7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 1/19 1 HIV / SIDA In 1981, in SUA au inceput sa apara aglomerari neobisnuite de cazuri de cancere de celule endoteliale (sarcom Kaposi), foarte rar intalnite anterior. ana in 1981, in SUA fusesera descrise doar ! cazuri de sarcom Kaposi " toate aparute la #arstnici cu comorbiditati, in special cancere tratate cu di#erse sc$eme c$imioterapice% ulterior, apar cazuri numeroase, peste &! cazuri de Kaposi la adulti tineri aparent sanatosi in conditii de imunosupresie se#era, aparent brusc instalata fara o cauza care sa o e'plice. oate aceste cazuri au in comun incidenta la barbati cu comportament se'ual de tip $omose'ual. Sarcomul Kaposi este o tumora care se caracterizeaza prin procese de neoangiogeneza. istologic, se obser#a lacune #asculare, din ce in ce mai numeroase, formand noduli #asculari care pot aparea pe tegumente, mucoase sau #iscere. In acelasi an, tot in SUA sunt raportate focare de cazuri cu pneumonii cu * (neumoc+stis carinii -iro#eci) un protozoar putin cunoscut, cu putine cazuri descrise. neumoniile determinate de acesta sunt se#ere, cu rata mare de mortalitate. Initial, pacientii afectati erau #arstnici imunocompromisi din diferite cauze, de obicei medicamentoase. In situatia de fata, pneumoniile sunt complicate cu diseminari multi#iscerale, e'trapulmonare, din nou cu incidenta la la pacienti tineri cu imunosupresie aparent recent instalata, singurul factor de legatura /ind comportamentul de tip $omose'ual. 0in punct de #edere patogenic si factorul care duce la conturarea sindromului este imunosupresia progresiva, pe o singura linie celulara – subsetul Thelper CD4+ care dispare la acesti pacienti. rimul nume o/cial al sindromului imunode/ciente umane dobandite a fost !"IDgay-related immunodefciency , pentru ca populatia $omose'uala parea a / singurul grup de risc. rimele studii clinice au #izat compusi cu potentiala actiune impotri#a noului sindrom, idiopatic. ot aceste studii au dus la de/nirea cailor de transmitere prin constatarea unor alte grupe de risc . T"A#S$IT%"%A HIV se&uala contact se'ual neprote-at $eterose'ual si $omose'ual% infectia I este principala boala cu cale de transmitere se'uala actual% materno'(etala cea mai scazuta e/cienta de transmitere% orice contact cu )ui*e in(ectioase ale corpuluicaleparenterala percutana / percumucoasa transfuzii de sange contaminat, contact direct prin rani desc$ise prin zgarieturi /suri la ni#elul pielii cu lic$id infectios si prin acte me*icale sau non'me*icale de tip parenteral in-ectiile, administrarea de anestetice, inter#entii de mica si mare c$irurgie cu instrumentar incorect si incomplet sterilizat% acupunctura, piercing, tatua-e, manic$iura, utilizarea comuna a lamelor de ras% oate caile de transmitere au grupe de risc asociate. %cienta transmiterii, 1 sangele si deri#atele din sange (plasma si masa eritrocitara) sunt cele mai infectioase (2, se e#alueaza la 1 m2 lic$id), & secretiile genitale (sperma si lic$idul #aginal), 3 lic$idul amniotic.
Transcript
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 1/19
1
HIV / SIDA
In 1981, in SUA au inceput sa apara aglomerari neobisnuite de cazuri decancere de celule endoteliale (sarcom Kaposi), foarte rar intalnite anterior. ana in1981, in SUA fusesera descrise doar ! cazuri de sarcom Kaposi " toate aparute la#arstnici cu comorbiditati, in special cancere tratate cu di#erse sc$emec$imioterapice% ulterior, apar cazuri numeroase, peste &! cazuri de Kaposi la adultitineri aparent sanatosi in conditii de imunosupresie se#era, aparent brusc instalata
fara o cauza care sa o e'plice. oate aceste cazuri au in comun incidenta la barbaticu comportament se'ual de tip $omose'ual.
Sarcomul Kaposi este o tumora care se caracterizeaza prin procese deneoangiogeneza. istologic, se obser#a lacune #asculare, din ce in ce mainumeroase, formand noduli #asculari care pot aparea pe tegumente, mucoase sau#iscere.
In acelasi an, tot in SUA sunt raportate focare de cazuri cu pneumonii cu *(neumoc+stis carinii -iro#eci) un protozoar putin cunoscut, cu putine cazuridescrise. neumoniile determinate de acesta sunt se#ere, cu rata mare de
mortalitate. Initial, pacientii afectati erau #arstnici imunocompromisi din diferitecauze, de obicei medicamentoase.
In situatia de fata, pneumoniile sunt complicate cu diseminari multi#iscerale,e'trapulmonare, din nou cu incidenta la la pacienti tineri cu imunosupresie aparentrecent instalata, singurul factor de legatura /ind comportamentul de tip$omose'ual.
0in punct de #edere patogenic si factorul care duce la conturarea sindromuluieste imunosupresia progresiva, pe o singura linie celulara – subsetulThelper CD4+ care dispare la acesti pacienti.rimul nume o/cial al sindromului imunode/ciente umane dobandite a fost !"ID
gay-related immunodefciency , pentru ca populatia $omose'uala parea a / singurulgrup de risc.
rimele studii clinice au #izat compusi cu potentiala actiune impotri#a nouluisindrom, idiopatic. ot aceste studii au dus la de/nirea cailor de transmitere princonstatarea unor alte grupe de risc .
T"A#S$IT%"%A HIV
se&uala contact se'ual neprote-at $eterose'ual si $omose'ual% infectia I
este principala boala cu cale de transmitere se'uala actual%
materno'(etala cea mai scazuta e/cienta de transmitere% orice contact cu )ui*e in(ectioase ale corpului cale parenterala
percutana / percumucoasa transfuzii de sange contaminat, contact directprin rani desc$ise prin zgarieturi /suri la ni#elul pielii cu lic$id infectios si prinacte me*icale sau non'me*icale de tip parenteral in-ectiile, administrarea deanestetice, inter#entii de mica si mare c$irurgie cu instrumentar incorect siincomplet sterilizat% acupunctura, piercing, tatua-e, manic$iura, utilizarea comunaa lamelor de ras%
oate caile de transmitere au grupe de risc asociate.
%cienta transmiterii,1 sangele si deri#atele din sange (plasma si masa eritrocitara) sunt cele maiinfectioase (2, se e#alueaza la 1 m2 lic$id),
& secretiile genitale (sperma si lic$idul #aginal),3 lic$idul amniotic.
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 2/19
1
Transmiterea pe cale materno'(etala se produce in 1!"345 din cazuri, cuprecadere in cursul nasterii, mai putin transplacentar. ransmiterea este posibila sidupa nastere, atat prin alaptare (I e'ista in concentratii su/ciente pentrutransmitere in laptele matern), cat mai ales prin contactul strans dintre mama si fat(in cursul alaptarii, e'ista ragade mici /suri la ni#elul areolei mamare, prin care#irusul poate patrunde in organismul copilului lic$id interstitial infectiose'tra#azat).
In 1983 a fost izolat si agentul etiologic al sindromului denumit I ($uman
immunode/cienc+ #irus). 0escrierea cea mai completa si izolatul primar au fostrealizate la Institutul asteur din 6ranta de catre 6rancoise 7arre"Sinoussi si 2ucontagnier, pentru care au primit premiul obel pentru medicina in 1998.
irusul I este un #irus putin rezistent in mediul e'tern. 0e e'emplu, opicatura de sange infectat I isi #a scadea infecti#itatea #irala la 1! minute de lae'punerea in mediul e'tern cu 845. 0upa 34 minute practic isi pierde infecti#itatea.
!%#-$. VI"A HIV
I a fost incadrat in familia :etro#iridae, genul 2enti#irinae. 6amilia:etro#iridae curpinde #irusuri cu genom A"#ss 0+ cu particularitatea cagenomul este *iploi*, adica prezent in *oua copii i*entice, cu aceeasipolaritate poziti#a. Acest genom este obligatoriu asociat cu :. :olul : este de ain#ersa procesul de transcriere utilizand o matrita *e A"#m viral ss 0+, decicare este similar ca functionalitate cu A:m, pe care se fabrica un A0complementar.
In cazul tuturor retro#irusurilor, replicarea #irala porneste de la genomul #iral "A"# ss+ ; : care genereaza un A0 complementar care se numeste AD#proviral. A0"ul pro#iral #a / integrat in A0"ul celulele"tinta, ramanand in aceasta
stare integrata pentru un timp #ariabil. <rice di#iziune a A0"ului celular duce lae'presia A0"ului #iral integrat, generand A"#m care #a ser#i ca (1) nou genomviral si, de asemenea, ca (&) matrita pentru sinte2a *e noi proteine virale.
