+ All Categories
Home > Documents > CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Date post: 23-Dec-2015
Category:
Upload: ligia-torsin
View: 46 times
Download: 4 times
Share this document with a friend
Description:
DZ
82
Etio Etiologia logia şi Patogeneza şi Patogeneza Diabetului Zaharat Diabetului Zaharat Conf. Conf. Dr. Dr. Cristian Cristian Guja Guja MD, PhD MD, PhD Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice “Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România
Transcript
Page 1: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

EtioEtiologia logia şi Patogeneza şi Patogeneza Diabetului ZaharatDiabetului Zaharat

Conf. Conf. Dr. Dr. CristianCristian GujaGuja MD, PhDMD, PhD

Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice“Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România

Page 2: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

A şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauza

AristotelAristotel

Page 3: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN ––Papirus egipteanPapirus egiptean“eliminare pre“eliminare preaamare de mare de

Etimologie Etimologie -- IstoricIstoric

“Diabetes” (Greacă) “Diabetes” (Greacă) = = Sifon / Curgere exageratăSifon / Curgere exagerată“Mellitus” (Latin ă) “Mellitus” (Latin ă) = Din = Din mieremiere

~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN ––Papirus egipteanPapirus egiptean“eliminare pre“eliminare preaamare de mare de urină”urină”~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN –– India India –– ““ Urină ca miereaUrină ca mierea” ” –– atrage atrage furnicilefurnicile~ ~ 2250 50 ÎEN ÎEN –– Appolonius din Memphis Appolonius din Memphis –– “Diabetes”“Diabetes”Sec XVIII Sec XVIII -- John John RolleRolle (Anglia) (Anglia) –– “Mellitus”“Mellitus”

Page 4: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Diabetul Diabetul –– O boală misterioasăO boală misterioasă

""DiabetDiabetul este o boală misterioasă care din fericire nu ul este o boală misterioasă care din fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare,

Araeteus din CapadocciaAraeteus din Capadoccia

oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. ....lichidelor ingerate. ....Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... Sfârşitul bolii este moartea.” Sfârşitul bolii este moartea.”

Page 5: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

“În concluzie, diabetuldiabetul zaharatzaharat nunu esteeste oo boalăboală unitarăunitară cici oo sumăsumădede entităţientităţi patologicepatologice diferitediferite. Dintre acestea, una este caracterizată

prin debutdebut brusc,brusc, manifestărimanifestări cliniceclinice zgomotoase,zgomotoase, pierderepierdere înîn greutategreutateşişi leziunileziuni pancreaticepancreatice caracteristicecaracteristice: acest tip este numit de către noidiabetdiabet slabslab sau diabetdiabet pancreaticpancreatic..

Etienne Etienne LancereauxLancereaux (1829(1829--1910)1910)

În afară de acesta, putemdescrie oo altăaltă formăformă de asemenea foartecaracteristică. El este multmult maimai frecventfrecvent decât primul, este frecventmoştenitmoştenit ereditarereditar, acompaniatacompaniat lala debutdebut dede obezitateobezitateşi fără leziunipancreatice.. SimptomeleSimptomele sunt iniţial puţinepuţine; progresiaprogresia sa esteeste lentlentă şicronică; este un sindrom frecventfrecvent asociatasociat cucu altealte circumstanţecircumstanţemorbidemorbide. Acest tip este denumit de către noi diabetdiabet grasgras sau diabetdiabetconstituţionalconstituţional”

E. Lancereaux 1888

Page 6: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

(1869 (1869 -- 1931)1931)

Page 7: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Paulescu Paulescu –– Elevul şi coninuatorul Elevul şi coninuatorul luilui LancereauxLancereaux (18(188888--1910)1910)

Page 8: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

“Astfel, în absenţa secreţiei interne a pancreasului,zahărul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nicistocat sub formă de glicogenşi nici asimilat de cătreţesuturi. El se va acumula în sânge (hiperglicemie), vainduce efecte osmotice(poliurie, deshidratare tisulară,

1912 1912 –– Bazele conceptului Bazele conceptului fiziopatologic modern în DZfiziopatologic modern în DZ

induce efecte osmotice(poliurie, deshidratare tisulară,polidipise) şi, neputând fi folosit (scădere ponderală,creşterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat înurină (glicozurie) ca orice corp străin.”

