1

Prefaţă

Incursiunea mea în domeniu a început în 1994 prin participarea la un curs ţinut de doi

colegi din Lyon – dintre care, profesorul Pierre Duhaut mi-a rămas mentor şi bun

prieten – făcând parte din Reţeaua Internaţională de Epidemiologie Clinică Francofonă.

Au urmat o Diplomă Universitară de Epidemiologie clinică de un an la Universitatea

Claude Bernard din Lyon (1995-1996), şi cursurile de vară (din nou, epidemiologie

clinică) la Universitatea Erasmus din Rotterdam. După care nu a mai fost decât studiu

individual dintr-un raft întreg de cărţi de epidemiologie clinică, statistică şi medicină

bazată pe dovezi, la care se adaugă articole de specialitate sau pur şi simplu articole

medicale şi, de ce nu, întâlnirile de fiecare zi cu reprezentanţii firmelor farmaceutice.

Cartea de faţă se bazează pe articolele lunare pe care le-am scris timp de trei ani în

revista Stetoscop (le mulţumesc tuturor celor de acolo, dacă n-ar fi existat ei, nu ştiu

când aş fi scris-o!), la care se adaugă câteva articole scrise pentru Revista de

Cardiologie. În acelaşi timp, ea este sinteza cunoştinţelor de medicină bazată pe dovezi

acumulate de-a lungul cursurilor predate (epidemiologie clinică iniţial în colaborare cu

RECIF, apoi curs postuniversitar de o săptămână în fiecare noiembrie; epidemiologie

clinică pentru doctoranzi – modulul de metodologia cercetării din cadrul şcolii

doctorale; de doar câteva săptămâni: cursul de metodologia cercetării pentru studenţii de

anul IV; la care se adaugă cursul postuniversitar anual de o săptămână – fiecare martie -

de medicină bazată pe dovezi şi cursurile de medicină bazată pe dovezi din cadrul celor

două conferinţe organizate sub egida Societăţii de Medicină Internă). Să nu uităm

Dicţionarul de Epidemiologie clinică şi Medicină bazată pe dovezi apărut la Editura

Medicală în 2002 şi care este, cred, prima carte românească din domeniu.

În cartea de faţă sunt lucruri pe care ar trebui să le cunoască fiecare medic practician şi

care ar trebui predate fiecărui student la medicină.

Voi primi cu recunoştinţă orice comentariu sau sugestie la adresa cbaicus@clicknet.ro.

18 martie 2007

Cristian Băicuş

2

Cuprins

I. Medicina bazată pe dovezi – introducere

II. Informaţia medicală

III. Tipurile de studii în cercetarea epidemiologică

IV. Tipurile de variabile şi testele statistice

V. Semnificaţie statistică; p şi intervale de încredere; semnificaţie clinică

VI. Ierarhia dovezii: nivelul dovezii şi gradele de recomandare

VII. Studiile terapeutice fără grup martor

VIII. Studiile clinice randomizate

IX. Exprimarea riscului

X. Din nou despre măsura efectului, semnificaţie clinică şi semnificaţie statistică

XI. Erorile de tip I şi II, puterea şi mărimea eşantionului

XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului?

XIII. Studiile N-of-1 (studiile pe un singur caz)

XIV. Studiile care sintetizează studii: analiza sistematică şi metaanaliza

XV. Care sunt cele mai bune dovezi pentru terapie şi cum interpretăm marile studii

terapeutice?

XVI. Comunicarea riscului

XVII. Evaluarea testelor diagnostice: criterii de validitate

XVIII. Parametrii unui test diagnostic (I): sensibilitatea şi specificitatea.

XIX. Valorile predictive ale testelor şi teorema lui Bayes

XX. Parametrii unui test diagnostic (II): raportul de probabilitate.

XXI. Studiile diagnostice – ierarhia dovezii

XXII. Studiile prognostice

XXIII. Un punct de vedere economic

3

I. Medicina bazată pe dovezi - introducere

Trisha Greenhalgh a definit Medicina Bazată pe Dovezi (MBD) ca fiind ―ştiinţa

descoperirii, evaluării şi aplicării rezultatelor cercetării medicale‖1.

MBD este folosirea raţională şi judicioasă a celor mai bune dovezi actuale din

cercetarea clinică în îngrijirea fiecărui pacient. Termenii cheie sunt aici ―raţională‖, care

înseamnă că aceste cunoştinţe vor fi aplicate acelor pacienţi pentru care ele sunt

relevante, şi ―judicioasă‖, care implică utilizarea priceperii clinice a fiecaruia dintre noi,

pricepere care cântăreşte riscurile şi beneficiile fiecărui test diagnostic sau tratament

alternativ, luând în considerare particularităţile pacientului (alţi factori de risc şi condiţii

morbide concomitente, ori pur şi simplu preferinţe). În sfârşit, ―cele mai bune dovezi‖

din cercetarea clinică vrea să spună că, din multitudinea de studii ale căror rezultate

uneori se contrazic, practicianul poate să aleagă, prin evaluarea critică, pe acelea de o

calitate metodologică bună.

Există o legătură importantă între cercetarea clinică şi cea fundamentală;

cercetarea de laborator a pus fundamentul cunoştinţelor noastre despre patologie şi pe ea

se bazează cele mai multe proceduri diagnostice şi intervenţii terapeutice. Şi totuşi,

pentru a vedea dacă acestea produc în final mai mult bine decât rău, este nevoie de

studii clinice ale aplicării lor la pacienţi. MBD se concentrează asupra studiilor clinice

deoarece numai acestea ne pot spune, în final, dacă ipotezele născute pe baze

fizio(pato)logice se confirmă la pacientul în sine, dacă interacţiunile de la nivel

molecular duc într-adevar la prelungirea vieţii sau măcar la îmbunătăţirea calităţii

acesteia.

Deciziile clinice rezultă din intersecţia celor trei componente: priceperea clinică,

dovezile ştiinţifice şi preferinţele pacientului.

De notat că uneori experienţa clinică şi preferinţele pacientului pot prevala

asupra dovezilor rezultate din cercetarea clinică (de exemplu, medicul decide pe baza

experienţei că pacientul este prea slăbit pentru a suporta o operaţie care, conform

studiilor, i-ar prelungi viaţa comparativ cu tratamentul medicamentos, sau pacientul pur

şi simplu nu vrea să accepte un tratament, chiar dacă acesta este mai eficient decât cel

alternativ).

Necesitatea MBD vine din conştientizarea mai multor elemente2:

1. avem nevoie zilnic de informaţie privind diagnosticul, prognosticul,

tratamentul şi prevenţia (unii au constatat că au nevoie să caute informaţie de

până la cinci ori pentru fiecare pacient internat şi două ori pentru fiecare trei

pacienţi văzuţi în ambulator).

2. sursele tradiţionale pentru această informaţie nu sunt adecvate: unele

sunt depăşite (tratatele), altele greşesc frecvent (experţii), altele sunt ineficiente

(educaţia medicală continuă), iar altele ne copleşesc prin volum şi sunt prea

inegale în ce priveşte calitatea pentru a le putea folosi în practica clinică

(revistele medicale).

3. neconcordanţa dintre aptitudinile noastre diagnostice şi judecata clinică -

ele cresc odată cu experienţa - şi cunoştinţele ―la zi‖ şi randamentul clinic –

acestea sunt în declin continuu.

4. criza permanentă de timp, care nu ne lasă să dedicăm decât puţin timp

studiului.

Iată şi paşii pe care trebuie să-i facem de fiecare dată când căutăm răspunsul la o

intrebare2:

1. convertirea nevoii de informaţie în întrebări (formularea problemei)

4

2. căutarea, cu maximă eficienţă, a celor mai bune dovezi care să răspundă

întrebării

3. evaluarea critică a dovezilor

4. aplicarea rezultatelor în practica clinică.

Dacă ne căutăm informaţiile direct în baze de date ce conţin articole a căror validitate a

fost deja evaluată (Cochrane Review, Best Evidence, InfoRetriever etc.), nu mai este

nevoie de evaluarea noastră şi sărim punctul 3.

Figura I.1. Pentru a face o cercetare corectă, ai nevoie de cunoştinţe de metodologia cercetării clinice

(epidemiologie clinică) şi biostatistică. De aceleaşi cunoştinţe ai nevoie şi pentru a evalua rezultatele

cercetării altora, numai că atunci poartă numele de ―medicina bazată pe dovezi‖.

MBD a fost teoretizată de un grup de clinicieni care erau şi specialişti în

Epidemiologie Clinică (metodologia cercetării clinice) de la Universitatea McMaster

din Hamilton, Canada. Dacă pentru a face cercetare clinică de calitate trebuie să cunoşti

metodologia necesară (cu aceasta se ocupă epidemiologia clinică), s-a născut ideea că şi

consumatorii de cercetare medicală (adică practicienii care citesc studiile din revistele

medicale şi responsabilii cu politicile de sănătate publică, programele naţionale, listele

de medicamente compensate şi achiziţiile de aparatură medicală pentru terapie sau

diagnostic) trebuie să cunoască această metodologie, tocmai pentru a discerne, din

noianul de articole, care sunt cele valide, ale caror rezultate merită a fi luate in seama (în

primul rând, care sunt articolele care merită citite).

Iată de ce aproape toţi corifeii MBD provin epidemiologia clinică şi am să dau

doar exemplul autorilor cărţii ―Clinical epidemiology. A basic science for clinical

medicine‖ (Little, Brown, 1991), carte pe care o recomand tuturor, pentru că schimbă

viziunea despre medicina clinică: David Sackett, Brian Haynes, Gordon Guyatt si Peter

Tugwell, profesori de Epidemiologie Clinică şi Biostatistică, primii doi internişti, al

treilea ortoped, iar ultimul reumatolog.

Bibliografie

1. Greenhalgh T. How to read a paper. BMJ Publishing Group London, 1997, p.XV.

2. Sackett DL, Richardson S, Rosenberg W, Haynes B. Evidence-based medicine. How

to practice and teach EBM. Churchill Livingstone Edinburgh, 1997, p.5.

ŞŞII BBIIOOSSTTAATTIISSTTIICCĂĂ

metodologia cercetării (validitate)

Cercetare clinică

articol, prezentare

evaluare critică

cercetător

practician, manager

== EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIEE CCLLIINNIICCĂĂ

MEDICINA BAZATĂ PE DOVEZI

MMEEDDIICCIINNAA BBAAZZAATTĂĂ PPEE DDOOVVEEZZII

5

VI. Ierarhia dovezii: nivelul dovezii şi gradele de recomandare

Într-un capitol trecut am vorbit despre tipurile de studii în cercetarea clinică, (A) studii

observaţionale – 1)studii descriptive: seria de cazuri şi 2)studii analitice: studiile caz-

martor şi de cohortă, B)studiile experimentale: studiul clinic randomizat şi C) studiile

secundare, rezultate din combinarea şi sinteza mai mulor studii primare: recenzia

sistematică şi metaanaliza. Evaluarea standard asupra ―greutăţii‖ diferitelor tipuri de

studii (atunci când pe baza lor trebuie să luăm o decizie de intervenţie clinică) le

situează pe acestea într-o anumită ordine (de la cele mai valide la cele mai puţin valide),

ordine exprimată prin calificative care seamănă cu cele date de organizaţii precum

Standard & Poors sau Moody’s pentru ţări sau firme. Problema este că există mai multe

organisme care acordă astfel de note, iar sistemele de notare diferă, chiar dacă ordinea

în funcţie de validitate este aceeaşi (Tabelul VI.1); din acest motiv există un grup

(GRADE Working Group), foarte activ în ultimul an, care susţine pe de o parte

transformarea notelor în simboluri (de exemplu stele, ca pentru hoteluri), iar pe de altă

parte creşterea simplităţii şi a clarităţii nivelului dovezii şi al gradelor de recomandare1.

Tabelul VI.1.Cel mai înalt nivel al dovezii şi cel mai puternic grad al recomadării pentru patru ierarhii ale

dovezii.

Sursa Cel mai înalt nivel al dovezii

pentru un tratament

Condiţii pentru recomandare

de grad A

Canadian Task Force on

Preventive Health care

1 = cel puţin 1 RCT* Un studiu (inclusiv MA sau SR)

care îndeplineşte toate criteriile

de validitate

Scientific Advisory Council for

the Osteoporosis Society of

Canada

1+ = SR† sau MA

‡ a mai multor

RCT

1 = 1 RCT cu putere adecvată

Are la bază dovezi de nivel 1+

sau 1 şi consens

Centre for Evidence-Based

Medicine Oxford

1a = SR de RCT omogene

1b = 1 RCT cu interval de

încredere îngust

1c = serie de cazuri ―toţi sau

niciunul‖

Mai multe studii de nivel 1

Scottish Intercollegiate

Guidelines Network

1++ = MA de înaltă calitate, SR

de RCT sau RCT cu risc foarte

mic de eroare sistematică

1+ = MA, SR sau RCT bine

făcute, sau RCT cu risc mic de

eroare sistematică

1- = MA, SR sau RCT cu risc

mare de erori sistematice

Cel puţin 1 MA, SR sau RCT

clasificate ca 1++ şi referindu-se

direct la populaţia ţintă; sau 1 SR

de RCT sau dovezi constând în

studii clasificate ca 1+ referindu-

se direct la populaţia ţintă şi

având rezultate omogene.

Aici vom prezenta o ierarhizare clasică, efectuată de Centrul de Medicină Bazată pe

Dovezi din Oxford§, care este cea mai folosită (Tabelul VI.2).

Tabelul VI.2. Nivelul dovezii şi gradele de recomandare

Nivelul dovezii

Nivelul 1.

1.a. Sinteză sistematică a unor studii clinice randomizate (RCT)

* RCT = studiu clinic randomizat

† SR = Systematic review (sinteză sistematică)

‡ MA = metaanaliză

§ http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

6

1.b. Studiu clinic randomizat (RCT).