6amilia :etro#iridae cuprinde mai multe subfamilii #irale. irusul I apartinesubfamiliei 2enti#irinae, singurul #irus cunoscut a / patogen pentru om. ='ista#irusuri similare apartinand 2enti#irinae, insa sunt patogene pentru animale. oatedetermina o in(ectie cu progresie lenta (de aici denumirea de >lenti?) cuimunosupresie.
='ista #irusuri cu tropism pentru@
" maimute SIV (#irusul imunode/cientei simiene)" feline 3IV (pisicile fac astfel de imunosupresie se#era)" bo#ine IV " un #irus care determina o anemie infectioasa la ec#ine (%IAV equine inectiousanemia virus), cu progresie lenta a imunode/ciente.
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 3/19
1
0eosebirile intre I si alte #irusuri similare din fam. :etro#iridae sau de laanimale@1. enomul I este alcatuit din mai multe gene suprapuse, /ecare alcatuindcate un cadru desc$is de citire. ='ista o serie de gene comune tuturorretro#irusurilor, numite gene structurale.
< prima categorie de gene structurale sunt genele env care codi/caproteinele an#elopei #irale " %nv. entru I, sunt trei astfel de gene care #or da
nastere@ gp156 super/ciala (globulara) si gp41 transmembranara care strabate stratul bilipidic al an#elopei #irale.
Ambele pro#in din acelasi precursor B gp176.
< a doua categorie de gene structurale sunt numite gag sau antigene degrup care codi/ca in#elisurile pericapsidare ale #irusului@
a capsi*a virala cunoscuta si sub numele de p54%b matricea virusului (strat amorf, intre capsida si an#elopa) sau p18c si o alta proteina " nucleocapsi*a care leaga genomul #iral de capsida sau p8.
A treia categorie *e gene structurale este reprezentata de comple&ulpolimera2ic (pol). entru I, acestea codi/ca enzimele "T, o protea2a si ointegra2a, toate trei foarte importante in replicarea #irala.
6iecare din proteinele codi/cate de genele structurale are o distincta,important in practica medicala pentru ca pot / usor separate prin electroforeza, pot/ transferate pe un suport solid si pot reprezenta baza dez#oltarii unui test dediagnostic 9estern lot, pentru con/rmarea infectiei cu I (#ezi slide).
!enele structurale sunt comune tuturor retrovirusurilor env gagpol.
&. I prezinta si alte gene care nu intra in structura #irionului " gene reglatorii,rev tat nev moduleaza ni#elul replicarii #irale%
3. gene *e maturare codi/ca (actori ai in(ectivitatii virale, importanti pentruprogresia infectiei in #i#o% genele se numesc vi( vpr vpu% factorii sunt speci/cie'clusi# I.
"%:ICA"%A HIV
A %tapa *e eclipsa
Faza de adsorbtie:eplicarea #irala porneste de la etapa *e eclipsa, in care #irusul se ataseaza
la receptori speci/ci principalul receptor este receptorul CD4 care se leaga de super/ciala a an#elopei #irale " gp156.:eceptorul *0C se regaseste pe o serie de tipuri celulare, reprezentand celule"tintaale #irusului TH (*0C;), dar si de monocite, macro(age si CD ( principalele APC),mai ales cele de la ni#elul ganglionilor limfatici (C3). Atasarea la receptorul *0Ceste mediata de gp1&4.
In cursul atasarii apar modi/cari conformationale la ni#elul gp1&4, prin care
se e'pun epitopi situati profund (intern) la ni#elul structurii globulare a gp1&4.oile portiuni e'puse ser#esc pentru atasarea unor coreceptori " structuri
secundare care permit recunoasterea completa a celulei'tinta. *oreceptoriisunt atasati de o portiune nee'pusa in conformatia initiala a gp1&4.
Sunt receptori pentru chemo;ine@- pentru alfa"c$emoDine E receptorul C<C"4 se regaseste in special pe 2%
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 4/19
1
- pentru beta"c$emoDine E receptorul CC"= situat pe macrofage si A*.
*$emoDinele sunt citoDine, substante solubile, implicate in miscareadirectionata a celulelor, atragandu"le catre un focar inFamator, apropiindu"le unelede celelalte si permitand astfel comunicarea intercelulara.
In organismul uman e'ista doua tipuri de c$emoDine si /ecare are un receptorparticular, de/nit de o structura aparte. oate c$emoDinele au in structura reziduuride *+s care se repeta pe parcursul moleculei. entru unele c$emoDine, reziduurile
*+s se repeta succesi#
beta"c$emoDine, cu structura CC<. entru altec$emoDine, reziduurile *+s sunt separate de un aminoacid alfa"c$emoDine, custructura C<C.
6iecare tip de c$emoDina are un receptor particular pentru beta"c$emoDine **:!, situat pe macrofage si A*, iar principalul receptor pentru alfa"c$emoDineeste C<C"4, intalnit mai ales pe 2.
:rin urmare HIV utili2ea2a un anumit tip *e coreceptor in (unctie *ecelula'tinta, ceea ce inseamna ca I isi alege tropismul (in(ectea2a un anumittip celular) si totodata il poate sc$imba, trecan* *e la o celula la alta.
In e#olutia bolii, /ind un #irus A:, I este e'trem de #ariabil si se prezinta
sub forma unei populatii $eterogene. olimor/smul populational se e'prima si lani#elul celulelor infectate asa incat in fazele timpurii ale infectiei predomina tulpinileI care infecteaza macrofage si care #or folosi coreceptorul pentru beta"c$emoDine **:!, in timp ce in stadiile tardi#e predomina tulpinile I careinfecteaza limfocitele si se ataseaza de *G*:C (pentru alfa"c$emoDine), in functiede barierele imunologice ale organismului si succesiunea lor in raspunsul imun.
odi/carea tropismul celular se e'plica prin structura SI la inceputul bolii, lapoarta de intrare e'ista foarte multe A* pe care I le infecteaza pentru apatrunde in organism. A* prezinta coreceptorul **:!, iar I il foloseste pentru
atasare. In stadiile tardi#e ale bolii, #irusul a-unge la ni#elul diferitelor organe,a#and in apropiere statii limfatice unde gaseste limfocite $elper pe care leinfecteaza (de#ine lim(otrop), utilizand alt coreceptor pentru atasare).
In urma unor studii epidemiologice largi, s"a constatat ca e'ista persoane caresunt in mod natural rezistente la infectia I.
In 1991"1993 s"au creat niste co$orte largi de grupe de risc asociate cailor detransmitere care au fost studiate timp indelungat. In ailanda si alte tari din Asia deSud"est au fost descrise grupuri largi de prostituate care nu de#eneau infectate,desi a#eau numeroase contacte se'uale neprote-ate cu persoane I poziti#e.
2a aceste persoane au fost descrise niste antigene speci/ce apartinand *
(Ag 2A) mai rare, asociate cu un coreceptor de pe suprafata macrofagelor careprezentau un defect in mod natural. 2a ni#elul genelor care codi/ca e'presiareceptorului pentru beta"c$emoDine e'ista o deletie de 3& perec$i de baze care nuse e'primau patologic (nu modi/cau functionalitatea normala a organismului), insase pare ca ar / fost protectoare impotri#a infectiei I.
Studiile s"au e'tins si s"a re#elat ca in cea mai mare parte acest defect aparein stare $eterozigota, deletia de 3& perec$i de baze /ind prezenta doar pe una dincele & alele, si la mult mai putine persoane apare in stare $omozigota.
Coreceptor pentru beta'chemo;ine in stare normala infectie I cuprogresie standard, 14"1! ani sau mai putin in functie de tipul de #irus.De(ect e&primat in stare hetero2igota infectie mult mai lenta a infectiei, inlipsa tratamentului e#olueaza asimptomatic 14"&4 ani fara imunosupresie ma-ora%De(ect e&primat in stare homo2igota rezistenta in mod natural la infectia I.
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 5/19
1
Starea $omozigota este foarte rar intalnita. 2a populatia caucaziana s"adescris la H 15, iar in cazul populatiei de rasa neagra nu s"a gasit un asemeneadefect.
Starea $eterozigota e prezenta la in -ur de 145 din populatia caucaziana.Aceste de/cite genetice in structura coreceptorilor e'plica modul #ariat de
e#olutie a infectiei cu I la diferiti indi#izi.