N. Paulescu, 1912 Traité de Médecine Lancereaux & Paulesco

Page 9: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

August 1921August 1921

Page 10: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

“I. Dacă la un animalanimal cucu diabetdiabet, indus prin ablaţia pancreasului, seinjectează un extractextract pancreaticpancreatic în vena jugulară, vomobserva:

ConcluziiConcluzii

a) DiminuDiminuareaarea şişi chiarchiar supresiasupresiatemporarătemporară aa hiperglicemieihiperglicemiei, carea) DiminuDiminuareaarea şişi chiarchiar supresiasupresiatemporarătemporară aa hiperglicemieihiperglicemiei, carepoate fi înlocuită de hhiipoglpogliicemicemiee şi o diminuare sau chiarsupresie temporară a glgliicocozzuriurieiei

b) ScădereaScăderea considerabilă a ureureeiei sanguinesanguineşişi ureeiureei urinareurinarec) ScădereaScăderea considerabilă a ccetonemietonemieieişişi aa ccetonurietonurieiei

Page 11: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Definiţie Diabet Zaharat OMSDefiniţie Diabet Zaharat OMS

DiabetulDiabetul zaharatzaharat reprezint ăreprezint ă oo starestare dede deficitdeficit dedeinsulin ăinsulin ă absolutabsolut sausau relativ,relativ, caracterizatcaracterizat prinprinhhiiperglpergliicemicemiee şişi prinprin risculriscul dede apari ţieapari ţie aa unorunorcomplica ţiicomplica ţii cronicecronice microvascularmicrovascular ee şişicomplica ţiicomplica ţii cronicecronice microvascularmicrovascular ee şişimacrovascularmacrovascularee..

WHO, 1999WHO, 1999

Page 12: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

DiabetulDiabetul ZaharatZaharat este o tulburaretulburare complexăcomplexă a metabolismuluienergetic al organimsului datorată carenţeicarenţei absoluteabsolute sausau relativerelativedede insulinăinsulină şi care afecteazăafectează deopotrivădeopotrivă metabolismulmetabolismul glucidelor,glucidelor,lipidelorlipidelor şişi proteinelorproteinelor. În ansamblu este alterat întregmetabolismul energetic al organismului

DefiniţieDefiniţie DiabetDiabet ZaharatZaharat

DiabetulDiabetul ZaharatZaharat apare ca urmare a alterăriialterării (condiţionatăgenetic sau dobândită) secreţieisecreţiei dede insulinăinsulină uneori asociată curezistenţarezistenţa celulelor periferice lala acţiuneaacţiunea insulineiinsulinei.

Tulbur ărileTulbur ările metabolismelormetabolismelor glucidic, lipidic şi proteic stau labaza apariţiei unui spectru larg de complicaţiicomplicaţii cronicecronice careafecteazămai mult sau mai puţin toatetoate ţesuturileţesuturile dindin organismorganism.

Tratat de Diabet “Paulescu” Tratat de Diabet “Paulescu” 20042004

Page 13: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Diabetul Zaharat este definit ca un SindromSindrom complex,incluzând mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie şicaracteristici clinice diferite

AproapeAproape toatetoate definiţiiledefiniţiile includinclud ca element central al boliihiperglicemiahiperglicemia, deşi aceastanu reprezintă, poate, elementul cel

Comentarii la definiţieComentarii la definiţie

hiperglicemiahiperglicemia, deşi aceastanu reprezintă, poate, elementul celmai important al bolii

În mod arbitrar, ultima clasificare a DZ define şte boalaprintr-o valoare glicemică:

áá jeunjeun dede pestepeste 126126 mg/dlmg/dlTTGOTTGO 22 hh dupădupă 7575 gg glucozăglucoză oraloral de peste 200200 mg/dlmg/dl.

