Cuprins
Capitolul I. Generalități................................................................................................................5
I.1. Istoric.............................................................................................................................5
I.2. Tipuri de comprimate....................................................................................................6
I.3. Comprimate orodispersabile: Considerații generale......................................................7
I.4. Selecția ODT.................................................................................................................9
I.5. Descrierea anatomică a cavității bucale.......................................................................11
I.6. Dificultăți/ Provocări în formuarea tabletelor ODT....................................................12
I.6.1. Palatabilitatea............................................................................................................12
I.6.2. Forța mecanică..........................................................................................................12
I.6.3. Higroscopicitatea......................................................................................................12
I.6.4. Cantitatea de medicament.........................................................................................12
I.6.5. Solubilitatea..............................................................................................................12
I.7. Avantajele și dezavantajele comprimatelor orodispersabile........................................12
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral...................14
II.1. Tehnologii convenționale...........................................................................................14
II.1.1. Congelarea uscată sau liofilizarea...........................................................................14
II.1.2. Comprimarea directă...............................................................................................15
II.1.3. Comprimarea directă cu sisteme de efervercență....................................................17
II.1.4. Modelarea................................................................................................................18
II.1.5. Extrudarea masei.....................................................................................................19
II.1.6. Topirea granulelor...................................................................................................19
II.2. Tehnologii brevetate...................................................................................................20
II.2.1. Tehnologia Zydis.....................................................................................................20
II.2.2. Tehnologia
Lyoc......................................................................................................23
II.2.3. Tehnologia Orasolv/ Durasolv................................................................................25
II.2.4. Tehnologia WOWTAB...........................................................................................26
II.2.5. Tehnologia Vată de zahăr........................................................................................26
II.2.6 Tehnologia Oraquick................................................................................................27
II.2.7. Tehnologia Nanocrystal..........................................................................................27
II.2.8. Tehnologia Sheaform..............................................................................................27
II.2.9. Tehnologia Pharmabust...........................................................................................29
1
II.2.10. Tehnologia Frosta..................................................................................................29
II.2.11.Filme orodispersabile(FDO) Soluveas/ Wafertab/ Xgel........................................29
Capitolul III. Exemple de aplicații industriale..........................................................................33
Capitolul IV. Controlul calității comprimatelor orodispersabile............................................42
Capitolul V. Concluzii.................................................................................................................45
Capitolul VI. Bibliografie............................................................................................................47
2
Introducere
Tehnologia farmaceutică a fost adoptată și raspândită recent în locul titulaturii
tradiționale de „Farmacia galenică” care se mai păstrează și astăzi în unele țări.
Tehnologia farmaceutică este o știință complexă care studiază noțiunile teoretice și
practice privind formularea, prepararea/ fabricarea, depozitarea, eliberarea și evaluarea
biofarmaceutcă a medicamentelor ca forme farmaceutice.
Este o disciplină de bază pentru formarea farmacistului indiferent de domeniul în care își
va desfășura activitatea.
Lucrarea de față abordează o temă de actualitate în domeniul farmaceutic și anume
comprimatele orodispersabile. Comprimatele orodispersabile sunt o formă farmaceutică special
concepută cu caracteristici diferite față de un comprimat convențional, cu eliberare accelerată a
substanței active chiar în cavitatea orală în maxim 10 secunde fără adaos de apă(comform
suplimentului III al Farmacopeei Române Ed. A-X-a).
Acestă categorie de comprimate reprezintă un succes pe piața farmaceutică iar în ultimele
decenii a reușit să capete popularitate datorită convenienței de administrare. În prezent acestă
categorie de comprimate se află într-un continuu proces de dezvoltare mai ales în plan
tehnologic.
Conceperea lucrării are ca scop realizarea unui tablou de ansablu structurat în patru
capitole principale în care este descrisă evoluția multilaterală a comprimatelor orodispersabile
din punct de vedere al complianței asupra pacienților, selecția adecvată a substanțelor active și a
excipienților, tehnologia de fabricare și concretizarea acestor noțiuni teoretice prin enumerarea
de exemple industriale.
Primul capitol cuprinde informații generale și un scurt istoric al comprimatelor,
clasificarea acestora și particularitați ale comprimatelor orodispersabile, avantajele și
dezavantajele acestora.
Al doilea capitol și cel mai amplu dezvoltat oferă informații despre tehnologia de
fabricare, metode convenționale și brevetate și este prezentată evoluția din punct de vedere
tehnologic a fabricării comprimatelor orodispersabile și cuprinde ultimile noutăți aduse în
rezolvarea problemelor de formulare a acestora.
3
Capitolul trei reprezintă concretizarea informațiilor teoretice prezentate anterior prin
enumerarea exemplelor industriale regăsite pe piața românească și cea internațională, iar ultimul
capitol prezintă o evaluare a comprimatelor orodispersabile ca forme farmaceutice, studiile
clinice realizate și controlul calității a acestui tip de comprimat.
Actualmente, medicamentul a devenit aproape la fel de obișnuit ca și hrana, el fiind
prezent zilnic în viața a miliarde de oameni. Omul modern nu mai poate concepe existența în
suferință, fie ea fizică sau psihică și caută remedii pentru îndepărtarea acesteia. Neîndoielnic,
medicamentul este util în cele mai multe situații, el folosind la prevenirea, diagnosticarea,
ameliorarea și tratamentul a numeroase boli. Asistăm la o globalizare a medicamentului, cu
mențiunea că în țările civilizate se consumă peste 70 la sută din producția totală, în timp ce în
statele subdezvoltate, utilizarea acestor produse este limitată de lipsa de resurse și de carențele
asistenței medicale.
4
Capitolul I
I.1. Comprimate Istoric
Farmacopeea Română ediţia a X-a defineşte comprimatele (compressi, tabulettae) ca fiind
preparate farmaceutice solide care conţin doze unitare din una sau mai multe substanţe active. Se
obţin prin comprimarea unui volum constant de substanţe active, asociate sau nu cu substanţe
auxiliare, şi sunt destinate administrării pe cale orală, de cele mai multe ori, dar pot fi
administrate şi pe alte căi (comprimate vaginale, pentru implante, pentru inhalaţii, oftaimologice
etc.), ce necesită condiţii speciale de formulare, preparare şi prezentare. Condiţiile de calitate ale
acestora sunt prezentate în normativele de calitate ale produselor respective.
În decembrie 1843 cetăţeanului englez William Brockedon i s-a brevetat o maşină care
comprimă pulberi, transformându-le apoi în comprimate. Acest sistem foarte simplu era format
în principal dintr-un orificiu tăiat printr-o bucată de metal în care pulberea era comprimată între
doi cilindri; unul era introdus la baza orificiului, la o anumită adâncime, celălalt era introdus la
capătul superior al orificiului cu rolul de a lovi ca un ciocănel. Iniţial, invenţia a fost folosită în
producerea comprimatelor din bicarbonat de potasiu, atrăgând imediat atenţia multor companii
farmaceutice. Ulterior, compania Wellcome (Marea Britanie) a fost prima firmă care a folosit
termenul „comprimat" (tablet) pentru a denumi această formă farmaceutică comprimată.
