America de Nord LMNH au o origine limfoid\ B în majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), în timp ce în Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%).
Modul de manifestare cel mai frecvent, ca [i `n boala Hodgkin, `l reprezint\ adenopatiile periferice [i/sau profunde nedureroase (80%).
Spre deosebire de boala Hodgkin, o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu
implicarea mai frecvent\ a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare `n unele cazuri).
o extinderea bolii este mai pu]in sistematizat\ dec^t `n BH. Aceste ultime elemente sugereaz\ o origine multicentric\ ([i nu unicentric\) ca [i un mod diferit de diseminare.
o evolu]ia natural\ a bolii este mai scurt\ [i `n absen]a tratamentului evolu]ia este de regul\, letal\.
Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actual\ antreneaz\ vindec\ri `ntr-o propor]ie
mai mic\ dec^t cea a celor cu o prelungire a duratei de supravie]uire cu o calitate a vie]ii ameliorat\.
II. EPIDEMIOLOGIE LMNH reprezint\, la ora actual\, cea mai frecvent\ hemopatie malign\. Inciden]a LMNH este intr-o continu\ cre[tere (cu peste 75% in ultimii 20
ani). Num\rul de cazuri diagnosticate `n fiecare an `n Europa este de
aproximativ 15 cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii). ~n ultimii ani, inciden]a lor este `n cre[tere, mai ales prin apari]ia
limfoamelor la pacien]ii cu sindrom de imunodeficien]\ dob^ndit\ (SIDA).
S-a observat o cre[tere a inciden]ei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele extra-ganglionare B [i ganglionare T.
Frecven]a diferitelor limfoame este dependent\ de v^rst\ [i are o distribu]ie interna]ional\ variabil\.
Boala este mai frecvent\ la b\rba]i, cu o distribu]ie pe sexe variabil\, `ntre 1,5 [i 3,5/1.
III. ETIOLOGIALimfoamele au servit [i servesc ca model pentru `n]elegerea neoplaziilor ca afec]iuni cu substrat genetic. Astfel, diver[i factori de mediu [i anomalii genetice congenitale pot contribui la producerea de alter\ri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apari]ia de limfoame prin intermediul modific\rii sau pierderii de gene cu rol esen]ial `n reglarea cre[terii, diferen]ierii (oncogene) sau mor]ii celulare (antioncogene). Factori asocia]i cu LMNH sunt :Factori infec]io[i
14
Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal\ Hodgkin, limfomul Burkitt endemic din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoprolifer\rile la transplantata]i …)
Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign\ dar favorizeaz\ apari]ia limfoamelor `n contextul imunodepresiei pe care o induce.
Virusul HTLV-I - a fost reg\sit la pacien]ii cu leucemia/limfomul cu celule T a adultului (ATLL), forma de boal\ observat\ mai ales `n zonele endemice (Caraibe, Japonia, Africa de Vest).
Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este asociat unor forme rare de limfom al seroaselor la imunodeprima]i.
Virusul hepatitei C - este implicat `n fiziopatologia unelor hemopatii cronice dar se pare, in mod indirect (stimulare antigenic\).
Infec]ia cu Helicobacter pylori este asociat\ cu dezvoltarea limfoamelor digestive, probabil tot printr-o stimulare antigenic\ prelungit\.
Infec]ia cu Borrelia burgdorferi implicat\ `n limfomul cutanat
Factori de mediu (profesionali [i neprofesionali) : Expunerea la ierbicide (organofosfa]i, clorofenoli), pesticide, lacuri,
adezivi, diluan]i, praf de lemn, vopsele pentru p\r, expunerea la soare. Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri,
Factori familiali Au fost semnalate agreg\ri familiale. De[i rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la
persoane cu rude cu limfoame sau alte neoplazii hematologice.Imunodeficien]e congenitale – se pot complica `n evolu]ie, `n propor]ii variabile cu limfoame cu diverse histologii ataxia telangiectazia, sdr Wischott-Aldrich, sindromul de imunodeficien]\ combinat\ sever\, sau variabil\ Imunodeficien]e dobandite – se pot asocia `n evolu]ie cu limfoame nehodgkiniene tratament cu imunosupresoare, transplantul de organe, infec]ia cu HIV, boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid\,
boala inflamatorie a intestinului, [.a.).
IV. DIAGNOSTICULA. Manifest\ri cliniceDe[i unele manifest\ri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, dou\ treimi dintre pacien]i se prezint\ la diagnostic cu adenopatii.LOCALIZARILE LIMFOAMELOR :A. Localiz\rile ganglionare : reprezint\ localizarea principal\ a LMNH, [i este ceva mai mai
important\ `n cazul limfoamelor de joas\ malignitate, `n raport cu cele agresive ;
15
descoperirea fortuit\ sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ;
adenopatiile se caracterizeaz\ prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, f\r\ caracter inflamator ;
toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ; adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau
abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecin\tate ;
masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente `n limfoamele agresive ;
localiz\rile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localiz\rile secundare sunt semnalate la 50-60% din limfoamele de joas\ malignitate, [i la 20-40% din limfoamele agresive. Localiz\rile splenice primitive reprezint\ sub 1%.
asocierea eventual\ de semne generale (prezen]a lor claseaz\ limfomul în grupa prognostic\ B) :
o sc\dere în greutare > 10% în ultimile 6 luni ;o transpira]ii importante [i frecvente, predominant nocturne;o sindrom febril prelungit, peste 380 C, f\r\ focar infec]ios dovedit.