3a2a *e a*sorbtie #irusul se ataseaza cu gp1&4 initial de un receptor principal
(CD4) si ulterior de niste coreceptori pentru beta"c$emoDine sau alfa"c$emoDine.p1&4 trece printr"o modi/care conformationala, e'punand astfel domeniile delegare pentru c$emoDine si permitandu"le sa interactioneze (sa se lege) dereceptorul"tinta pentru c$emoDine. rin legarea la coreceptor, atasarea sestabilizeaza si permite factorului de fuziune transmembranar gp41 sa penetrezemembrana celulei"tinta.
Faza de internalizareInternalizarea #irusului in celula"tinta are loc prin (u2iune, /ind un virus
anvelopat , astfel incat patrunde cu a-utorul unui (actor *e (u2iune reprezentat degp41 (transmembranara) care are rol de mixer amesteca lipidele din an#elopa#irusului cu lipidele din membrana celulara creand un por *e (u2iune prin care A#iral este internalizat in celula, iar straturile proteice protectoare raman in afaracelulei, /ind degradate " proces numit *ecapsi*are, in urma careia se /nalizeazaetapa de eclipsa a ciclului replicati#.
In acest moment, in interiorul celulei se aFa genomul #irusului I A"#ss "intotdeauna atasat de o enzima particulara "T.
3a2a *e crestere logaritmica
6aza de crestere logaritmica reprezinta replicarea propriu"zisa a #irusului.
1 In cazul replicarii I, incepe cu :==:S" :AS*:I=:=A =<U2UI I:A2. e matrita dincitoplasma celulara se sintetizeaza un AD# proviral *s.
rocesul de formare a A0"ului pro#iral este comple' initial se formeaza unhibri* A"#'AD#, apoi re#ers"transcriptaza care are si actiune de :aza distrugematrita initiala (pe care a fost sintetizat A0"ul pro#iral) si prin replicaresemiconservativa A0"ul simplu spiralat de#ine A0 dublu spiralat, identic cu A0"ul celular.
Side-note@ re#ers"transcriptaza are activitate *e "#a2a (ribonucleaza) caredegradeaza A:"ul #iral in timpul sintezei A0"ului complementar simplu spiralat(A"#m ss+ > AD#c ss), dar si acti#itate de AD#'polimera2a AD#'*epen*enta astfel incat creeaza un A0 sens din A0c antisens. Impreuna, A0c si formacomplementara (sens) alcatuiesc A0"ul #iral dublu spiralat (A0"ul pro#iral) care#a / integrat in nucleul celular, proces mediat de o a doua enzima a I integra2a.
& A doua etapa a fazei de crestere logaritmica este reprezentata de I#T%!"A"%A AD#'..I :"-VI"A I# AD#'. C%.A" A0"ul pro#iral de#ine parte integranta dingenomul celulei"gazda. rocesul de integrare este mediat de doua parti importanteale #irusului@
a de o enzima codi/cata prin comple&ul pol numita integra2a #irala care este o
endonucleaza (taie capetele genomului celular, creand niste locuri in care se inseragenomul pro#iral)
b de capetele genomului #iral care se c$eama T" (long terminal repeat ) si care sunt>sticD+ ends? (capete lipicioase), adica refac integritatea A0"ului celular in asa felincat genomul #iral I integrat sa nu mai poata / in niciun fel deosebit de A0"ulcelular.
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 6/19
1
rin urmare, odata cu integrarea in A0"ul celular, genomul HIV este oparte componenta a acestuia si este supus acelorasi reguli de transcriere si detraducere.
In orice celula infectata care primeste un semnal mitogen se #a producereplicarea A0"ului celular si, odata cu el, se #a replica si A0"ul pro#iral.
Acest A0 pro#iral #a ser#i ca matrita pentru o enzima celulara A"#
polimera2a'AD# *epen*enta care #a fabrica diferite specii de A:m. Acestespecii de A:m ser#esc ca@
1 noi aci2i nucleici virali (/ind A:m ss (;), adica genom al #irusului I) si ca& matrite pentru tra*ucerea *e proteine codi/cate de genele A0"ului pro#iral
(en#, pol, gag) pentru formare de noi #irioni.
:eplicare A0 pro#iral odata cu A0"ul celular di#erse specii de A:m genom #iral I ; matrita pentru formarea proteinelor #irale (& in 1).
='ista multi (actori celulari si (actori virali care inFuenteaza aceastareplicare.
In primul rand, celula reactioneaza la revers-transcriere (in acest caz /indun proces patologic) prin di#erse mecanisme care incearca sa o opreasca@
1 descris la maimute pentru SI sub forma unei proteine denumita T"I$. A fostdescoperita ulterior si la specia umana. :olul :I este de a degrada comple'ul dere#ers"transcriere directionandu"l catre proteazomul celular%
& descris la om enzima A:-%C, cu rol de con#ersie a citozinei in uracil in cursulsintezei de A0, astfel incat sa nu mai e'iste material genetic pentru procesul dere#ers"transcriere.
In al doilea rand, I reactioneaza si el impotri#a unora dintre acesti factori
celulari.='ista (actorul *e in(ectivitate virala Vi( , o enzima codi/cata de una dingenele de maturare (vi( ) care bloc$eaza acti#itatea A<7=* si prin asta permitecontinurea procesului de re#ers"transcriere.
ot procesul de re#ers"transcriere decurge in citoplasma, mai departe A0"ulpro#iral sintetizat trebuie sa treaca de membrana nucleara pentru a / integrat inA0"ul celular. Acest lucru se realizeaza printr"un alt (actor *e in(ectivitate Vpr (codi/cat de o alta gena de maturare vpr) care stimuleaza importul nuclear alA0"ului pro#iral si faciliteaza integrarea in genomul celular.
*and A0"ul pro#iral este integrat in A0"ul celular se e'prima genele #irale,
dar si celulare.I prezinta genele reglatorii tat si rev care promo#eaza e'presia preferentiala agenelor #irale.
ena tat este un important transactivator transcriptional pentru gene#iral, astfel incat se #a transcrie preferential A0"ul pro#iral, ducand la sinteza deA"#m viral cu rol de genom pentru noii #irioni. ena rev #a e'porta A:m #iralformat catre citoplasma si faciliteaza atasarea la ribozomii celulari, pentru traducerede proteine #irale, in defa#oarea proteinelor celulare.
*apacitatea de a"si automo*ula propria replicare prin e'istenta genelorreglatorii si a genelor de maturare este speci/ca #irusului I si il deosebeste decelelalte #irusuri din familia :etro#iridae.
Side-note@ enele care alcatuiesc genomul #iral I, in sine, nu fac decat sacodi/ce proteine care #or a#ea di#erse functii. enele sunt notate cu litere mici env tat etc, iar proteinele codi/cate de acestea sunt notate cu ma-uscula %nv,Tat etc.
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 7/19
1
C 3a2a *e platou
In ultima etapa a replicarii #irale, proteinele #irale care au fost fabricatetrebuie maturate, adica aduse la stadiul de proteine (unctionale. oate #irusuriletraduc de obicei U proteinele /nite, ci niste precursori polipeptidici care trebuiecli#ati in proteine componente structurale, reglatorii etc.
Acest rol ii re#ine protea2ei virusului HIV (a treia enzima% primele doua
/ind : si integraza) care cli#eaza precursorii polipeptidici in proteine functionale Eproteine structurale pentru an#elopa, capsida% enzime% gene reglatorii% gene dematurare.
In aceasta forma de proteine /nite, componentele proteice se asambleaza cunoii acizi nucleici si dau nastere virionilor care parasesc celula"tinta, urmand ainfecta alte celule susceptibilie. =liberarea #irionilor se face prin proces *einmugurire la ni#elul membranei celulare.
Si in acest punct al ciclului replicati# celula prezinta mecanisme prin careincearca stoparea procesului de inmugurire. Au fost descrise recent si s"ar parea ca
sunt comune pentru mai multe #irusuri an#elopate.='ista un fel de >carlig ancora? la ni#elul membranei celulare reprezentat de
o proteina numita teterina, care incearca sa retina in interiorul celulei acesti #irioni,fara a permite eliberarea lor, ii agata la nivelul raturilor lipidice membranare. ='istanoi medicamente anti#irale in curs de testare care incearca sa promo#eze actiuneateterinei (agonisti pentru teterina celulara) care ar putea / acti#i in infectia cu#irusuri an#elopate.
I reactioneaza la acti#itatea teterinei printr"un alt (actor *e in(ectivitate "Vpu care antagonizeaza actiunea teterinei crescand eliberarea #irionilor, astfel
incat din celula porneste in mediul interstitial un numar ridicat de #irioni la /ecareciclu replicati# " 168 – 16? virioni per m sange.
='ista si proteina #e( care creste infecti#itatea #irionilor si interactionea2acu proteine celulare implicate in semnali2area celulara.