Farmacopeea Britanică defineşte comprimatele ca fiind rotunde ca formă, cu laturi plate sau
convexe şi preparate prin comprimarea medicamentului sau a unei combinaţii de medicamente,
de obicei, cu adăugarea altor substanţe. Comprimatele sunt acum cea mai populară formă
farmaceutică, reprezentând aproape 70% din totalul preparatelor farmaceutice produse. Într-
adevăr, importanţa tabletelor ca formă de administrare a medicamentelor poate fi apreciată prin
prisma faptului că, în 1932, British Pharmacopoeia (BP) includea doar o monografie de
comprimat (glyceryl trinitrate), ca în 1953 să ajungă la 83 de monografii, în 1963, BP avea 183
formule de comprimate, iar până în 1973 aceste cifre au crescut la 310 şi chiar 384 în 1980.
Cercetările şi progresele tehnologice din ultima vreme au dus la ameliorări considerabile ale
comprimatelor, care se bucură de o largă popularitate, fiind forma farmaceutică cea mai utilizată,
cu cea mai mare producţie industrială (40-50 %).
În principiu, aproape toate medicamentele solide, indiferent dacă sunt solubile în apă, pot fi
administrate sub formă de comprimate. Procedeul mecanizat de preparare permite obţinerea de
produse precis dozate cu un preţ de cost scăzut.
Stabilitatea substanţelor medicamentoase, transformate în comprimate, este din cele mai
bună. Comparativ cu soluţiile medicamentoase, comprimatele asigură o stabilitate fizico-chimică
5
îndelungată substanţelor medicamentoase. Dimensiunile reduse ale comprimatelor fac acţiunea
umidităţii aerului şi luminii să fie limitată. Comprimatele sunt preparate din cele mai stabile,
termenul de valabilitate, obişnuit, fiind de cel puţin 3 ani în cazuri aparte, când unele
componente sunt influenţate de agenţii externi, şi se poate practica acoperirea comprimatelor
(zahăr sau film) cu învelişuri izolatoare.
Comprimatele reprezintă o modalitate comodă de administrare, fiind uşor acceptate de
bolnavi. Administrarea medicamentelor cu gust sau miros neplăcut este mai uşoară deoarece
comprimatele nu sunt menţinute în contact cu mucoasa bucală, iar în cazuri speciale se poate
proceda la acoperirea cu un strat compact de zahăr.
I.2. Tipuri de comprimate
FR.X prevede faptul că comprimatele pot fi:comprimate neacoperite (Compressi) şi comprimate
acoperite (Compressi obducti) (25).
În funcţie de modul de utilizare, se pot distinge mai multe categorii de comprimate. Cel mai
des întâlnit tip cuprinde comprimatele orale care sunt înghiţite întregi, destinate unei acţiuni
sistemice sau locale la nivelul tubului digestiv.
De asemenea, acestea pot fi înghiţite după dizolvarea/dispersarea în apă, cum este cazul
comprimatelor efervescente, ce au devenit din ce în ce mai des folosite în ultimii ani, datorită
efectului lor mult mai rapid de eliberare a substanţei active si faptului că, presupun riscuri mult
mai reduse de provocare a iritării gastrice.
Dintre comprimatele bucale, o categorie o reprezintă comprimatele destinate a fi menţinute în
gură (comprimate masticabile, comprimate pentru supt) concepute pentru a se dizolva încet în
gură (ex. destinate unei acţiuni locale) sau când se doreşte a fi mai uşor înghiţite după masticaţie.
Altă categorie de comprimate bucale urmăreşte absorbţia sistemică a substanţei medicamentoase
(comprimate sublinguale, comprimate bioadezive).
O clasă aparte de comprimate nou apărută o reprezintă comprimatele orodispersabile, care
sunt destinate a fi plasate în cavitatea orală, unde se dezagregă rapid (max. 3 minute, după FRX
Supl. 3), putând fi înghiţite fără aport de apă. Aceste comprimate speciale sunt concepute pentru
o eliberare accelerată a substanţelor medicamentoase, modul de administrare crescând
complianţa pacienţilor, mai ales a celor în vârstă sau a copiilor.
Alte tipuri de comprimate sunt comprimate pentru implantare în cavităţi (conuri dentare),
comprimate vaginale destinate administrării intravaginale, comprimate oftalmologice, care se
introduc în sacul conjunctival al ochiului etc. În toate cazurile, ele sunt formulate cu
particularităţi determinate de modul de utilizare, dar întotdeauna trebuie să posede calităţile
6
cerute unui medicament modern: conţinutul declarat în substanţă medicamentoasă, stabilitatea,
puritatea, inocuitatea şi eficienţa terapeutică.
Actualmente sunt accesibile multe tipuri de comprimate care întârzie sau fac posibilă
eliberarea controlată şi treptată a substanţei active. Multe din aceste preparate sunt extrem de
sofisticate. De asemenea, comprimatele pot fi acoperite, pentru a împiedica descompunerea
medicamentului sau pentru a masca sau reduce gustul neplăcut al unor ca medicamente sau pot fi
cu acţiune prelungită (retard - susţinută, pulsatilă) sau controlată. În plus, învelişul creşte
mărimea tabletelor şi le face mai uşor de identificat. Mai mult, există învelişuri care nu se
dizolvă la contactul cu sucurile gastrice, dar se dizolvă rapid în intestinul subţire sau la nivelul
colonului. Aceste învelişuri enterale pot împiedica descompunerea medicamentului în mediul
acid al stomacului (comprimate cu eliberare dirijată).
În mod tradiţional, procesul de învelire implică aplicarea unor straturi superficiale de
zaharoză astfel încât să se formeze un înveliş gros de zahăr în jurul comprimatelor. Acest proces
(drajefiere) este complicat şi laborios, de aceea pulverizarea unei pelicule de polimer (acoperire
cu film polimeric) la suprafaţa nucleelor comprimatelor se preferă din ce în ce mai mult.
I.3.Comprimate Orodispersabile: Considerații generale
Comprimatele sunt forme farmaceutice solide care eliberează substanța activă prin
dezagregare, acest fenomen fiind o premisă a disponibilității farmaceutice și ulterior a
biodisponibilității principiului activ.
Modificarea eliberarii substanței active din comprimat se poate face în două sensuri:
prelungirea eliberării sau accelerea ei. Ambele timpuri de comprimate au deci un timp de
dezagregare diferit de cel al comprimatului convențional, a cărui dezagregare este în maxim 15
minute. Tehnologiile de retardare/eliberare controlată a substanței medicamentoase din
comprimate sunt numeroase și îndelung studiate având în vedere numeroasele avantaje pe care o
astfel de eliberare le are.
Formele farmaceutice care au o viteză de eliberare crescută fața de o formă convențională
pentru aceeași cale de administrare se înscriu în forme farmaceutice cu eliberare accelerată.
Dezvoltările recente în domeniul tehnologic le-a permis cercetătorilor și oamenilor de
știință să pună bazele unui nou concept: comprimate orodispersabile (ODT) ce sunt mult mai
convenabile și confortabile pentru pacienți. ODT sunt unitați solide de dozare ce se dizolvă sau
dezintegrează rapid în cavitatea bucală fară a fi nevoie de apă sau de mestecare. Noutățile aduse
în tehnologia ODT-urilor adresează nevoile multor pacienți și companii farmaceutice cum ar fi
îmbunătățirea ciclului de viață prin realizarea de doze convenabile de tablete și capsule în special
7
pentru pacienții de la pediatrie, geriatrie si psihiatrie ce întâmpină dificultăți la înghițire (difagie).
