+ All Categories
Home > Documents > Curs 11 - Virusuri Cancerigene

Curs 11 - Virusuri Cancerigene

Date post: 17-Feb-2018
Category:
Upload: cristina
View: 231 times
Download: 0 times
Share this document with a friend

of 14

Transcript
  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    1/14

    14

    VIRUSURI CANCERIGENE

    Relatia dintre virusuri si cancere va f analizata pt a sublinia cateva idei desprecum cancerele provin din virusuri la om, evolutia procesului de carcinogeneza sicare e dierenta dintre o celula normala si o celulatransformata/maligna/canceroasa/tumorala.

    Model experimental pt celula canceroasa: in vitro-liniile celulare, care sunt

    alcatuite din astel de celule transormate. Spre deosebire de celulele normale,celulele transormate au o serie de proprietati biochimice, morfologice, antigenice,care le particularizeaza.

    PROPRIETATILE CELULELOR CANCEROASE

    In aara aptului ca, daca ne uitam pe o lama prin histopatologie vom vedeadierenta de aspect si de orma, pt ca de obicei celula canceroasa nu arefbronectina in membrana celulara, si poate lua orma dierite, poate exista inspatii in care in mod normal nu ar avea ce sa caute.

    Intotdeauna vom avea un raport nucleo-citopla!atic upraunitar" nucleuoarte mare pt ca suera un nr mare de diviziuni active.

    In plus, celula transormata nu are o proprietate tipica pt o cel normala - nu arein#ibitie $e contact. celula se inmulteste pana la un moment dat, cand eincon!urata de o serie de celule identice cu ea. "tunci apare acest enoment derespingere la nivel membrar, care stopeaza diviziunea celulara. consecinta: unorgan are aceeasi orma si dimensiuni similare de la o persoana la alta. In cazulcelulelor tumorale, procesul este intrerupt, si vom observa cum incep sa creasca

    celule in straturii suprapuse, dand nastere acelui aspect particular al liniilor celularein vitro, si apectulul tu!oral" e%oftic" in&a$ant.

    #e asemenea, celulele transormate sunt in$epen$ente $e ancorarea la unuport oli$. In mod normal o celula trebuie sa aiba un tesut de sustinere, caresolidarizeaza orma organului si transmite celulei acele semnale necesareindeplinirii unctiei fziologice. Intr-o celula transormata, aceasta dependenta deancorarea la tesutul de sustinere e intrerupta, si ea poate migra la distanta deorganul sau tesutul de provenienta, sa a!unga in alt organ sau tesut si sa isi reiaciclul de multiplicare, indeplinind aceeasi unctie pe care o indeplinea in tesutul deorigine - !etata'are(

    $ot timpul se observa aberatii cromozomiale - fe dpdv al nu!arului"fe $eletiilanivelul bratelor cromozomiale, tranlatatii.

    TELO)ERA*A

    %xista tot elul de metode prin care putem monitoriza activitatea celulei, ca savedem daca exista tendinte spre transormare, sau sa vedem daca exista un numarmare de astel de celule. #e exemplu, in cel transormate, vom avea mereu inaltactiva telo!era'a.

    %ste o enzima care asigura refacerea capetelor lungi ale cromozomilor =telomeri. % inalt activa de-a lungul vietii embrionare, ramane inalt activa in celulelegerminale, si isi continua activitatea la un nivel scazut, dar detectabil, in toatecelulele capabile de diviziune cel.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    2/14

    14

    &u cat tesutul e mai activ-piele, folicul pilos- cu atat are o telomeraza maiactiva' cu cat celulele se regenereaza mai putin-neuroni- activitatea telomerazei emai scazuta.

    "stazi, e cosiderata un !ar+er $e enecenta, deoarece pe masura ceimbatranim activitatea se reduce, si capetele telomerilor devin mai scurte. #eciputem sa determinam cat de batrani suntem celular.

    Telo!era'a devine activa la un nivel mult mai inalt, de ()-()) ori ata de incursul vietii embrionare in celulele transormate -* cuanticand printr-un test de tip

    ELISA concentratia de telomeraza dintr-un testut, putem spune daca exista acolo otendinta catre transormare celulara.

    $oate celulele transormate au o serie de a&anta,e replicati&evasupravietui mai mult

    va proliera mai efcientSe explica prin criteriile biochimice - sursele de energie nu sunt aceleasi cu

    cele ale unei celule normale - cele normale isi obtin energia prinCiclul .reb, unmare consumator, cele transormate prin /licoli'a anaeroba - ciclul Erlen!e0er,care este mult mai economic.