In cursul acestui proces, limfocitele infectate #or / tinute in #iata pentru untimp mai indelungat decat cel normal (devin un el de rezervor viral), in timp ce 2din -ur (in#ecinate, neinfectate inca) #or / stimulate sa intre in apopto2a (moartecelulara programata). rin aceste modi/cari apare *eletia completa a subsetuluicelular TH 0CD4+ marca infectiei I in cadrul AI0S.
In /ecare etapa a ciclului replicati# e'ista anumite particularitati siposibilitatea de reglare de catre factorii de infecti#itate sau reglatori ai #irusului I,codi/cati de genele accesorii (necomune celorlalte retrovirusuri ) .
In(ectia HIV
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 8/19
1
In mod clasic, e#olutia infectiei I trece prin C stadii@1 In(ectia primara%& 3a2a asimptomatica%3 A"C se numeste A!S related comple" este o faza simptomatica manifesta
prin semne si simptome determinate de infectii oportuniste cu germeni banali,putini #irulenti in mod obisnuit, dar de#in patogeni in conte'tul unui sistem imunde/citar%
C AIDS / SIDA apar infectii oportuniste si neoplasme oportuniste cu risc #ital% este
ultima faza a infectiei.
In(ectia HIV progresea2a pe parcursul mai multor ani.entru a urmari trecerea dintr"o etapa in alta, se monitorizeaza diferiti parametri@
a :arametrul clinic nu este foarte sugesti#.b :arametrul imunologic dat de numarul de celule CD4+ care scad treptat,
progresi# pe parcursul infectiei.
In mod normal e'ista in medie 1444 celule *0C;, cu #ariatie larga intre se'e,pe grupe de #arsta si diurna. <rice #aloare !44 a 2 *0C; este su/cienta pentru
a asigura un raspun imun e/cient impotri#a germenilor banali.
6iziologic, celulele *0C; reprezinta 76@ *in numarul total *e lim(ocite,/ind mai numeroase decat *08; (Eraport supraunitar CD4+/CD?+).In cursul infectiei I #alorile celulelor *0C; scad progresi# numeric si procentual,iar raportul *0C;*08; de#ine subunitar.
c :arametrul virusologic cel mai de incredere% se de/neste prin concentratia#irusului in sange denumita titru viral sau incarcare virala (engl. viral load)reprezentand numarul *e copii A"# HIV / m plasma.In /ecare etapa a infectiei, toti acesti parametri #ariaza.
1 In(ectia primaraSe produce transmiterea #irusului cu multiplicare la poarta de intrare, un prim
#al de diseminare sang#ina a #irusrului si infectia mai multor celule"tinta. In aceastafaza, titrul #irusului in sange este foarte mare " B16 milioane copii A"# HIV/m plasma (adesea se constata un 2 B 148 149 copii A:m2 plasma).
Urmeaza o sca*ere usoara, tranzitorie a numarului de celule *0C;, pentruca in prima faza sunt infectate predomominant monocitemacrofage si a A*, iarintre timp sunt sintetizate la ni#elul < noi celule. ='ista astfel un ec$ilibru lani#el periferic intre *0C; distruse si nou"formate.In cursul infectiei primare sunt selectate tulpinile HIV macro(agotrope.
acrofagele si A* prezinta receptorul *0C;. Infectia primara I presupuneinfectarea cu o populatie inalt $eterogena de tulpini #irale macro(agotrope silim(otrope. In aceasta etapa, sunt selectate preferential tulpinile macrofagotropepentru ca macrofagele si A* patruleaza la poarta de intrare a #irusului. ulpinilemacrofagotrope folosesc coreceptorul pentru beta"c$emoDine.
7/23/2019 Curs 6, 7 - HIV
http://slidepdf.com/reader/full/curs-6-7-hiv 9/19
1
<data produsa infectia, A* au ca functie sa aduca Ag catre limfocite, moti#pentru care trebuie sa internalizeze #irusul si sa il prelucreze. *elula prezinta siaparat de sinteza, prin urmare #irusul se multiplica pe masura ce patrunde in celula,iar celula de#ine un re2ervor *e noi virioni, ceea ce #a creste concentratia#irusului in sange.
acrofagele si celelalte A* transporta #irusul catre alte celule susceptibile(rol de cal troian), pentru ca le prezinta limfocitelor . In acest stadiu al :I, 2 sunt
celule nai#e la ni#elul ganglionilor limfatici si se diferentiaza doar in momentulcontactului cu Ag. A* prezinta Ag #irale la ni#elul * II care interactioneaza cu*0C; infectarea #a / orientata preponderent catre celulele $elper *0C;, adicacelule"tinta pentru infectia I.
2 *0C; #or / acti#ate si se #or di#ide ca urmare a prezentarii antigenului infectiei #irale, totodata sustinand mai departe replicarea #irusului.
rin urmare, #irusul #a a-unge rapid la ni#elul ganglionilor limfatici, principalastatie a infectiei, si de aici disemineaza catre alte organe. Inca din primele 3 zile deinfectie apar runde importante de replicare #irala si sunt infectate creierul, splina,A2, de#enind organe *e re2erva pentru HIV re2ervoare virale.
In ciuda diseminarii rapide, e#olutia bolii este progresi#a pentru cacitopatogenitatea nu este directa. SI0A nu este reFectarea actiunii directe a#irusului I, ci este o imunosupresie progresi#a care determina proliferarea unorgermeni banali carora organismul nu poate sa le faca fata. 0ecesul sur#ine in urmaunor infectii oportuniste, U prin efectul direct al #irusului I.
< buna parte din timp, SI reuseste sa se opuna replicarii #irale si sa mentinanumarul de celule *0C; la o limita rezonabila, astfel incat infectiile oportuniste nuapar. 0urata e#olutiei bolii depinde de e/cienta raspunsului imun la inceputulinfectiei.
In plus, insamanatarea rapida a organelor (creier, tesuturi limfatice A2)este responsabila de imposibilitatea #indecarii infectiei I. Aceste organetesuturinu pot / atacate de medicamentele antiretro#irale actuale pentru ca in acestecelule #irusul se aFa in stadiu de AD# proviral integrat la ni#elul A0"ului celularsi nu se replica activ, prin urmare nu poate / interferat de agentii terapeuticie'istenti momentan. Astfel, tinta tratamentului este oprirea progresiei in fazasimptomatica a infectiilor oportuniste. u se realizeaza insa #indecarea tocmaidatorita acestor rezer#oare #irale.
Acest lucru a fost demonstrat la pacienti la care s"a obtinut incarcare #irala
nedetectabila (H&4 copii A:m2 plasma) si care nu a#eau niciun fel desimptomatologie, incercandu"se oprirea medicatiei antiretro#irale. 2a &"3 zile de lastoparea tratamentului, incarcarea #irala a re#enit la ni#elul initial, din faza deinfectie primara, sustinand ipoteza e'istentei unui rezer#or #iral de-a format dincare replicarea se poate relua oricand. 0e aceea, se considera ca tratamentul initiatcat mai de#reme post"infectie elimina rezer#oarele #irale si, teoretic, asigura#indecarea infectiei nu si in cazul I.
In cursul e#olutiei infectiei I, pe masura infectarii limfocitelor *0C;,tulpinile virale nu *evin e&clusiv lim(otrope. ='ista in continuare tulpinimacrofagotrope, care circula in comple'e imune Ag"Ac, patrunzand in macrofage pecale alternati#a prin intermediul receptorilor 6c, iar la ni#elul organelor e'istamacrofage rezidente care pot / infectate oricand.
0in punct de #edere clinic, de cele mai multe ori, in(ectia primara esteasimptomatica.
0aca este mani(esta, pacientul are o simptomatologie similara cu mononucleo2a in(ectioasa (determinata de #irusul =7) si anume febra inalta,oboseala marcata si mai ales limfadenopatii (care cuprind toate grupeleganglionare, cu tume/eri destul de importante si cu faringite).
0aca intr"ade#ar este mononucleoza infectioasa, la frotiul de sange seconstata ca din linia alba peste 945 sunt celule mononucleate atipice, cumorfologie sc$imbata de Ag =7. In infectia I, nu se obser#a aceste pattern"uri,
frotiul de sange periferic /ind normal.0e cele mai multe ori, simptomatologia tipica scapa neobser#ata sau este
confundata cu un debut de gripa sau orice alta #iroza pentru ca simptomele nu suntatat de se#ere incat pacientul sa se adreseze medicului si pentru ca sunt tranzitoriiin cazul I, dispar in 3"! zile.