B. Localiz\rile extraganglionare :- localiz\rile extraganglionare sunt frecvent `nt^lnite [i pot implica aproape orice organ. Cea mai frecventa localizare extraganglionar\ este reprezentat\ de tractul gastrointestinal, piele [i os, iar aproximativ 32% dintre pacien]i prezint\ infiltrare medular\. Localiz\rile extraganglionare pot fi primitive sau în asociere cu cele ganglionare : Localizare medular\ :
o este suspectat\ în prezen]a unei NFS anormale cu semne de insuficien]\ medular\ +/- prezen]a de celule limfomatoase în s^ngele periferic ;
o este frecvent înt^lnit\ în formele cu malignitate redus\ (în 70% din limfoamele foliculare) [i în cele limfoblastice (50%), iar `n cele difuze cu celule mari [i `n cele imunoblastice de doar 20% ;
o confirmarea se face prin biopsie medular\ care este un gest obligatoriu.
Localizarea digestiv\ o cea mai frecvent\ localizare extraganglionar\, la nivelul
stomacului, intestinului sub]ire, colonului. o manifest\rile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o
atingere digestiv\ cu : dureri abdominale, gre]uri, v\rs\turi, tulbur\ri de tranzit, tulbur\ri de apetit, hemoragii digestive, mas\ tumoral\ abdominal\ sau rectal\, complica]ii de tip obstruc]ie intestinal\, invagina]ie sau peritonit\.
Localizarea ORL o limfoamele inelului Waldayer reprezint\ a doua localizare
extraganglionar\, ca frecven]\, dup\ precedenta (5-10%). o simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine
sau linguale), tulbur\ri nazale sau auditive (nazo-faringe). o se asociaz\ relativ frecvent cu o localizare gastric\ `nc^t
descoperirea implic\rii inelului Waldayer impune o endoscopie gastric\.
16
o alte localiz\ri : sinusuri, craniofacial\, glande salivare. Localizarea pleuro-pulmonar\
o apare mai frecvent `n formele agresive (10% din cazuri la debut).
o sunt adesea asimptomatice. o se prezint\ radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de
contiguitate a unei implic\ri ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimato[i.
Localizarea hepatic\ o se prezint\ ca hepatomegalie omogen\ cu tablou biologic adesea
normal, diagnosticul fiind bioptic. o este adesea silen]ioas\, iar tehnicile de imagistic\ nu sunt
suficient de fiabile, ele permi]^nd depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau hipoden[i `n CT).
Localizarea neuromeningeal\ o este prezent\ predominant în limfoamele agresive (15% din cele
Burkitt) [i mai ales `n cele survenite pe depresie imunitar\ (20%).
o limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun.
o se prezint\ cu manifest\ri de tip deficit focal, tulbur\ri psihice, comi]ialitate, semne de hipertensiune intracranian\ sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu anestezie mentonier\ sau paralizie oculomotorie).
Alte localiz\ri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales în formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary).
B. Diagnosticul pozitiv Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz\, `n mod fundamental, pe
aspectul histologic [i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ]esut extraganglionar. Dezvoltarea important\ a tehnicilor de imunomarcaj [i imunohistochimie permite la ora actual\ fenotiparea popula]iei tumorale, a popula]iilor reac]ionale.
Limfoamele maligne reprezint\ un grup heterogen de entit\]i anatomo-clinice cu o individualitate morfologic\, imunologic\, citogenetic\ [i molecular\.
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt :o recunoa[terea originii limfoide a prolifer\rii tumorale ;o clasificarea sa - `ncadrarea sa `n sistemul de clasificare
utilizat (de preferin]\ OMS) ;o bilan]ul de extensie tumoral\.
Aceste elemente vor permite `ncadrarea precis\ a entit\]ii respective pentru alegerea tratamentului optim.
Modalit\]i diagnostice :a) Punctie ganglionara (sau oricare alt\ mas\ tumoral\)
Evoc\ diagnosticul de limfom, [i, eventual, tipul s\u. Permite uneori evaluarea, al\turi de clinic\, a urgen]ei
diagnosticului (celule Burkitt, limfobla[ti…). Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea :
o imunofenotipaj.o examen citogenetic.
17
nu permite confirmarea diagnosticului .b) Biopsia ganglionara (sau a oric\rei alte mase tumorale) Indispensabil\ diagnosticului . Aceast\ biopsie trebuie sa cuprinad\ :
piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard.o se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) [i
anti-CD45 (pentru a afirma originea hematopoietic\ `n caz de proliferare nediferen]iat\).
piesa nefixat\ ce va fi congelat\ pentru :■ Examene imunohistolochimice complementare.■ Examene de biologie molecular\ :
▲ C\utare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc).▲ C\utarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T.