Page 14: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Criterii de Defini ţie Criterii de Defini ţie

Normal Glicemie à jeun alterată

(IFG)

PPllaassmmăă vveennooaassăă

àà jj eeuunn 22 hh TTTTGGOO

<< 111100** << 114400 111100 -- 112255 << 114400

** ADAADA aa propuspropus înîn 20032003 caca limitalimita superioarăsuperioară aa normaluluinormaluluipentrupentru glicemiaglicemia aa jeunjeun săsă fiefie dede 100100 mg/dlmg/dl

(IFG) Toleranţă alterată la glucoză

(IGT) Diabet Zaharat

<< 112266 ≥≥≥≥≥≥≥≥ 114400 << 220000

≥≥≥≥≥≥≥≥ 112266 ≥≥≥≥≥≥≥≥ 220000

Page 15: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998) Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998)

DZDZ tiptip 11 ( distrugereaββββ celulară, de obicei cu deficit absolut deinsulină)

DZ tip 1a (autoimun)DZ tip 1b (idiopatic)

DZDZ tiptip 22 ( de la o predominanţă a insulinorezistenţei, asociată cudeficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficit

The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Diabetes CareDiabetes Care20:118320:1183––1197, 19971197, 1997

deficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficitpredominant de secreţie insulinică, asociat cu insulinorezistenţă)

Forma cu predominenţa insulinorezistenţeiForma cu predominenţa insulinodeficienţei

AlteAlte tipuritipuri specificespecifice dede diabetdiabet

DiabetDiabet GestaţionalGestaţional

Page 16: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

CauzaCauza primordialăprimordială aa diabetuluidiabetului zaharatzaharat esteeste reprezentatăreprezentatădede scădereascăderea secreţieisecreţiei dede insulinăinsulină dede cătrecătre celulelecelulele betabetapancreaticepancreatice

-- DistrugereaDistrugereacelulelorcelulelor betabetapancreaticepancreaticecucu scădereascădereamaseimasei

Patogenie Diabet ZaharatPatogenie Diabet Zaharat

-- DistrugereaDistrugereacelulelorcelulelor betabetapancreaticepancreaticecucu scădereascădereamaseimaseibetabeta celularecelulare

-- AutoimunăAutoimună (DZ(DZ tiptip 11))-- ApoptozăApoptoză (DZ(DZ tiptip 22))

-- ScădereaScăderea capacităţiicapacităţii func ţionalefuncţionale aa celulelorcelulelor betabeta dede aasecretasecreta insulinainsulina

Page 17: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Insula LangerhansInsula Langerhans

50% celule β40% celule α10% celule δ

Page 18: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ
Page 19: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

~ 10,000

Celula BetaCelula Beta

10 µm~ 10,000Granule secretorii

Din colecţia Philippe Halban

Page 20: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Granule Granule secretoriisecretorii

Page 21: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Granula SecretorieGranula Secretorie

100 nm100 nm

200,000molecule

de insulin ă

Din colecţia Philippe Halban

Page 22: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

InsulinInsulinososecreecreţţiiaa (exoc(exociitotozaza))

Din colecţia Philippe Halban

Page 23: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1

Page 24: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

DiabetDiabet ZaharatZaharat tiptip 11aa – Distrucţie autoimună acelulelor betapancreaticesecretantede insulină

IntroducereIntroducere

Diabet Zaharat de tip 1Diabet Zaharat de tip 1

celulelor betapancreaticesecretantede insulină

DiabetDiabet ZaharatZaharat tiptip 11bb – Distrucţia celulelor betapancreatice prin mecanisme idiopatice

Page 25: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Boală cronică frecventă, cu patogeniepatogenie autoimunăautoimună

DistrugereDistrugere masivămasivă şişi specificăspecifică aa celulelorcelulelor betabeta pancreaticesecretante de insulină, cu prezervarea celulelor alfa secretante deglucagon.

Distrugerea celulelor beta prin mecanismmecanismautoimunautoimun mediatmediat dedelimfocitelelimfocitele TT la subiecţii predispuşi genetic.

Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a

limfocitelelimfocitele TT la subiecţii predispuşi genetic.

Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor antigeneantigenebetabeta celularecelulare (autoantigene) parţialparţial identificateidentificate

Împotriva acestor antigene apar aautouto--aanticorpinticorpi specificispecifici --markermarker alal autoimunit ăţiiautoimunităţii

Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsurirăspunsuri imuneimune dedetiptip celularcelular

Page 26: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

InsulinaInsulina şişi proinsulinaproinsulina

GADGAD6565 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic AcidDecarboxylase)

Autoantigene beta celulareAutoantigene beta celulare

Proteinele din familia de Proteine TirozinTirozin FosfatazăFosfatază like (IAIA --22)

Altele (ICA 69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60,Periferina, Glima38, etc.)

Page 27: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

ICAICA (Islet(Islet CellCell Antibodies)Antibodies)70-80% din pacienţi la debut; cei mai predictivi

AntiAnti--insuliniciinsulinici –– IAAIAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii

Autoanticorpi anti beta celulariAutoanticorpi anti beta celulari

AntiAnti GADGAD6565 –– GADAGADA (GAD Autoantibodies)70-80% din pacienţi la debut

AntiAnti TirozinTirozin FosfatazăFosfatază - IAIA 22AA (IA 2 Autoantibodies)55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii

Page 28: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Marker al procesului autoimun

Nu sunt patogenici – Cazuri de DZ tip 1 la subiecţi cu a-gammaglobulinemie congenitală

Semnificaţia autoanticorpilor Semnificaţia autoanticorpilor

Valoare predictivă pentru apari ţia DZ tip 1 la subiecţii afla ţi larisc

Diferenţiere între DZ tip 1 autoimun şi alte forme de DZ (DZtip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)

Diferenţiere între DZ tip 1 lent (LADA) şi DZ tip 2

Page 29: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Riscul DZ tip 1 în funcţie de numărul ACRiscul DZ tip 1 în funcţie de numărul AC(IAA, GADA şi IA2A)(IAA, GADA şi IA2A)

60

70

80

90

100

% F

ara

diab

et

0 ab

1 ab

2 ab

3 ab

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ani de urmarire

% F

ara

diab

et

P < 0.0001

Verge et al.Diabetes 1996

Page 30: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Număr redus de celule ββββ pancreatice, lipsite degranule insulinice.

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice

Insulita în DZ tip 1Insulita în DZ tip 1

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxiceCD8(+), limfocite T helper CD4(+), celulemononucleareşi celule K

Page 31: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Aspect de insulită în DZ tip 1Aspect de insulită în DZ tip 1

Infiltrat

mononuclear

Din colecţia Willi Gepts

Page 32: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune

FathmanFathman et al. et al. Nature ImmunologyNature Immunology(9): 759(9): 759--761 (2001)761 (2001)

Page 33: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

DZDZ tiptip 11 apare la subiecţii predispuşi genetic.

DZDZ tiptip 11 este o boală multifactorial ă a cărei etiopatogenieinclude pe lângă factoriifactorii geneticigenetici şi unii factorifactori dede mediumediu,incomplet elucidaţi încă.

Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a

incomplet elucidaţi încă.

DZ tip 1 este oo afecţiuneafecţiune complexă,complexă, poligenicăpoligenică cu multemulte alelealelepredispozantepredispozante şişi protectoareprotectoare care interacţioneazăinteracţionează uneleunele cucucelelaltecelelalte dar şi cu diverşi factorifactori dede mediumediu în generarea risculuiglobal de boală

Page 34: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Există o agregare familială semnificativă a cazurilor de diabetzaharat [Todd et al. Diabetes 1992]

Riscul de apariţie a DZ tip 1 pe parcursul vieţii este de 0.4%în populaţia generală dar 6% pentru rudele de gradul 1 şi la33% în cazul gemenilor identici

Argumente geneticăArgumente genetică

33% în cazul gemenilor identici

λλλλs = 15 (6%/0.4%)[Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]

Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi este mai mare decâta gemenilor dizigoţi [Barnett et al. Diabetologia 1981]

Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50%[Olmos et al. Diabetologia 1988]

Page 35: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Antigene HLA Diabetogene Antigene HLA Diabetogene

HLA Clasa a IIHLA Clasa a II--aa

HLA - DR3 şi sau DR4Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4comparativ cu 50% în populaţia generală