In sc$imb, contagiozitatea este foarte mare datorita incarcarii #irale foarteinalte, iar pacientul poate transmite foarte usor infectia. Acest aspect esteimportant in siguranta transfuziilor de sange orice donator este detectat pentruI. rin metode serologice se detecteaza Ac anti"I. Acestia apar la 4'7saptamani post'in(ectie. oile teste de diagnostic pot detecta titrul de Ac anti"I aparut la C saptamani de la infectie.
='ista o perioada scurta de (ereastra serologica in care pacientul esteinfectat I (in stadiul de inectie primara# find in ma$oritatea cazurilorasimptomatic), dar are serologie negati#a.Se poate testa pentru A #iral A: I" prin teste de ampli/care genica (*:),testul /ind poziti#, cu e#identiarea titrului #iral foarte inalt si diagnostic de in(ectieprimara HIV sindrom retroviral acut . u se face in mod obisnuit.
Infectia primara coincide de obicei cu fereastra serologica E pacientul esteinfectat, fara serocon#ersie, la care diagnosticul se poate stabili doar prin teste deampli/care genica.
ransfuziile de sange sunt triate doar prin teste serologice pentru ca testelede ampli/care genica sunt costisitoare, iar riscul re2i*ual (de transmitere a unorinfectii prin transfuzii de sange) este foarte mic 1@1 milion si este consideratacceptat.
5 In(ectia asimptomatica ' nu se poate stabili clinic diagnosticul de infectie I, pacientii sunt aparentsanatosi.
*aracteristic pentru aceasta faza este mobili2area puternica a "I.*onsecuti#, scade foarte mult concentratia #irusului pana la 16'164/m, prin
acti#itatea citoto'ica a 2 *08; care sunt puternic stimulate si distrug celuleleinfectate initial. e masura ce limfocitele *0C; sunt distruse de celulele *08;,< este stimulata si compenseaza de/citul din periferie, astfel incat #alorilecelulelor *0C; raman mult timp in limite normale " sub 1666 celule insa peste=66 celule CD4+/mm sange (limita inferioara), nepermitand dez#oltarea deinfectii oportuniste.
*u toate acestea, #irusul persista in rezer#oarele stabilite inca din etapainitiala a infectiei, in special in celulele CD4+ cu memorie care au un timp dein-umatatire foarte lung supra#ietuiesc pana la C3"CC luni de la infectie si>ar$i#eaza? imaginea primelor tulpine #irale " tulpinile macro(agotrope cu carepacientul s'a in(ectat.
In (unctie *e ecienta "I 0raspunsul citoto&iv se *eci*e timpul *esupravietuire2a un raspuns citoto'ic puternic in faza asimptomatica E e#olutia infectiei #a /lenta (in -ur de 14 ani)%
0aca raspunsul citoto'ic 2* este slab si incarcarea #irala se mentine ridicata Eprogresie rapida a infectiei cu e#olutie la stadiul de SI0A intr"un an doi. In lipsatratamentului, stadiul de SI0A rezulta in decesul pacientului la cate#a luni de lainstalare.
A"C prima faza simptomatica% A!S-related comple" In aceasta etapa, e'ista o replicare virala importanta in tesutul lim(oi*,
unde e'ista *06 si 2, ambele susceptibile infectiei cu I.
entru ca replicarea #irala este foarte inalta, apare o variabilitate viralae&trema. In cursul replicarii #irale, apar erori la ni#elul re#ers"transcrierii si altranscrierii propriu"zise, ceea ce duce la aparitia unei populatii inalt %eterogenevirale.
0aca in stadiile initiale e'ista preponderent tulpini macroagotrope care ingeneral sunt tulpini nonsinciti2ante, nu se transmit usor de la o celula la alta siau o rata sca2uta a revers'transcrierii replicare #irala scazuta, pe masura ceinfectia e#olueaza catre A:* si mai departe la SI0A, aceste tulpini dispar. In acestestadii predomina tulpinile lim(otropele sinciti2ante, facilitand transmitereausoara, >in pata de ulei? a #irusului de la o celula infectata la o celula susceptibila,in mod direct in timp ce #irusul iese dintr"o celula este preluat imediat de o alta
situata in #ecinatate. Aceste celule au o rata inalta a acti#itatii re#ers"transcriptazei,adica o replicare #irala foarte marcata.
Variabilitatea virala se e'plica prin incapacitatea #irusurilor A: decorectie a erorilor produse de polimerazele #irale. In cazul I, erorile pot aparea in& etape@
1 etapa *e revers'transcriere re#ers"transcriptaza este o enzima in/dela caredetermina un numar enorm de erori. ai mult, #irusul I are un genom *iploi* e'ista doua copii identice ale A:"ului #iral, /ecare a#and posibilitatea de a ser#i camatrita pentru :, astfel incat se dubleaza rata erorilor in functie de matrita folosita.
In plus, cele doua copii de A:m ss se pot recombina intre ele.
& *upa integrarea AD#'ului proviral in genomul celular intra in actiune oenzima a celulei"gazda " AD# polimera2a'AD# *epen*enta care si ea facegreseli, mai putine comparati# cu : si insigni/ante pentru genomul celular, insapentru genomul #irusului I (8844 baze azotate) erorile se traduc in #ariabilitateafoarte mare a acestuia si e'plica practic aceasta mo*icare a tropismului viral capacitatea de a"si modi/ca celula"tinta si odata cu celula"tinta isi mo*ica siproprietatile, de#enind tulpina virala inalt'sinciti2anta, cu replicare #irala dince in ce mai marcata.
e masura ce #irusul se replica in concentratii foarte mari cu crestereanumarului de populatii #irale si aparitia unor tulpini foarte distincte, raspunsul imunde#ine ine/cient. Acesta incearca neutralizarea #irala prin diferentiere limfocitara,care are o rata mult mai lenta fata de replicarea #irala. 0in acest moti#, aparmutante virale care scapa de :I si determina o crestere progresi#a a concentratieiA:"ului #iral.
e de alta parte, aceste tulpini infecteaza din ce in ce mai multe limfocite*0C; care #or / distruse, consecuti# urmand o imunosupresie importanta. Inacest stadiu, numarul celulelor *0C; scade marcat, sub 66'=6 celule /mm.
Un alt fenomen important este hiperreactivitatea imuna generali2ata "tot SI este pus in >stare de alerta? permanent, pentru ca e'ista distructie constantaa unei componente a SI (celulele *0C;), iar toate celelalte componente ale SIincearca sa faca fata disparitiei subsetului *0C;.
In conclu2ie hiperreactivitatea imuna generali2ata *uce la epui2areasistemului imun si aparitia sta*iului SIDA.
$ecanismul 2iopatologic in pro*ucerea hiperreactivitatii imunegenerali2ate
='ista din ce in ce mai multe celule *0C; infectate cu I, in consecinta suntacti#ate. In mod normal, celulele *0C; au rolul de a sintetiza o gama larga decitoDine care diri-eaza mai departe acti#itatea altor celule din organism (unelepentru :IU, altele pentru :I*). 6unctia lor este intens perturbata si ca urmare siraspunsurile imune speci/ce determinate de acestea #or / alterate in consecinta.rin urmare, sunt acti#ate in mod aberant celulele *08;, celulele K, limfocitele 7,
ceea ce inseamna o acti#are a intregului SI.
0e cealalta parte, replicarea virala continua este din ce in ce mai marcata.6iecare replicare #irala #a duce la formarea de proteine #irale, antigenice, carestimuleaza suplimentar :I (de tip :I*:IU).2imfocitele *0C; sunt tinta a infectiei I si sunt distruse de raspunsul citoto'ic,deci e'ista o *epletie permanenta a acestora, #izibila mai ales la ni#elulmucoaselor. Se datoreaza atat distrugerii limfocitelor infectate cu I, cat si alimfocitelor #ecine care intra in apopotoza, mecanism diri-at de proteina reglatorieef.
2a analiza endoscopica a intestinului subtire se constata *isparitia tesutului
lim(atic asociat mucoasei (!AT gut-associated lymp%oid tissue).0isparitia sistemului limfatic de la ni#elul mucoaselor determina
translocarea germenilor, parte a Forei intestinale in mod normal, in )u&ulsangvin, ceea ce constituie un important stimul pentru receptorii Toll'li;e (2:), mediatori ai imunitatii nespeci/ce, care incep sa /e acti#ati in mod aberantde catre germeni comensuali.
In acelasi timp, e'ista imunosupresie, /ind principalul trigger pentrureactivarea tuturor virusurilor latente ($erpes"#irusurile, de e'emplu, care larandul lor stimuleaza SI).
In timp, $iperacti#area imuna sistemica duce la epui2area completa acapacitatii *e aparare. Sistemul imun nu mai poate reactiona, incep sa aparainfectii oportuniste, cu germeni banali care pun in pericol #iata pacientului. Se facetrecerea la stadiul de SI0A.