Ob]inerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea unui cariotip.
Analiza produsului de biopsie se va face dup\ fixare [i includere `n parafin\. Se va recurge la :- Analiza morfologic\ - examinarea princeps- Analiza imunofenotipic\ - permite confirmarea diagnosticului
pozitiv de limfom, diferen]ierea de o proliferare neoplazic\ non-limfomatoas\, sau o hiperplazie limfoid\ reac]ional\, c\utarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopula]iile lor), `n func]ie de profilul antigenic ob]inut.
- Analiza citogenetic\ - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente [i rearanj\ri cromozomiale ne`nt^mpl\toare, eviden]ierea unor corela]ii semnificative `ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic [i evolu]ia clinic\.
- Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici `n cadrul fragmentelor tisulare. Utilizeaz\ mai multe tehnici : hibridarea in situ, Southern blot [i polymerase chain reaction (PCR) [i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro array) pentru a identifica genele implicate `n procesul de oncogenez\, `n progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile ]inte terapeutice
C. Clasificarea LMNH Coroborarea datelor ob]inute prin examenele histologic,
imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiec\rui caz de limfom [i `ncadrarea acestuia `ntr-un anumit tip, `n contextul unui sistem de clasificare general acceptat.
Clasificarea limfoamelor s-a perfec]ionat progresiv pe m\sur\ ce au aparut noi clasific\ri.
Clasificarea recent\ OMS a hemopatiilor limfoide ]ine cont de datele clinice, morfologice, imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea distinge :
o Hemopatiile B de hemopatiile T/NK.o Prolifer\rile cu celule imature de cele cu celule mature.
Prolifer\rile imature sunt leucemiile acute lifoblastice [i limfoamele limfoblastice.
Prolifer\rile cu celule mature se pot grupa `n dou\ entit\]i `n func]ie de evolutivitatea bolii:
18
o Hemopatiile indolente, anterior denumite « de joas\ malignitate », se caracterizeaz\ printr-o agresivitate clinic\ scazut\, evolu]ie lent\, dar, [i o sensibilitate mai redus\ la tratament.
o Hemopatiile agresive, denumite anterior « cu grad `nalt de malignitate », au o evolu]ie mai rapid\, asociind semne generale [i sunt mai sensibile la tratament.
o Frontiera `ntre cele dou\ grupuri este uneori imprecis\. Din aceast\ cauz\ aceste dou\ grupuri nu sunt individualizate `n cadrul clasific\rii OMS.
Aceasta clasificare tinde s\ faca coresponden]a dintre fiecare hemopatie [i coresponden]a sa fiziologic\ [i deci cu stadiul de diferen]iere al celulelor B, T si NK c\ruia `i corespund.
LIMFOAME BReprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%).1. Limfoame " indolente "a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic\ cronic\) Este vorba de o variant\ limfomatoas\ a leucemiei limfatice cronice,
mai frecvente. Modul de prezentare clinic este tumoral (adenopatii,
hepatosplenomegalie). Infiltrarea medular\ este frecvent\. Exist\ pu]ine sau de loc celule
limfomatoase circulante. Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.
Tabelul I
19
b) Limfomul folicular Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din
limfoame). Modul de prezentare clinic\ : cel mai frecvent este difuz (adenopatii
periferice [i profunde generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular\ este frecvent\. Se poate asocia [i o limfocitoz\ atipic\ (forma leucemizat\).
Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite, centrobla[ti) cu predominan]a folicular\.
Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+ Citogenetica : transloca]ia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea
genei bcl-2 (cr. 18) conduc^nd la o hiperexpresie a acestei gene prin
20
apropierea cu locusul genei lan]urilor grele ale imunglobulinelor (cr. 14).
Evolu]ia se face c\tre un limfom cu grad `nalt de malignitate in 75% din cazuri.
c) Limfomul cu celule din manta Reprezinta 5 - 8% din LMNH [i apare mai ales dup\ 50 ani. Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale [i
profunde, splenomegalie, infiltrare medular\ [i sanguin\. Localiz\rile extra-ganglionare sunt frecvente, mai ales cele digestive (polipoza limfomatoid\).
Histologie : proliferare difuz\ sau nodular\ (rar localizat\ `n mantaua folicular\) de celule limfoide de talie mic\ sau medie cu nucleu neregulat.
Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-. Citogenetica : transloca]ia t(11 ;14) `n 70% din cazuri duc^nd la o
hiperexpresiei a ciclinei D1 (chr. 11). Evolu]ia este adesea ini]ial indolent\ pantru ca apoi s\ fie rapid\ sau de
lymphoid tissue). LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localiz\rile cele mai frecvente
sunt : tubul digestiv (predominant gastric), pielea, glandele salivare, anexele oculare, tiroida, pl\m^nul. Survin `ntr-un context al unei boli autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjögren) sau `n caz de portaj al Helicobacter pylori (localizarea digestiv\).
poate permite vindecarea in unele forme de LMNH MALT.e) Limfoamele limfoplasmocitare– LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid\ (apropiat\ de LLC) prezent^nd elemente de diferen]iere plasmocitar\.– prezen]a unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent\ [i realizeaz\ tabloul de macroglobulinemie Waldenström put^nd fi pe primul plan al manifest\rilor clinice (hipervascozitate, auto-immunitate).