Tehnologiile folosite pentru fabricarea ODT-urile sunt fie tehnologii convenționale fie tehnologii
brevetate.
Comprimatele orodispersabile(orally disintegrating tablets, fast dissolving tablets/FDT,
fast melting tablets/FMT, fast dissolving dosage formulation/FDDF) reprezintă o formă
farmaceutică nouă, cu caracteristici distincte menționate deja în unele farmacopei, ce se înscrie
în cadrul comprimatelor cu eliberare accelerată a substanței medicamentoase.
Acestă formă farmaceutică modernă este înscrisă pentru prima dată de FRX, suplimentul
2004 care înscrie la monografia Comprimate(Compressi), subcapitolul Comprimate
orodispersabile și este definită ca: „Comprimatele orodispersabile sunt comprimate neacoperite
destinate plasării în cavitatea orala, unde se disperseaza rapid, înainte de a fi înghițite. La
capitolul Dezagregare, FRX precizează că aceste comprimate se dezagregă în mai puțin de 3
minute.” În normativele FDA(Food and Drung Administration - SUA), această formă
farmaceutică este denumită ca orally disintegrating tablets (ODT).
Comprimatele cu dispersare accelerată au unele avantaje fața de alte forme farmaceutice
orale clasice folosite pentru creșterea complianței. Pacienții în varstă au probleme uneori în a
mesteca gumă/comprimate masticabile care uneori, prin menținerea timp îndelungat în gură
dezvoltă un gust neplăcut rezultat din spargerea microparticulelor.În cazul pacienților cu boli
psihice care refuză să coopereze cu tratamentul, acest tip de comprimat s-a dovedit o alegere
bună, aceștia ne mai având posibilitatea de a menține mult timp tableta neînghițită.
De asemenea un comprimat care se poate administra fară apă având totusi o
biodisponibilitate superioară este o bună alegere și pentru persoanele cu o viată activă sau chiar
pentru orice pacient atunci când nu există apă la îndemână.
Cererea pentru comprimate orodispersabile a crescut în ultimii ani ca rezultat al creșterii
speranței de viață, aceasta implicând o creștere a populației vârstnice.Se consideră ca batrânii,
fiind o categorie distinctă din punct de vedere terapeutic, necesită forme farmaceutice concepute
special pentru ei, așa cum există astfel de forme și pentru celelalte categorii de
vârsta(sugari,copii, adulți), implicit necesitând și condiții terapeutice diferite.
O gamă largă de substanțe active sunt candidate la formularea sub formă de comprimat
orodispersabil. Dintre acestea, de interes terapeutic sunt: neuroleptice, analgezice, substanțe
folosite în terapia cardiovasculară, antihistaminice, substanțe pentru tratamentul disfuncției
erectile, antimigrenoase, antiemetice.
8
Tabel I.1. Exemple de substanțe active candidate la formularea sub formă de
comprimat orodispersabil
Grupa terapeutică Exemple
Antidiabetice orale Glipizida, Tolbutamida, Glibenclamida,
Tolazamida, Gliclazida, Clorpropamida.
Antihipertensive Minoxidil, Nimodipin, Amlodipină, Terasozin
clorhidrat, Prazosin clorhidrat, Diltiazem.
Antiaritmice Chinidină sulfat, Amiodaronă clorhidrat.
Diuretice Acetazolamidă, Spirolactonă, Furosemid,
Etacridină, Amiloridă.
Analgezice Ibuprofen, Ketoprofen, Diclofenac sodic,
Piroxicam, Oxifenbutazonă, Indometacin.
Antibiotice Penicilină, Rifampicina, Trimetoprim,
Sulfacetamide, Acid Nalidixic, Ciprifloxacin,
Tetraciclină, Doxociclină
Antidepresive Notritilină clorhodrat, Amoxapină, Trazodonă
clorhidrat, Minaserin clorhidrat.
Corticosteroizi Hidrocortizon, Betametazonă, Beclometazonă,
Predniosolon.
Antivirale Metronidazol, Tinidazol, Benznidazol,
Omidazol.
Antihelmitice Mebendazol, Albendazol, Livermectin,
Diclorofen, Tiabendazol, Praziquantal.
Antiulceroase Ranitidină, Famotidină, Cimetidină,
Omeprazol, Domperidol.
I.4. Descrierea anatomica a cavității bucale
În cazul administrării orale medicamentul este administrat de obicei cu puțină apă și se
înghite(fig.). Contactul cu mucoasa bucală este redus. Există însă și o medicație bucală sub
forma comprimatelor sublinguale și bucale în care se urmarește pătrunderea substanțelor
medicamentoase în circulația sistemică spre a evita efectul primului pasaj hepatic pe care l-ar
9
suferi în cazul înghițirii (nitroglicerina, respectiv metiltestosteronul), precum și comprimatele
pentru supt, care sunt destinate unui tratament local al cavității bucale(antiseptice).
Figura I.1.
Factorii anatomo- fiziologici care pot influența absorbția bucală sunt:
Suprafața inferioară a limbii, corespunzătoare pentru absorbție în cazul
administrării sublinguale;
Secreția salivară: are un pH=6,7-7,0 care poate influența ionizarea substanțelor
medicamentoase eventual dizolvate; ptialina(o alfa amilază) hidrolizează
amidonul; lizozimul, enzima bactericidă, nu influențează cedarea;
Vascularizația sanguină venoasă(vena facială și colateralele, venele limbii, vena
maxilară) se varsă în jugulara internă sau externă și conduc în circulația generală,
și vascularizația limfatică(vasele limfatice provin din toate zonele gurii), evită
primul pasaj hepatic.
10
I.5. Selecția ODT-urilor
Acțiunea rapidă și creșterea biodisponibilității sunt unele dintre principalele proprietăți
ale acestor tablete. Dispersia medicamentului în salivă duce la o absorbție pre-gastrică care
previne primul pasaj hepatic de metabolizare a tabletei. Astfel, ODT-urile au un avantaj asupra
tabletelor convenționale fiind absorbite mai eficient de organism. De asemenea și siguranța
administrării tabletelor poate fi mărită pentru medicamente ce produc o anumită toxicitate.
Acestea sunt mediate de primul stagiu de metabolizare la nivelul ficatului și în metabolismul
gastric.
Mai mulți factori trebuie luați în considerare atunci când se selectează un candidat ODT.
În general, tabletele orodispersabile sunt formulate ca o extensie bio-echivalentă a unei tablete
orale existente. În aceste circumstanțe se presupune că absorția particulelor dintr-o tabeletă
orodiseprsabilă este similară cu cea a unei tablete convenționale. Însă, nu se întâmplă mereu așa:
un ODT poate avea grade diferite de absorție gastrică, deci profilul ei farmacokinetic poate varia.
Așadar, ODT-ul nu va fi echivalent cu tableta convențională. Un exemplu: formulele ODT de
seleginină, apomorfină și buspirone au profile faramacokinetice diferite.
Dacă se observă niveluri ridicate de plasmă, absorția pre-gastrică poate duce la evitarea primului
pasaj hepatic de metabolizare a medicamentului. Această situație poate avea implicații asupra
siguranței administrării tabletei.
Medicamentele ce sunt difuzibile prin membrana mucoasei gastrice cât și prin țesutul
mucoasei de la nivelul cavității orale, sunt ideale pentru formularea ODT-urilor. Pacienții care
iau anticolinergice sau suferă de sindromul Sjogren nu sunt cei mai buni candidați pentru a li se
administra tablete orodispersabile. Medicamentele al căror gust nu poate fi mascat nu sunt
potrivite pentru formularea ODT-urilor.