    &elulele transormate sunt autocrine - nu au nevoie de semnal extern pt ormare

    &elulele transormate suera mari modifcari in cinetica mesagerilor secundari. "uloc si la nivelul membranei transormari - multe celule care erau superfciale in viataemrbionara devin internalizate in viata adulta. #e ex: celulele hepatice +-etoproteinae o in cel emrbionara, nu e o la cel matura - e semn decarcinogeneza.

    CICLUL CELULAR

    &um se produce sitch-ul Prin pier$erea controlului ciclului celular.$oate celulele au un ciclu celular pt a se divide. "cesta are mai multe etape-uneleactive, prin care celulele se inmultesc, de ex cele in carese sintetizeaza A! celularnou si cele in care are loc mitoza - si unele pasive, de repaus.

    In azele de repaus celula nu sta, dar se executa un control al !aterialului/enetic, astel incat daca in "#/-ul celular sau mediul celular exista anumiteanomalii, ele pot f corectate, a.i. celula sa parcurga ciclul in stare de perectacorespondenta cu celula parentala. In mod normal, trecerea dintr-o aza activa siuna de repaus in alta activa si alta de repaus e perect controlata la nivelul uneicelule normale. "cest control se pierde in cancer.

    Intrarea in ciclu se ace sub controlul unor gene celulare implicate incarcinogeneza, numite protoonco/ene0oncogene celulare - denumire mai veche1."cestia sunt actorii care transmit celulei semnalul ca este momentul sa intre intr-oaza activa, de diviziune celulara. %x: actorii $e cretere, specifci pt fecaretesut. &ei epiteliali sunt oarte activi, cei neuronali mai putin activi.

    "cestia, in momentul in care sunt activati , se leaga de receptorii pt actorii$e cretere, care sunt altel de protooncogene. In momentul in care se acelegarea 2* complex.

    "eceptorul este fosforilat, recrutand in interiorul celulei mai multe+ina'e,

    vehicule de transport al semnalului exterior, care spune ca celula trebuie sa intreintr-o aza activa de diviziune celulara. .ina'ele !e!branaresemnalizaeaza prinproteinele G, sau +ina'e intracitopla!atice. Semnalul e trasportat la nivelulnucleului, unde se a3a actorii $e trancriere, care induc expresia A2Npoli!era'elor, enzimelor care intervin in replicare, care ormeaza usul dediviziune.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    3/14

    14

    #iecare dintre molecule reprezinta o protooncogena, care se activeaza intr-osecventa oarte bine controlala si oarte bine cunoscuta. /u va exista o activare aactorilor de transcriere ara semnal exterior, ara inaze care sa transporte corectsemnalul respectiv. eci di$iziunea poate controlata la ni$elul mai multor ni$ele.

    &elula are aceasta faza acti$ain care intra sub in3uenta protooncogenelor, sio faza de repausin care se ctrl materialul genetic, in care intra in actiuneantionco/enele, care au gri!a ca orice e deect sa fe exclus din ciclul celular. Suntoarte multe, cateva zeci. &ele mai importante:

    4 proteina p3- paznicul diviziunii4 /ena pentru retinoblato!

    %le 5 sunt activate in aza de repaus, opresc ciclul celular si verifciamaterialul genetic. #aca exista vreo deectiune, se activeaza!ecani!ele $ereparare, pe care virusurile nu le au 0apt care permite variabilitatea virala1 sienzimele repara, iar ciclul celular se poate relua. #aca dectul e prea mare si nupoate f reparat--*apoptoza.

    Sigur ca si antioncogenele contribuie ma!or la mentinerea unei celule inenotipul normal. $recerea din aza activa in aza de repaus e oarte bine controlata

    de catre un complex de cicline i +ina'e $epen$ente $e cicline2 proteine care$erica modul in care se $a progresa in ciclul celular. Sunt sintetizate ciclic numaiinaintea unei faze acti$e.

    Ciclinelese leaga de +ina'ele $epen$ente $e cicline, implicate inreglarea transcrierii si in sinteaza A"!m. "cest complex determina de obiceifosforilareaunui substrat celular pe care il activeaza: celula va exprimaantionco/enele daca e in repaus, sau en'i!elecare duc la sinteza de "#/ dacae in faza acti$a.