2. Limfoame agresivea) Limfomul difuz cu celule mari B– Reprezint\ 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor limfoide de joas\ malignitate precum LLC, limfomul folicular…– Clinic, exist\ un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care cre[te rapid `n dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizat\. Localiz\rile intra-abdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, c^nd sunt intens tumorale [i cu fenomene compresive.– Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este format\ predominant din celule limfoide atipice.
21
– Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+b) Limfomul Burkitt– Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dec^t la adult.– Exist\ trei forme de limfom Burkitt :* o form\ endemic\, `n Africa ecuatorial\ [i legat\ de virusul EBV. Sindromul tumoral este predominant cu localizare facial\.* O form\ sporadic\ mai pu]in asociat\ cu EBV. Sindromul tumoral este predominant abdominal.* O form\ care survine `n contextul unei infec]ii HIV [i `n care rolul EBV este preponderent.– O infiltrare meningee se asociaz\ frecvent antren^nd, la debut, parestezii mentoniere.– Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil\, vacuolat\, cu numeroase mitoze.– Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+– Citogenetica : transloca]ia t(8;14) frecvent\ cu rearanjarea oncogenei c-myc (chr. 8).– Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice intensive. Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic.c) Limfomul limfoblastic B– Este un LMNH ce se dezvolt\ plec^nd de la precursori limfoizi B. Reprezint\ doar o minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt predominant de tip T.– Survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r.– Tratamentul s\u se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B definit\ printr-o infiltrare medular\ cu peste 20% celule blastice.
LIMFOAMELE T SI NK● Mai pu]in frecvente dec^t limfoamele B, limfoamele liniei T [i NK sunt, `n general, mai agresive.● Fenotipul permite identificarea apartenen]ei la linia T.1. Limfomul limfoblastic T● reprezint\ o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r.● Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociat\ cu adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral\ cre[te rapid in volum.● Morfologia nu permite distingerea `ntre celulele limfomatoase [i cele din LAL T.● Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T.2. Limfomul T periferic● Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz\ mai multe subtipuri de limfoame greu definite a caror origine T este post-timic\.● Modul de manifestare clinic\ asociaz\ frecvent adenopatii difuze [i semne generale.● Fenotipul este T, mai frecvent C4 dec^t CD8, [i TCRαβ dec^t TCRγδ.3. Limfomul T angioimunoblastic● Este un limfom relativ agresiv a c\rui manifestare clinico-biologic\ asociaz\ :– adenopatii generalizate, o splenomegalie.– o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic\ (semne B).
22
– rash cutanat.– o plasmocitoz\ sanguin\ polimorf\ (reac]ional\).– o hipergammaglobulinemie policlonal\.– semne de autoimunitate.● Se discut\ o implicare a virusului EBV.4. Limfom anaplazic● LMNH al copilului [i adultului t^n\r care asociaz\ adenopatii [i localiz\ri extraganglionare frecvente, mai ales cutanate.● Diagnosticul histologic [i imunofenotipic este adesea difici [i unele diagnostice diferen]iale sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu celule mari B, carcinom.● Citogenetic : o transloca]ie t(2;5) este regasit\ in 2/3 din cazuri [i poate ajuta la diagnostic. Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic lymphoma kinase).5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL)● limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine predominant la pacien]ii purt\tori de origine japoneza, Africa de vest [i Caraibe.● Exist\ 4 entit\]i : acut\, cronic\, limfomatoas\ [i indolent\.● Prezentarea este adesea acut\ [i asociaz\ :– Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie.– Leziuni cutanate, o atingere osoas\ litic\.– O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (`n trefl\, `n floare).– O hipercalcemie.– LDH crescut.● Evolu]ia formelor agresive (acute [i limfomatoase) este rapid progresiv\ [i defavorabil\ cu o median\ de supravie]uire de sub un an.6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongoïde si Sindromul Sezary● Aceste limfoame reprezint\ 70% din limfoamele cutanate.● Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele `n cadrul Mycosis fongoïdes.● Clinic, se remarc\ un eritem mai mult sau mai pu]in extins, put^nd evolua p^n\ la un tablou de eritrodermie [i adenopatii.● In sdr Sezary, se remarc\ prezen]a de limfocite atipice circulante cu nuclei convolu]i cu aspect « cerebriform ».● Fenotip : proliferare Tβ de obicei CD4+.● Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii:– Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine).– PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala.– Mono sau poli-chimioterapie sistemic\ `n stadii avansate.– Alte tratamente asociate : IFNα, retinoizi, IL-2…
D. Bilan]ul de extensieÎn prezen]a unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan] complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) [i a factorilor prognostici ce vor influen]a atitudinea terapeutic\ : anamneza complet\ cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual\ infec]ie cu HIV, antecedentele infec]ioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale ;
23
examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezen]a semnelor datorate atingerilor extraganglionare, prezen]a semnelor generale; pentru localiz\rile toracice se recomand\ radiografie de fa]\ [i profil, scanner toracic; pentru localiz\ri subdiafragmatice se recomand\ echografie [i scanner abdomino-pelvin ; bilan]ul localiz\rilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la pacien]ii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale ; bilan]ul biologic :
NFS pentru c\utarea unei eventuale insuficien]e medulare, trombocitopenie sau anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ; electroforeza [i imunelectroforeza pentru c\utarea unei eventuale globuline monoclonale ; teste cutanate - posibil\ anergie cutanat\ ; uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz\ ; func]ia renal\ - creatinina, ionograma ; fosforemie - crescut\ în liz\ ; calcemie - crescut\ în formele HTLV1+ LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ; sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ; examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura, peritoneu)
punc]ia lombar\ la pacien]ii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici neclivate, limfom limfoblastic, la pacien]ii cu localiz\ri la nivenul nazofaringelui, spa]iului epidural, testicular, la pacien]ii cu infec]ie HIV bilan] viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ; bilan] medular - mielogram\ [i biopsie medular\ ; bilan] imunologic, citogenetic .