Condițiile pe care trebuie sa le îndeplinească un comprimat orodispersabil ideal sunt:
Nu necesită apă pentru administrare, se dezagregă în gură în cateva secunde;
Permite formularea de doze mari de substantă activă;
Se pretează la mascarea gustului și nu are gust rezidual;
Lasă reziduu minim sau deloc la nivelul mucoasei bucale;
Poate fi transportat fără probleme pentru că are o rezistență mecanică corespunzătoare;
Nu este sensibil la condițiile de mediu(temperatură, umiditate);
Se poate fabrica cu echipament indistrial convențional și cu costuri reduse;
Înca nu s-a formulat un comprimat orodispersabil care să îndeplinească toate aceste atribute, însă
cele existente deja pe piață satisfac aceste condiții într-o oarecare măsură.
11
I.6. Dificultăți/Provocări în formularea tabletelor orodispersabile
I.6.1. Palatabilitate
Având în vedere că majoritatea medicamentelor nu sunt palatabile, comprimatele
orodispersabile conțin dozaje ce maschează gustul. Se dizolvă în cavitatea bucală a pacientului
unde sunt eliberate principiile active ce intră în contact cu papilele gustative.
Palatabilitatea este o însușire organoleptică apreciată pe baza senzației de gust, miros, aromă
obținută prin masticarea unui comprimat. Denumirea de „palatabil” provine de faptul ca senzația
este percepută la nivelul palatinului si a vălului palatin.
I.6.2. Forța mecanică
Pentru ca ODT-urile să se dezintegreze în cavitatea bucală sunt fabricate din matrițe
poroase sau moi sau comprimate în tablete cu forță mică de compresie ceea ce fac tabletele să fie
friabile și dificil de manevrat. De cele mai multe ori acest tip de tablete necesită ambalare
specială, în blistere care duce la creșterea costului. Foarte puține tehnologii pot produce tablete
care sunt suficient de dure și rezistente pentru a fi împachetate în sticle cu dozaj multiplu. Ex:
Wowtab, DuraSolv, CIMA etc.
I.6.3. Higroscopicitatea
Multe forme de dozare dezintegrabile sunt higroscopice, deci sensibile la umiditate și
fluctuații de temperatură. Așadar, pentru a preveni neplăceri trebuie ambalate în containere
speciale, impermeabile.
I.6.4. Cantitatea de medicament
Doza medicamentelor insolubile trebuie să fie mai mică de 400 mg iar pentru
medicamente solubile, mai mică decat 60 mg.
I.6.5. Solubilitatea apoasă
Medicamentele solubile în apă întâmpină numeroase probleme ( forma unor solide ce se pot
fărâmița rapid). De aceea se recomandă folosirea unor excipienți ca manitol care produc
cristalizarea ducând la o ridigitate a compusului amorf.
I.7. Avantaje
Ușor de administrat pacienților ce nu pot înghiți, cum ar fi cei de la pediatrie, geriatrie,
victime ale unui infart, persoane instituționalizate (în special pentru pacienții de la
psihiatrie și reduși mental);
Absorbție pre-gastrică ce duce la absobția rapidă a medicamentului din gură, faringe și
esofag în timpul înghițirii și se evită metabolizarea hepatică;
12
Convenabil de administrat pacienților ce trebuie să călătorească sau celor ocupați ce nu
au acces la apă;
Senzații excelente pentru cavitatea bucală produse de variate arome și îndulcitori ce ajută
la schimbarea percepției de „medicament ca pastilă amăruie” mai ales în cazul populației
de la secția de pediatrie;
Tabletele dezintegrate rapid duc la o solubilitate rapidă și absorbție ceea ce ar putea duce
la un debut rapid de acțiuni;
ODT oferă avantajele unei dozări solide cât și a unei dozări lichide.
Selecția dorită pentru ODT:
ODT ar trebui să lase reziduuri minimale în cavitatea bucală după administrarea orală
lăsând o senzație plăcută în gură;
Să nu prezinte o sensibilitate scăzută pentru condițiile de mediu cum ar fi umiditate
sau temperatură;
ODT ar trebui să se dezintegreze în cavitatea bucală în câteva secunde și fară apă;
Să aibă îndeajuns de multă forță mecanică și un design al pachetului atractiv;
Proprietățile medicamentelor și a excipienților nu ar trebui să afecteze dezintegrarea
orală a tabletelor;
Să fie ușor portabile fară probleme privind rezistența acestora.
I.7. Dezavantaje
Tehnologia de fabricație este un procedeu lent și constisitor;
Potențial scăzut de mascarea gustului;
Au o natură higroscopică, deci trebuie păstrate în locuri uscate și condiționate în
blistere impermeabile.
Au proprietați de efervescență ceea ce le face fragile;
Abilitate limitată de a acorda o concentrație medicamentoasă adecvată datorită
porozității avansate a comprimatului;
Uniformitatea conținutului în faza de congelare;
Textura nisipoasă >200 microni;
Tabletele nu au îndeajunsă forță mecanică și asta cere o manipulare atentă a
medicamentelor.
Capitolul II. Tehnologii folosite pentru fabricarea tabletelor dezintegrate oral
13
Numeroase procese au fost folosite în formularea ODT incluzând tehnologii convenționale cât și
tehnologii brevetate.
II.1. Tehnologii convenționale
II.1.1. Congelarea uscată sau liofilizarea
Procedeul prin care apa este sublimată dintr-un produs după înghețarea acestuia se
numeste liofilizare. Formele liofilizate oferă o dizolvare mai rapidă decât alte produse solide
disponibile pe piață. Procesul de liofilizare creează o structură amorfă lucioasă a agentului de
îngroșare și uneori și medicamentului în sine, astfel crescând caracteristicile de dizolvare a
formulei. Întreg procesul de liofilizare este făcut la o temperatură non-elevată pentru a elimina
efecte termale adverse ce ar putea afecta stabilitatea medicamentului. Dezavantajul major al
liofilizării este că această tehnică are un preț ridicat și consumă mult timp. Fragilitatea
rezultatelor nu permite împachetarea convențională si stabilitatea scăzută în condiții de transport
cât și abilitatea limitată de a acorda o concentrație adecvată medicamentoasă.
În general, tabletele orodispersabile(orally disintegrating tablets, ODT) obţinute prin
liofilizare sunt foarte poroase, având o suprafaţă internă foarte mare, ceea ce duce la o dizolvare
în mai puţin de 10 s. Excipienții utilizaţi în astfel de formulări sunt aproape întotdeauna hidrofili.
Astfel, porozitatea avansată a acestor tablete limitează cantitatea totală de substanţă
medicamentoasă ce poate fi încorporată.
Gustul şi textura acestor tablete sunt plăcute după dezagregarea în gură, în schimb
particulele de substanţă medicamentoasă mai mari de 200 microni pot afecta senzaţia gustativă
(textură nisipoasă), dar pot pune şi probleme de uniformitate a conţinutului în faza de congelare
a procesului tehnologic, dacă nu se apelează la agenţi adecvaţi de îngrosare sau de modificare a
viscozităţii.