1.c. Studiu tip ―toţi sau niciunul‖ (serie de cazuri: înaintea existenţei acestui tratament mureau toţi

pacienţii, acum mai scapă unii, sau înaintea existenţei acestui tratament unii pacienţi mureau, acum scapă

toţi).

Nivelul 2.

2.a. Sinteză sistematică a unor studii de cohortă.

2.b. Studii de cohortă individuale (sau RCT de calitate slabă, de exemplu cu urmărire < 80%).

2.c. Studii ecologice.

Nivelul 3.

3.a. Sinteză sistematică a unor studii caz-martor.

3.b. Studiu caz-martor individual.

Nivelul 4: Serii de cazuri (sau studii de cohortă ori caz-martor de calitate slabă).

Nivelul 5: Opinia expertului, sau bazată pe cercetarea preclinică.

Gradele de recomandare

Gradul A (echivalent cu ―Acesta-i tratamentul!‖): studii de nivelul 1.

Gradul B (echivalent cu ―Poţi aplica acest tratament‖): studii de nivelul 2 sau 3 sau extrapolări de la

nivelul 1.

Gradul C (echivalent cu ―Ar fi mai bine sa nu…‖): studii de nivelul 4 sau extrapolări de la nivelul 2 sau

3.

Gradul D (echivalent cu ―Nu trata‖, sau, după mine, mai corect: ―nu există nici o dovadă că tratamentul e

bun de ceva‖): dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludente de orice nivel.

Veţi observa cu mirare, citind diverse ghiduri de practică, faptul că numeroase

recomandări sund de gradul D, adică bazate numai pe părerea experţilor! Mai triste,

încă, sunt acele ghiduri în care nici nu sunt indicate nivelul dovezii şi gradul de

recomandare – atunci chiar ştii că cei ce le-au creat nu se bazează pe nimic înafara

părerii proprii!

Vă propun un exerciţiu – notaţi, timp de două sau trei zile, toate recomandările

terapeutice pe care le faceţi pacienţilor (ori studenţilor/rezidenţilor), iar apoi căutaţi să

descoperiţi ce grad de recomandare au avut – vă asigur că veţi avea o surpriză

neplăcută!

Câteva explicaţii:

După cum se vede, RCT este etalonul dovezii (fie singur, fie mai multe din care s-a

făcut o sinteză), şi nici o dilemă terapeutică nu îşi va avea rezolvarea până la

efectuarea unui RCT. În privinţa nivelului 1c, un exemplu este meningita herpetică,

în care înaintea apariţiei aciclovirului mureau toţi pacienţii, iar un studiu pe 10

pacienţi, din care au scăpat 7 a fost suficient pentru a-i demonstara eficacitatea!

Studiul caz-martor este singurul care poate fi efectuat atunci când sunt bănuite

efecte adverse rare; din acest motiv sunt des folosite în farmacoepidemiologie.

Când efectele adverse sunt mai frecvente (frecvenţa apropiată de cea a efectului

benefic studiat, pentru a cărui evidenţiere a fost calculată mărimea eşantionului), şi

un RCT poate avea puterea statistică de a le evidenţia; un caz relativ recent este cel

al rofecoxibului, care s-a văzut că produce mai multe infarcte miocardice decât

naproxenul încă din cursul studiului VIGOR, RCT publicat în 20002).

Dovezile din cercetarea preclinică (fiziologie, fiziopatologie, biochimie etc.) sunt

abia la ultimul nivel. Este adevărat că de aici se porneşte întotdeauna în sintetizarea

un nou medicament – trebuie să ştii ce receptor sau mediator să blochezi sau să

activezi, şi care este structura sa chimică - dar de aici şi până la efectul clinic este un

drum foarte lung, pe care numai un mic procentaj dintre medicamente reuşesc să-l

parcurgă. Toate mecanismele moleculare pe care le invocă firmele farmaceutice la

prezentarea unui produs sunt interesante, dar pe ultimul loc în ierarhia dovezii!

7

Seriile de cazuri sunt toate studiile tip ―Înainte (de tratament) – după (tratament)‖,

care nu au grup martor şi prin urmare nu pot beneficia nici de randomizare.

Ca şi în studiile etiologice, până la consacrarea unui medicament prin unul sau mai

multe RCT, se începe cu studii de nivel scăzut (ipoteza fiziopatologică – serie de

cazuri, apoi eventual studiu observaţional tip caz-martor dacă medicamentul este

deja folosit), ajungîndu-se la studii observaţionale de cohortă şi apoi la RCT-uri mai

ieftine, cu efecte surogat, şi în sfârşit la studiile de calitate superioară care le

consacrează sau elimină.

Foarte multe dintre medicamentele intens utilizate (unele aflate şi pe listele de

―compensate‖) nu au nici un fel de dovezi.

Bibliografie

1. Schünemann HJ, Best D, Vist G, Oxman AD, for the GRADE Working Group.

Letters, numbers, symbols and words: how to communicate grades of evidence and

recommendations. CMAJ 2003; 169 (7):677-80.

2. Bombardier C, Laine L, Reicin L et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of

upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid

arthritis. N Engl J Med 2000; 343 (21): 1520-8.

8

XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului?

În timp ce în capitolele IX şi X am vorbit despre semnificaţia clinică a rezultatelor unui

RCT (mărimea efectului), de această dată ne vom ocupa de semnificaţia statistică, şi în

special de intervalele de încredere.

Nu putem niciodată cunoaşte care este reducerea riscului în realitate (la nivelul

populaţiei), ci avem la îndemână estimarea punctuală (din studiul respectiv), pe care

încercăm statistic să o extrapolăm la nivelul populaţiei - aceasta se face prin

intermediul intervalului de încredere, adică intervalul în care putem fi 95% siguri că se

găseşte parametrul respectiv la nivelul populaţiei.

Aşadar, parametrul despre care vorbim (RR, RRR, RAR, OR etc.) se poate găsi în

realitate oriunde în acest interval, este adevărat cu o probabilitate din ce în ce mai mică

pe măsură ce ne îndreptăm spre capetele intervalului, şi cu o probabilitate de 5% să se

găsească înafara lui (2,5% sub limita inferioară şi tot 2,5% deasupra limitei superioare a

intervalului - Figura XII.1).

Figura XII.1. Rezultatul unui studiu clinic randomizat, exprimat sub forma riscului relativ (RR cu CI

95%).

RR este de 0,5 (estimarea punctuală), intervalul de încredere 95% fiind [0,25 - 0,75], marcat prin liniile

verticale scurte. Linia verticală lungă este RR de 1 (tratamentul nu reduce riscul, nici nu-l creşte). Aria

neagră = probabilitatea ca RR să fie mai mic de 0,25 (stânga) sau mai mare de 0,75 (dreapta) (fiecare

dintre aceste probabilităţi este de 2,5%). Aria gri închis = probabilitatea de 47,5% ca RR să fie între 0,25

şi 0,5 (probabilitatea scade pe măsură ce ne îndreptăm spre marginea 0,25 a CI). Aria gri deschis =

probabilitatea de 47,5% ca RR să fie între 0,5 şi 0,75 (probabilitatea scade pe măsură ce ne îndreptăm

spre marginea 0,75 a CI). Interpretare: tratamentul a scăzut riscul la jumătate în studiul nostru, iar în

realitate, cu o probabilitate de 95%, tratamentul scade riscul la între 1/4 şi 3/4 din riscul bazal.

Pentru ca două tratamente să fie diferite (să existe semnificaţie statistică), trebuie ca

intervalele de încredere ale rapoartelor (RR, OR) să nu-l cuprindă pe 1, ale diferenţelor

(RRR şi RAR, sau diferenţa dintre scorurile de calitatea vieţii, scoruri de durere sau pur

şi simplu diferenţele dintre valorile TA, colesterolului etc.) să nu-l cuprindă pe 0, iar al

NNT să nu tindă către infinit.

În Figura XII.2 sunt prezentate rezultatele a trei studii terapeutice pozitive. Toate trei

arată aceeaşi reducere absolută a riscului (RAR), de 4%, însă gradul de precizie al

estimării RAR este diferit, de la mic (studiul roz, cu CI95% cel mai larg, care cuprinde

şi valoarea 0, deci rezultatul nu este semnificativ statistic), la mare (studiul bleumarin,

cu CI95% cel mai îngust). Din punct de vedere statistic, studiile bleumarin şi portocaliu

sunt semnificative (CI95% nu cuprind valoarea 0), deci suntem 95% siguri că

tratamenul scade riscul. Din punct de vedere clinic (sau al sănătăţii publice), însă, se

9

poate considera că, pentru boala şi efectul (end-point-ul) respective, tratamentul nu

merită făcut dacă nu produce o RAR de cel puţin 2%, şi atunci nici studiul portocaliu nu

este concludent, pentru că intervalul de încredere cuprinde valoarea 2. Dintre toate,

numai studiul bleumarin este clar pozitiv.

În Figura XII.3 sunt prezentate rezultatele a două studii terapeutice ―negative‖, în care

estimarea punctuală arată că tratamentul ar creşte riscul absolut cu 2%. Dacă ambele

extremităţi ale CI95% ar fi fost în stânga liniei roşii, am fi putut spune că sigur

tratamentul nu ajută (ba chiar mai mult, că sigur tratamentul face rău). Studiul

portocaliu este negativ – chiar în eventualitatea, destul de improbabilă că, în realitate,

RAR s-ar găsi între linia roşie = RAR de 0 şi extremitatea superioară a intervalului de

încredere, rezultatul tot n-ar fi depăşit limia semnificaţiei clinice sau economice pe care

ne-am fixat-o la 2% pentru acest tratament şi efect, aşadar nu ar fi meritat. Celălalt

studiu, însă, cel bleumarin nu este clar negativ, deoarece nu este exclusă posibilitatea ca

tratamentul să scadă, totuşi, riscul cu mai mult de 2% (extremitatea superioară a

intervalului de încredere depăşeşte valoarea de 2%). Aşadar, deoarece intervalul de

încredere este prea larg, cuprinzînd nu numai valoarea 0, ci şi valori importante din

punct de vedere clinic, putem spune că studiile portocaliu şi roz din figura XII.2 şi

bleumarin din figura XII.3 nu sunt concludente, şi trebuie făcute alte studii cu

eşantioane mai mari pentru a îngusta intervalul de încredere şi a căpăta o siguranţă mai

mare. Altă soluţie este, atunci când dispunem de mai multe astfel de studii

neconcludente, cu intervale de încredere largi, să le cumulăm şi să facem o metaanaliză

(care nu este decât o altă metodă de mărire a eşantionului, şi deci a puterii statistice).

În Tabelul XII.1 sunt prezentate rezultatele a patru studii ASCOT1, trei imaginare,

efectuate pe eşantioane de 50, 10 şi 5 ori mai mici şi cel real, efectuat pe 19.257

pacienţi. Rezultatele se referă la unul dintre obiectivele secundare – total evenimente şi

proceduri cardiovasculare.

Se vede cum intervalul de încredere devine din ce în ce mai îngust pe măsură ce se

creşte eşantionul. Dacă studiul ar fi fost efectuat pe 385 pacienţi (de 50 ori mai puţin

decât în realitate), intervalul de încredere ar fi fost extrem de larg şi nu s-ar mai fi

obţinut semnificaţie statistică: RRR variază de la cu 34,5% mai mare în ramura

amlodipină faţă de atenolol pînă la cu 47,6% mai mic, iar NNT de la trebuie să tratăm

10 pacienţi cu amlodipină/peridopril în loc de atenolol/tiazidic petru a salva 1 pacient,

până la trebuie să tratăm 22 de pacienţi cu atenolol/tiazidic în loc de

amlodipină/perindopril pentru a salva 1 pacient.

Tabelul XII.1. Variaţiile intervalelor de încredere ale riscurilor şi NNT în funcţie de mărimea

eşantionului (studiul ASCOT cu eşantion real şi eşantioane imaginare mai mici) – end point: total

evenimente şi proceduri cardiovasculare.

Mărimea

eşantionul

ui

Incidenţa

în grupul

atenolol

Incidenţa în

grupul

amlodipină

RR

(CI95%)

RRR (CI95%) RAR

(CI95%)

NNT

(CI95%)

: 50 (385) 27/193 32/192 0,85

(0,53-1,35)

15%

[(-34,5)-47,6]

2,5%

[(-4,5)-9,9]

40

[10-(-22)]

: 10 (1926) 136/964 160/962 0,85

(0,69-1,05)

15%

[(-4,7) – 31,3)

2,5%

[(-0,7) – 5,7)

40

[18-(-142)]

: 5 (3.850) 272/1927 320/1923 0,85

(0,73-0,98)

15% (1,6-27) 2,5%

(0,2-4,8)

40

(21-500)

Real

(19.257)

1362/9639 1602/9618 0,85

(0,78-0,90)

15%

(10-22)

2,5%

(1,5-3,5)

40

(29-67)

Figura XII.2. Rezultatele a 3 studii terapeutice ipotetice, exprimate sub forma RAR cu CI95%.

10

Pentru efectul (end-point-ul) respectiv, considerăm că o reducere absolută a riscului (RAR) de 2% (linia

verticală gri) este cel mai mic beneficiu pe care pacienţii îl consideră destul de important ca să merite să

urmeze tratamentul. În fiecare caz, maximul înălţimii ―clopotului‖ reprezintă estimarea punctuală a RAR,

iar extremităţile sunt CI95%. Putem considera fie că este vorba de 3 RCT diferite din care din întâmplare

a rezultat aceeaşi RAR de 4%, fie că este vorba despre acelaşi RCT, dar cu eşantioane diferite,

determinând puteri statistice diferite ale studiului, de la eşantionul cel mai mic (clopotul roz), cu CI95%

cel mai mare, la studiul cu eşantionul cel mai mare (clopotul bleumarin), cu CI95% cel mai îngust.