Bilan]ul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de stadializare Ann Arbor.
Tabelul IISTADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH
Stadiul ExtindereaStadiul IA/B Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau
situs extralimfatic (IE)Stadiul IIA/B Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a
diafragmului, sau implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs extralimfatic (IIE) [i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceea[i parte a diafragmului.
Stadiul IIIA/B
Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de ambele p\r]i ale diafragmului care pot fi, deasemeni, `nso]ite de implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs extralimfatic (IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor (IIISE)
Stadiul IVA/B
Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau f\r\ implicarea ganglionar\ (difuz\ sau diseminat\) asociat\.
Simptomele B : febr\ > 38oC, transpira\ii nocturne sau vesperale, [i/sau pierdere `n greutate >10% din greutatea corpului ultimile 6 luni
24
E. Diagnosticul diferen]ial poliadenopatiile reac]ionale - toxoplasmoza, mononucleoza infec]ioas\ ; boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat\, aspectul anatomo-patologic este tipic ; sarcoidoza ganglionar\ ; metastaze de carcinom nediferen]iat ; alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ; febr\ neexplicat\ - boli infec]ioase (bruceloz\, endocardit\ infec]ioas\, etc...), colagenoze.
Waldayer sunt adesea implica]i.5. Afect\rile extraganglionare sunt mai
frecvente
V. FORME CLINICELimfoamele sunt un grup heterogen în plan clinico-evolutiv [i anatomo-patologic ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice corespunz\toare. Recunosc^nd aceast\ dificultate, clasificarea Working Formulation a `ncercat s\ simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice [i mai ales prognostice, `n trei mari categorii : limfoame de joas\ malignitate, limfoame cu malignitate intermediar\ [i `nalt\. De[i este o clasificare imperfect\, care grupeaz\ entit\]i separate [i nu ]ine seama de imunofenotipaj, aceast\ grupare merit\ a fi re]inut\.
Limfoame cu malignitate redus\- Reprezint\ 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic,
cuprind limfomul limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta.
- Survin aproape exclusiv la adult, cu o v^rst\ medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai frecvent la b\rba]i.
- Se manifest\ prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacien]i prezen]a de adenopatii care apar [i dispar, poate precede cu c^]iva ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacien]i.
- Celula B normal\, corespondent\, fiind circulant\, celula limfomatoas\ de joas\ malignitate circul\ adesea, astfel aproximativ 70% din pacien]i sunt `n stadiul III, IV `n momentul diagnosticului. Majoritatea pacien]ilor au infiltrare medular\. Explorarea m\duvei este obligatorie
25
`n bilan]ul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai rar\.
- Evolu]ia bolii este indolent\, put^ndu-se etala pe mai mul]i ani (mediana de supravie]uire este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan\, posibilitate ce pare legat\ de num\rul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii.
- Moartea survine adesea datorit\ bolii, fie prin `nlocuirea ]esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare `ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament. Posibilitatea transform\rii trebuie s\ fie sugerat\ de cre[terea de volum a unei adenopatii, apari]ia de simptome de evolutivitate, apari]ia de localiz\ri rare ca SNC, os, testicul. ~n aceste situa]ii se impune o nou\ biopsie ganglionar\ pentru reevaluare.
- R\spunsul terapeutic este relativ modest, neob]in^ndu-se `n general, vindec\ri.
Limfoame agresive, cu malignitate intermediar\ [i crescut\ - Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar\ (folicular cu
celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) [i cu malignitate crescut\ (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt). Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T.
- Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.
- Mediana v^rstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de v^rst\ mult mai largi. Astfel limfomul limfoblastic [i Burkitt apar adesea `nainte de 30 ani.
- Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul\, astfel, adesea pacien]ii (15-20%) se prezint\ la diagnostic cu o form\ localizat\.
- Localiz\rile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca localiz\ri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilec]ie sfera digestiv\, ORL, os, SNC (impun^nd bilan] [i profilaxie sau tratament, dup\ caz). Unele forme (limfoblastice) invadeaz\ frecvent m\duva osoas\ (50%) cu fenomene de insuficien]\ medular\. Adesea semnele generale sunt prezente.