O altă caracteristică a tabletelor liofilizate o constituie ambalarea lor, care este
întotdeauna în formă de blister, masa supusă liofilizării fiind practic turnată în alveolele
blisterului. După liofilizare, tabletele sunt acoperite cu o folie protectoare, pe care pacientul o
îndepărtează prin exfoliere (blister „peel-off”) sau prin uşoară împingere pe partea opusă a
blisterului. Datorită procedeelor speciale de ambalare, costul produselor poate creşte.
14
Figura II.2.
II.1.2. Comprimare directă
Cea mai simplă modalitate de a produce tablete este prin comprimare directă. Costul de
producție scăzut, echipamente convenționale și numărul limitat de pași necesari au făcut ca
această tehnică să fie una dintre cele mai preferate. Însă, dezintegrarea și dizolvarea tabletelor
comprimate depind de efectul unic sau combinat de dezintegrare, excipienți solubili în apă și
agenți efervescenți. Este esential să se aleagă o concentrație adecvată și potrivită pentru
dezintegrare pentru a se asigura de efectul dizvolvant.
Superdezagreganții sunt substanțe noi ce sunt mult mai eficiente și în concentrații mai
scăzute însă cu o capacitate de dezintegrare ridicată și cu mai multa putere mecanică. În contact
cu apa, superdezagreganții se hidratează și își măresc volumul producând o schimbare
perturbatoare în compoziția tabletei. Efectele superdezagregante oferă îmbunătățiri în ceea ce
priveste comprimarea, compactibilitatea și nu au nici un impact negativ asupra rezistenței
mecanice a formulei ce are o concentrație medicamentoasă ridicată. Timpul de dezagregare și
proporțiile sunt foarte importante. Conform altor studii, superdezagreganții insolubili cum ar fi
amidon flicolat de sodiu și croscameloză își arată mai bine proprietațile dizolvante decât agenții
ușor solubili în apă cum ar fi crospovidona deoarce aceștia nu au tendința de a se umfla.
Superdezintegranții ce au tendința de a se expanda arată o ușoară abatere de la propritatea de
dizolvare din cauza formării unei bariere vîscoase. Nu există o anumită limită superioară în ceea
ce privește capacitatea de superdezagregare atâta timp cât proprietățile mecanice ale tabletelor
sunt compatibile cu utilizarea preconizată. Superdezagregantul poate fi folosit singur sau în
combinație cu alți superdezagreganți.
Prepararea comprimatelor orodispersabile prin tehnologii convenţionale (comprimare
directă, granulare umedă) pare un obiectiv uşor de îndeplinit şi mai ieftin din punct de vedere al
fabricaţiei. Majoritatea tehnologiilor pentru comprimatele orodispersabile fac parte din această
categorie.
Tabletele ODT preparate prin această metodă au la bază una sau mai multe din
următoarele condiţii:
includerea în formulare a unor superdezagreganţi în proporţie crescută;
includerea în formulare a unor diluanţi solubili, care asigură şi un gust plăcut;
includerea în formulare a unui sistem de efervescenţă;
comprimarea la presiuni reduse.
Un excipient ideal pentru comprimatele ODT ar trebui să aibă următoarele caracteristici:
15
se dispersează şi se dizolvă în gură în câteva secunde, fără a lăsa reziduu;
maschează gustul neplăcut şi oferă o bună palatabilitate;
are un potenţial de diluţie bun;
nu este afectat de modificări de umiditate şi temperatură;
este de preferinţă direct compresibil, ducând la comprimate suficient de rezistente la
ambalare fabricare şi transport, dar totuşi care se dispersează rapid pe suprafaţa limbii.
Diluanţii solubili utilizaţi în comprimatele orodispersabile fac parte din grupa
carbohidraţilor: sorturi de lactoză direct compresibile, fructoză, dextrine, polioli (manitol,
sorbitol, xilitol, etc.).
Poliolii sunt mult utilizaţi datorită proprietăţilor organoleptice deosebite (senzaţie
răcoroasă la dizolvare în gură, non-cariogenici, aplicabili şi la diabetici).
Manitolul este preferabil sorbitolului, deoarece nu este higroscopic, iar proprietăţile sale
de comprimare/curgere pot fi îmbunătăţite prin co-procesare sau granulare. Datorită unor calităţi
evidente ale sale (lipsa higroscopicităţii. palatabilitate superioară, lipsa incompatibilităţilor
fizico-chimice cu substanţele medicamentoase), el este preferabil şi lactozei.
Sorbitolul are proprietăţi de tabletare excelente, fiind disponibil şi ca sorturi direct
compresibile (Sorbitol Instant, Neosorb®, Merck, etc.) şi este mai ieftin ca manitolul, însă este
higroscopic (necesită condiţii speciale de umiditate la fabricarea comprimatelor) şi conferă o
duritate relativ mare comprimatelor. Un excipient de ultimă oră pentru comprimatele
orodispersabile este un amestec obţinut prin procesarea manitolului cu cantităţi mici de sorbitol.
(Compressol®, SPI Pharma). Acest excipient însumează avantajele fiecărui component,
conducând la comprimate rezistente cu o friabilitate scăzută, chiar la forţe de comprimare reduse.
De asemenea, palatabilitatea este mult îmbunătăţită prin asocierea celor doi polioli, sorbitolul
imprimând un gust dulce mai accentuat şi o textură specifică.
Lactitolul este un poliol disponibil şi ca sort direct compresibil (Lacty-Tab, Purac)
actualmente; are aceleaşi avantaje ca şi manitolul (palatabilitate bună, higroscopicitate nulă), iar
sortul direct compresibil prezintă proprietăţi superioare de tabletare.
În compoziţia comprimatelor orodispersabile pot fi utilizaţi cu succes şi excipienţii
insolubili în apă, dar hidrodispersabili, având în vedere că pentru acest tip de tablete
dispersabilitatea este mai importantă decât solubilitatea în apă.
S-a demonstrat, de asemenea, că o granulometrie fină a excipienţilor are drept consecinţe
reducerea timpilor de dezagregare şi îmbunătăţirea rezistenţei mecanice a comprimatelor finale.
Dispersarea rapidă a tabletelor ODT este realizată în mare măsură de capacitatea
excipientului de a absorbi rapid apă, dar şi de prezenţa unui superdezagregant în formulă.
16
Superdezagreganţii utilizaţi în formulările de comprimate orodispersabile preparate prin
această metodă sunt: amidon glicolat de sodiu (Explotab, Primojet), croscarmeloză sodică (Ac-
Di-Sol), crospovidonă (Poliplasdone, Kollidone).
II.1.3. Comprimate orodispersabile obţinute prin comprimare directă cu sisteme de
efervescenţă
Dezagregarea cu efervescenţă este una din metodele frecvente de obţinerea a
comprimatelor orodispersabile, stând la baza comprimatelor numite fizz tablets, după senzaţia
specifică de efervescenţă (“fierbere”) pe care acestea o produc în gură. De multe ori, acestă
metodă este asociată cu celelalte metode de obţinere (în principal cu comprimarea directă sau cu
comprimarea la presiuni reduse).
În cazul folosirii comprimării directe ca metodă se utilizează ca dezagregant atât sistemul
efervescent, cât şi un dezagregant cu capacitate de îmbibare, specific acestei metode.