Figura XII.3. Rezultatele a 2 studii terapeutice ipotetice ―negative‖, exprimate sub forma RAR cu CI95%.

Ambele studii au arătat că tratamentul creşte riscul absolut cu 2% (rezultat nesemnificativ statistic,

deoarece intevalele de încredere cuprind valoarea 0). Dacă ambele extremităţi ale CI95% ar fi fost mai

mici decât 0, studiul ar fi arătat clar că tratamentul dăunează. Considerând, ca şi în Figura 2, RAR=2% ca

valoare de prag a semnificaţiei clinice şi/sau economice (linia verticală gri), studiul portocaliu poate fi

considerat clar negativ, nu însă şi studiul bleumarin.

Dacă studiul ar fi fost efectuat pe 3850 pacienţi (de 5 ori mai puţin decât în realitate), s-

ar fi obţinut semnificaţia statistică, însă intervalul de încredere s-ar fi întins până la

limita acesteia (0,98 pentru RR, 1,6% pentru RRR, 0,2% pentru RAR).

Tratamentul ajută Tratamentul dăunează

0 2 -2 4 -4 6 8 RAR 10

0 2 -2 -4 -6 -8 4 RAR

Tratamentul dăunează Tratamentul ajută

11

Şi acum trebuie să discutăm despre o chestiune foarte delicată, care este semnificaţia

clinică (vezi şi Capitolul X.Din nou despre măsura efectului, semnificaţie clinică şi

semnificaţie statistică). Delicată pentru că este subiectivă şi arbitrară.

Recunosc că eu, care sunt obsedat de semnificaţia clinică, am căutat în multe locuri să

vedem dacă a stabilit, vreodată, cineva nişte praguri peste care să spunem că un rezultat

este semnificativ clinic. În studiile de cost-eficienţă, acest prag este stabilit la 50.000

USD pentru un an de viaţă câştigat (stabilit în ţările dezvoltate, pentru cele mai sărace s-

ar putea să fie prea mult; unii nu concep să-şi ia o maşină care nu are cinci stele NCAP

la siguranţă, 6 air-baguri şi ABS, EBD etc., alţii nu au bani să-şi cumpere nici una cu

mult mai ieftină! Desigur, pentru idealişti o viaţă este inestimabilă şi merită să plăteşti

oricât pentru ea, însă avem de plătit pentru mai multe miliarde de vieţi pe Pământ şi nu

avem cu ce).

După unii2, RRR devine destul de importantă dacă este de măcar 25%, însă am văzut în

capitolul IX că RR şi RRR nu sunt măsuri ale semnificaţiei clinice, pentru că sunt

aceleaşi indiferent de riscul bazal, semnificaţia clinică fiind dată de RAR şi NNT.

De fapt nu s-a stabilit un prag universal, pentru că nu există aşa ceva, acesta depinde de

multe lucruri. Pragul este stabilit, de la caz la caz de responsabilii cu politica sanitară şi

de pacienţi (clinicienii sunt ultimii care să participe la aşa ceva). Responsabilii cu

sănătatea publică îl stabilesc în primul rând în funcţie de costuri (una este să reduci

riscul absolut cu 1% cu aspirină, sau un diuretic tiazidic, medicamente foarte ieftine, şi

alta este să realizezi acelaşi lucru cu clopidogrel, sau un trombolitic de ultimă generaţie,

ori amlodipină sau perindopril; desigur, în costuri intră multe alte cheltuieli înafara

preţului tratamentului). Pentru pacient, pragul dincolo de care merită mai degrabă să

facă un tratament decât altul este stabilit luând în considerare preţul pe care îl plăteşte

el, calitatea vieţii (scăzută de un tratament prin reacţiile adverse, sau crescută de un

medicament care este, poate, mai scump), elemente pe care fiecare pacient le evaluează

în felul său, în funcţie de venituri şi filozofia lui de viaţă. De aceea, în timp ce

responsabilii cu politica sanitară trebuie să găsească ei informaţia şi să evalueze dacă un

tratament merită sau nu mai mult decât altul să fie compensat sau gratuit, pacientul

trebuie să ia o hotărâre în funcţie de preferinţele lui, după ce medicul îi explică ce obţine

de fapt în raport cu un alt tratament sau cu nici un tratament (RAR, NNT) – vezi

Capitolul XVI. Comunicarea riscului.

Dacă stabilim pragul de semnificaţie clinică al RAR la 2% (pacientul consideră că nu

merită să cumpere, sau responsabilii cu politica sanitară consideră că nu merită să

compenseze amlodipină+perindopril în loc de atenolol+un tiazidic decât dacă acest din

urmă regim scade riscul absolut cu cel puţin 2%), studiul ASCOT imaginar pe un

eşantion de 3.850 de pacienţi (de 5 ori mai mic decât în realitate) (Tabelul XII.1) nu este

concludent, deoarece marginea inferioară a intervalului de încredere trece destul de bine

sub pragul de 2%.

Cum studiul ASCOT a fost efectuat în realitate pe un eşantion mult mai mare, iar

intervalul de încredere este mai îngust (1,5%-3,5%), cu o probabilitate foarte mare RRA

real se află mai sus de 2%. Rămâne doar de judecat dacă această diferenţă (între 1,5 şi

3,5% după 5,5 ani de tratament, cu un NNT corespunzător de 29-67, şi am ales din

articol end-point-ul cu semnificaţia statistică cea mai mare) este destul de tentantă,

ţinînd cont de preţul cu mult mai mare al combinaţiei amlodipină+perindopril. Chiar

dacă luăm varianta optimistă a intervalului de încredere, din 29 de pacienţi 28 dau

diferenţa de preţ degeaba, şi poate că dacă ar fi întrebaţi ar prefera să o dea lunar pe o

carte sau, de ce nu, pe o sticlă de vodcă. E viaţa lor şi au dreptul să aleagă.

Dintre pacienţii pe care îi vedem atât de des la jurnalele de ştiri în faţa farmaciilor,

descumpăniţi că nu li se mai compensează medicamentele scumpe pe care le luaseră

12

până atunci, niciunul nu ştie care sunt RAR sau NNT. Normal, din moment ce nici

medicii care le-au prescris habar nu au! Aceste lucruri sunt foarte sensibile din punct de

vedere filozofic şi politic – acum puţine luni a fost mare scandal în Marea Britanie când

National Institute for Cinical Excellence (NICE) a hotărât să sisteze compensarea

medicamentelor folosite în demenţă în stadiile incipiente, pentru că efectul lor nu merita

cheltuiala (2,5 lire sterline pe zi)3.

Bibliografie

1. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al, for ASCOT investigators. Prevention of

cardiovascular events with an antihypertenive regimen of amlodipine adding perindopril

as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in he Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-

BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366:895-906.

2. Sackett D, Haynes B, Guyatt G, Tugwell T. Clinical epidemiology. A basic science

for clinical medicine. 2nd Edition. London: Little, Brown 1991. p. 203.

3. http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/6036519.stm (accesat ultima dată pe 18/01/2007)

13

XV. Care sunt cele mai bune dovezi pentru terapie şi cum interpretăm

marile studii terapeutice?

Atunci când căutăm dovezi pentru o anumită terapie, în funcţie de aceasta, vom găsi mai

multe sau mai puţine articole descriind studii care o privesc şi va trebui să selectăm pe

cel(e) mai valid(e) dintre ele. Acest lucru se face relativ simplu, bizuindu-ne pe ierarhia

dovezii şi gradele de recomandare (vezi Capitolul VI). În plus, trebuie să mai ţinem

seama şi de alte lucruri, unele dintre ele evidente la nivelul bunului simţ.

Tabelul XV.I. Ierarhia dovezii (vezi, mai detailat, în capitolul VI).

I. Studii clinice randomizate

II. Studii de cohortă

III. Studii caz-martor

IV. Studii transversale

V. Studii de caz & serii de cazuri

Aşadar, ne vom uita în primul rând la tipul studiului, având cu atât mai multă încredere

în rezultate, cu cât acesta se află mai sus în piramida medicinei bazate pe dovezi; gold

standard-ul este studiul clinic randomizat, tot ce nu este un astfel de studiu fiind de

calitate inferioară.

Pentru fiecare nivel al dovezii, treapta cea mai înaltă este reprezentată de sinteza

sistematică a studiilor respective (sinteza sistematică a studiilor clinice randomizate,

sinteza sistematică a studiilor de cohortă, sinteza sistematică a studiilor caz-martor).

Sinteza sistematică trebuie să ―sintetizeze‖ studii de acelaşi fel, deşi uneori pot fi

întâlnite şi amalgamuri heterogene (este adevărat, mai ales în domeniul etiologiei)1, 2

.

Studiile de calitatea cea mai joasă (cu excepţia ―părerii experţilor‖) sunt seriile de

cazuri, adică studiile înainte-după, fără grup martor (Capitolele III şi VII). După cum

am mai spus, orice testare a unui medicament trece prin această fază (faza II de

cercetare) înainte de a se ajunge la studii cu grup martor şi mai ales la studii clinice

randomizate (RCT); dacă o terapie nu dă rezultate în această fază, este inutil să se

meargă mai departe. Dimpotrivă, dacă dă rezultate, ele pot fi datorate altor elemente

decât terapia (Capitolul VII – vindecarea spontană, severitatea ondulatorie, efectul

placebo, efectul Hawthorne, regresia către medie). Mai există, încă, terapii care nu au

alte dovezi mai bune decât acestea, cum ar fi cea cu hidroxiclorochină în sindromul

antifosfolipidic din lupus3, 4

, dar în bolile rare şi grave este de înţeles. Mai puţin de

înţeles este efectuarea, în zilele noastre (adică zilele RCT), a unui studiu multicentric

internaţional pe mii de pacienţi, într-o boală ubicuitară cum este insuficienţa venoasă

profundă, fără a avea grup martor5!

În plus, în studiile tip înainte/după nu pot fi evaluate decât efecte surogat (TA, durerea,

numărul de crize anginoase, dispneea, colesterolul, calitatea vieţii etc. – cum se

modifică după tratament), nu şi efecte serioase (care sunt ireversibile) cum ar fi

mortalitatea.

În studiile caz-martor se porneşte de la efect şi se evaluează, retrospectiv, expunerea.

Acest tip de studii este folosit mai ales pentru evaluarea factorilor de risc în bolile cu

frecvenţă mică, iar din acest punct de vedere ele sunt foarte utile în

farmacoepidemiologie, în evaluarea efectelor adverse, care de obicei sunt prea rare

pentru a putea fi evidenţiate în studiile clinice randomizate (RCT).

Studiile de cohortă sunt tipul de studii observaţionale cel mai utilizat (se numesc

observaţionale, fiindcă doar observăm indivizii care iau un tratament şi îi comparăm cu

cei care nu iau, fără să intervenim cu nimic, pe când în studiile experimentale cum sunt

14

RCT-urile, noi hotărâm care dintre pacienţi iau tratamentul şi care nu, ideal prin tragere

la sorţi=randomizare).

După cum am arătat, problema cea mai mare a studiilor observaţionale – şi deci a lipsei

de randomizare – o constituie erorile sistematice de selecţie (tratamentul nefiind alocat

aleator, există diferenţe sistematice între grupul tratament şi cel netratat, altele decât

tratamentul, care pot duce la diferenţele constatate); am văzut că lipsa randomizării

afectează cel mai mult rezultatele unui studiu, tendinţa de supraestimare a efectului

tratamentului fiind cuantificată la circa 40% (Tabelul VIII.I). Rezultatele multor studii

observaţionale au fost contrazise de RCT-urile care au apărut la un moment dat6, iar

cazul cel mai ilustrativ este cel al hormonoterapiei de substituţie, despre care studiile

observaţionale şi o metaanaliză a lor arătase că scade riscul de boală coronariană7,

pentru ca RCT-ul apărut după zeci de ani de terapie de substituţie să infirme această

―axiomă‖8. Ale două exemple sunt cu terapia antioxidantă pentru prevenirea bolii

coronariene şi a cancerului, care părea promiţătoare după studiile observaţionale, dar a

fost invalidată de studiile terapeutice randomizate9, 10

.

Asta nu înseamnă, bineînţeles, că niciodată rezultatele studiilor observaţionale nu sunt

reale – problema este că nu ştim când sunt şi când nu, iar în studiile randomizate putem

avea mai multă încredere11, 12

.

Pe de altă parte, un lucru interesant la studiile observaţionale este aşa numita ―lege a

rezultatelor iniţiale‖13

, conform căreia primele rezultate sunt întotdeauna spectaculoase,

după care în studiile următoare cu acelaşi obiectiv devin mediocre sau chiar

contradictorii, ceea ce nu prea se întâmplă cu RCT-urile, ale căror rezultate nu sunt

modificare decisiv în timp.

După cum am văzut, de obicei cunoştinţe devenite clasice în urma studiilor

observaţionale pot fi date peste cap de RCT-uri. Se poate întâmpla şi altfel, însă –

practici clasice fără prea multe dovezi, sunt puse sub semnul întrebării de studii

observaţionale – de exemplu, de curând un studiu observaţional a arătat că tratamentul

diuretic în insuficienţa cardiacă scurtează viaţa14

. Neavând un RCT (sau până vom avea

un RCT) – ce vom face şi câtă crezare vom da acestui studiu?

În sfârşit, ajungem la cel mai bun study design – în nici un caz perfect, sau ideal pentru

că nu există aşa ceva – studiul terapeutic randomizat. Este cel mai bun, pentru că prin

modul în care este conceput, cade mai greu pradă factorilor de confuzie şi/sau erorilor

sistematice.