HLA -DQ2

HLA -DQ8

Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din populaţia generală

Page 36: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Antigene HLA Protectoare Antigene HLA Protectoare

HLA DR2

HLA DQ6

HLA DQ7

HLA DQ9HLA DQ9

Efectul HLA Protectoare este Efectul HLA Protectoare este DOMINANT DOMINANT

Page 37: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

IDDM 1 – Genele HLAde pe cromozomul 6p21

IDDM 2 – Gena insulinei de pe cromozomul 11p15

Şase gene implicate cu siguranţă în Şase gene implicate cu siguranţă în patogenia DZ tip 1 la ompatogenia DZ tip 1 la om

IDDM 12 – GenaCTLA4 de pe cromozomul 2q33

GenaLyp/PTPNde pe cromozomul 1p13

RegiuneaIL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15

RegiuneaIFIH 1 de pe cromozomul 2q24.3

Page 38: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Predispoziţie genetică ?Predispoziţie genetică ?

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Page 39: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi – 50%

Diferenţe în frecvenţa bolii la populaţii înrudite genetic

CreştereaCreşterea incidenţeiincidenţei boliibolii înregistrat ă în ultimele decenii,procentul mediu fiind de3-4% pean.

Argumente factori de mediuArgumente factori de mediu

procentul mediu fiind de3-4% pean.

Creşterea spectaculoasă a incidenţei DZ tip 1 în ţările dinEuropa de Est după anul 1989

Este puţinpuţin probabilprobabil ca explicaţia să fie o modificaremodificare aafactorilorfactorilor geneticigenetici dede susceptibilitatesusceptibilitate dat fiind intervalul scurt(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unorschimbări majore în informa ţia genetică.

Page 40: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform studiului EURODIABstudiului EURODIAB

Green et al.Lancet, 1992

Page 41: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Creşterea incidenţei DZ tip 1 în FinlandaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în Finlanda(copii 0(copii 0--14 ani)14 ani)

40

50

60

0

10

20

30

1950 1960 1970 1980 1995

Page 42: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Creşterea incidenţei DZ tip 1 în RomâniaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în România(copii 0(copii 0--14 ani)14 ani)

4

5

6

0

1

2

3

1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.

Page 43: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

FactoriFactori ViraliVirali

Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)RetrovirusurileRotavirusurileVirusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatită C, etc.

Factori de mediu posibil implicaţiFactori de mediu posibil implicaţi

FactoriFactori Alimentari/Nutri ţionaliAlimentari/Nutri ţionali

Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de vacăCarenţa de Vitamina DConţinutul crescut de Nitraţi – Nitri ţi – NitrozamineCarenţa de Zinc

Page 44: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

TeoriaMimetismului

Molecular

AsemAsemănareănare GADGAD6565 cucusecvenţesecvenţe proteiceproteice alealeCoxsackieCoxsackie BB44 sausau aa

Atkinson et al, NEJM 1994

CoxsackieCoxsackie BB44 sausau aapeptiduluipeptidului ABBOSABBOS dindinserumalbuminaserumalbumina bovinăbovinăcucu ICAICA 6969..

Page 45: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Cele 2 faze ale insulinosecreţiei după stimularea cu glucoză i.v.Cele 2 faze ale insulinosecreţiei după stimularea cu glucoză i.v.

SecreSecreţţia ia Fiziologică de InsulinăFiziologică de Insulină

Page 46: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Evoluţia naturală a DZ tip 1Evoluţia naturală a DZ tip 1

AUTOIMMUNITAUTOIMMUNITATE TIP ATE TIP CELULAR (CELULAR (CELULE CELULE T) T)

PIERDEREA PRIMEI FAZE A PIERDEREA PRIMEI FAZE A

AUTOANTICORPI (AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADICA, IAA, GADAA, IA2, IA2A)A)

TRIGGERTRIGGERDIN MEDIUDIN MEDIU

DECLANŞATORDECLANŞATOR

LLA

ARĂ

PIERDEREA PRIMEI FAZE A PIERDEREA PRIMEI FAZE A INSULINOSECREŢIEI INSULINOSECREŢIEI (IVGTT)(IVGTT)