- Sunt rapid evolutive cu deces `n scurt timp, `n absen]a tratamentului, dar sub un tratament intensive au un r\spuns terapeutic [i poten]ial curativ superior precedentelor.
VI. FACTORI DE PROGNOSTICTratamentul pacien]ilor cu LMNH este o sarcin\ complex\ [i dificil\. Peste 30 de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS [i, `n plus, exist\ o mare heterogenitate `n cadrul fiec\rui subtip. Progresele continui realizate de c\tre biologia molecular\ permit amelior\ri `n clasificarea limfoamelor cu recunoa[terea de noi entit\]i [i omogenizarea subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confrunta]i cu provocarea de a trata pacien]i care se presupune c\ au diagnostice similare dar manifest\ri clinice diferite [i cu un profil molecular [i evolutiv diferit.
Tabelul IV
26
FACTORI PROGNOSTICI ~N LMNHParametrii tumorali
Stadiul (I/II vs III/IV)Masa tumoral\ (<10 cm vs >10 cm)Num\rul situs-urilor extralimfatice (<2 vs >2)Implicarea m\duvei hematopoieticeHistologia (forme agresive vs indolente)Linia celular\ (B vs T)Indexul proliferant (Ki-67)Cariotipul (prezen]a anomaliilor cromosomiale)Genotipul
Parametrii biologici
Lactat Dehidrogenaza (LDH)Beta2-Microglobulina ( - 2M)Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina-2 Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF)
Parametrii pacientului
V^rsta (<60 vs >60 ani)Simptomele BStatus-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4)Hipoalbuminemia (< 35 g/l)
Parametrii terapeutici
Num\rul de cure pentru ob]inerea remisiunii complete (5 vs >5)
Factorii de prognostic ajut\ `n predic]ia evolu]iei cazului [i a r\spunsului terapeutic permi]^nd o alegere adaptat\ a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esen]ial\. Factorii de prognostic identifica]i de diferite studii sunt prezenta]i `n Tabelul IV.
Tabelul VINDICELE INTERNA}IONAL DE PROGNOSTIC (IIP)
Factorul de prognostic Grupe valoriceV^rsta < 60 ani / >= 60 aniStatusul general (ECOG) 0 - 1 /> 1LDH Normal / crescutLocaliz\ri extralimfatice 0 - 1 > 1Stadiul anatomoclinic I - II / III - IVCATEGORII PROGNOSTICE
Protocoalele terapeutice recente ]in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza c^torva date clinico-biologice : v^rsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV), statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior normalului). Pe baza acestora s-a creat un Index Interna]ional de Prognostic (IIP) care a condus
27
la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic\. Pe baza IIP au fost identificate patru grupuri cu evolu]ie diferit\ [i o supravie]uire global\ la 5 ani variind de la 26% la 73%.
Tabelul VISTATUSUL GENERAL (ECOG)
Gradul Definirea0 Capabil s\ depun\ o activitate normal\ , f\r\ restric]ii1 Activitate fizic\ limitat\, dar pacientul poate depune o activitate
moderat\2 Pacientul se afl\ in ambulator capabil s\-si poarte de grij\ dar nu
poate lucra; se mobilizeaz\ peste 50% din timpul c^t este treaz3 Pacientul se poate ocupa de sine în mod limitat ; peste 50% din
timpul c^t este treaz îl petrece în pat4 Incapabil s\-[i poarte de grij\; în permanen]\ imobilizat în pat
sau scaun
VII. TRATAMENT~n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacien]ilor cu LMNH. Strategia terapeutic\ variaz\ de la caz la caz [i trebuie nuan]at\ în func]ie de diver[i factori incluz^nd subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, v^rsta pacientului, statusul performant [i de al]i factori de prognostic. Prezen]a unor complica]ii acute ca fenomene de compresie medular\ sau de ven\ cav\ superioar\, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea terapeutic\ ini]ial\. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar\ cu participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeu]ilor.
Obiectivul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii complete definite ca dispari]ia oric\rui semn de boal\ din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului. Odat\ cu ob]inerea r\spunsului terapeutic complet, tratamentul de intre]inere a r\spunsului nu prezint\ nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum remisiunea complet\ nu inseamn\ vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacien]i, de p^na la 5 ani de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.A. Mijloace terapeutice● Monochimioterapie :
Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat `n unele forme de limfoame indolente.
● Polichimioterapie : Chimioterapia de referin]\ de peste 20 ani este asocierea CHOP
(ciclofosfamida, doxorubicina, Oncovin (vincristine) [i prednison). Administrarea se face `n 4 zile la interval de 21-28 zile. Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile. In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei
imunodeprima]i trebuie realizat\ o terapie profilactic\ a rec\derilor in SNC prin injec]ii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar, dexmetazona).
● Radioterapie :
28
Radioterapia este utilizat\ complementar chimioterapiei, mai rar ca monoterapie.