Excipienţii de formulare (la care se adaugă diluanţi şi alte componente hidrosolubile)
împreună cu substanţa activă se amestecă sub presiune şi se comprimă direct. Dezavantajul
major al utilizării agenţilor de efervescenţă este sensibilitatea deosebită la umiditate, atât în
timpul fabricaţiei, cât şi ulterior (fabricarea necesită un control riguros al umidităţii relative din
aer, iar comprimatul final trebuie condiţionat în blistere impermeabile). Totuşi, această metodă
este avantajoasă, având în vedere că se operează cu materii prime/tehnologii standard, ceea ce
reduce costul final al comprimatelor. De asemenea, această metodă permite includerea dozelor
mari de substanţă activă.
Sensibilitatea la umiditate este direct proporţională cu cantitatea de agenţi de efervescenţă
folosită; astfel, reducându-se proporţia la 5-20 % din masa totală a tabletei, se poate asigura o
stabilitate finală mai mare a comprimatelor. În acest caz însă se impune asocierea unei metode
care să îmbunătăţească porozitatea comprimatului.
II.1.4. Modelarea
Modelarea tabletelor se realizează de obicei, cu preparate din ingrediente solubile prin
comprimarea unui mixt pudră ce se umezeste cu un solvent, în plăcuțele speciale pentru a forma
o masă umedă. Recent, formele de modelare/turnare au fost preparate direct dintr-o matrice
specială în care substanța activă este dizolvată sau dispersată sau evaporată de solvent dintr-o
soluție medicamentoasă sau suspendată la o presiune standard. De obicei, tabletele modelate sunt
comprimate la o presiune mai mică decât capsulele convenționale și posedă o structură poroasă
17
ce grăbește dizolvarea. Pentru a îmbunătăți rata de dezintegrare, amestecul pudră trece de obicei
printr-o sită foarte fină. Tabletele produse prin modelare/turnare sunt dispersate solid. Tabeletele
modelate se dizolvă mai rapid și oferă un gust mai bun deoarece matricea de dispersie este în
general facută din zaharuri solubile în apă. Principiile active, în cele mai multe cazuri sunt
absorbite prin mucoasă din cavitatea bucală.
Din păcate, tabletele modelate, în mod normal nu posedă o mare rezistență mecanică.
Erodarea și ruperea moleculelor din tabletele modelate se întâmplă destul de des mai ales în
procesul manipulării acestora. Agenții de îngroșare pot fi adăugați în formulă, însă rata
solubilității tabletelor va descrește.
Modelarea (engl. Molding) reprezintă o metodă de obţinere a tabletelor orodispersabile
care, deşi nu au rapiditatea de dizolvare a formelor liofilizate, se pot preta mai uşor preparării la
scară industrială.
În majoritatea cazurilor, tabletele modelate se prepară folosind ingrediente complet
hidrosolubile, astfel încât acestea să poată fi eliberate rapid la nivelul mucoasei orale în contact
cu saliva. Tabletele modelate au o structură mai puţin compactă decât comprimatele obişnuite,
avînd o porozitate avansată ce grăbeşte dispersarea. Dezagregarea lor este accelerată, între 5-15
s.
Există mai multe metode de preparare a tabletelor modelate (turnate), însă principiul este
următorul:
Amestecul de pulberi (substanţă activă + excipienţi- de obicei zaharuri) se umectează cu
un solvent/amestec de solvenţi) hidroalcoolic şi se modelează în tablete la presiuni de
comprimare mai mici decât cele folosite la comprimarea obişnuită; ulterior, solventul este
îndepărtat prin uscare cu aer sau într-un cuptor cu aer circulant (deci se poate vorbi de o
modelare prin comprimare directă sau comprimare umedă).
Compania Eisai Inc. (Japonia) a aplicat această metodă convenţională la obţinerea
tabletelor Aricept ODT (donepezil HC1, substanţă folosită în terapia maladiei Alzheimer).
Substanţa activă este amestecată cu o serie de excipienţi (manitol, în principal), amestecul find
umectat cu o soluţie alcoolică de PVA. Masa umedă obţinută este apoi comprimată la presiuni
reduse, tabletele urmând a fi supuse uscării la 60° C pt. aproximativ 3 ore. Dezagregarea
tabletelor finale are loc rapid, în aproximativ 15 s.
Metoda de bază a cunoscut recent o serie de modificări, având în vedere unele dezavantaje ale
tabletelor modelate:
rezistenţa mecanică scăzută (poate avea loc ruperea sau eroziunea la manipulare sau la
deschiderea blisterelor);
18
potenţial scăzut de mascare a gustului.
Ca diluanţi pentru procedeul general se folosesc zaharuri (sorbitoi, manitol, dextroză,
xilitol, fructoză, maltoză, isomalt, maltitol, lactitol, amidon hidrolizat, polidextroze), datorită
hidrosolubilităţii lor şi a gustului plăcut. Totuşi, nu toate zaharurile prezintă o bună solubilitate în
apă şi /sau compresibilitate.
II.1.5. Extrudarea masei
Această tehnologie presupune înmuierea amestecului activ prin folosirea unui solvent mixat cu
polietilenglicol solubil în apă, folosirea de metanol și expulzarea masei înmuiate prin extrudare
sau printr-o seringă pentru a obține o formă cilindrică, care într-un final va fi tăiată în segmente
folosind lamele încalzite pentru a forma tabletele. Acest proces poate fi întrebuințat pentru a
îmbrăca într-un strat granulele amare din diferite medicamente pentru a le schimba gustul.
Extrudarea masei este tehnica utilizată pentru pregătirea unor „gusturi mascate” ale granulelor
medicamentoase. Formula este îmbunatătită prin adaugare de superdezagreganți precum amidon
glicolat de sodiu, croscarmeloză de sodiu și crospovidonă.
II.1.6. Topirea granulelor
Tehnica de topire a granulelor este un proces prin care pudrele farmaceutice sunt aglomerate
eficient printr-un liant ce conține caracteristici de dizolvare, topire. Avantajul acestei proceduri
în comparație cu granularea convenționala este ca nu sunt necesari nici apa, nici alti solventi. În
cadrul acestei tehnici se folosesc mixere de mare forfecare și temperatura produsului este ridicată
deasupra punctului de topire a liantului printr-o manta de încălzire sau prin căldura de fricțiune
generată de lamelele rotorului. Această abordare pentru pregătirea ODT-urilor cu îndeajuns de
multă putere mecanică, implică utilizarea unui liant ceros hidrofil (Superplistat PEG-6-stearat).
Superpolistatul este un material ceros cu un un punct de topire între 33-37 grade C și o valoare
HLB de 9. Așadar, nu numai că va acționa ca un liant și va îmbunătați rezistența fizică a
tabletelor, dar de asemenea va ajuta la procesul de dezintegrare a acestora pentru topirea și
solublilizarea rapidă în cavitatea bucală fară a lăsa reziduuri.
Faza procesului de tranziție
Kuno et al. a propus o nouă metodă de preparare a ODT-urilor ce vor fi îndeajuns de dure prin
introducerea unei faze de tranziție a alcoolurilor zaharate. În această tehnică, ODT-urile sunt
produse prin comprimarea pudrei ce conține erythriol (punct de topire 122 grade C) și xylitol
(punct de topire 93-95 grade C), și apoi încălzirea mixului la 93 de grade C pentru 15 minute.
Dupa încălzire, mediana mărimii porilor tabletelor și rezistența acestora a fost mărită. Procesul
19
de încălzire îmbunătățește legătura dintre particulele ce aduc îndeajuns de multă duritate
pastilelor, care în mod normal lipsea din cauza unei compatibilități scăzute.