TOLERANŢĂ ALTERATĂ TOLERANŢĂ ALTERATĂ LA GLUCOZĂ LA GLUCOZĂ (OGTT)(OGTT)

DEBUTDEBUTCLINICCLINIC

TIMTIMPP

MA

M

ASĂ

BE

TA C

EL

BE

TA C

ELUU

LL

DIABETDIABET

“PRE”“PRE”--DIABETDIABET

PREDISPOPREDISPOZIŢIEZIŢIEGENETICGENETICĂĂ

INSULITINSULITĂĂDISTRUGEREADISTRUGEREACELULELOR CELULELOR BETABETA

aniani luni, aniluni, ani luniluni aniani

Page 47: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Înainte de insulinăÎnainte de insulină

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Page 48: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

19211921--19221922

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Page 49: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

După insulinăDupă insulină

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Page 50: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

PrezentPrezent

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Page 51: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

DistrugereaDistrugerea autoimunăautoimună aa celulelorcelulelor betabeta pancreaticepancreatice

AutoAuto--antigeneantigene specificespecifice:: GAD,GAD, Insulină,Insulină, IAIA --22

Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA,

De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)

Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA,IA -2A, ICA

Histologic Insulită: Infiltrarea insulelor pancreaticecu celule imune

Page 52: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

FactoriFactori geneticigenetici:: HLAHLA DQDQ22/DQ/DQ88 ;; DRDR33/DR/DR44,, GenaGenaInsulineiInsulinei

FactoriFactori dede mediumediu:: InfecţiiInfecţii virale,virale, IntroducereaIntroducerea

De reţinut !(2)De reţinut !(2)

FactoriFactori dede mediumediu:: InfecţiiInfecţii virale,virale, IntroducereaIntroducereaprecoceprecoce aa alimentaţieialimentaţiei artificiale,artificiale, CarenţăCarenţă VitaminaVitamina DD

Page 53: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2

Page 54: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

DiabetulDiabetul ZaharatZaharat tiptip 22 cuprinde un grupgrup heterogenheterogen dede boliboli încare sunt implicate etiopatogenic, în proporţii variabile, douădouădefectedefecte metabolice majore:

- deficienţadeficienţa betacelularăbetacelulară;- rezistenţarezistenţa ţesuturilorţesuturilor-- ţintăţintă lala acţiuneaacţiunea insulineiinsulinei.

Patogenie DZ tip 2Patogenie DZ tip 2

ObezitateaObezitatea şişi insulinorezistenţainsulinorezistenţa sunt elementulelementul definitordefinitor pentrumajoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2obez)

CondiţiaCondiţia sinesine quaqua nonnon pentru trecerea din fazele preclinice înetapa franc hiperglicemică este reprezentată de instalareainstalareadeficituluideficitului secretorsecretor insulinicinsulinic.

Page 55: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Scăderea funcţiei secretorii beta celulareScăderea funcţiei secretorii beta celulare

Creşterea producţiei Creşterea producţiei hepatice de glucozăhepatice de glucoză

Insulinorezistenţă perifericăInsulinorezistenţă periferică

Scăderea captării Scăderea captării periferice a glucozeiperiferice a glucozei

Page 56: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

funcţie

bet

a ce

lula

răfu

ncţie

bet

a ce

lula

răProdusul dintre Produsul dintre

indicele de indicele de insulinorezistenţă şi insulinorezistenţă şi răspunsul secretor răspunsul secretor

insulinic este insulinic este

Indicator Indicator insulinorezisinsulinorezistenţătenţă

Indi

cato

r In

dica

tor

funcţie

bet

a ce

lula

rfu

ncţie

bet

a ce

lula

r

insulinic este insulinic este constantconstant

Page 57: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

ţie b

eta

celu

lară

ţie b

eta

celu

lară

Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă va determina evoluţia către DZva determina evoluţia către DZ

Indicator Indicator insulinorezisinsulinorezistenţătenţă

Indi

cato

r In

dica

tor

funcţie

bet

a ce

lula

rfu

ncţie

bet

a ce

lula

r

Page 58: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

spu

ns

secr

eto

r in

suli

nic

(ng

/m

l/is

let)

1.5

2.0

2.5

Răspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL

Normal

Primul semn al disfuncţie beta celulare este Primul semn al disfuncţie beta celulare este pierderea primei faze a insulinosecreţiei pierderea primei faze a insulinosecreţiei

0 2 4 6 8 10 12 14 16Timp (ore)

Răsp

un

s se

cret

or

insu

lin

ic(n

g/

ml/

isle

t)

18

0.5

1.0

1.5Diabet

După Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491–502 .