Ce ne facem însă când avem mai multe studii randomizate efectuate pe prea puţini

pacienţi (deci fără suficientă putere statistică), sau unele dintre ele arată că tratamentul

este bun, altul că nu? Atunci le punem pe toate la un loc ca şi cum ar fi un singur studiu,

şi astfel căpătăm mai multă putere statistică (în loc de 10 studii pe câte 50 de pacienţi, e

ca şi cum am avea un studiu pe 500 de pacienţi). Problema este că studiile nu sunt

identice – unele au inclus pacienţi mai gravi, altele mai puţin gravi, unele au folosit

medicamentul într-o doză mai mare, altele în una mai mică, unele au folosit un beta-

blocant, altele altul, unele au urmărit pacienţii o perioadă, altele altă perioadă etc., iar

metaanaliza combină statistic datele tuturor acestor pacienţi. Se vede, deci, că nici

metaanalizele nu sunt lipsite de pericole, şi din punct de vedere metodologic, un RCT cu

destui pacienţi este întotdeauna mai credibil decât o metaanaliză, iat cocoţarea acesteia

deasupra RCT-ului simplu poate fi valabilă numai atunci cînd nu avem RCT-uri cu

destulă putere statistică.

Ce ne facem, de exemplu, când apare o metaanaliză care desfiinţează lucruri ce au

devenit locuri comune? Ştim cu toţii – din articole, dar mai ales din nenumărate

prezentări la congrese, simpozioane de firmă şi mese la restaurant (tot de firmă), că

statinele au, pe lângă efectul de scădere al colesterolului, şi alte efecte, pleiotrope –

15

antitrombotic, antiinflamator etc. Iată că apare o metaanaliză de RCT-uri care combate

toată această teorie de care ne-am lovit aproape zilnic în ultimii ani (dacă cineva va citi

acest capitol peste câţiva ani, poate că nu va avea habar despre ce este vorba?…)15

. La

fel, unanim acceptat este faptul că inhibitorii de enzimă de conversie (ca şi blocantele

receptorilor angiotensinei II) protejează rinichiul în diabet prin alte mecanisme decât

scăderea tensiunii arteriale. Acum câteva luni am primit o metaanaliză* care infirma

acest lucru – nu, aceste substanţe protejează rinichiul prin simpla scădere a tensiunii

arteriale, nu şi prin alte mecanisme (concluzii: ―Beneficiile inhibitorilor de

angiotensinconvertază (ACE) sau blocantelor receptorilor angiotensinei (ARB) asupra

rinichiului din studiile controlate cu placebo, provin probabil din efectul de scădere a

tensiunii arteriale. La pacienţii cu diabet, efectele adiţionale ale acestor substanţe

dincolo de scăderea tensiunii arteriale rămân nedovedite, şi nu avem nici o siguranţă

asupra renoprotecţiei mai mari văzute la nefropatiile nediabetice‖) 16

.

Căutând mai târziu această metaanaliză, pentru un curs de Medicină Bazată pe Dovezi,

am dat în InfoRetriever†

de o alta, făcută de reţeaua Cochrane, la care concluzia sună

pe dos: ―O reducere semnificativă a riscului de a dezvolta microalbuminurie la pacienţii

diabetici a fost demonstrată numai la inhibitorii ACE. Se pare că efectul inhibitorilor

ACE apare independent de tensiunea aterială bazală, funcţia renală sau tipul

diabetului…‖17

.

Iată, aparent, rezultatele celor două metaanalize se contrazic. Atunci când ne aflăm în

astfel de situaţii, pasul următor este să citim în detaliu măcar abstractul, la care avem

acces gratuit, urmărind ce au căutat şi au măsurat studiile respective. Făcând asta,

vedem că cele două metaanalize nu se contrazic, ele doar au urmărit obiective diferite,

însă dacă ne referim la acelaşi obiectiv (―dublarea creatininei‖ a fost urmărit de

amândouă), rezultatele sunt superpozabile: nici în metaanaliza Cochrane, care avea

concluzii pozitive, inhibitorii de ACE şi ARB nu au redus riscul de dublare a creatininei

nici comparativ cu placebo, şi cu atât mai puţin comparativ cu alte antihipertensive.

Acum, că am arătat cum metaanaliza cu concluzii pozitive17

, nu era de fapt în favoarea

medicamentelor care întrerup sistemul renină angiotensină, să vedem dacă metaanaliza

―negativă‖16

este într-adevăr aşa. Citind din nou abstractul16

în întregime, vedem că

riscul relativ (RR) de dublare a creatininei sub tratament de întrerupere a sistemului

renină-angiotensină raportat la tratamentul cu alte antihipertensive este 0,71, cu CI95%

(0,49-1,04). Dacă aplicăm acum cele învăţate în Capitolul XII referitor la utilizarea

intervalelor de încredere la aprecierea puterii statistice a unui studiu, vedem că

metaanaliza noastră nu a avut destulă putere statistică (dacă astfel stau lucrurile cu

metaanaliza făcută pe 11 studii înglobând 3.376 de pacienţi, vă daţi seama care a fost

puterea statistică a fiecăruia dintre aceste 11 studii!).

În Figura XV.2 vedem cum intervalul de încredere 95% este aproape în totalitate în

stânga RR=1 (deci tratamentul protejează), şi probabil că dacă eşantionul ar fi fost mai

mare, rezultatele ar fi căpătat semnificaţie statistică. Pentru analiza efectului ―protecţia

împotriva apariţiei uremiei‖, de exemplu, metaanaliza a putut sintetiza datele a 13 studii

totalizând 37.000 de pacienţi, şi a reuşit să obţină semnificaţie statistică (e adevărat, la

limită): RR= 0,87, CI95% (0,75-0,99).

Metaanaliza lui Strippoli17

are încă şi mai puţină putere statistică – intervalul de

încredere este foarte larg, întins de ambele părţi ale pragului de semnificaţie RR=1

(Figura XV.1); rezultatul acestei metaanalize nu ne permite să tragem nici o concluzie,

este ca şi cum nu ar fi fost efectuată şi bineînţeles că lucrurile stau şi mai prost cu

studiile individuale din care a luat ea naştere (3 studii, 2683 pacienţi). * Pe BMJ.updates (www.bmjudates.com).

† www.infopoems.com

16

Figura XV.1. Efectul tratamentului de întrerupere a sistemului renină-angiotensină în raport cu alte

tratamente antihipertensive la pacienţii diabetici (riscul de dublare a creatininei) (metanaliza Strippoli)17

.

Figura XV.2. Efectul tratamentului de întrerupere a sistemului renină-angiotensină în raport cu alte

tratamente antihipertensive la pacienţii diabetici (riscul de dublare a creatininei) (metanaliza Casas et

al.)16

.

Un exemplu similar este şi metaanaliza lui Saab18

, una dintre concluziile acesteia fiind

că între TIPS (şunt porto-sistemic intrahepatic transjugular) şi paracenteză nu există o

diferenţă semnificativă privind mortalitatea, ceea ce sugerează un studiu negativ. Dacă

privim însă mai mult decât concluziile şi citim şi secţiunea ―Rezultate‖ a abstractului,

vedem că riscul relativ TIPS/paracenteză de deces la 30 de zile este 1, cu CI95% (0,10 –

10,06), iar pentru mortalitatea la 24 de luni este 1,29, cu CI95% (0,65-2,56), ceea ce

arată că această metaanaliză făcută pe 5 RCT însumând 330 de pacienţi nu a avut

destulă putere statistică pentru a produce intervale de încredere mai înguste. Este foarte

probabil ca TIPS să nu influenţeze mortalitatea (sau poate să o crească puţin la 24 de

luni), dar nu putem fi siguri, pentru că intervalele de încredere ne arată că la 30 de zile

mortalitatea poate fi de la scăzută cu 90% de către TIPS în comparaţie cu paracenteza la

scăzută cu 90% de către paracenteză în comparaţie cu TIPS, iar la 24 de luni

mortalitatea poate fi de la scăzută la aproape jumătate de către TIPS în comparaţie cu

paracenteza, la scăzută cu mai mult de jumătate de către paracenteză în comparaţie cu

TIPS* (deci putem arunca la coş rezultatele metaanalizei împreună cu cele ale celor 5

RCT; cel puţin deocamdată, până vor mai apărea câteva studii care să ne permită să

facem o metaanaliză cu mai multă putere statistică!).

* Pentru a transforma RR TIPS/paracenteză în RR paracenteză/TIPS, calculăm reciprocele: astfel, RR

TIPS/paracenteză mortalitate la 24 de luni = 1,26 CI95% (0,65-2,56) devine RR paracenteză/TIPS =

1/1,26 CI95% (1/0,65-1/2,56), adică 0,79 CI95% (0,39-1,54).

RR

17

Ce ne facem însă când rezultatele mai multor metaanalize pe aceeaşi temă sunt clar

diferite? Dau aici numai un exemplu, de care m-am lovit de curând: căutând* să văd

dacă hialuronatul este eficient în tratamentul gonartrozei, am dat de şase metaanalize

apărute în ultimii trei ani, cu rezultate diferite: două negative19, 20

şi patru pozitive21, 22,

23, 24. Cum procedăm în această situaţie (ţinînd seama şi de faptul că doza pentru o

injecţie intraarticulară costă câteva sute de RON)? Concluzia pe care o putem trage în

urma acestor metaanalize este că dacă hialuronatul are vreun efect, atunci mărimea lui

nu este importantă (ceea ce se confirmă, dacă le citim pe cele pozitive urmărind

mărimea efectului – Capitolul X). Pe de altă parte, bazându-ne pe bunul simţ, n-avem

decât să încercăm câte o doză, la câte un pacient şi să vedem cum îi merge. Eu i-am

făcut unei paciente într-un singur genunchi – nu a avut bani pentru amândoi – şi i-a

mers bine.

Efecte “hard” şi efecte “surogat”

Pentru că tratamentele sunt pentru pacient, ele trebuie să îndeplinească scopurile care îl

interesează pe el. Şi anume, să trăiască mai mult şi/sau mai bine (ideal, amândouă în

acelaşi timp, dacă nu, măcar mai bine; în caz că nu putem să-i oferim decât mai mult şi

mai prost, trebuie să-l întrebăm dacă vrea).

Aşadar, de câte ori tratăm un pacient sau citim un articol, nu trebuie să pierdem din

vedere scopurile tratamentului (unii le spun patient oriented outcomes, adică efecte care

contează pentru pacient; sintezele din InfoRetriever/InfoPOEMS se numesc Patient

Oriented Evidence that Matters (POEMS), iar până de curând BMJ publica un POEM în

fiecare număr).

Pe pacient nu îl interesează cât are creatinina, sau colesterolul, sau tensiunea arterială

(decât dacă îl doare capul), sau densitatea osoasă, pentru că nu le simte în nici un fel.

Am exagerat, desigur, pe mulţi îi interesează de fapt, pentru că sunt sensibilizaţi de

media şi ştiu că dacă ai glicemia mare, faci complicaţiile diabetului, dacă ai colesterolul

sau tensiunea mari, faci infarct miocardic sau accident vascular cerebral etc. şi atunci

mulţi vor sa-şi scadă colesterolul sau glicemia (pentru unii acest lucru chiar devine

preocuparea vieţii lor).

Pentru noi, ca medici, pare şi logic ca atunci când vrem să prevenim o boală, să

acţionăm asupra factorilor de risc ai acelei boli, iar dacă am dovedit că un medicament

scade un factor de risc ne închipuim poate că am dovedit şi faptul că acel medicament

protejează împotriva bolii respective. Ceea ce, din păcate, nu este întotdeauna adevărat.

De ce? În unele cazuri pentru că factorii de risc asupra cărora acţionăm nu sunt şi factori

cauzali (ci sunt asociaţi numai statistic bolii respective), iar în alte cazuri

medicamentele, deşi scad factorul de risc, probabil au şi alte efecte negative uneori mai

importante decât factorul de risc însuşi şi astfel, în loc să-i facem bine pacientului, de

fapt îi facem rău (de exemplu, este posibil ca scăzând colesterolul, să creştem

mortalitatea – şi acest lucru clofibratul chiar l-a făcut, zeci de ani25

- sau să scăpăm de

extrasitolele ventriculare, cu preţul provocării unor aritmii mortale – cum face flecainida

după infarct26

- ori crescând densitatea osoasă, să creştem de fapt riscul de fractură –

cum face fluorura de sodiu27

).

Am asistat de curând la o prezentare despre ezetimib în care se arăta cum adăugând

acest medicament la o statină scădem mai mult LDL-colesterolul, acest lucru făcând

posibilă chiar reducerea dozei de statină, care ştim că poate da reacţii adverse. Problema

este că ezetimibul, un hipocolesterolemiant dint-o clasă nouă, are deocamdată studii

doar pe efecte surogat (colesterolul) şi nu serioase (morbiditate/mortalitate

* Căutare efectuată pe 30 ianuarie 2007 (MEDLINE –PubMed, prin Clinical Queries).

18

cardiovasculară), şi este prematur să scădem dozele de statine, singurele despre care

ştim cu siguranţă că scad riscul de morbiditate/mortalitate cardiovasculară.

În concluzie, chiar dacă avem o sută de studii care arată că un medicament scade

colesterolul, dacă vrem să scădem morbiditatea cardiovasculară ne trebuie măcar un

studiu care să dovedească faptul că medicamentul respectiv scade morbiditatea

cardiovasculară.