Tabel II.2: Exemple de tehnologii brevetate
Tehnologia Procedeul de bază Producător
Zydis Liofilizare R. P. Sherer Inc.
Quicksolv Liofilizare Janseen Pharmaceutica
Lyoc Liofilizare Farmlyoc
Flashtab Extrudare Ethypharm
Orasolv Comprimare directă Cima Labs Inc.
Durasolv Comprimare directă Cima Labs Inc.
RapiTab Comprimare directă Schwarz Pharma
WowTab Topirea granulelor Yamanouchi Pharma
Fast Melt Modelare/ Turnare Tehnologies, Inc.
Ziplets Modelare/ Turnare Elan Corp.
FlashDose Spumă de zahăr Fuisz Tehnology Ltd.
II.2. Tehnologii brevetate
II.2.1. Tehnologia Zydis
Zydis a fost prima tehnologie comercializată dezvoltată de R.P. Scherer, Inc. pentru noua
generație de tablete. Zydis, cea mai cunoscută tabletă oridispersabilă a fost prima tehnologie
comercializată pe piață în acest domeniu. Tableta se dizolvă în gură în doar câteva secunde după
ce a intrat în contact cu saliva.
Formulele Zydis constau în tablete realizate prin liofilizare prin intermediul căruia
medicamentul din matrice conține 2 componente, o zaharidă (ex. Manitol) și un polimer. În
momentul în care unitățile Zydis intră în contact cu cavitatea bucală, structura uscată la rece se
dezintegrează instantaneu și nu necesită apă pentru înghițire. Polimeri cum ar fi gelatina, dextran
sunt încorporați pentru creșterea rezistenței în timpul manipulării tabletelor. Manitol sau sorbitol
sunt încorporați pentru a obține un aspect cristalin, elegant și dur. Agenți de floculare (ex. Guma
xanthan și salcâm) pentru a asigura o repartizare uniformă a particulelor; conservanți (parabeni)
20
pentru a preveni dezvoltarea microbilor, ajustor de pH (acid citric) pentru a optimiza stabilitatea
chimică, arome și îndulcitori pentru a îmbunătăți conveniența pacienților.
Apa este folosită în procesul de fabricație pentru a asigura producerea de unitați poroase
în vederea obținerii unei dezintegrări rapide. Gumele previn sedimentarea particulelor dispersate
în procesul de fabricație. Protectorii de coliziune cum ar fi gelatina previne micșorarea unitaților
Zydis în procesul de liofilizare sau în depozitarea pe termen lung. Produsul este foarte ușor și
stabil și trebuie distribuit într-un ambalaj special.
Forma de Zydis (care este denumirea patentului formei farmaceutice) constă dintr-o
matrice formată din excipienţi hidrosolubili - zaharide şi polimeri hidrosolubili (cu rol de
carrier), care se impregnează cu doza unitară de substanţă activă. Proporţia zaharidă/polimer
hidrosolubil este atent optimizată pentru a asigura o dispersare ulterioară rapidă a produsului
obţinut. În afara excipienţilor de bază, formularea mai poate conţine şi adjuvanţi, pentru
îmbunătăţirea calităţii finale a produsului, precum: agenţi umectanţi, conservanţi, antioxidanţi,
coloranţi, aromatizanţi.
Forma farmaceutică finală rezultă din criodesicarea amestecului - suspensie ce conţine
substanţa activă şi excipienţii (substanţele “carrier” sunt aduse sub formă de soluţie, în care se
suspendă apoi substanţa activă).
Substanţa activă ce este un candidat ideal pentru forma zydis:
are o bună stabilitate fizică şi chimică;
este insolubilă în apă;
are o granulometrie de max. 50 um;
nu are gust (ceea ce reduce folosirea agenţilor de mascare a gustului); pentru compuşii la
care gustul reprezintă o problemă, particulele se pot acoperi cu un polimer adecvat;
este activă în doze mici, doza maximă de substanţă activă pentru forma Zydis fiind de 60
mg; se pot formula, totuşi, şi doze mai mari (de până la 125 mg substanţă activă), însă cu
cât doza este mai mare, cu atât dispersarea ulterioară la nivelul mucoasei orale este mai
lentă.
Ca excipienţi pentru forma Zydis se au în vedere următoarele categorii de substanţe:
polimeri formatori de matrice (pentru asigurarea rezistenţei mecanice şi a structurii
amorfe): gelatină, alginaţi, dextrine;
polizaharide, polioli (ce conferă oarecare structură cristalină şi duritate formei finale):
sorbitol, manitol, etc;
apă;
21
agenţi de protecţie: ex. glicina- se foloseşte pentru a preveni fenomenul de contractare a
produsului în alveole fie în timpul criodesicării, fie la depozitare;
agenţi de floculare- asigură o bună distribuţie a particulelor de substanţă activă în vehicul
în timpul procesului de fabricaţie: gume (arabică, xanthan);
conservanţi: odată ce produsul a fost liofilizat, aceştia nu sunt necesari, având în vedere
conţinutul redus de apă al acestuia, pentru a permite o eventuală contaminare microbiană
sau fungică; se pot folosi, totuşi, derivaţi de acid parahidroxibezoic;
agenţi pentru umectare şi creşterea permeabilităţii prin mucoase(orală, laringiană,
esofagiană): laurilsulfat de sodiu;
reglatori de pH- asigură un grad mai mare de ionizare al substanţei active;
încorporate: acid citric, hidroxid de sodiu;
edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi.
Tehnologia de fabricaţie a formei Zydis are următoarele etape:
substanţa activă este dizolvată/dispersată (dependent de solubilitate) într-o soluţie apoasă
ce conţine dizolvate agentul cartier (polimer) împreună cu o zaharidă;
amestecul se dozează la masă direct în forma de blister; concomitent, suspensia este
menţinută omogenă, pentru a evita sedimentarea; blisterele cu produs dozat se repartizate
pe tăvi;
tăvile cu alveole sunt apoi trecute printr-un tunel cu azot lichid, unde are loc procesul de
îngheţare;
produsul îngheţat este depozitat la frigider;
tăvile cu produs îngheţat sunt introduse apoi într-un liofilizator de mare capacitate, unde
are loc sublimarea gheţii;
se efectuează controlul de calitate, după care se sigilează blisterele cu o folie suplă din
aluminiu (preinscriptionată sau care se inscripţionează ulterior).
Deschiderea blisterului se va face de către pacient prin exfoliere (forma zydis are o
rezistenţă mecanică satisfăcătoare, însă nu suficientă). Se consideră că produsele zydis trebuie să
aibă un termen de valabilitate de 3 ani, deci blisterele folosite la condiţionare, cât şi ambalajul
final trebuie să asigure stabilitatea produsului în tot acest timp.
Se pare că forma Zydis a căpătat tot mai multă pondere pe piaţa de medicament (mai ales
în S.U.A.), având avantajele scontate pentru un produs ODT liofilizat: este uşor de administrat
(se dispersează în cavitatea bucală în max. 10 secunde, aproape instantaneu şi se înghite fără
22
apă), la care se adaugă unele avantaje importante observate în urma studiilor clinice (absorbţie
rapidă, complianţă îmbunătăţită).
Figura II.3.