Page 59: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

100

unct

ion

(%) 80

60

Ini ţierea tratamentului

Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 este progresiv şi inexorabileste progresiv şi inexorabil

P < 0.0001

HOMA model, diet-treated (n = 376)

Timp din momentul diagnosticului (ani)

ββ ββ-ce

ll fu

nctio

n (%

)

60

40

20

0

Adaptat dup ă Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21–S25.

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

Page 60: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Rolul Obezităţii în apari ţia Rolul Obezităţii în apari ţia Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2

Page 61: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Grăsime intramusculară Ţesut adipos subcutanat (Adipocite)

Grăsime

Ţesutul adiposŢesutul adipos

Grăsime intrahepatică

Ţesut adipos visceral (Adipocite)

Grăsime ectopică

DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001

ŢŢesutul adipos visceral este mult mai activ esutul adipos visceral este mult mai activ metabolic decât cel subcutanatmetabolic decât cel subcutanat

Page 62: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Raport talie şold >1.1

Circumferinţă abdominală:

> 94 cm bărbaţi

> 80 cm femei

Obezitatea visceralăObezitatea viscerală

> 80 cm femei

AGL TNF-α Alte citokine Insulino-Rezistenţă

Page 63: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

↑ Gluconeogeneză↓ Captare Glucoză

Scăderea insulinosecreţiei induse de hiperglicemie

Creşterea AGL şi depunerea lor ectopicăCreşterea AGL şi depunerea lor ectopică

↓ Captare Glucoză

AGL↓ Captare Glucoză

Page 64: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Slide 63

MM1 monograph uses FFAMegan McGinnis, 06/09/2012

Page 65: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Acumularea de lipide ectopice în celula betaAcumularea de lipide ectopice în celula beta

NormalNormal DZ tip 2DZ tip 2

Page 66: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Scăderea secreţiei de insulină

HIPERGLICEMI ECelule α

Scăderea efect incretinic

Creşterea lipolizei

Celule β

Defecte tisulare multiple în DZ tip 2Defecte tisulare multiple în DZ tip 2

Creşterea secreţie de glucagon

Scăderea captării glucozei

HIPERGLICEMI E

Disfuncţie Neurotransmiţători

Creşterea reabsorbţiei

renale a glucozei

De FronzoRA. Diabetes 2009;58:773–95

Creşterea producţiei tisulare de glucoză

Page 67: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Patogenia DZ tip 2Patogenia DZ tip 2

DZ tip 2 este o boalăboală complexăcomplexă în a cărei etiologie suntimplicaţi atât factorifactori geneticigenetici câtşi factorifactori dede mediumediu, dobândiţi.

ComponentaComponenta geneticăgenetică (demonstrată de concordanţa deaproape 90% la gemenii identici) este incompletincomplet elucidatăelucidată

FactoriiFactorii dedemediu/comportamentalimediu/comportamentali includFactoriiFactorii dedemediu/comportamentalimediu/comportamentali includAlimentaţiaAlimentaţia hipercaloricăhipercaloricăSedentarismul,Sedentarismul,StresulStresulStilulStilul modernmodern dede viaţăviaţăObezitateaObezitatea

Factorii de mediu au fost asociaţi de regulă cu accentuarearezistenţei la insulină.