Dacă este vorba de un medicament dintr-o nouă clasă, putem temporar să ne mulţumim

cu efecte surogat, aşteptând însă cu nerăbdare STUDIUL care să dovedească ceea ce pe

noi ne interesează de fapt, adică protecţia împotriva unui efect serios (hard). Dacă acest

studiu întârzie prea mult, putem pe bună dreptate să suspectăm că efectul în cauză nu

există – fie firma farmaceutică a făcut deja un studiu care s-a dovedit negativ şi din

acest motiv nu l-a publicat = publication bias (ceea ce era deseori cazul înainte, când nu

era obligatorie înregistrarea RCT-urilor încă de la demararea lor), fie din datele pe care

le are, firma farmaceutică nu crede că acest efect hard există într-adevăr, şi atunci vinde

şi ea cât poate pe baza efectelor surogat, neavând nici un interes să purceadă la un RCT

care înafară de faptul că ar costa-o bani, i-ar arunca şi medicamentul de pe piaţă (fie,

cum îmi explicau reprezentanţii unei firme, au apărut deja generice pe piaţă şi, dacă

firma investeşte bani într-un astfel de RCT, nu şi-i mai recuperează pentru că rezultatele

eventual pozitive le împarte cu producătorii de generice…).

Aşadar, trebuie să fim circumspecţi ori de câte ori ni se servesc drept argumente studii

cu efecte surogat în cazul unor medicamente care sunt de mult pe piaţă (de exemplu

trimetazidina, fibraţii ori antidiabeticele orale), sau medicamente noi din clase în care

avem deja medicamente cu efecte hard dovedite (de exemplu, o reprezentantă îmi arăta

cum creşte densitatea osoasă un nou bisfosfonat; cum bisfosfonaţii mai vechi aveau deja

studii cu obiectivul reducerea fracturilor, am întrebat-o dacă medicamentul reduce

fracturile nonvertebrale; mi-a răspuns că nu există încă studii – am căutat şi am găsit:

exista un studiu, iar medicamentul nu reducea fracturile nonvertebrale28

).

Există multe broşuri de reclamă în care efectele moleculare sau biochimice ale

medicamentelor sunt reprezentate colorat şi tridimensional. Trebuie să rămânem însă

conştienţi că pacientului nu-i pasă ce receptor sau mediator îi blocăm, sau dacă se

sintetizează sau nu vreo substanţă chimică: el vrea să trăiască mai mult, să respire mai

bine, sau să-l doară mai puţin. Este adevărat că cercetările oricărei molecule terapeutice

pornesc de la un model fiziologic ori fiziopatologic, însă din păcate de aici şi până la

efectul clinic este un drum lung, pe care puţine medicamente reuşesc să-l parcurgă. Să

nu uităm că argumentele fiziopatologice sunt situate cel mai jos în ierarhia medicinei

bazate pe dovezi, şi până nu avem un studiu asupra unor efecte hard, să luăm

informaţiile cu titlu de inventar.

De ce se fac studii cu efecte surogat? Foarte simplu – pentru că ele necesită eşantioane

şi durate mai mici, deci sunt mult mai ieftine. Este mult mai simplu să demonstrezi că

un medicament scade colesterolul decât că el scade mortalitatea cardiovasculară, şi orice

tratament destinat scăderii acesteia prin intermediul scăderii colesterolului, va trece mai

întâi prin faza unui studiu cu efecte surogat; important este ca cercetările să nu se

oprească aici.

Obiective primare/secundare, efecte compozite, subgrupuri

Un principiu important în epidemiologia clinică este un obiectiv = un studiu (adică

pentru fiecare ipoteză de cercetat avem nevoie de un studiu, iar rezultatele acestuia sunt

valabile doar pentru ipoteza respectivă). După cum aţi văzut, însă, studiile (şi îndeosebi

cele mai valide, prospective) sunt greu de făcut şi costă mult. Din acest motiv, cam orice

studiu are, la naştere – atunci când se scrie protocolul – un obiectiv (end point) principal

şi mai multe obiective secundare. La sfârşitul studiului, rezultatul privind obiectivul

19

principal este cel mai valid, iar rezultatele privind obiectivele secundare sunt mai puţin

valide, şi trebuie luate mai mult sau mai puţin cu titlu de inventar. De exemplu, stabilim

ca obiectiv primar al studiului asupra unui medicament modificarea riscului de infarct

miocardic, iar ca obiective secundare modificarea riscurilor de accident vascular

cerebral, moarte subită cardiacă, mortalitate cardiovasculară şi mortalitate totală. Dacă

demonstrăm că medicamentul nostru scade toate aceste riscuri, sau le scade pe

majoritatea, ne putem încrede în rezultate, chiar şi în cele privind obiectivele secundare,

pentru că ele au sens; dacă, însă, medicamentul nu ajută decât la scăderea unuia dintre

riscuri (să zicem moarte subită cardiacă), atunci nu putem fi siguri de acest rezultat şi ne

trebuie un alt studiu cu obiectiv primar moartea subită cardiacă, care să confirme

rezultatul (ori este adevărat, şi am descoperit o acţiune a medicamentului la care nu ne

aşteptam, ori rezultatul a fost pozitiv din întâmplare).

Progresele din medicina ultimelor decenii a scăzut frecvenţa cu care pacienţii cu

suferinţe obişnuite cum ar fi infarctul de miocard suferă complicaţii severe. Deşi din

punctul lor de vedere acest lucru este binevenit, incidenţa scăzută a evenimentelor

erodează la rândul ei puterea statistică şi atunci, pentru a vedea dacă un medicament

ameliorează riscul de mortalitate cardiovasculară, un RCT trebuie să includă mult mai

mulţi pacienţi. Acest impediment a fost ―rezolvat‖ de cercetători prin utilizarea

efectelor compozite (de exemplu deces cardiovascular, infarct miocardic şi oprire

cardiacă resuscitată29

), care permit numărarea mai multor pacienţi care suferă oricare

dintre efectele componente ale end point-ului compozit. Utilizarea acestor efecte

compozite este de obicei justificată de presupunerea că tratamentul respectiv acţionează

la fel pe fiecare dintre componente şi că ele sunt la fel de importante pentru pacient,

ceea ce nu este întotdeauna cazul30

. Aşadar, pentru ca un end point compozit să fie

valid, el trebuie să îndeplinească trei condiţii: componentele să aibă o importanţă

similară pentru pacienţi; dacă acest lucru nu se întâmplă, şi există unele componente

mai importante decât celelalte, atunci trebuie, pe de o parte, ca frecvenţele cu care apar

efectele componente să fie cât de cât egale sau mai mari în cazul celor mai importante,

iar tratamentul să amelioreze riscul în mod egal pentru fiecare dintre componente sau

mai mult pentru cele mai importante.

Principiile expuse mai sus sunt valabile şi în privinţa analizei pe subgrupuri: dacă la

nivelul unui subgrup apar rezultate discordante faţă de restul participanţilor la studiu, ne

putem afla fie în prezenţa unei descoperiri, fie a unei întâmplări. Pentru confirmare,

avem nevoie de un studiu separat, având ca obiectiv principal efectul la nivelul

subgrupului respectiv. De exemplu, rezultatele studiului UKPDS31

au fost decepţionante

în ceea ce priveşte efectul controlului strict faţă de controlul mai lax al gicemiei în

diabetul zaharat de tip II: a apărut doar o mică diferenţă la nivelul complicaţiilor

microvasculare, 80% din acest beneficiu fiind datorat scăderii necesităţii fotocoagulării

(dar nu şi a orbirii). Totuşi, în subgrupul pacienţilor obezi, cei trataţi de la început cu

metformin au avut o incidenţă mai mică a complicaţiilor cardiovasculare, indiferent de

nivelul glicemiei32

. Posibil ca metforminul chiar să aibă un astfel de efect la pacienţii

obezi, dar nu putem şti exact decât după ce vom face un studiu care să aibă ca obiectiv

principal această ipoteză (care până atunci, nu rămâne decât o ipoteză, cu atât mai mult

cu cât pacienţii la care metforminul a fost adăugat la o sulfoniluree au avut, dimpotrivă,

o creştere cu 96% a mortalităţii faţă de cei care au rămas numai sub tratament cu

sulfonilureea).

După cum se vede, după fiecare studiu se fac multiple analize statistice: pentru

obiectivul principal şi restul obiectivelor secundare, pentru efectul compozit şi efectele

componente, pentru toţi pacienţii participanţi şi multiple subgrupuri. Problema este că

20

dacă stabilim pragul de semnificaţie statistică =0,05, pentru fiecare 20 de comparaţii

vom avea una care va ieşi semnificativă statistic din întâmplare, aşadar cu cât facem mai

multe comparaţii, riscul de a obţine false rezultate semnificative statistic creşte şi el. Din

acest motiv, putem fi siguri numai de rezultatul obţinut pe pacienţii incluşi în studiu,

pentru obiectivul principal; restul rezultatelor privind obiectivele secundare şi/sau

subgrupurile nu pot decât să constituie ipoteze pentru viitoare studii.

Unde a fost publicat studiul, sponsorul, conflicte de interese

Este o chestiune de bun simţ faptul că, atunci când ne întrebăm care este validitatea unui

studiu, dăm o mai mare crezare celor publicate în marile reviste medicale, care le

publică după ce acestea au fost supuse unei analize serioase din punctul de vedere al

metodologiei şi statisticii (peer review), decât studiilor apărute în reviste mici,

necunoscute, care eventual nu au un astfel de comitet critic. Acest fapt rămâne valabil,

cel puţin statistic – nu este imposibil să mai scape şi ―rebuturi‖ în marile reviste, fie din

greşeală, fie sub presiunile oligarhiei farmaceutice care reuşeşte uneori chiar să schimbe

redactori şefi reputaţi.

De asemenea este recunoscut faptul că studiile sponsorizate de industria farmaceutică au

mai mari şanse să demonstreze eficacitatea unei terapii decât studiile independente,

finanţate prin granturi de cercetare (nici nu mai dau bibliografie aici, fiecare poate găsi

pe MEDLINE sute de articole) – tematica este larg discutată, uneori îi sunt dedicate

numere de revistă, deşi există şi sinteze sistematice care pun la îndoială existenţa acestei

erori sistematice (industry bias)33

. În mod cert există eroarea sistematică de marketing

(marketing bias) prin care firmele prezintă rezultatele studiilor într-o lumină favorabilă

(prezentarea sub formă de RRR, omisiuni etc.).

Orice cercetător are o părere preformată despre un tratament când începe un studiu –

este normal, suntem oameni şi deci suntem subiectivi; când însă un articol este semnat

de un prim autor care are acţiuni la o firmă farmaceutică, iar restul autorilor lucrează

pentru acea firmă34

, credibilitatea rezultatelor scade vertiginos – închipuiţi-vă că în

funcţie de ceea ce scrieţi într-un articol economiile voastre pot creşte înt-o singură zi cu

10-15%, sau dimpotrivă să scadă cu acelaşi procent: ce aţi scrie35

?

Înainte, atunci când un studiu nu era favorabil unei terapii, compania farmaceutică

finanţatoare nici nu îl mai publica, dând naştere la ceea ce se cheamă eroare sistematică

de publicare (publication bias), adică studiile pozitive aveau mult mai multe şanse de

publicare. Metaanalizele încearcă să depisteze această eroare sistematică prin metode

statistice şi grafice (funnel plot), care însă nu sunt perfecte – normal că metaanaliza va

arăta că tratamentul este eficace, dacă nu a inclus şi studiile negative, din simplul motiv

că ele nu au fost publicate. Din fericire, acum orice RCT trebuie să fie înregistrat înainte

de debut, pentru a nu i se pierde cumva urma în caz de rezultate negative36

. Acest fapt

mai duce şi la alte consecinţe pozitive: având acces la protocolul iniţial, putem verifica

obiectivele primare şi secundare stabilite iniţial, şi să ne întrebăm de ce unele dintre ele

lipsesc din articolul final37

. Bineînţeles că nu avem timpul şi răbdarea să verificăm de

fiecare dată protocoalele, dar uneori informaţii pot ieşi la iveală din întâmplare – de

exemplu, în 2000, la o prezentare de firmă privind efectul fluticazonului în BPOC34

, o

colegă pneumolog a întrebat de ce nu apare şi rezultatul distanţei parcurse în 6 minute,

prevăzută a fi efectuată în protocol. Răspunsul nostru este simplu: pentru că rezultatul

nu era semnificativ statistic. De unde ştia colega despre protocol? Uneori protocoalele

sunt prezentate chiar de firmele în cauză, când lansează câte un studiu cu surle şi

trâmbiţe. Iar când apar rezultatele studiului, trebuie să facem abstracţie de aceleaşi surle

şi trâmbiţe38

– ceea ce ar trebui să reuşiţi, dacă aţi citit ce este scris până aici.

21

Bibliografie

1. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk

factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome:

a systematic review of the literature. Blood 2003; 101:1827-1832.

2 Janowsky EC, Kupper, LL, Hulka BS. Meta-analysis of the relation between silicone

breast implants and the risk of connective tissue diseases. N Engl J Med 2000; 342:781-

90.

3. Wallace DJ, Linker-Israeli M, Mezger AL, Stecher VJ. The relevance of antimalarial

therapy with regard to thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE. Lupus

1993; 2:S12-S15.

4. Petri M. Hydroxychloroquine use in Baltimore lupus cohort: effects on lipids, glucose

and thrombosis. Lupus 1996; 5:S16-S22.

5. Jantet G. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study.

Reflux assEssment and quaLity of lIfe improvEment with micronized Flavonoids.

Angiology. 2002;53:245-56.

6. Lacchetti C, Guyatt G. Therapy and validity. Surprising results of randomized

controlled trials. În: Guyatt G, Rennie D (Editors): User’ guides to the medical

literature. A manual for evidence-based clinical practice. AMA Press, Chicago, 2001,

p.255-261.

7. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease:

a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med. 1991; 20:47-63.

8. Hulley S, Grady D, Bush T et al. randomized trial of estrogen plus progestin for

secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and

Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;

280:605:613.

