IX

Farmacologie generală 1

Istoria FarmacologieiIstoria Farmacologiei . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2

Originea medicamentelorDrog şi principiu activ . . . . . . . . . . . . . . . . . .4Plantele europene, o sursă de medicamente eficiente . . . . . . .6Dezvoltarea de medicamente . . . . . . . . . . .8Substanţe analoage şi diversitatea denumirilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Administrarea medicamentelorForme cu administrare orală . . . . . . . . . . . 12Administrarea de medicamente pe cale inhalatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Agenți de uz dermatologic . . . . . . . . . . . . 16De la aplicare la distribuția în organism . .18

Ținte intracelularePotenţialele ţinte ale medicamentelor . . .20

Distribuţia în organismBarierele externe ale organismului . . . . . . 22Barierele hemato-tisulare . . . . . . . . . . . . . 24Permeabilitatea membranară . . . . . . . . . . 26Modalități de transport al medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Modalităţi de distribuție a medicamentelor în organism . . . . . . . . 30Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice . . . . . . . . . . . . . 32

Eliminarea medicamentelorFicatul – un organ epurator . . . . . . . . . . . 34Biotransformarea medicamentelor . . . . 36Metabolizarea medicamentelor la nivelul citocromului P450 . . . . . . . . . . . 38Circuitul enterohepatic . . . . . . . . . . . . . . 40Rinichiul – un organ excretor . . . . . . . . . . 42Eliminarea presistemică . . . . . . . . . . . . . . 44

FarmacocineticăConcentraţia medicamentelor în organism . .46Evoluţia temporală a concentraţiei plasmatice a medicamentului . . . . . . . . . 48Cinetica dozelor multiple . . . . . . . . . . . . . 50Procesul de acumulare . . . . . . . . . . . . . . 52

Interacţiunea substanţă activă - receptorTipuri de legături . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60Agonişti – antagonişti . . . . . . . . . . . . . . . . 62Acţiunea selectivă a enantiomerilor . . . . . 64Tipuri de receptori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Receptori cuplaţi cu proteina G . . . . . . . 68Concentraţia plasmatică şi efectul . . . . . . 70

Efecte adverse medicamentoaseReacții adverse, efecte secundare . . . . . . 72Alergie la medicamente . . . . . . . . . . . . . . 74Reacţii cutanate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Toxicitatea medicamentoasă în sarcină şi alăptare . . . . . . . . . . . . . . . . 78Farmacogenetică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

Efecte independente de substanţa activăPlacebo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

Farmacologie specială 85

Sistemul nervos simpaticSistemul nervos simpatic . . . . . . . . . . . . . 86Structura sistemului nervos simpatic . . . . 88Subtipuri de receptori adrenergici şi acţiunile catecolaminelor . . . . . . . . . . . 90Relaţiile dintre structură şi activitate ale simpatomimeticelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94Simpatomimetice indirecte . . . . . . . . . . . 96α-simpatomimetice, α-simpatolitice . . . . 98β-simpatolitice (β-blocante) . . . . . . . . . . 100

Sistemul nervos parasimpaticSistemul nervos parasimpatic . . . . . . . . 102Sinapsa colinergică . . . . . . . . . . . . . . . . . 104Parasimpatomimetice . . . . . . . . . . . . . . . 106Parasimpatolitice . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

Mediatori şi alte substanţe de tip semnal Dopamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112Histamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114Serotonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116Substanţa P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118Aminoacizii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

VasodilatatoareVasodilatatoare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120Nitraţi organici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122Antagoniştii de calciu . . . . . . . . . . . . . . . 124

Cuprins

Farmam

edia

X

Inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteronInhibitorii sistemului renină-angiotensină . . . . 126

Medicamente active pe musculatura netedăMedicamente active pe musculatura netedă . . . . . . . . . . . . . . . . 128

Medicamente destinate sistemului cardiovascularMedicaţia cardiovasculară . . . . . . . . . . . 130Glicozidele cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . 132Medicamente antiaritmice . . . . . . . . . . . 134Acţiuni electrofiziologice ale antiaritmicelor de tip blocante ale canalului de Na+ . . . . . . . . . . . . . . . . 136

AntianemiceMedicamente pentru tratamentul anemiilor . . 138Anemie feriprivă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140