Page 68: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Peste 40 lPeste 40 locioci T2D T2D confirmaconfirmaţi prin GWAS ţi prin GWAS

Florez JC. JCEM 93:4633, 2008

Page 69: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2

ÎnÎn afar ăafară dede genelegenelePPARPPARγγ // IRSIRS11 (insulinorezistenţă)(insulinorezistenţă) precumprecum şişiaa FTOFTO (obezitate),(obezitate), toatetoate celelaltecelelalte genegene identificateidentificate pânăpână înîn prezentprezentafecteazăafectează creşterea/dezvoltareacreşterea/dezvoltarea celulelorcelulelor betabeta,, respectivrespectivcapacitateacapacitatea lorlor dede insulinosecreţieinsulinosecreţie

CONCLUZIICONCLUZII

Page 70: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Indienii Pima Indienii Pima -- TrecutTrecut

Page 71: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Indienii Pima Indienii Pima -- PrezentPrezent

Page 72: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Rolul AlimentaţieiRolul Alimentaţiei

Page 73: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ
Page 74: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Rolul SedentarismuluiRolul Sedentarismului

Page 75: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ
Page 76: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Modelul Indienilor PimaModelul Indienilor Pima

Page 77: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Obezitate (BMI ≥30 kg/m 2)

1994 2000

No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%

2009

Prevalenţa Obezităţii şi DZ la Adul ţi în SUAPrevalenţa Obezităţii şi DZ la Adul ţi în SUA

Diabet1994 2000

No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%

No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0%

CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics

2009

Page 78: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Previziuni 2010Previziuni 2010––20302030

IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

Page 79: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Secre ţie insulin ăSecre ţie insulin ă

InsulinInsulinoo--rezisten ţărezisten ţă

Produc ţie hepatic ă Produc ţie hepatic ă glucoz ăglucoz ă

Func ţie beta celular ăFunc ţie beta celular ă

Progresia DZ tip 2

EvoluEvoluţia naturală a T2DMţia naturală a T2DM

Glicemie post Glicemie post prandial ăprandial ă

Glicemie a jeunGlicemie a jeun

Func ţie beta celular ăFunc ţie beta celular ă

Prediabet

Diagnostic DZ

Diabet clinic manifest

4–7 ani

Dezvoltarea complica ţiilor macrovasculareDezvoltarea complica ţiilor microvasculare

Page 80: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

EşeculEşecul celulelorcelulelor betabeta dede aa compensacompensa adecvat pentruinsulinorezistenţainsulinorezistenţa perifericăperiferică

ObezitateaObezitatea esteeste ceacea maimai frecventăfrecventă cauzăcauză aainulinorezistenţeiinulinorezistenţei.

De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)

Majoritatea subiecţilor obezi au funcţie beta celularănormală şi ca urmare nu vor face niciodată diabetzaharat.

DeficitulDeficitul secretorsecretor alal celulelorcelulelor betabeta esteeste obligatoriuobligatoriu şiare o importantă predispoziţiepredispoziţie geneticăgenetică

Page 81: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

DZDZ tiptip 22 este o afecţiune PROGRESIVĂPROGRESIVĂ

DisfuncţiaDisfuncţia betabeta celularăcelulară duceduce maimai întăiîntăi lala apari ţiaapariţiafazelorfazelor incipienteincipiente dede prediabetprediabet (toleranţă(toleranţă alteratăalterată lalaglucozăglucoză şişi glicemieglicemie aa jeunjeun alterată)alterată).

De reţinut !(2)De reţinut !(2)

Disfuncţia beta celulară apare cu mult timp înainteadiagnosticului bolii.

ProgresiaProgresia disfuncţieidisfuncţiei celulelorcelulelor betabeta şişi moarteamoartea lorlorprogresivăprogresivă (apoptoză)(apoptoză) vava duceduce caca înîn finalfinal to ţitoţi pacienţiipacienţiicucu DZDZ tiptip 22 săsă aibeaibe nevoienevoie dede tratamenttratament cucu insulinăinsulină

Page 82: CURS 01.1-Etiopatogenia DZ

Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretorinsulinic şi insulinorezistenţa periferică(glucotoxicitateglucotoxicitate)

De reţinut !(3)De reţinut !(3)

Creşterea eliberării de acizi graşi liberi din ţestuluadipos şi depunerea lor ectopică pot agrava deficitlulsecretor insulinic si insulinorezistenţa periferică(lipotoxicitatelipotoxicitate)


Recommended