*oncomitent, < este epuizata prin $iperstimularea repetata determinatade distructiile celulare periferice, cu *eclinul capacitatii *e regenerarecelulara. Se instituie imunosenescenta, >imbatranirea sistemului imun?. Astfel, lapacientii I; cu #arste de 34"3! de ani apar boli speci/ce #arstelor inaintate@ boliCV (I, A), fracturi, 0J, insu/cienta renala.
SIDA
arca de/nitorie a intrarii in stadiul SI0A este reprezentata de in(ectiileoportuniste cu risc vital. Apar de obicei cand numarul de celule *0C; scade sub566 celule / mm . 2a aceste #alori, sistemul imun nu mai raspunde, infectiileoportuniste sunt repetate, succesi#e si din ce in ce mai se#ere si mai amenintatoarepentru #iata pacientului.
Cau2a acestor infectii oportuniste si a distructiei de celule *0C; estereprezentata in special de hiperactivarea imuna generali2ata *e lunga *urata si mai putin de replicarea #irala. Acest lucru s"a do#edit prin studii efectuate peanimale doua specii de maimute@
a "hesus (maimuta foarte mult inrudita cu specia umana) care face o infectie cu SIaproape identica cu infectia I la om, a#and aceleasi faze de e#olutie si depletie acelulelor *0C;, cu infectii oportuniste cu risc #ital%
b SootE mangabeE care face o infectie cu SI asimptomatica, fara infectiioportuniste si fara scadere a limfocitelor *0C;, desi la ambele specii de maimutee'ista replicare virala (oarte inalta, singura deosebire /ind $iperacti#area imunageneralizata.
Activarea imuna *uce in timp la simptomatologia caracteristica sta*iului*e SIDA
Infectii oportunisteHerpes'virusuri
In infectia I, reacti#arile $erpes"#irusurilor (S"1S"&) sunt frec#ente sidiseminate, cu leziuni cu aspect ulcerati#, $emoragic si care reprezinta porti deintrare pentru bacterii comensuale si care genereaza septicemii greu de stapanit.
"eactivarile VFV se e'prima prin 2ona 2oster la copii. 0e obicei, zona
zoster apare la adulti 4 ani in conditii de imunosupresie. In cazul copiilor,reacti#area J este indicator al imunosupresiei si se cauta infectia cu I.
C$V da infectii asimptomatice in general, c$iar si in reacti#ari. In cazulimunosupresatilor, reacti#arile * dau infectii se#ere, frec#ent retinita cue#olutie pana la orbire si ence(alopatie cu tulburari mari *e echilibru. 2abiopsie cerebrala se obser#a incluziile citomegalice la ni#el celular.%V se poate reacti#a sub forma leu;opla2iei viloase. =ste o tumora benigna alimfocitelor 7, celulele in care isi are sediul de latenta acest #irus. 2a ni#elul limbii,pe partile laterale si pe partea anterioara, apar proliferari celulare care iau aspectulunor vili intestinali. In formele e'terne, acestia pot realiza punti de legatura intrelimba si mandibula sau limba si palat, impiedicand alimentatia si respiratia normala
cu complicatii se#ere. Sunt leziuni care raspund bine la tratamentul cu I6 simedicamente A:.
$ollusucum contagiosum =ste determinat de un #irus o', din familia ariolae. u este o infectie
manifesta la persoane imunocompetente, insa a fost descris in Africa la copii cucrize de malarie succesi#e si cu imunosupresie marcata si care determinatumoricutanate benigne, adesea localizate la ni#el palpebral, afectand functia #izuala.
H:V
Infectia in mod obisnuit determina aparitia unor negi#eruci fara semni/catieclinica.2a pacientii I;, se formeaza leziuni multiple in aspect de >closca cu pui? oleziune mare cu multiple leziuni satelite.
:aroti*itele cronice bilaterale Sunt determinate de sta/lococi si se complica frec#ent cu meningite, otite,
pneumonii se#ere.
Can*i*o2ele Au ca agenti etiologic fungul Candida albicans care face parte din Fora
sapro/ta de la ni#elul ca#itatii bucale si de la ni#elul ca#itatii genitale. Sereacti#eaza in conditii de imunosupresie. 2a ni#elul ca#itatii bucale, aspectul estecaracteristic si apare *e'a lungul intregului tub *igestiv. 2a endoscopie, seobser#a insule de placi albicioase, aderente la mucoasa sediul de recrutare al*andidei albicans.
In plus, alti (ungi pot sa determine boli diseminate, in special pneumoniifoarte se#ere si refractare la tratament. In stadiul SI0A apare in mod speci/cpneumonia cu Pneumocystic carinii (:C: Pneumocystis carinii pneumonia), unadin afectiunile indicati#e pentru SI0A.Sarcomul Gaposi este o alta afectiune indicati#a pentru stadiul SI0A% estedeterminat de &&'- care in infectie primara este asimptomatic si in reacti#aredetermina acest cancer de celule endoteliale. 2eziunile se prezinta sub forma unorno*uli hemoragici complet nedurerosi, insa friabili, pro#ocand $emoragii greu destapanit. Se localizeaza diseminat, la ni#elul intregului corp.
oate aparea la copii cu #arste de C"! ani si stadiu de dez#oltare cogniti#aasociata in mod normal cu #arste de C"! luni. Acesti copii nu pot articula cu#inte,nu se pot deplasa deloc, nu se pot alimenta singuri.Sin*romul *e astingJ *onsta in topirea masei musculare, /ind probabil cea mai dramatica manifestareclinica a infectiei I si apare in faza terminala a infectiei I " SI0A.
inta tratamentului &' este readucerea infectiei I la fazele initiale (infactie
primara si faza asimptomatice) si stoparea stadiilor simptomatice. edicatia nupoate elimina rezer#oarele #irale de-a stabilite si de unde #irusul isi poate reluaacti#itatea.
T"ATA$%#T. HIV
I *2AS= 0= =0I*A== AI:=:<I:A2= (A:)II =:AII I<AI= (cazuri clinice)
Infectia I prezinta 4 (a2e, dintre care primele doua sunt asimptomatice
(in(ectia primara si (a2a asimptomatica), iar urmatoarele doua sunt dominatede mani(estarile clinice ale in(ectiilor oportuniste, aparute in conditiile deimunosupresie A"C si SIDA.
ratamentul incearca oprirea (a2ei simptomatice, mentinand pacientul instare de sanatate aparenta " cu mentinerea concentratiei #irusului in sange(incarcarea #irala#iral load 2) nedetectabila 56'46 copii A"# HIV/mplasma, H &4 nedetectabil) si CD4+ B =66.
='ista numeroase medicamente acti#e in oprirea #irusului I, careactioneaza in diferite faze ale replicarii #irale@
E in$ibitori ai "T enzima care foloseste genomul #iral A:ss; pentru a fabrica unA0 complementar (pro#iral)%E in$ibitori ai integra2ei enzima care realizeaza integrarea A0"ului pro#iral inA0"ul celular siE in$ibitori ai protea2ei virale enzima care asigura taierea proteinelor /nitepornind de la un precursor polipeptidic obtinut in urma transcrierii A total dininteriorul gazdei.
A Inhibitorii "T@I analogii nucleo2i*ici si analogii nucleoti*ici (A:)
rimii nu sunt acti#i ca atare, ci trebuie trifosforilati in interiorul celulei"gazdaspre deosebire de un alt analog nucleozidic AcEclovir unde acti#area prinfosforilare este facuta de enzime celulare si nu de catre o enzima proprie a #irusului,ceea ce inseamna ca aceste medicamente #or a#ea reactii adverse prininterferarea in procesele de sinteza ale A0"ului in care nu e'ista #irus integrat.
A: sunt incorporati preferntial in lantul de A0 pro#iral produs in urmare#ers"transcrierii. In momentul incorporarii ei introduc co*oni stop si oprescreplicarea #irala la acest ni#el.