    &arcinogeneza inseamna pierderea mecanisemelor anuntate: fe avem

    expresia aberanta la protooncogenelor, antioncogenelor, sau complexele nu seormeaza la timp.

    6irusurile pot introduce mutatii cu castig de unctie care induc diviziuneacelulei aberanta prin:(1 aducerea unui !aterial /enetic upli!entar, care nu ace parte dinmaterialul genetic al celulei, care induce o diviziune aberanta

    51 acti&area anor!ala a propriilor onco/ene celulare

    71 pierderea unctiei normale prin pier$erea !ecani!elor $e control al

    calitatii aci$ului nucleic inactiveaza antioncogenele celulare 2* mutatii,incorporari gresite, deletii sunt permise--* instablilitate genetica, enotiptransormat.

    Sunt virusuri care !i!ea'a co!ple%ele cicline-+ina'e, care ac ca celulasa sara dintr-o aza activa in aza de repaus--* totul este neutralizat, iarprotooncogenele si antioncogenele se acti$eaza unele pe celelelte. #eci virusurilepot prin aceste 7 mecanisme sa duca la pierderea controlului ciclului celular si laaparitia enotipului transormat.

    %xemple de virusuri posibil cancerigene:

    Retro&iri$ae oncogene - ncovirinae 08I6, "R/ss cu R$, din 9entivirinae - nutrans. celulara per se1

    5epa$na&iri$ae- 68

    5erpe&iri$ae - %6, 886;

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    4/14

    14

    Papo&a&iri$ae - aponia, &araibe =asocierea cu sdr neurologice.

    %xista niste coactori care determina activarea si expresia lor in aceste zonegeografce, dar nu se cunosc inca, se studiaza. "ltel, 8$96 nu sunt rare in populatia

    umana: din 5))) se ace testarea obligatorie a mamelor, iar in populatia dedonatori, 7)? sunt =. Incidenta acestor tipuri de cancere e redusa, sub @?. #ecivirusul exista, induce integrarea in genomul celular, dar mai trebuie ceva care saduca la cancerizare: coactor, care nu e mereu exprimat, ci doar in acele regiunigeografce.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    5/14

    14

    Ciclul replicati&

    R$ cu generarea unui "#/ proviral, care se integreaza mereu in acelasi loc, in$ecinatate unei protooncogene celulare, unor actori de transcriere nucleari, caresunt implicati in generarea de citoine si molecule stimulatorii, care suntsupraexprimati in cursul inectiei cu aceste virusuri. 5TLVau /ene re/latorii, nuatat de multe - Ta% i Re%care moduleaza activitatea transcriptionala a acestor 9$Ra 8$96, conditionand reacerea "#/ celular dupa integrarea "#/ proviral.

    "cesta este un exemplu de !uta/ene'a inertionala - 8$96 nu are propriile

    oncogene, dar se insereaza langa protooncogenele celulare si stimuleaza activareaaberanta a acestora determinand aparitia acestor cancere cu cel $-limoame,leucemii.

    Recapituland, exista niste R$6 capabile sa determine cancere 2 oncovirusuri,impartite 5 categ:Anele care sunt transormante si in vivo si rapid oncogenice, determinand cancereoarte agresive, in cateva saptamanani sau luni 2* cancer 2*deces. "u materialoncogen similar protooncogenei celulare, si din ericire de cele mai multe ori aureplicare $eecti&a-au ne$oie de cofactori pt a se putea e%prima. /u mereuinectia e urmata de aparitia cancerelor.

    ncovirusuri mai raspandite: nu determina transormare in vivo' puse pe culturi decelule le lasa nemodifcate si sunt lent oncogene in vivo-ani, decade, pana lacancere. /u au oncogene si determina transormarea in timp prin activareaanormala a protooncogenelor celulare. In momentul in care s-a produs insertia langaprotooncogena, ea devine oarte activa, impinge celula in transormare cel, dar suntsi alte procese, care reusesc sa incetineasca progresia spre cancerizare.

    %xista 8 tipuri $e onco/ene - bune i rele.4 &rotooncogenele celulare bunecare ctrl diviziunea celulara, in mod controlat,

    nehaotic.4 Onco/enele relevirale, determina prolierarea haotica, necontrolata.

    ncogenele rele provin din oncogene celulare: au structuri identice, nu existadierente la nivelul nucleotidelor, singura deosebire find: in onco/enele &irale nue%ita introni. #eci, va exista un pro$u proteic i un pro!otor $ierit-celpentru celula virala e mult mai haotic, cel celular care se activeaza mai difcil.