AntitromboticeProfilaxia si terapia trombozelor . . . . . . . 142Antagonişti ai vitaminei K şi vitamina K 144Heparina şi Hirudina . . . . . . . . . . . . . . . . 146Fibrinolitice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148Antiagregante plachetare . . . . . . . . . . . . 150

Substituenți de volum plasmaticSubstituenţi plasmatici . . . . . . . . . . . . . . 152

Medicaţie hipolipemiantăHipolipemiante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

DiureticeDiureticele – o privire de ansamblu . . . . 158Reabsorbția renală de NaCl . . . . . . . . . 160Aquaporine (AQP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160Diureticele osmotice . . . . . . . . . . . . . . . . 160Diuretice de tip tiazidic . . . . . . . . . . . . . . 162Diuretice economisitoare de potasiu . . 164Vasopresina şi derivaţii acesteia . . . . . . 164Tulburări hidroelectrolitice . . . . . . . . . . . 166

Tractul gastrointestinalMedicaţia ulcerului gastric şi duodenal . 168

Medicamente cu acțiune pe sistemul motorMedicamente cu acţiune pe sistemul motor . . . . . . . . . . . . . . . . . 174Curarizante (miorelaxante periferice) . . . 176

Medicaţie antinociceptivăMecanismele şi căile de transmitere ale durerii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180Eicosanoizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182Analgezice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184Anestezice locale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188Opioide = opiacee . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Medicamente active pe SNCNarcoza şi narcoticele . . . . . . . . . . . . . . 200Anestezice inhalatorii . . . . . . . . . . . . . . . 202Anestezice injectabile . . . . . . . . . . . . . . . 204Benzodiazepine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206Antagonistul benzodiazepinelor . . . . . . 206Farmacocinetica benzodiazepinelor . . . 208Terapia tulburărilor depresive . . . . . . . . . 210Farmacoterapia stărilor maniacale . . . . 214Tratamentul schizofreniei . . . . . . . . . . . . 216

Medicamente destinate sistemului endocrinHormoni hipotalamici şi hipofizari . . . . . 220Terapia cu hormoni tiroidieni . . . . . . . . . 222Hipertiroidismul şi antitiroidienele de sinteză . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224Terapia cu glucocorticoizi . . . . . . . . . . . . 226Androgenii, steroizii anabolizanţi, antiandrogenii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230Maturarea foliculului şi ovulaţia, sinteza de estrogen şi progesteron . . . . 232Contraceptive orale . . . . . . . . . . . . . . . . 234Antiestrogeni şi antiprogestative . Principii active . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236Inhibitorii de aromatază . . . . . . . . . . . . . . 238Diabetul zaharat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240Tratamentul diabetului zaharat insulinodependent . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 . . . 244Antidiabetice orale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246Medicamente pentru menţinerea homeostaziei calciului . . . . . . . . . . . . . . . 248

AntibioticeMedicaţia antibacteriană . . . . . . . . . . . . . 250Inhibitori ai sintezei peretelui celular . . . . 252Inductorii de pori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256Inhibitorii funcţiei ADN . . . . . . . . . . . . . . 258xInhibitorii sintezei de proteine . . . . . . . 260Medicaţie activă pe micobacterii . . . . . . 264

Farmam

edia

XI

AntimicoticeMedicamente utilizate în terapia infecţiilor fungice . . . . . . . . . . . 266

VirustaticeMedicaţie antivirală . . . . . . . . . . . . . . . . . 268Medicaţie anti-HIV . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

AntiparazitareMedicamente împotriva endo- şi ectoparaziţilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274

Boli tropicaleAntimalarice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276Alte boli tropicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278

Medicaţie antineoplazicăChimioterapia tumorilor maligne . . . . . . 280Interferarea cu căile de semnalizare ale proliferării celulare . . . . . . . . . . . . . . 284Mecanisme de acţiune antineoplazice speciale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286Mecanisme de rezistenţă la citostatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

ImunomodulatoriInhibarea răspunsului imun . . . . . . . . . . . 288Inhibitori calcineurinici, sirolimus . . . . . . 290Inhibitori ai migrării leucocitelor . . . . . . . 292

AntidoturiAntidoturi şi tratament în cazul intoxicaţiilor . . . . . . . . . . . . . . . . 294

DroguriDrogurile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298Efectele nicotinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300Consecinţele tabagismului . . . . . . . . . . . 302Alcoolismul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