II inhibitori non'nucleo2i*ici 0##"T Substante c$imice cu structura diferita% nu sunt analogi ai bazelor azotate, ci
actioneaza prin blocarea directa a situsului catalitic al :, astfel incat acti#itateaacesteia este blocata%
In concluzie, in procesul de re#ers"transcriere al I se pleaca de la o matritade A: #iral si se obtine astfel un AD# proviral *s, deci #or e'ista me*icamentecare se leaga la nivelul AD#'ului pro*us (produsul /nit), acestea /ind in$ibitori
de tip analogi nucleotidici si nucleozidici si me*icamente care se leaga lanivelul en2imei (:), blocandu"i acti#itatea, adica in$ibitori non"nucleozidici.
rincipalele reactii a*verse sunt de tip *igestiv, unele sunt asociate curash (reactie de %ipersensibilitate dermica destul de severa), unele medicamentedau neuropatii peri(erice, iar cea mai se#era este aci*o2a lactica cu steatoza$epatica si pancreatita to'ica (foarte gra#a, trebuie atent supra#eg$eata).
rimul medicament din aceasta clasa de in$ibitori ai : se numeste AFT. Are
oarte multe reactii adverse, in special la nivelul $-H E anemie, trombocitopeniesi leucocitopenie. =ste un medicament greu de suportat. A fost destul de precoceinlocuit de alte substante acti#e. In cazul in$ibitorilor non"nucleozidici, principalelereactii ad#erse sunt de tipul hepatitei to&ice severe, simptomatica si reactii detip eruptii cutanate, mai se#ere decat cele determinate de prima clasa demedicamente " poate a-unge la epi*ermoli2a necro2anta (sin*rom Steven'
Kohnson)%
Inhibitorii integra2ei, A doua tinta principala a medicamentelor antiretro#irale este intregraza
#irusului I. Integraza I este o en*onuclea2a care taie la ni#elul A celular
cate#a baze azotate creand o bresa in care urmeaza sa /e inserat A0 pro#iralprodus prin re#ers"transcriere. a-oritatea in$ibitorilor interfera cu aceasta legare aA0"ului pro#iral in interiorul A0"ului celular.
:eactiile ad#erse se rasfrang asupra I (greata, #arsaturi, diaree cuse#eritate #ariabila de la o persoana la alta) sau apar o serie de reactii de tip ras$(eruptii cutanate). ='ista si alte medicamente in curs de e#aluare (inca nu suntutilizate in practica) care interfera cu legarea integrazei la A0"ul celular.
C Inhibitorii protea2ei,A treia tinta terapeutica pentru e#itarea replicarii #irale este protea2a
virusului HIV.roteaza actioneaza ca o foarfeca, taind dintr"un lant lung polipeptidic /ecareproteina structurala corespunzatoare proteinelor an#elopei, proeteinelorpericapsidare, respecti# proteinelor enzimatice pentru a le introduce in noii #irioni.
In$ibitorii proteazei actioneaza prin blocarea situsului catalitic alprotea2ei. rin analogie, procesul este asemanator introducerii unei parti metalicela ni#elul unei foarfeci, astfel incat nu mai poate / desfacuta.
Acti#itatea proteazei este complet abolita prin introducerea acestor in$ibitori.Sunt medicamente e'trem de e/ciente referitor la scaderea ni#elului de replicare a#irusului I, insa are efecte ad#erse destul de se#ere, in special pe termen lung.
Utilizarea lor timp indelungat@ (tabloul efectelor ad#erse este foarte di/cilsuportat de pacienti)
- hiperglicemie cu DF II,- inci*ente car*iovasculare si- tulburari ale metabolismului lipi*ic care in forme se#ere iau aspectul de
lipo*istroi, cu redistribuirea grasimii in special prin atro/erea grasimii de lani#elul fetei si a membrelor si formarea de depozite de grasime in regiuneaabdominala si a cefei
Medicamente care vizeaza fazele initiale ale replicarii virale='ista si alte medicamente antiretro#irale care #izeaza (a2ele initiale ale
replicarii – a*sorbtia si internali2area.a inhibitori ai legarii HIV la coreceptori blocanti CC"= sib inhibitori ai (u2iunii cu celula'ga2*a blocanti ai gp41 (factorul de
Un singur blocant *e coreceptor este aprobat pentru utilizare in practica $A"AVI"-C E realizeaza schimbari con(ormationale ale coreceptorilorCC"=, in urma carora apare o inhibitie alosterica a legarii gp156, la ni#elulstructurii secundare, iar #irusul care a-unge la ni#el celular se desprinde pentru case interpun acesti blocanti impiedicand atasarea ferma a I la celula.
*a efecte ad#erse, mara#iroc da simptome inFuenza"liDe sau dureriabdominale nu foarte se#ere, dar medicamentul are un mare deza#anta- si anumeeste activ numai in ca2ul in care pacientul are tulpini macro(agotrope in
organism, deci in fazele initiale ale infectiei cand diagnosticul se pune di/cil, saupoate / acti# in momentul in care este #orba de un pacient cu complicatiineurologice la care in S* domina tulpinile macrofagotrope pe tot timpul infectiei.
In consecinta, utilizarea lui este restrictionata de e'istenta unor tulpinisusceptibile (tulpinile macrofagotrope care utilizeaza coreceptorul pentru beta"c$emoDine) si trebuie e#identiate prin teste *e tropism, scumpe si di/cil derealizat in practica.
*a inhibitor *e (u2iune cu celula'ga2*a e'ista 3.F%-# E realizeaza origidizare a factorului de fuziune gpC1.
pC1 este e'pus numai dupa atasarea I la receptorul principal si la
coreceptor. Are o structura complicata compusa din mai multe domenii care intimpul acti#itatii sale se intrepatrund si pliaza factorul de fuziune (isi creeaza oconformatie de >ac de par?), actionand ca un fel de resort si apropiind cele douamembrane a#elopa #irusului si membrana celulei, astfel putand sa realizezeametecul lipidic.
7locantul factorului de fziune se interpune in portiunea super/ciala a gpC1,rigidizand"o si impiedicand patrunderea partilor secundare, care ar asiguraacti#area propriu"zisa a factorului de fuziune in asa fel incat a#em o prima partefoarte rigida in care nu mai poate sa intre nimic (partea de deasupra incearca sapatrunda si sa plieze factorul de fuziune, dar este respins si atunci se bloc$eazainternalizarea #iruslui si ma-oritatea #irionilor raman la suprafata celulei).
pC1 este interferat in etape timpurii ale replicarii #irale, prin urmaremedicamentul este utilizat ca rezer#a si nu ca tratament de prima intentie. %stesingurul me*icament care se a*ministrea2a e&clusiv inLectabil, restul au siforme de administrare orala. Se administreaza asemanator cu insulinei, putand /autoadministrat de catre pacient.
"eactiile a*verse constau in dureri si abcese la locul in-ectarii, insa nue'ista efecte to'ice sau sistemice.
Administrarea terapeutica#u se a*ministrea2a monoterapie, pentru ca induce aparitia unor tulpini
I rezistente, care nu sunt create de medicamente per se, ci sunt selectate demedicamente din acea populatie $eterogena cu care este infectat pacientul lainceput. 2a >presiunea medicatiei? re2ista *oar acele specii virale care sunt in
mo* natural re2istente la actiunea acestor medicamente.Terapia combinata presupune sc$eme terapeutice in care se asociaza &"3
medicamente cu mecanisme diferite de actiune si care actioneaza in mod diferit lani#elul replicarii #irale. *ombinatiile sunt cunoscute sub denumirea de HAA"T highlE active antiretroviral therapE cA"T combinative antiretroviraltherapE.
a-oritatea combinatiilor ca prima linie de tratament se bazeaza pe asociereaa doi in$ibitori de :, analogi nucleozidici, realizand impreuna o scadere su/cienta areplicarii #irale, a#and un pro/l de rezistenta fa#orabil pentru ca nu induc mutanterezistente foarte repede, atat timp cat sunt coadministrate.
Sc%ema de tratament sc%eletul tratamentului de prima intentie5 #"TI 0nucleosi*e/ nucleoti*e reverse transcriptase inhibitors ; 1 :I0protease inhibitors combinatia cea mai folosita%5 #"TI (cealalta clasa, nu e analogul nucleozidic) ; 1 ##"TI (non'nucleosi*e /non'nucleoti*e reverse transcriptase inhibitors)5 #"TI ; 1 II (integrase inhibitor) mai recent, aprobati din &411, iar din &413 afost recomandat si ca prima linie de tratament.
='ista un numar mare de medicamente pentru /ecare clasa #"TI@ AFT (primul medicament administrat in infectia I), lamivu*ina (acti# si in infectia cu
7). Aceste medicamente e'istau de multa #reme. =c$ipa care a descoperitAcEclovirul a descoperit si o serie de analogi nuceozidici, unii acti#i in cancere, uniiacti#i in infectii bacteriene, altii in infectii #irale. Singurul care a trecut toate testelesi a intrat in practica a fost Acyclovir . *elelalte medicamente au ramas intr"o bazade compusi c$imici si erau testati periodic pentru diferite infectii.