9. Lonn EM, Yusuf S. Is there a role for antioxidant vitamins in the prevention of

cardiovascular disease? An update on epidemiological and clinical trials data. Can J

Cardiol 1997;13:957-965.

10. Patterson RE, White E, Kristal AR, Neuhouser ML, Potter JD. Vitamin supplement

and cancer risk: the epidemiological evidence. Cancer Causes Control 1997;8:786-802.

11. Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational

studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med 2000;342:1887-1892.

12. Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized,

controlled trials. N Engl J Med 2000;342:1878-1886.

13. Ioannidis J. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical

research. JAMA 2005; 294:218–28

14. Ahmed A, Husain A, Love TE, et al. Heart failure, chronic diuretic use, and increase

in mortality and hospitalization: an observational study using propensity score methods.

Eur Heart J. 2006; 27:1431-9.

15. Robinson JG, et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol

reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol. 2005.

22

16. Casas JP, et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other

antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis.Lancet.

2005;366:2026-33.

17. Strippoli, GFM; Craig, M; Craig, JC; Strippoli, Giovanni. Antihypertensive agents

for preventing diabetic kidney disease (Cochrane Review). The Cochrane Library 2006

Issue 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd.

18. Saab, S; Nieto, JM; Ly, D; Runyon, BA. TIPS versus paracentesis for cirrhotic

patients with refractory ascites (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2006

Issue 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd.

19. Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Felson DT. Intra-articular hyaluronic acid in

treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 2003; 290:3115-21.

20. Arrich J, Piribauer F, Mad P, Schmid D, Klaushofer K, Mullner M. Intra-articular

hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and

meta-analysis. CMAJ 2005; 172:1039-43.

21. Wang CT, Lin J, Chang CJ, Lin YT, Hou SM. Therapeutic effects of hyaluronic

acid on osteoarthritis of the knee. A meta-analysis of randomized controlled trials. J

Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:538-45.

22. Aggarwal A, Sempowski IP. Hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis.

Systematic review of the literature. Can Fam Physician. 2004;50:249-56.

23. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G.

Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database

Syst Rev. 2006; (2):CD005321.

24. Divine JG, Zazulak BT, Hewett TE. A Systematic Review of Viscosupplementation

for Knee Osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res. 2006 Dec 7; [Epub ahead of print].

25. Sackett D, Haynes B, Guyatt G, Tugwell T. Clinical epidemiology. A basic science

for clinical medicine. 2nd Edition. London: Little, Brown 1991. p. 164-166.

26. Ech DS, Liebson PR, Mitchell LB et al. Mortality and morbidity in patients

receiving encainide, flecainide or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.

N Engl J Med. 1991;324:781-88.

27. Riggs BL, Hodgson SF, O’Fallon WM et al. Effect of fluoride treatment on the

fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 1990;

322:802-9.

28. Chesnut CH, III, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate

administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J

Bone Miner Res. 2004;19:1241–1249.

29. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable

coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of

cardiovascular eventsamong patients with stable coronary artery disease: randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;

362: 782–88.

30. Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-Gonzalez I, et al. Validity of

composite end points in clinical trials. BMJ 2005; 330:594–6.

23

31. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control

with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of

complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853

32. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose

control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes

(UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865.

33. Barden J et al. Bias from industry trial funding? A framework, a suggested

approach, and a negative result. Pain 2006 121: 207-218.

34. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK on

behalf of the ISOLDE study investigators. Randomised, double blind, placebo

controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic

obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297–303

35. Groza C. Actiunile Pfizer, în cădere liberă după suspendarea dezvoltării unui

medicament. Ziarul Financiar, 5 dec. 2006, p.6

36. Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. J

Clin Oncol. 1986 Oct;4(10):1529-41.

37. Chan AW, Hrobjartsson A, Haahr MT, Gotzsche PC, Altman DG. Empirical

evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of

protocols to published articles. JAMA. 2004; 291(20):2457-65.

38. McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomised controlled

trials: versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000;320;1720-1723.

24

XVI. Comunicarea riscului

După un capitol (IX) privind exprimarea riscului, voi vorbi acum despre comunicarea

lui. Această temă nu este abordată în cărţile de medicină bazată pe dovezi, însă mie mi

se pare potrivită şi importantă.

În fond, de ce încercăm noi, clinicienii să vedem care este riscul, dacă nu pentru a-l face

cunoscut pacientului? Pentru că, zic eu, de fapt hotărârile bazate pe risc şi pe posibila

reducere a acestuia trebuie luate în ultimul rând de clinicieni: cei care iau aceste decizii

sunt fie managerii de la nivelul sănătăţii publice (liste de medicamente sau tehnici

terapeutice gratuite ori compensate, la fel pentru metodele diagnostice - fie ele

screening sau nu, programe naţionale de sănătate în care merită sau nu investit etc.), fie

de pacientul însuşi, care în funcţie de filozofia de viaţă şi valorile proprii, hotărăşte când

merită să cheltuiască banii lui sau timpul lui (cozi la medicul de familie pentru o reţetă

compensată, cozi la farmacii pentru a mai prinde reţete compensate etc.) pentru un

medicament sau o tehnică diagnostică, sau când efectele benefice merită riscul celor

adverse. Iar rolul nostru aici este informarea pacientului.

Bineînţeles că vorbim despre un lucru teribil de dificil: în primul rând, trebuie să existe

studii care să evalueze un anumit risc (cu alte cuvinte, trebuie să avem de unde lua

informaţiile respective); în al doilea rând trebuie să le căutăm, iar odată găsite, dacă

validitatea lor nu este deja evaluată de alţii (vezi Capitolul II. Informaţia medicală),

trebuie să o evaluăm noi înşine (conform criteriilor din această carte). Până aici, deşi

este dificil şi devorator de timp, măcat teoretic tot ar fi trebuit să pierdem timpul cu asta,

pentru a fi noi înşine informaţi. După care, în plus, trebuie să mai petrecem timp pentru

a îi explica pacientului respectiv ceea ce ştim noi sau tocmai am aflat căutând în

literatură – greu, dacă ne gândim că de multe ori nu mai apucăm nici să-i explicăm la

externare cum să îşi ia tratamentul pe care i-l trecem în reţetă, sau să îi spunem în ce

constă cutare test diagnostic la care îl programăm! Şi totuşi, aşa ar trebui să se petreacă

lucrurile!

Dificultatea acestui demers mai vine dintr-o direcţie: vedem cum, evaluând noi înşine

riscurile sau probabilităţile posttest, ne schimbăm optica despre medicină şi începem să

gândim în probabilităţi, după ce înainte ştiam sigur că un medicament salvează (―există

dovezi!‖), iar un test diagnostic, în general, pune sau exclude diagnosticul, iar acum nu

putem decât să ne mirăm când vedem că un pacient al colegei noastre se zbate să ajungă

la un test recomandat care, oricare ar fi rezultatul, nu va schimba nicicum decizia

terapeutică şi implicit prognosticul, iar altul pleacă acasă cu reţete indecent de scumpe

pentru care face sacrificii mari (apropo, tocmai a apărut o serie de studii n-of-1 - situate

în vârful piramidei medicinei bazate pe dovezi1 - care arată că celecoxibul nu a fost în

nici un fel superior paracetamolului în artroză2).

―Comunicarea riscului înseamnă că şi pacienţii trebuie să înveţe să trăiască cu

nesiguranţa‖3. Frumos titlu apărut într-un număr al BMJ dedicat comunicării riscului.

Aşadar, ne-a fost nouă greu să înţelegem şi să lucrăm cu incertitudini şi probabilităţi,

cum îi va fi pacientului? Va putea el înţelege?

Pacienţii sunt revoltaţi de fiecare dată când le spui că nu ştii ce au. Un prieten de-al meu

se mira când i-am spus că nu ştiu ce a avut copilul meu, care fusese bolnav câteva zile;

cum el se ocupa de computere, l-am întrebat dacă ştia de fiecare dată când nu mergeau

cum trebuie ce au, şi mi-a răspuns că nu. Şi deşi computerele şi maşinile sunt făcute de

om, în timp ce omul este făcut de Dumnezeu, pacienţii nu se miră când mecanicul nu

ştie ce are maşina lor, ci doar dacă medicul le spune că nu ştie ce au ei!

Este un drept şi o datorie a pacientului să ştie ce i se poate întâmpla şi cât poate

influenţa o anumită decizie riscul şi prognosticul lui, şi trebuie măcar să participe,

25

informat, la luarea deciziei care îl priveşte (uneori îi marchează viaţa); mai mult, acest

lucru mai ia de pe umerii noştri din povara responsabilităţii zilnice.

De altfel, mulţi pacienţi se apropie singuri de acest lucru, în era Internetului. Pe de o

parte, pacientul are altă meserie şi nu este pregătit şi nici nu are timpul de a se ocupa de

medicină, dar pe de altă parte el nu trebuie să se ocupe decât de o singură boală, a lui, şi

din acest punct de vedere uneori un pacient interesat poate ajunge să cunoască mai mult

despre boala lui decât un medic – vom fi confruntaţi din ce în ce mai des cu astfel de

―încercări‖, cărora va trebui să le facem faţă. Bineînţeles, vor fi şi pacienţi care

dimpotrivă, vor refuza să fie informaţi şi să participe la actul decizional – nici nu-i de

mirare, cu atâtea incertitudini – cerîndu-i medicului să hotărască, dar acest lucru trebuie

să fie decizia pacientului!

În Capitolul IX. Exprimarea riscului am arătat cum, prezentând efectul unei terapii sub

forma reducerii relative a riscului (cum face întotdeauna industria farmaceutică), acesta

pare mult mai important decât dacă l-am arăta sub forma reducerii absolute a riscului,

iar impactul fiecăreia dintre cele două modalităţi de prezentare a riscului a fost diferit

atât la medicii care prescriau terapia, cât şi la pacienţii care erau potenţiali beneficiari

(vezi bibliografia capitolului respectiv). De aici rezultă clar posibilitatea de manipulare

a pacientului, fie într-un sens, fie în celălalt, ceea ce trebuie în primul rând să evităm!

Pentru a explica riscurile şi opţiunile asociate afecţiunilor medicale avem nevoie de

informaţie şi de prezentări grafice de bună calitate, care să fie folosite atât de medici în

timpul consultaţiei, cât şi de organizaţiile care vor să ia în mâini deciziile privind

propria sănătate. Există presiuni din multe surse şi medii care sfătuiesc indivizii cum să

se lupte pentru sănătatea lor şi să prevină boala prin diferite stratageme, de la

suplimente nutritive şi până la screening. De multe ori trebuie luate în considerare

multiple riscuri asociate mai multor posibilităţi terapeutice, pe care să le punem în

balanţă cu posibilele beneficii, atât pe termen scurt cât şi lung.

Studiile au arătat (doar este o carte de MBD!) cum la consultaţiile la care au fost folosite

grafice ajutătoare pentru luarea deciziei (―ajutoarele decizionale‖ – decision aids),

conţinutul consultaţiei s-a schimbat, concentrându-se pe acest aspect, iar pacienţii au

perceput mai bine deciziile luate4, 5

(Tabelul XVI.1).

Tabelul XVI.1. Modificarea calităţii deciziilor pacienţilor de către ajutoarele decizionale4

Au îmbunătăţit cunoştinţele pacienţilor cu 19 puncte pe o scală de 100 de puncte (CI95% 13 - 24)

Au crescut proporţia de pacienţi cu percepţii realiste asupra şanselor de beneficiu sau efecte adverse

cu 40% (10 - 90%)

Au scăzut conflictul decizional (nesiguranţa) legat de faptul de a se simţi neinformaţi cu 9 puncte din

100 (6 - 12)

Au redus pasivitatea la luarea deciziilor cu 30% (10% - 50%)

Au redus indecizia după consiliere cu 57% (30% - 70%)

Au îmbunătăţit acordul dintre valorile şi preferinţele pacientului şi opţiunea sa

terapeutică/diagnostică (trei studii au măsurat acest acord în feluri diferite)

Ajutoarele decizionale sunt foi de hârtie sau broşuri în care pacienţilor li se descriu, în

cuvinte şi grafic, beneficiile şi riscurile unui anumit test diagnostic şi mai ales tratament.

Descrierile în cuvinte nu sunt simpliste de loc, iar dacă în ţările civilizate se pune bază

pe inteligenţa pacientului, de ce n-am face şi noi acest lucru (de multe ori, în practica

noastră medicală, avem surprize plăcute din acest punct de vedere – ca şi surprize

neplăcute, de altfel!). Pentru cei interesaţi, exemple de astfel de ajutoare decizionale

pentru pacienţii canadieni pot fi găsite la www.ohri.ca/decisionaid.

Normal, pacienţii care au beneficiat de o descriere clară a unui anume risc au avut

percepţii diferite: în timp ce unii considerau riscul acceptabil, alţii nu – ceea ce nu

26

demonstrează altceva decât ce am spus mai înainte, şi anume că fiecărui pacient trebuie

să i se comunice riscul, pentru ca să poată lua o hotărâre în cunoştinţă de cauză, fiindcă

noi nu avem de unde să ştim care este viziunea lui.

Cunoaşterea şi înţelegerea frecvenţei unui eveniment în populaţie nu aduce nici o

certitudine pentru individ, ci doar o orientare care poate fi folosită în funcţie de

preferinţele, circumstanţele şi valorile sale. Pentru pacient, frica distruge echilibrul

dintre comportamentul raţional şi cel iraţional, iar asumarea responsabilităţii deciziilor

privind propria îngrijire nu este deloc uşoară, dar poate beneficia de ajutorul unui medic

sensibil şi cu aptitudini în acest sens.