Terapia bolilor specifice 307

Afecţiuni cardiovasculareHipertensiunea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308Angina pectorală . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310Antianginoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312Sindrom coronarian acut – infarctul miocardic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314Insuficienţă cardiacă cronică . . . . . . . . . 316Şocul septic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

Afecţiuni neurologice Antiparkinsoniene . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320Antiepileptice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

Migrenele şi terapia lor . . . . . . . . . . . . . . 326Emeza şi antiemeticele . . . . . . . . . . . . . . 328Insomniile, hipnoticele . . . . . . . . . . . . . . . 330

Afecţiuni oftalmologiceTratamentul local al glaucomului . . . . . . 332

Afecţiuni ale sistemului ososOsteoporoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334

Afecţiuni metaboliceGuta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336Obezitatea – cauze, consecințe şi abordări terapeutice . . . . . . . . . . . . . . 338

Afecţiuni imunologiceAtopie şi terapie antialergică . . . . . . . . . 340Astmul bronşic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342Artrita reumatoidă . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344Boli inflamatorii intestinale cronice . . . . . 346

Bibliografie selectivă 349

Index 351

Farmam

edia

2

Istoria FarmacologieiDin cele mai vechi timpuri, medicamentele au fost folosite pentru tratarea bolilor oamenilor si animalelor. Puterile terapeutice ale anumi-tor plante și minerale au fost descrie încă din antichitate. Credinţa în puterile curative ale plantelor și ale anumitor substante este, pur empirică, transmisă din genereaţie în genera-ţie, fără a fi supuse unui examen critic

Ideea

Claudius Galen (AD 129-200) a fost primul care a încercat să ia în considerare aspectele teoretice ale farmacologiei. Pe lângă experien-ţă, teoria, care descria experienţele și observa-ţiile, trebuia să contribuie în egală măsură la utilizarea raţională a medicamentelor.

„Empiriștii susţin că toate se descoperă prin experienţă. Noi însă considerăm că aceste se decoperă atât prin experienţă cât și prin teo-rie. Prin experienţă doar sau doar prin teorie nu pot fi toate descoperite.”

Impulsul

Theophrastus von Hohenheim (1493-1541), numit și Paracelsus, a început să pună sub semnul întrebării doctrinele antice și soli-cita cunoașterea principiului activ dintr-un remediu prescris, în același timp respingând fierturile iraţionale și amestecurile medicinii medievale.

Prescria cu atâta succes substanţe definite chi-mic, încât din invidie a fost acuzat de otră-vire.

Împotriva aceste acuzaţii, el s-a apărat cu o afirmaţie, care a devenit o axiomă în farma-cologie:

„Dacă vreţi să descrieţi corect fiecare otravă, până la urmă ce nu este otravă? Toate sunt otrăvuri și nimic nu este lipsit de otravă; doar doza face diferenţa între otrăvitor și neotră-vitor”.

Istoria Farmacologiei

Farmam

edia

3Istoria Farmacologiei

Începuturile

Johann Jakob Wepfer (1620-1695) a fost pri-mul care să verifice, prin experimentele pe animale, afirmaţiile cu privire la acţiunile far-macologice sau toxicologice.

„Am meditat îndelung în final m-am decis să rezolv problema pe cale experimentală.”

Instituţionalizarea

Rudolf Buchheim (1820-1879) a fondat pri-mul institut de farmacologie la Universitatea din Dorpat (Tartu, Estonia) în 1847și intro-duce farmacologia ca disciplină știinţifică in-dependentă. Pe lângă descrierea efectelor, el s-a străduit să explice și proprietăţile chimice ale drogurilor.

„Cunoașterea medicamentelor este una tore-tică, respectiv explicativă și are rolul de a ne informa asupra acestora, astfel justificându-se utilizarea lor la patul bolnavului.”

Consolidarea – Recunoaşterea Generală

Oswald Schmiedeberg (1838-1921), împreu-nă cu elevii săi (12 dintre aceștia au devenit profesori de farmacologie), au contribuit la reputaţia farmacologiei în Germania.

Împreună cu internistul Naunyn Bernhard (1839-1925), Schmiedeberg a fondat prima revistă de farmacologie, care s-a publicat de atunci fără întrerupere.