In momentul in care a aparut sindromul de imunode/cienta umana dobanditaa inceput testarea pe limfocite infectate cu #irusul I si s"a constatat ca AJ are oacti#itate c$imioterapeutica e'traordinar de buna. S"au inceput primele trial"uriclinice cu efecte ad#erse foarte importante, moti# pentru care mult timp trial"urileclinice au fost suspendate. Apoi, s"a obser#at ca se dez#olta foarte rapid rezistentala aceste medicamente.
Actual, se asociaza medicamentele in diferite ombinatii intr"o singura pilula in care sunt introduse trei substante acti#e cu un spectru mult mai redus de reactiiad#erse pentru ca e'ista doze mai mici din /ecare medicament acti#, prin urmare sicomplianta terapeutica a pacientilor este mult mai buna. ratamentul consta in &"3pilule zi.
Inhibitori non'nucleo2i*ici/##"TI@ #evirapina, administrata pentru pre#entiatransmiterii materno"fetaleInhibitori *e protea2a:I@ In*inavir a fost primul. Galetra (combinatie de &in$ibitori de proteaza, pentru a imbunatati farmaceutica medicamentelor 1medicament nu foarte acti#, dar care potenteaza foarte mult acti#itatea altormedicamente, sunt frec#ent utilizate).Inhibitori *e integra2aII@ "altegravirInhibitori *e intrare a virusului@ maraviroc blocant **:! si 3u2eon (blocantulfactorului de fuziune, substanta acti#a B enfu#irtid).
nitierea terapiei A*' Terapia A"V se instituie can* e&ista o in(ectie simptomatica% in lipsa
unei simptomatologii sau in faza asimptomatica se incepe in functie de statusulimunologic celule CD4+ =6 / M.
ratamentul este initat mai de#reme la femeile gra#ide (in special in primeledoua trimestre de sarcina) si la pacientii care au o serie de comorbiditatiindependente de infectia I, care o preced, mai ales in prezenta unor $epatite
cronice acti#e (cu 7*).Se monitorizeaza e/cienta tratamentului in functie de nivelul sca*erii
incarcarii virale, scopul /ind atingerea unui ni#el nedetectabil ('+ ,.-/.copii0m+), si in functie de nivelul *e restaurare imunologica, adica de refacere anumarului de celule *0C; ( pornind de la valori ale celulelor C!/1 ,23.0 mm2 sia$ungand la valori de 500-800# ceea ce inseamna ca tratamentul este efcient ).
0aca se ating #alorile tinta pentru un timp, insa pacientul prezinta o stareregresi#a, primul lucru la care ne gandim este complianta pacientului, iar aldoilea lucru este aparitia mutantelor re2istente care poate sa afecteze ma-ore#olutia pacientului #irusul se sec#entiaza si se obser#a daca in genele care
codi/ca enzimele #irale au aparut mutatii, situatie in care se sc$imba tratamentul.0in momentul in care s"a descoperit infectia cu #irusul I si pana astazi
lucrurile au progresat. Initial timpul mediu de supra#ietuire era de apro'imati# 3luni, ma-oritatea /ind diagnosticata in stadiul de SI0A. e parcurs, timpul mediu desupra#ietuire a crescut a-ungand la 14 de luni, iar astazi e'ista numeroase clase desubstante acti#e. Se considera ca o persoana care se infecteaza cu #irusul I la &!ani si care incepe rapid tratamentul antiretro#iral, adica inainte sa aiba semne deimunospresie, are sanse de supra#ietuire timp de aproape 39 ani, cu numai 1& animai putin decat o persoana neinfectata cu #irusul I de aceeasi #arsta.
Tratamentul este pe intreaga viata. Intreruperi structurate ale pacientuluis"au incercat, insa ni#elul replicarii #irale se reia la ni#el foarte crescut in timp foartescurt de la intreruperea tratamentului datorita rezer#elor #irale din organele dedepozit.
In afara tratamentului clasic (combinatii de medicamente retro#irale), e'ista simetode speci/ce care se folosesc pentru pre#enirea transmiterii #irusului tratament prolactic, cel mai adesea pentru a pre#eni transmiterea materno"fetala. U este oricum o cale e/cienta de transmitere, riscul *e in(ectie pentrucopil este *e 1='6@, in special in cursul nasterii si de aceea se poate recomandainter#entie c$irurgicala pro/lactica prin ce2ariana, insa este di/cila. =ste posibila si
transmiterea post'partum inclusi# prin lapte matern, dar si prin e'sudat de lani#elul ranilor (ragade de la ni#elul areolelor mamare).Transmiterea este intot*eaua *epen*enta *e nivelul incarcarii virale lamama. 0e asemenea, durata tra#aliului inFuenteaza ma-or transmiterea, tra#aliilelungi crescand riscul de transmitere.
*ea mai e/cienta pro/la'ie se realizeaza prin a*ministrarea AFT inmonoterapie singurul caz in care se administreaza monoterapie, pe timp foartescurt, printr"o sc$ema in trei parti @
- in cursul sarcinii, in saptamana &C (uneori c$iar saptamana 3 sau 38) seincepe tratamentul, se administreaza oral de ! ori pe zi, pentru a pre#enie#entuala transmitere in utero%
- obligatoriu se administreaza AJ in-ectabil in perfuzie I in cursul nasteriipentru a pre#eni principala modalitate de transmitere%
- se administreaza AJ sirop pentru nou"nascuti timmp de saptamani dupanastere si se e#ita alaptarea.
Scade astfel riscul de transmitere la !"85. =ste o metoda de pro/la'ie in taricu status economic bun, in care o gra#ida isi urmareste sarcina si naste intr"unspital.In Africa, infectia I este un stigmat (alungarea femeii din comunitate), astfel incatnu se pot aplica mi-loacele pro/lactice mentionate. In aceste cazuri, seadministreaza in doza unica mare un in$ibitor al : non"nucleozidic (#evirapina)mamei in tra#aliu si in doza unica nou"nascutului in primele C8 $ de #iata. <S afacut presiuni asupra companiilor farmaceutice, care au donat medicamente
pro/lactice in Africa (pilula albastra mare o ia mama, pilula alba mica o ia copilul). Inaces mod s"a reusit in-umatatirea transmiterii in Africa subsa$ariana unde e'ista &&milioane din totalul de 3C milioane de persoane I poziti#e (cea mai mareconcentratie a populatiei infectate cu I).
In U= si SUA recomandarea pentru pre#entia trasmiterii materno"fetale esteutilizarea tratamentului combinat, atat mamei cat si copilului. Se administreazamamei din momentul in care doreste sa ramana insarcinata (c$iar daca nu are Ac)sau din momentul in care e diagnosticata infectia I in cursul sarcinii si copiluluitimp de saptamani dupa nastere. :ata de transmitere a scazut sub !5. Asociatecu cezariana riscul scade foarte mult.
Se inter2ice in .% si S.A alaptarea la san. In Africa, acest lucru nu esteposibil pentru ca sursele de apa potabila pentru lapte praf sunt foarte putine. :isculunei entero#iroze (si deces prin bolile diareice acute produse de acestea, /ind#irusuri transmise prin apa) este mai mare decat riscul transmiterii infectiei I si inconsecinta se accepta alaptarea.
A *oua interventie in scop pro/lactic este a*ministrareame*icamentelor antiretrovirale pentru persoane HIV negative pentru areduce riscul infectarii. rimul trial s"a facut in Africa de Sud pe persoane
$eterose'uale care a#eau parteneri I poziti#i sau multipli parteneri se'uali.re#enirea s"a realizat prin administrarea unui gel #aginal care contine Teno(ovir (analog nucleotidic) cu pro/l de siguranta foarte bun si foarte putine reactii ad#erse.
Utilizarea acestui gel #aginal imediat dupa contactul se'ual (la o ora) adeterminat o scadere importanta a riscului de infectie cu I, in medie cu N@ sireducerea riscului a fost semni/cati#a " =4@ " in cazul persoanelor compliante latratament.
S"a incercat administrarea tratamentului anitretro#iral pentru persoane Inegati#e din grupuri mari de risc@ cupluri serodiscordante, persoane care au foartemulte raporturi se'uale necontrolate, persoane cu comportament de tip
$omose'ual, utilizatori de droguri intra#enoase. 2a aceste persoane se recomandaadministrarea a & medicamente din clasa de in$ibitori ai : si analogi nucleozidici(combinatie a acestor & medicamente@ Truva*a contine tenofo#ir cuemtricitabina). 2a $omose'uali a determinat reducerea riscului de noi infectii cuCC5. 0in &41&"&413 se recomanda administrarea si la persoane $eterose'uale siutilizatorilor de droguri in-ectabile.
*az clinic " himerism celule din surse diferite, se poate intampla in sarcinigemelare $eterozigote, in care unul dintre gemeni este resorbit geamanulsupra#ietuitor are doua tipuri de A0.