Vizeaz\ toate zonele implicate (" involved field "). Pentru pacien]ii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate
asocia o radioterapie encefalica pana la C2.● Imunoterapie :– Interferon-alfa este utilizat `n complement la polichimioterapie `n LMNH foliculare.– Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este utilizat ca terapie de prima linie, fie singur fie `n combina]ii cu chimioterapia..● Autogrefa de celule suse hematopoietice :
Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal\ total\) intensiv\ cu reinjectarea de celule su[e hematopoietice proprii pentru a asigura reluarea hematopoiezei.
Este evaluat\ in complement la chimioterapia la recaderea bolii.● Alogrefa de celule su[e hematopoietice
Indica]ii rare la subiectul t^n\r `n rec\dere.B. Indica]ii terapeutice1. Tratamentul limfoamelor de joas\ malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II)1.1. Stadiile localizate (I si II) – sunt rareOp]iunile terapeutice :
1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat\ `n formele localizate (I si II) f\r\ mas\ tumoral\ mare.
2. Supraveghere periodic\ cu ab]inere terapeutic\ p^n\ `n momentul `n care apar semne de evolutivitate a bolii
3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand\ utilizarea de cure de tip CVP sau CHOP.
4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie `n combinatii cu chimioterapia.
1. Ab]inere terapeutic\ cu supraveghere - pentru cazurile pu]in simtomatice sau cu pu]ini factori de prognostic negativ se recomand\ ab]inerea terapeutic\.
~n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand\ adoptarea unei atitudini terapeutice care poate cuprinde :2. Agenti alkilan]i (cu sau far\ corticoizi) - monoterapia cu
Clorambucil (Leukeran) sau Ciclofosfamida au fost larg utilizate `n limfoamele indolente `n stadii avansate.
3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP.4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-
chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe baz\ de Fludarabin\ cu antracicline (Mitoxantrona ± dexametazon\ - FM+/-D - sau Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid\ (FC) au fost capabile s\ induc\ rate crescute ale r\spunsului global [i o ameliorare a supravie]uirii.
5. Rituximab - poate fi indicat `n prima intentie. El poate fi administrat `n monoterapie sau `n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora actual\ terapia de elec]ie
29
este Rituximab `n monoterapie sau asociere. Asocierea optim\ r\m^ne de stabilit.
6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin]\ anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90 [i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacien]ii netrata]i sau cei rec\zu]i cu implicare medular\ minima (<25%) sau absenta.
7. Terapie intensiv\ cu chimioterapie cu sau f\r\ iradiere corporal\ total\ sau radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule stem este in studiu.
8. Radioterapie pe c^mpuri extinse (numai `n stadiul III). Radioterapia singur\ (iradiere ganglionar\ total\) poate fi utilizat\ `n stadiile III f\r\ factori de prognostic negativ, sau `n asociere cu chimioterapia.
Atitudinea dup\ terapia de prim\ linie depinde de r\spuns :- pacien]ii cu r\spuns complet - terapia de `ntre]inere cu chimioterapie
sau Interferon, nu este recomandat\. Utilizarea Rituximab ca terapie de intre]inere, `ns\, trebuie luat\ `n considerare ca investiga]ional\ (protocoale `n curs).
- pacien]ii cu r\spuns par]ial - pot fi considera]i ca eligibili pentru terapia de consolidare cu una din op]iuni : rituximab, autogref\ de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab sau ibritumomab).
- pacien]ii f\r\ r\spuns terapeutic - trebuie s\ primeasc\ alt tratament `n cazul `n care boala este evolutiv\ (simptomatici, afectare organic\ sever\, citopenie secundar\ infiltra]iei medulare, masa tumoral\ voluminoas\ sau o progresie constant\ pe ultimile 6 luni).- cei care nu r\spund la chimioterapia ini]ial\ cu agen]i alkilan]i
tratament cu antracicline sau fludarabina plus rituximab. - cei care nu r\spund la un tratament de prima linie cu antraciclina
sau fludarabina chimioterapie in doze mari cu grefa de celule stem (auto sau allogrefa); daca grefa nu este realizabila se recomanda ca acesti pacienti sa primeasca radioimunoterapie (tositumomab sau ibritumomab).
2. Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar\ [i `nalt\ (agresive)Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt [i difuz cu celule mari (malignitate intermediar\), imunoblastic, limfoblastic, Burkitt [i Burkitt-like (malignitate `nalt\). ~n alegerea strategiei terapeutice se ]ine seama de IIP.2.1. Stadiile localizate (I [i II) Op]iuni terapeutice :
1. Radioterapia singur\ - este indicat\ `n formele strict localizate (I), cu mas\ tumoral\ mic\ (sub 5 cm diametrul) [i f\r\ factori de prognostic negativ.
2. Chimioterapie cuplat\ cu Rituximab – reprezint\ tratamentul standard pentru restul cazurilor. Se asociaz\ sau nu cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate). Num\rul de cure optim nu a fost determinat prin studii randomizate, el variaz\ `ntre 4 [i 8 cicluri.