Status Quo

După 1920, pe lângă laboratoarele farmaco-logice din institutele universitare au aparut laboratoare și în industria farmaceutica.

După 1960, departamente de farmacologie clinică au fost fost create la multe universităţi și în industrie.

Farmam

edia

4

Drog şi principiu activ

Până la sfârșitul secolului al XIX-lea, medi-camentele utilizate pentru tratarea bolilor au fost produse naturale, organice sau anorganice, majoritatea plante sau părţi ale plantelor, usca-te, dar și proaspete. Acestea ar putea conţine substanţe cu acţiune vindecătoare (terapeuti-că) sau substanţe care exercită un efect toxic.

În scopul asigurării proviziilor de produse utile medical pe parcursul anului, nu doar la momentul recoltării, plantele au fost conser-vate prin uscare, în uleiuri vegetale sau în alco-ol. Prin uscarea unei plante sau a unui produs vegetal sau animal rezultă un drog. În limbajul uzual în zilele noastre, prin „drog”, ne referim la substanţe cu un ridicat potenţial de depen-denţă și abuz. Utilizat în sens știinţific, acest termen nu ne oferă nicio informaţie despre calităţile sau acţiunea substanţei. Droguri sunt și frunzele uscate de mentă, florile uscate de tei, florile și frunzele uscate ale plantei feme-le de canabis (hașiș, marijuana) sau extractul lăptos uscat de mac, obţinut prin scrijelirea capsulelor cu seminţe de Papaver somniferum (opiu crud).

Prin introducerea plantelor sau a unor părţi ale acestora în alcool se obţine tinctura. Astfel se extrag din plante substanţe farmacologic ac-tive. Tincturile nu conţin tot spectrul de sub-stanţe conţinute în plantă sau în drog, ci doar pe acelea solubile în alcool. În cazul tincturii de opiu aceste substanţe sunt reprezentate de alcaloizi (substanţe bazice de origine vegeta-lă): morfină, codeină, noscapină = narcotină, papaverină, narceină și multe altele.

Folosirea unui produs natural sau a unui ex-tract pentru a trata o boală, de obicei presupu-ne administrarea unei serii de substanţe, care pot avea acţiuni foarte diferite. În plus, doza unui element constitutiv individual conţinut într-o anumită cantitate de produs natural este supusă unei mari variaţii, în funcţie de originea geografică a produsului (biotop), de momentul recoltării sau de condiţiile și durata depozitării.

Din aceleași considerente pot varia semnifica-tiv și proporţiile în care diferiţii constituenţi sunt prezenţi.

Începând cu extragerea morfinei din opiu în 1804 de către F. W. Sertürner (1783–1841), principii active din multe alte produse natu-rale au fost ulterior izolate chimic, în formă pură în laboratoarele farmaceutice.

Scopurile izolării principiilor active: Identificarea substanţei active; 1. Analiza efectului biologic (farmacodinamie) 2. individual al substanţei și al „sorţii”acesteia în organism (farmacocinetică); Asigurarea unui dozaj precis și constant 3. prin utilizarea terapeutică a elementelor constitutive izolate; Posibilitatea de sinteză chimică, care ar 4. permite independenţa faţă de resursele na-turale limitate și ar crea premisele pentru cercetarea relaţiei dintre acţiune și structura chimică.

În final se pot sintetiza derivaţi ai compusului original, cu proprietăţi farmacologice superi-oare.

Modificarea structurii chimice a substanţelor naturale a dus frecvent la obţinerea de produse farmaceutice cu potenţă superioară. Un exem-plu ilustrativ este fentanilul, care acţionează similar morfinei (0,1 mg fentanil = 10 mg morfină), dar necesită o doză de 100 de ori mai mică decât aceasta. Derivații de fentanil, cum ar fi carfentanylul (utilizat în medicina veterinară pentru anestezia animalelor mari) sunt de fapt de 5000 de ori mai potente decât morfina.

A. De la mac la morfină

Opiu crud

Preparareatincturii de opiu

MorfinăCodeinăNoscapinăPapaverinăetc.(dar nu și heroină)

Tinctură de opiu

Originea medicamentelor

Farmam

edia

5Drog şi principiu activ

A. De la mac la morfină

Opiu crud

Preparareatincturii de opiu

MorfinăCodeinăNoscapinăPapaverinăetc.(dar nu și heroină)

Tinctură de opiu

Farmam

edia