Deciziile pot fi considerate ―eficiente‖ sau ―influenţate de preferinţe‖ (Wennberg JE et

al, citat de6). Primele sunt uşor de luat atât de pacient cât şi de medic, deoarece au ca

fundament dovezi clare, iar raportul risc/beneficiu este ridicat. Deciziile sunt greu de

luat şi sunt ―influenţate de preferinţe‖ fie când nu există dovezi clare asupra raportului

risc/beneficiu, fie când raportul este cunoscut, dar este influenţat de valorile pacientului.

Pentru a ghida medicii şi pacienţii să identifice care decizii au răspunsuri clare şi care

mai puţin clare, opţiunile sunt clasificate acum nu numai conform puterii dovezii

ştiinţifice, ci şi prin prisma mărimii raportului risc/beneficiu (în Tabelul XVI.2 vedem

clasificările lui Chalmers7 şi ale US Preventive Task Force

8).

Tabelul XVI.2. Scheme pentru clasificarea opţiunilor medicale în funcţie de puterea dovezii ştiinţifice şi

mărimea raportului beneficiu/risc

Schema lui Chalmers din Clinical evidence7

Benefic – Dovezi clare din RCT-uri; probabilitatea reacţiilor adverse este mică în comparaţie cu

beneficiile.

Pare a aduce beneficiu – Mai puţin dovedit ca în treapta superioară

Compromis între beneficiu şi risc – Medicii şi pacienţii trebuie să cântărească efectele benefice şi cele

adverse adaptat la circumstanţele şi priorităţile individuale.

Eficacitate necunoscută – Date insuficiente

Nu pare a avea beneficiu — Dovezi mai slabe decât pentru nivelul ―pare a aduce beneficiu‖

Pare a fi ineficient sau nociv — Dovezi clare de nocivitate a intervenţiei

Ghidurile US Preventive Task Force8 (gradele de recomandare – vezi şi Capitolul VI)

A—Recomandat cu tărie (dovezi de bună calitate; beneficiul substanţial mai mare decât efectele

adverse)

B—Recomandare în favoarea utilizării de rutină (dovezi rezonabile; beneficiu moderat)

C—decizie dificilă, nu există recomandare nici pro, nici contra utilizării de rutină (dovezi bune sau

rezonabile; mărimea beneficiului mică, sau sensibilă la valorile pacientului)

I—Dovezi insuficiente pentru o recomandare pro sau contra utilizării de rutină (dovezi de calitate

slabă)

D—Recomandare împotriva utilizării de rutină (dovezi bune sau rezonabile; diferenţa dintre beneficiu

şi risc zero sau negativă)

Pentru deciziile eficiente, sfatul este mai uşor de dat, este direct şi clar şi ia mai puţin

timp. În cazurile deciziilor ―influenţate de preferinţe‖, nici nu este recomandat a se da

vreun sfat, deoarece nu există alegere bună sau proastă6.

Exprimările calitative ale probabilităţii, cum ar fi ―puţin probabil‖, ―uneori‖, ―risc înalt‖

sunt folosite totdeauna în medicina clinică pentru a descrie riscul. Problema cu acestea

este că interpretarea lor variază mult de la un individ la altul. Chiar mie mi s-a întâmplat

27

– când auzeam de hipertensiune cu risc foarte înalt, mărturisesc că mă gândeam la un

risc la zece ani cu mult mai înalt decât cel care am aflat că este de fapt. Aşadar, şi

pacientului trebuie să-i dăm, atunci când îi comunicăm riscul, valoarea exactă a

acestuia, pentru ca el să hotărască singur dacă este destul de înalt sau nu, ori dacă

tratamentul îl scade destul de mult pentru a merita efectele adverse, banii daţi, efortul şi

timpul de a alerga după reţeta compensată, apoi pe la farmacii, apoi de a lua

medicamentele de câteva ori pe zi sau poate consideră că este mai bine să slăbească sau

să facă mişcare, ori să se lase de fumat!

Figura XVI.1. Riscul cardiovascular rezultat din studiul populaţiei din Framingham (calculat cu

InfoRetriever9).

Mai jos avem trei exemple cu o diagramă ce poate fi folosită pentru a reprezenta efectul

unui tratament (ele sunt utile şi să le arătăm unor colegi care prescriu prea des unele

medicamente…). Acestea se referă la studiile VIGOR10

(naproxen comparat cu

rofecoxib), ASCOT-BPLA11

(combinaţia amlodipină+prindopril comparată cu

combinaţia atenolol+ diuretic tiazidic) şi EUROPA12

(perindopril comparat cu placebo

la pacienţi cu coronaropatie fără HTA sau insuficienţă cardiacă)

Pacienţii cu verde sunt cei care, indiferent de tratament, nu suferă efectul de studiat; cei

cu roşu sunt pacienţii care, indiferent de tratament, vor suferi efectul; iar cei cu albastru

sunt pacienţii care sunt salvaţi de la efectul urmărit de către tratamentul respectiv.

28

Figura XVI.2. Model de ajutor decizional: reducerea riscului de complicaţii ale ulcerului (sângerare,

perforaţie, stenoză) de către tratamentul cu rofecoxib faţă de cel cu naproxen (studiul VIGOR10

).

Pacienţii cu albastru sunt aceia care vor fi salvaţi de la o complicaţie a ulcerului dacă le dăm rofecoxib în

loc de naproxen. Nu am figurat aici şi riscul de infarct miocardic. Coxibii sunt de câteva sute de ori mai

scumpi decât antiinflamatoarele obişnuite. Se vede foarte bine cum, la 1000 de pacienţi care iau rofecoxib

în loc de naproxen, sunt salvaţi de la o complicaţie a ulcerului gastro-duodenal 8, deci RAR=0,8%, iar

NNT=125.

Figura XVI.3. Model de ajutor decizional: reducerea riscului de deces cardiovascular de către

tratamentul cu combinaţia perindopril+amlodipină faţă de combinaţia atenolol+diuretic tiazidic la

pacienţii hipertensivi (studiul ASCOT-BPLA11

).

Pacienţii cu albastru sunt cei care vor fi salvaţi de la deces dacă le dăm combinaţia

perindopril+amlodipină în loc de atenolol+diuretic tiazidic. Se vede foarte bine cum, la 1000 de pacienţi

care iau primul tratament în loc de cel de-al doilea, sunt salvaţi de la deces cardiovascular 8, deci

RAR=0,8%, iar NNT=125.

Figura VI.4. Model de ajutor decizional: reducerea riscului de eveniment cardiovascular (efect compozit:

mortalitate cardiovasculară + infarct miocardic acut + stop cardiac resuscitat) de către tratamentul cu

perindopril la pacienţii cu coronaropatie şi fără hipertensiune sau insuficienţă cardiacă (studiul

EUROPA12

).

29

Pacienţii cu albastru sunt cai care vor fi salvaţi de la efectul compozit de către tratamentul cu perindopril.

Acesta este numai un exemplu, probabil că pe pacient îl interesează mai degrabă riscul de mortalitate în

general, fiindu-i indiferent dacă moare de inimă sau de altă cauză – în acest caz, vom avea şi mai puţine

buline albastre (în studiu, pe mortalitatea totală sau cardiovasculară nu s-a atins semnificaţia statistică).

Bibliografie

1. Guyatt G, Haynes B, Jaeschke R et al. Intoduction: the philosophy of evidence-based

medicine. In: Guyatt G, Rennie D. User’s guides to the medical literature. A manual for

evidence-based medicine. American Medical Association Press, Chicago, 2002, p.7.

2. Yelland MJ, Nikles CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM. Celecoxib

compared with sustained-release paracetamol for osteoarthritis: a series of n-of-1 trials.

Rheumatology 2007;46:135-140.

3. Edwards A. Communicating risk means that patients too have to learn to live with

uncertainity. BMJ 2003;327:691–2.

4. O’Connor AM, Stacey D, Entwistle V, et al. Decision aids for people facing health

treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD001431.

5. Thornton H, Edwards A, Elwyn G. Evolving the multiple roles of ―patients‖ in

health-care research: reflections after involvement in a trial of shared decision-making.

Health Expectations 2003;6:189-97.

6. O’Connor AM, Legare F, Stacey D. Risk communication in practice. BMJ

2003;327:736–40.

7. Clinical evidence. Issue 2. London: BMJ Publishing, 1999.

8. Harris RP, Helfand M,Woolf SH, Lohr KW, Mulrow CD, Teuch SM, et al. Current

methods of the US preventive services task force: a review of the process. Am J Prev

Med 2001;20:21-35.

9. InfoRetriever, Wiley & Sons Inc. 2007 (www.infopoems.com).

10. Bombardier C, Laine L, Reicin L et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of

upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid

arthritis. N Engl J Med 2000; 343 (21): 1520-8.

11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al, for ASCOT investigators. Prevention of

cardiovascular events with an antihypertenive regimen of amlodipine adding perindopril

as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in he Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-

BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366:895-906.

12. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable

coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of

cardiovascular eventsamong patients with stable coronary artery disease: randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;

362: 782–88.

30

XXIII. Un punct de vedere economic

Cheltuielile pentru sănătate sunt infinite, dar bugetul este limitat, şi cu acest buget

trebuie salvate cât mai multe vieţi. Fiecare cheltuială făcută într-un domeniu duce la

diminuarea cheltuielilor într-un alt domeniu.

În toate afecţiunile, încercăm să reducem riscul la zero. Un risc zero este imposibil,

pentru că suntem, totuşi, muritori; dar ambiţia noastră ne conduce la cheltuieli din ce în

ce mai mari pentru reduceri din ce în ce mai mici ale riscului. Cu cât ne apropiem de

idealul riscului zero, cu atât cheltuim mai multe fonduri pe care le-am fi putut folosi la

prevenirea altor boli1.

În domeniul sănătăţii, termenul ―cost‖ este indezirabil, iar includerea costurilor în

ghiduri rămâne controversată. Şi totuşi, ―cost‖ nu înseamnă doar ―bani‖, ci şi ―alte

tratamente pe care nu ni le putem permite dacă utilizăm resursele noastre finite pentru

un anume tratament‖2.

Compensare în funcţie de eficacitate

În România, gratuitatea este oferită pentru anumite afecţiuni, în timp ce compensarea se

face în funcţie de o listă de medicamente.

Ca în multe alte ţări, toţi pacienţii care cumpără un medicament plătesc acelaşi preţ. Dar

eficacitatea acelui medicament nu este aceeaşi pentru toţi pacienţii, deoarece se ştie că

eficacitatea creşte odată cu riscul.

Aşadar, Casa de Asigurări ar putea compensa medicamentele pe paliere de risc –

începând cu compensare 100% petru pacienţii la mare risc, până la lipsa compensării

pentru pacienţii al căror risc este scăzut. De exemplu, pentru statine, gratuitate pentru

coronarieni (eventual după un prim infarct miocardic) şi nici o compensare pentru

pacienţii care au doar hipercolesterolemie; sau palierele trebuie calculate cu formula

Framingham. Este ciudat cum se dau gratuit antidiabeticele orale, când nu s-a

demonstrat deocamdată nici un efect al controlului strâns al glicemiei asupra

mortalităţii3 sau calităţii vieţii

4, iar medicamentele care salvează vieţile diabeticilor

insulinoindependenţi (antihipertensivele şi statinele)5, 6, 7, 8

nu sunt decât compensate.

Statinele salvează vieţi chiar şi în prevenţie primară, la pacienţii cu colesterol normal.

Aceste medicamente devin eficiente atunci când riscul anual depăşeşte 0,6% (reducerea

relativă a riscului este de 33%). Dar dacă s-ar începe prescrierea lor la pacienţii al căror

risc anual este de 3%, 10% din bugetul pentru sănătate al Marii Britanii s-ar duce numai

pe statine9 – iar acest buget este mult mai mare decât ce al României. Astfel, Marea

Britanie nu-şi poate permite să urmeze indicaţiile propriilor ghiduri10

, adică începerea

tretamentului de prevenţie cardiovasculară stunci când un pacient are un risc de 3% -

cred că România ar trebui să-şi stabilească acest prag mult mai sus, altfel pragul nu ar fi

decât teoretic, pe hârtie.

Pe de altă parte, există alte tratamente mult mai eficiente (antihipertensivele şi aspirina)

pntru reducerea acestui risc, la cer statinele adaugă un pic, cu preţul unei creşteri

dramatice a costurilor11

. Am putea, în consecinţă, să ne întrebăm dacă nu merită mai

degrabă să oferim gratuit tratamentul antihipertensiv (diuretic tiazidic şi betablocantele;

nefrixul are un preţ incredibil de mic, şi totuşi este foarte puţin folosit…) şi aspirina

pentru bărbaţi, şi să nu compensăm deloc statinele.

Totuşi, tratamentul cu statine pare mai eficient decât tratamentul cu antiinflamatoare

selective COX-212

sau tratamentul cu bisfosfonaţi pentru osteoporoză (care este la modă

în România de asemenea; bineînţeles, şi bisfosfonaţii, şi antiinflamatoarele COX-2 sunt

compensate).

31

Exemplul statinelor poate fi aplicat la orice tratament – gratuitate pentru tratamentele cu

mare eficienţă, şi compensare 0% pentru cele puţin eficace. Trebuie să alegem

medicamentele de compensat de către Casa de Asigurări după o analiză cost-utilitate,

privilegiind tratamentele mai utile. Noile medicamente sunt mult mai scumpe, pentru o

reducere absolută a riscului foarte mică. Aceste tratamente cu un raport cost-eficienţă

mic trebuie să fie compensate de către sistemul privat de asigurări de sănătate sau de

bolnavul însuşi9.

Prevalenţa bolilor cadiovasculare este, în România, printre cele mai înalte din Europa.

Dar mai există cel puţin o afecţiune la noi în ţară cu o prevalenţă înaltă şi un cost enorm

petru bugetul de sănătate – hepatita cronică de etiologie virală. Oare poate suporta

bugetul tratamentul tuturor acestor bolnavi?