    &ercetarile acute la inceputul anilor (B)):

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    6/14

    14

    si atunci virusurile sunt $eecti&e - nu se exprima singure, au nevoie de coactor,pe care il gasesc sau nu. "sadar, nu se exprima in mod constant aparitia tumorilor.

    Surpriza a ost cand cei 5 cercetatori au incercat sa regaseasca locul in care s-ar putea duce oncogena virala. "u cautat oncogena in tesuturile transormate. "uavut martori - celule control, si in toate aceste celule au gasit expresia oncogenei.9ucrau prin biologie moleculara, veneau cu niste sonde moleculare complementareca structura oncogenei virale, si o gaseau in tesutul tumoral, dar o gaseau si in

    tesutul de control.Meritul lor e ca nu au considerat ca gresesc, si au considerat corect' in

    celulele noastre normale e%ista ce$a care seamna cu oncogenele $irale. Si atunci si-au zis: oncogenele virale deriva din niste oncogene ale celulelor normale,amandoua produc diviziunea celulara-una normala, cealalta aberanta.

    $eoria lor a ost confrmata: pt fecareprotoooncogena celularaexista uncorespondent la virusuri capabile sa determine cancere. #eci pt fecare factor decresterede la om exista o structura similara dpdv al compozitiei in cate un viruscare induce cancer.

    confrmare tarzie a venit in ultimii ani, dupa ce s-a reusit secventierea

    completa a genomului uman. Stim ca mai putin de ;? din genom contineretro&iruuri proen$o/ene, cu structura tipica. Eenele nu se exprima, nudetermina patologii, in schimb determina o anumita di$ersicare a functiei celuleinormale, capabile sa duca la aparitia unor unctii noi in anumite momente aleevolutiei.

    %xemplul cel mai bine cunoscut este al placentei: in placenta se regasescnumai retro&iruuri en$o/ene, dar si proteine n-lin+ate, expresia acestorvirusuri, care alcatuiesc niste proteine numite incitine, pe care le stim caresponsabile de unctionarea sincitiiotrooblastului, si care asigura schimbul de

    nutrienti intre mama si at. %xpresia retrovirusurilor endogene are loc numai intimpul perioadei de gestatie, cu unctionarea corecta a placentei.

    Retrovirusurile nu sunt singurele care pot determina cancere la om.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    7/14

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    8/14

    14

    apar la cateva decade de la inectie, in stadiu de ciroza avansata. % incercarea deregenerare cu aparitia de tesut fbrotic, in care apar mutatii si deletii la nivcromozomilor, cu activari de oncogene si cancerizare.

    "cestea sunt ex de virusuri care pot det cancere prin activarea aberanta aprotooncogenelor: RT&" 5TLV" E6V" V56.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    9/14

    14

    In cel permisive, superfciale, capabile de exoliere, exista aceasta expresia agenelor timpurii care mentin A! $iral in stare neintegrata-epizomala.

    &a urmare a expresiei lor, se va produce si expresia genelor E4 i E3"care aurol in progresia $irusurilor catre stratul supercial.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    10/14

    14

    "re loc inte/rarea A2N &iral in A2N cel. Horma clasica: "#/ ds circular,care se mentine in orma epizomala in inectia litica, si care se linializeazasi devinecapabila de inectare in "#/ celular in inectia persistenta.

    In cursul acestui tip de inectie, virusul se exprima doar aici, la nivelul celbazale, si are loc integrarea "#/ viral in "#/ celular.

    In cursul acestei linializari are loc suprae%presia unei portiuni din genomulA! $iralnumitaLCR-long control region. In mod normal, nu este exprimata daca

    se mentine "#/ circular. In cursul expresiei genelor timpurii, continua cu expresiagenelor structurale, si acest 9&R nu a!unge sa fe exprimat.

    "ceasta portiune contine nistea!plifcatori pentru genele situate inimediata vecinatate, care pot f activate si de coactoricelulari, care se vorsupraexprima in cursul inectiei persistente langa zone de control - 5 gene in rosu -E= i E>0singura expresia lor, care sunt un el de oncogene, duce la cancerizare1.

    #eci e vorba de producerea aberanta disproportionala a 5 gene virale,timpurii, care nu se exprima in mod normal.

    E+ (&)- asociat cu & =degradare la ni$el proteazom -pierderea controluluiciclinelor progresie necontrolata in ciclul celularE (&) asociat cu "b = inacti$are-eliberare E0#- acti$are necontrolata a genelorimplicate in sinteza A! 1c-m2c , c-fos, A! polimeraza3.