3. Chimioterapia singur\ - este indicat\ pentru formele cu factori de prognostic negativ. Se poate apela la chimioterapia de prima genera]ie (tip CHOP) sau de a doua-treia genera]ie (tip ACVBP sau
30
mBACOD) 6-8 cure, cu eventuala asociere de iradiere, `n caz de mas\ tumoral\ voluminoas\ la diagnostic, sau rezidual\, postchimioterapie.
2.2. Stadiile avansate (III si IV) Tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu limfom agresiv `n stadii avansate este polichimioterapia asociat\ sau nu cu radioterapia pe teritorii implicate limfomatos. La ace[ti pacien]i cu poten]ial curativ, vindecarea trebuie s\ fie obiectivul principal al terapiei de prim\ inten]ie. Astfel trebuie propus un tratament optim cu administrarea medicamentelor `n doze curative. Dozele optime recomandate ca [i intervalul optim `ntre cure, trebuie respectate (no]iunea doz\-intensitate = cantitatea de medicament administrata in unitatea de timp exprimata in mg/m2/saptamina). ~n caz contrar eficacitatea tratamentului scade.
1. Protocol de prima genera]ie - Prima asociere cu inten]ie curativ\ propus\ `n limfoamele agresive a fost CHOP, care a r\mas tratamentul standard, de referin]\ pentru toate genera]iile noi de chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a determinat remisiune complet\ in 50-70% cazuri.
2. Protocoale de a doua genera]ie prin cre[terea dozelor unora din agen]i, asociera mai multor agen]i f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\, dintre care unele f\r\ toxicitate medular\ (bleomicina [i metotrexat). Au ap\rut protocoalele m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM care au antrenat 70-76% remisiuni complete.
3. Protocoalele de a 3-a genera]ie de tip ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III si IV, ProMACE-CytaBOM - au fost create in scopul intensific\rii tratamentului [i scurt\rii duratei acestuia. Sunt tratamente complexe, cu toxicitate crescut\, mai ales hematologic\, antren^nd aplazii de scurt\ durat\, complica]ii infec]ioase, mucite. Determin\ peste 80% remisiuni complete.
4. Combinatia Rituximab [i CHOP (R-CHOP) a ar\tat o ameliorare `n supravie]uirea f\r\ evenimente (EFS) [i cea globala `n studii comparative la pacien]i `n stadii avansate. Aceste studii au stabilit R-CHOP ca terapia standard de prim\ inten]ie la pacien]ii nou diagnostica]i cu LMNH difuz cu celul\ mare.
5. Grefa medular\ ca metod\ terapeutic\ `n limfoamele agresive cu prognostic rezervat r\m^ne a fi definit\ de studiile `n lucru.
3. Supravegherea post-terapeutic\ :Pacien]ii care au ob]inut o remisiune complet\ trebuie supraveghea]i prin vizite periodice care `ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic\ [i repetate la 3 luni , primele 24 luni apoi la 6 luni urm\toarele 36 luni :
Anamneza [i examenul clinic - la fiecare 3 luni `n primii doi ani [i la fiecare 6 luni `n urmatorii 3 ani, apoi anual mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.
Hemograma [i LDH la 3, 6, 12, si 24 luni, apoi numai c^nd este nevoie pentru evaluarea unor simptome care ridic\ suspiciuni la pacien]ii cu poten]ial terapeutic.
Evaluarea disfunc]iei tiroidiene (TSH) la pacien]ii cu iradiere cervical\ la 1, 2, [i cel pu]in la 5 ani.
Dup\ ce au primit iradiere toracic\, pacientele la v^rst\ premenopauzal\, `n special sub 25 ani, trebuie scrinate pentru cancer secundar de s^n, clinic, iar dupa 40-50 ani [i prin mamografie.
31
Examene radiologice minime, adecvate la 6, 12, si 24 luni de la terminarea tratamentului prin CT in teritoriile prinse initial.
4. Tratamentul recaderilor~n func]ie de r\spunsul terapeutic, distingem trei categorii de pacien]i care vor avea nevoie de un tratament de a doua linie : cei refractari la tratamentul de prim\ linie, cei cu r\spuns par]ial la acesta, [i cei care reevolueaz\ dup\ un interval variabil de timp de remisiune complet\.
Factorii de prognostic la ace[ti pacien]i sunt de trei ordine :- unii similari celor din momentul diagnostic ; lega]i de tumor\, sau de
pacient- lega]i de r\spunsul ini]ial la tratament : complet, par]ial, e[ec, [i de
durata acestuia- lega]i de r\spunsul la tratament `n caz de rec\dere .
Acesti pacienti vor trece la o terapie de a doua linie, mai agresiva, depinzand de terapia de prima linie si durata primului raspuns. Terapiile pot include si indicatia de auto sau allotransplant.5. Tratamentul anumitor localiz\ri particulareUnele forma de LMNH necesit\ un abord specific :
Limfoamele cerebrale, oculare – necesit\ utilizarea de chimioterapice care trec bariera hemato-encefalic\ : metotrexate, aracitina.
LMNH la pacienti VIH+ - au toleran]a scazut\ la chimioterapie LMNH MALT - se recomand\ asocierea terapiei de eradicare H.
pylori ce poate facilita remisiunea LMNH epidermotrope - terapie topic\, PUVA-terapie...