Când finanţatorii din Marea Britanie au hotărât, în această toamnă, să nu mai

ramburseze tratamentul împoriva demenţei în fazele incipiente, considerând că nu este

eficient, a izbucnit scandalul din partea industriei farmaceutice şi a asociaţiilor de

pacienţi/aparţinători. Oare de ce nimeni nu se gândeşte să facă scandal şi să revendice

contribuţia statului pentru a-şi putea cumpăra automobile mai sigure, cu 5 stele NCAP,

maxim de airbaguri, ABS, EBD, TRC, VSC etc.? Cred că s-ar salva mai multe vieţi –

oricum mult mai mulţi QALY (Quality Adjusted Life Years) decât cu majoritatea

tratamentelor utilizate în medicină.

Prea scump pentru ţările dezvoltate – nu destul de scump pentru România?

Este adevărat, medicamentele despre care voi vorbi sunt mult utilizate (şi compensate)

în ţările dezvoltate. Dar, cel puţin, există specialişti care fac analize economice şi care

declară că aceste medicamente sunt prea scumpe în raport cu beneficiile pe care le aduc.

Nu este cazul României. Ne plângem permanent că bugetul este prea mic pentru a plăti

investigaţii şi tratamente esenţiale, dar nimeni nu protestează atunci când medicamente

considerate prea scumpe în ţările dezvoltate se găsesc pe listele de medicamente

rambursate de către Casa de Asigurări românească.

Ajungem mereu la statine. Dar cel puţin, acestea au un efect sigur. Fibraţii, care sunt

compensaţi şi ei, mai ieftini, nu au mare efect asupra supravieţuirii.

Un alt exemplu de medicamente considerate prea scumpe în ţările dezvoltate şi

compensate de către Casa noastră de Asigurări sunt antiinflamatoarele selective COX-

213

, dintre care rofecoxibul producea un infarct miocardic la fiecare 2,6 pacieţi salvaţi

de la o complicaţie a ulcerului duodenal14

. Într-un studiu recent, celecoxibul nu a fost

mai eficient decât paracetamolul pentru artroză15

.

Noile antidepresive, puţin mai eficiente decât placebo şi care costă sute de RON pe

lună, sunt şi ele pe lista de gratuităţi16

.

Pentru clopidogrel exista un program naţional, în cadrul căruia acest medicament

beneficia de gratuitate timp de un an după un eveniment cardiovascular important; un

medicament prea scump în comparaţie cu aspirina17

, asupra căreia are un avantaj clar

numai în prima lună după infarct miocardic cu sau fără intervenţie coronariană

percutană (PCI)18, 19, 20

, iar în studiul care a arătat beneficiu pe termen de un an21

, NNT

aproape că a egalat NNH (number needed to harm) în privinţa sângerărilor majore22

.

Tratamentele pentru hepatitele virale cronice B şi C sunt finanţate prin intermediul unui

alt program naţional - noroc că nu sunt depistaţi toţi pacienţii cu aceste boli. Dacă i-am

şti, mă îndoiesc că ar mai rămâne bani şi pentru altceva decât pentru interferon!

Ghidurile de practică

Să lăsăm deoparte ghidurile româneşti – ele sunt pe cale de a se naşte. În ţările cu

tradiţie în acest domeniu, ghidurile de prectică nu iau în calcul analiza economică a

32

tratamentelor. Imediat ce un rezultat de studiu terapeutic are semnificaţie statistică,

medicamentul este inclus în ghidurile societăţii de specialitate.

Exemplele – bineînţeles, aceleaşi ca mai sus (statine, clopidogrel, inhibitori COX-2

etc.). O pildă edificatoare – utilizarea corticoizilor inhalatori în bronhopneumopatia

cronică obstructivă: mai multe RCT-uri nu au găsit nici un efect, ce excepţia studiului

ISOLDE23

, care nu îndeplineşte cele mai elementare criterii de validitate; şi totuşi,

Societatea Europeană de Pneumologie atât a aşteptat ca să includă corticoterapia în

ghidurile sale privind această boală (câţiva ani mai târziu l-am înâlnit pe TRISTAN24

unde, observându-se că tratamentul combinat salmeterol/fluticazonă ameliorează

calitatea vieţii cu 4 puncte, aceasta fiind şi limita semnificaţiei clinice pentru

chestionarul St. George, autorii au uitat să scadă cele 2 puncte reprezentând ameliorarea

adusă de placebo; inutil să mai amintesc, această combinaţie, foarte scumpă, este

compensată).

Probabil că multe dintre aceste probleme se datorează specializării: în timp ce bugetul

pentru sănătate este unul singur pentru toţi pacienţii, cu toate afecţiunile, fiecare

specialitate este interesată numai de progresele din domeniul ei şi doreşte să trateze cât

mai multe boli cu mijloace terapeutice cât mai sofisticate (adică ―moderne‖), nefiind

interesată dacă nişte fonduri nu ar fi cumva mai eficient cheltuite într-o specialitate

diferită. Fără să mai spunem că peste toate aceste jocuri de putere – fie ea economică

sau profesională – se suprapun interesele industriei farmaceutice.

Eficienţa este proporţională cu riscul

Deja am vorbit mai sus, ca şi în capitolul IX (Exprimarea riscului): statinele sunt mai

eficiente când riscul de infarct este mai mare, inhibitorii COX-2 sunt mai eficienţi când

riscul de ulcer duodenal este mai mare. Pe de altă parte, putem scădea riscul

cardiovascular tratând hipertensiunea cu tiazidice sau beta-blocante şi cu aspirină, mult

mai ieftine şi atunci, scăzând riscul, statinele îşi pierd din eficienţă. (Sau slăbind,

mâncând sănătos şi făcînd măcar 30 de minute de exerciţii fizice pe zi, dar cine să se

mai gândească şi la asta - pentru pacient e prea greu, şi nu aduce profit niciunei

industrii!). După mine, compensarea ar trebui să se facă în funcţie de risc, şi nu de

medicament sau boală: risc mare – gratuitate, risc mic – compensare 0%!

În mod normal, există patru motive pentru care un medicament nu ar trebui să se afle pe

lista de compensate. Primul, eficienţa sa comparată cu terapia actuală este relativ mică

(de exemplu, clopidogrel comparat cu aspirina pentru prevenirea accidentului vascular

cerebral). Al doilea, preţul noului medicament este mult prea mare, iar eficienţa cu puţin

crescută (acelaşi exemplu). Al treilea, eficienţa unui nou medicament nu a fost

demonstrată de o manieră convingătoare – ceea ce se întâmplă când nu avem RCT-uri

comparative cu tratamentul uzual sau când au fost utilizate efecte surogat fără

importanţă clinică. Al patrulea motiv, medicamentul nu este eficient decât la un subgrup

de pacienţi, dar este utilizat şi compensat pentru un grup de pacienţi mult mai general

(de exemplu, inhibitorii COX-2).

Eficienţa statinelor şi a inhibitorilor enzimei de conversie a fost demonstată, iar

folosirea lor este economică la mulţi pacienţi, deci sunt compensate. Şi totuşi, nici

măcar medicamentele cele mai cost-eficiente nu duc la economii în cadrul sistemului de

sănătate atunci când sunt utilizate de o mare parte a populaţiei25

.

Există părerea că, în cazul unor afecţiuni foarte frecvente, chiar dacă efectul este mic,

aplicat la populaţii largi numărul celor salvaţi este mare. Vorbind despre tratamentul

antihipertensiv, combinaţia perindopril+amlodipină salvează, raportat la combinaţia

atenolol+diuretic_tiazidic cu 0,5% [CI: -0,1, 1,1]26

mai mulţi pacienţi de moarte

cardiovasculară sau infarct miocardic. Veţi spune că această reducere absolută a riscului

33

pare mică, dar hipertensiunea având o prevalenţă mare, dacă tratăm o sută de milioane

de pacienţi, vom salva un milion, ceea ce nu este puţin. Iar eu aş putea să vă răspund:

da, dar gândiţi-vă şi că trataţi nouăzeci şi nouă de milioane de pacienţi cu combinaţia

mult mai scumpă în locul celei ieftine degeaba!

Costul total este determinat de preţul medicamentului, de numărul pacienţilor care au

boala pentru care medicamentul a fost demonstrat ca fiind cost-eficient şi de numărul

pacienţilor care nu au boala, dar cărora le este prescris medicamentul. Ultima situaţie

este îngrijorătoare şi este determinată de folosirea medicamentului în cazul unei

afecţiuni pentru care nu a fost demonstrat vreun beneficiu (nitraţi sau trimetazidină la

pacienţi care nu au angor) sau la pacienţi pentru care raportul cost-eficienţă nu este

atractiv (salmeterol/fluticazonă în BPOC, inhibitori COX-2 la pacienţii cu risc scăzut de

ulcer gastro-duodenal)25

.

Raportul etică/economie

În acest domeniu, un singur lucru este sigur: resursele sunt finite, iar utilizarea raţională

a resurselor este etică.

Dar care este utilizarea raţională a resurselor? În ceea ce priveşte analizele economice,

ele sunt relative şi ―folosind rezultatele unei analize cost-eficienţă, medicii trebuie să-şi

tempereze intepretările cu bun simţ, compasiune şi simţ justiţiar‖27

.

Pentru alţi autori28

, lucrurile sunt clare dacă urmăm principiile economice – explicaţiile

sunt un pic dificile pentru clinician.

De ce cheltuim sume imense pentru terapii cu o eficienţă slabă? Nu există decât două

motive. Primul, factorii de decizie nu cunosc deloc analiză economică sau medicină

bazată pe dovezi. Şi al doilea: presiunea industriei farmaceutice, la care este din ce în ce

mai dificil să rezişti în ţările mai puţin dezvoltate.

Pentru ca statinele să devină cost-eficiente, ar trebui ca preţul lor să scadă cu 77%11

.

Toată lumea aştepta genericele; iată-le, au sosit – şi în România – dar preţul lor nu este

cu mult mai mic decât al statinelor originale. Nici preţurile originalelor nu erau

justificate25

– dar de ce să le scădem, atunci când piaţa este bună: Casa de Asigurări

plăteşte!

Bibliografie

1. Warburton RN. What do we gain from the sixth coronary heart disease drug? BMJ

2003 ; 327 : 1237-1238.

2. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg WMC, Haynes RB. Evidence-based

medicine: how to practice and teach EBM. New York : Churchill Livingstone, 1997.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control

with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of

complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.

4. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Quality of life in type 2 diabetic patients is

affected by complications but not intensive policies to improve blood glucose or blood

pressure control (UKPDS 37). Diabetes Care 1999;22:1125-36.

5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing

risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39.

BMJ 1998;317:713-20

34

6. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with

diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet

2000;355:253-9.

7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of

cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial.

Lancet 2004; 364:685-96.

8. Huang ES, Meigs JB, Singer DE. The effect of interventions to prevent

cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med

2001;111:633-42.

9. Raithatha N, Smith RD. Paying for statins. BMJ 2004 ; 328 : 400-402.

10. Department of Health. National service framework for coronary heart disease.

London: Stationery Office, 2000.

11. Marshall T. Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental

cost effectiveness. BMJ 2003 ; 327 : 1264-1267.

12. Messori A. Economic appropriateness of the expenditure for alendronate: cost-

effectiveness analysis of national prescription data in Italy.

http://bmj.com/cgi/eletters/327/7406/89#40333 (accesat ultima dată în iule 2004).

13. Spiegel BMR, Targownik L, Dulai GS, Gralnek IM. The Cost-Effectiveness of

Cyclooxygenase-2 Selective Inhibitors in the Management of Chronic Arthritis. Ann

Intern Med 2003 ; 138 : 795-806.

14. Baicus C. COX-2 inhibitors - expensive and unsafe.

http://bmj.com/cgi/eletters/324/7349/1287#24517 (accesat ultima oară în iulie 2002).

15. Yelland MJ, Nikles CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM.

Celecoxib compared with sustained-release paracetamol for osteoarthritis: a series of n-

of-1 trials. Rheumatology 2007;46:135-140.

16. Kirsch I, et al. The emperor’s new drugs: an anlysis of antidepressant medication

data submitted to US FDA. Prevention and Treatment, 2002;5:1-11.

17. Gaspoz JM, Coxson PG, Goldman PA, Williams LW, Kuntz KM, Hunink M,

Goldman L. Cost effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both for secondary prevention

of coronary heart disease. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1800-1806.

18. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and

fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med

2005;352:1179-189.

19. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al., for the COMMIT (ClOpidogrel and

Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of

clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised

placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-21.

20. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial

Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute

coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494-502.

35

21. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet

therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial.

JAMA 2002;288:2411-20.

22. Clopidogrel for 1 year reduces risks after PCI. InfoPOEMs summary, InfoRetriever,

Copyright 2007, John Wiley & Sons, Inc. (www.infopoems.com)

23. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK on

behalf of the ISOLDE study investigators. Randomised, double blind, placebo

controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic

obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000 ; 320 : 1297-1303.

24. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, Anderson J, Maden

C; TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting beta2 agonists study group. Combined

salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a

randomised controlled trial. Lancet 2003 ; 361: 449-456.

25. Laupacis A. Inclusion of drugs in provincial drug benefit programs: Who is making

these decisions, and are they the right ones? CMAJ 2002 ; 166 : 44-46

26. Dahlof B et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive

regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding

bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-

Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled

trial. Lancet 2005; 366:895-906.

27. Naylor D. Cost-effectiveness analysis: Are the outputs worth the inputs? ACP

Journal Club 1996 ; 124 : A12.

28. Gafni A. Economic evaluation of health care interventions: an economist's

perspective. ACP Journal Club 1996 ; 124 : A12.