    &um ac ele sa determine transormarea cel &iclul cel e mult mai complicat.%xista cunoscute oarte multe mecanisme de ctrl: cicline, EH. "ici suntantioncogenele cel.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    11/14

    14

    #eci in mod normal: ac un pas, ma opresc, verifc ce s-a intamplat. "ici numa opresc, merg tot timpul. "stel, orice modi ale "#/ celular persista si duc latransormarea celulara.

    "cesta nu e singurul lucru, exista si o a 5-a gena supraexprimataE>, care seasociaza cu cealalta antioncogena importanta, /ena pt retinoblato!, pe care oinactiveaza. Eena pt retinoblastom intervine la un nivel inerior al ctrl cicluluicelular, deci activarea celor 5 antioncogene e blocata de 8

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    12/14

    14

    posibila, iar utlitizarea constanta si corecta a prezervativului limiteaza nivelul detransmitere, dar nu prote!eaza ())?.

    &ontactul direct cu microabraziuni poate duce la aparitia acestei inectii. #ecele mai multe ori, inectia ramane ara niciun el de consecinta: in BB? din cazuriare loc eliminarea virusului cu regresia agresiunilor.

    #e obicei o inectie este diagnosticata ca find tranzitorie, litica, araconsecinte daca reuseste sa fe eliminata de sistemul imun pe parcurul unui an.In unctie de testul citologic, daca gasesti modifcari, verifci la = lunisi daca dupa

    1 anau disparut, inseamna ca SI a reusit sa elim complet virusul.#aca nu, se monitorizeaza regulat si se vede daca leziunea respectiva

    progreseaza sau nu. #aca ramane in acelasi stadiu e o, daca exista progresie,atunci acem ceva pt pacienta, deoarece progresia catre leziuni precanceroase seproduce intr-un procent de ()?.

    Le'iunile precancceroaeevoluaza de la o displazie usoara, catalogata intr-un test

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    13/14

    14

    /enotipuri cu ric onco/en inalt. Sunt peste ()) de specii descrise, unele cu risconcogen scazut,si altele cu risc oncogen crescut. 5PV cu ric ca'ut = i 11.

    &a expresie clinica, determina papiloa!e cutanate - ne/i au &eruci - ararisc de cancerizare. 9ocalizare: la nivelul degetelor, palmelor, plantelor-cele plantaresunt dureroase, necesita interventie, pe baza de ac salicilic si exoliere permanentaa tesuturilor arse. Se obtine eliminare completa, nu e nevoie de chiuretare a leziunii,pt ca e dureroasa.

    %xista si leziuni mai reduse, si unele multiple, prin autoinoculare. Hormele maiurate sau orme la nivelul mucoaselor pot !ena.

    Con$ilo!a acu!inate -pot f unice si ara durere asociata, sau multiple, cureducere drastica a activitatii sexuale, disurie, !ena. %xista posibilitatea aparitieiacestor leziuni, care desi sunt urate, sunt benigne. "celeasi genotpuri virale dau deobicei $ipla'ia /enitala uoara, un prim stadiu, oleziune precanceroasainitialacare poate f evidentiata prin citologie, urmata de colposcopie, cu evidentierea unorzone care sunt dierite ata de mucoasa cervicala normala.

    $ot tipurile astea D si (( cu risc scazut dau un sdr destul de rar-papilo!ato'a

    repiratorie recurenta, la copii, atribuita transmiterii materno-etale, destul derar, si numai daca emeia are o infectie producti$a in momentul nasterii.

  • 7/23/2019 Curs 11 - Virusuri Cancerigene

    14/14

    14

    autoasambleaza, ormand niste particule asemanatoare virionilor, ca in 8s.Acesteparticule sunt inalt imunogene, stimuleaza "I si pre$in infectia naturala cu (&).

    %xista 5 tipuri de vaccinuri: unul tetra&alent, care contineproteinele dein$elis pt genotipurile 16 si 18-cancere genitale si oroaringine si genotipurile 6 si16-leziuni beninge, dar cel mai recvent veruci si condiloame.

    "l doilea vaccin este bi&alentsi contine numaiproteinele de in$elis ptgenotipul 16 si 18."mandoua sunt inalt imunogene, determinand apritia "c in

    peste B;? din cazuri, sunt sigure si conera protectie impotriva inectiilorpersistente cu 8


Recommended