II.2.2. Tehnologia Lyoc
Formularea şi prepararea lyoc-ului se bazează pe obţinerea unei mase păstoase din
încorporarea substanţei active (solubilă sau mai puţin solubilă în apă) în excipienţi, şi supusă
apoi criodesicării. Acest procedeu poate întâmpina dificultăţi, funcţie de substanţele (active sau
excipienţi) implicate, mai ales în cazul principiilor active neliofilizabile, instable, hidrolabile.
Prepararea lyoc-urilor se poate face prin două procedee: lyoc -pastă şi lyoc-sorbet.
Lyoc- pastă
Acest tip de lyoc se dezintegrează rapid, suportă încorporarea de doze relativ mari de
substanţă activă, însă are o rezistenţă mecanică redusă. Brevetul său are la bază includerea
substanţei active într-o emulsie de tip U/A de consistenţă mai mult sau mai puţin lichidă, ce apoi
urmează a fi liofilizată. Se consideră că forma farmaceutică finală, obţinută în urma liofilizării,
va reconstitui emulsia iniţială la adăugarea de apă.
Etapele tehnologice ale procedeului sunt cele de preparare a unei emulsii U/A, cu unele
precizări:
1. Prepararea fazei lipofile lichide (discontinuă, internă), prin agitare la o temperatură de cel mult
80° C, pentru a asigura o bună omogenizare a componentelor lipidice;
2. Prepararea fazei apoase (externă, continuă), care conţine cel puţin o substanţă
diluantă, împreună cu o substanţă cu capacitate de îmbibare; prepararea se face tot prin agitare la
max. 80 °C;
23
3. Prepararea emulsiei, prin adăugarea fazei lipofile peste faza hidrofilă, prin agitare continuă la
o temperatură cuprinsă între 15-60° C; se preferă ca temperatura fazei lipofile să fie ceva mai
scăzută decât cea a fazei hidrofile, în momentul adăugării.
Substanţa medicamentoasă se poate include fie în faza apoasă, fie în cea lipofilă, fie în
emulsia finală, sub agitare (preferabil ultimul caz); dacă substanţa activă este hidrolabilă, se va
prefera includerea ei în faza lipofilă; dacă există două substanţe active incompatibile în
formulare, se va include una dintre ele în faza apoasă, iar cealaltă în faza uleioasă.
4. Distribuirea emulsiei de consistenţă păstoasă rezultate în alveolele de condiţionare;
5. îngheţarea conţinutului alveolelor la temperaturi joase. Durata liofilizării este de cel puţin 8
ore. Rezultă o structură poroasă avidă de apă, stabilă, care îşi menţine integritatea şi forma (care
poate fi emisferică, ovală, paralelipipedică, etc).
Lyoc- sorbet
Originalitatea acestui tip de lyoc constă în tehnica de preparare şi congelare, prepararea
fiind asemănătoare îngheţatei alimentare. Această tehnică permite încorporarea principiilor
active sub formă de suspensie la temperaturi sub 0° C.
Consistenţa crescută a suspensiei este dată de diverşi agenţi de îngroşare (polipoptide,
derivaţi celulozici, derivaţi de amidon), care previn sedimentarea substanţei active, totuşi,
cantităţi mari de agent de vâscozitate pot încetini dezagregarea formei finale.
Suspensia, căreia i se mai adaugă zaharide, polioli, agenţi edulcoranţi, aromatizanţi,
coloranţi este distribuită în cavităţile blisterului şi este liofilizată timp de 3-5 ore până la un
conţinut de apă mai mic de 5 %. La sfârşitul procesului, cavităţile sunt termosudate cu o folie
alcătuită dintr-un complex de aluminiu- polivinilclorură-polivinil-diclorură. Lyoc-ul sorbet are
unele avantaje:
se poate substitui comprimatelor efervescente (fără aport de sodiu);
se aplică produselor instabile sau hidrolabile;
permite asocieri de substanţe incompatibile;
permite încorporarea substanţelor acoperite, pentru a masca gustul;
prezintă o porozitate avansată, ce îi asigură o dispersie foarte rapidă;
permite încorporarea de doze mari de substanţă activă (până la 700 mg.), dar trebuie să se
aibă în vedere că doze mari de substanţă suspendată cresc timpul de dezagregare al
produsului.
II.2.3. Tehnologia OraSolv/ Durasolv
24
OraSolv a fost prima unitate rapid dizolvantă ce aparține de Cima. În acest sistem, gustul
substanței active este mascat și conține un agent dizolvant. Dizolvarea ODT-urilor în cavitatea
bucală este cauzată de acțiunea unor agenți efervescenți activați de salivă. Cantitatea de agent
efervescent conține aproximativ 20-25% din totalitatea greutații tabletei. Perechea dizolvantă cea
mai des folosită include o sursă de acid (citric, tartaric, malic, fumaric și succinic) și o sursă de
carbon (bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu și carbonat de potasiu,
carbonat de magneziu). Microsferele sunt slab comprimate pentru a menține stabilitatea
învelișului. Dezavantajul major al formulei OraSolv este rezistența mecanică. Din acest motiv,
Cima a dezvoltat un mod de împachetare special pentru OraSolv PACKSOLV® (blister cu
exfoliere). Fabricarea necesită un mediu controlat cu o umiditate relativ scăzută și protejarea
tabletelor finale cu un blister impermeabil.
Substanţa activă poate fi încorporată în doze mari şi pentru a i se masca gustul este
microîncapsulată cu polimeri enterosolubili (Eudragit).
Durasolv este cea de-a doua generație CIMA de tablete orodispersabile cu o formulă ce
produce tablete mai rezistente pentru împachetare în blistere convenționale sau sticle. Durasolv
are o rezistență mecanică mult mai mare datorită folosirii unei comprimări mai puternice în
procesul de tabletare. Un dezavantaj al tehnologiei Durasolv este că nu este compatibilă cu doze
mari de substanțe active, din cauză că mixul formulei este supus unei presiuni foarte ridicate în
procesul de compactare/comprimare. Învelișul pudră din Durasolv poate fi fracturat în timpul
comprimării, expunând un gust mai amar pentru papilele gustative ale pacienților.
Acestea pot fi condiţionate în recipiente uzuale/flacoane din plastomer, rezistând la
şocurile de manipulare/transport. Comprimatele Durasolv se evidenţiază prin proporţia mare de
excipienţi solubili necompresibili, cât şi printr-o proporţie relativ crescută de lubrifiant.
Componentele (cu excepţia lubrifiantului) au fost amestecate timp de 30-50 minute, după
care s-a adăugat lubrifiantul şi s-a amestecat timp de 5-15 min. Amestecul s-a comprimat la o
maşină de comprimat rotativă (25-30 rpm, forţa de comprimare 12-13 kN). Dezagregarea
comprimatelor s-a produs în 30-40 s. in vivo, iar friabilitatea a fost de 0,82%.
Tehnologiile Orasolv şi Durasolv pot fi combinate şi cu formulări pentru eliberare
susţinută, prin includerea de microcapsule cu diverse filme de acoperire.
În prezent, diverse companii farmaceutice au adoptat tehnologiile Orasolv şi Durasolv
pentru unele din substanţele active comercializate.
.
II.2.4. Tehnologia WOWTAB
25
WOW-ul in WOWTAB semnifică faptul că tableta este administrată fară apă. Această
tehnologie utilizează zahăr și excipienți asemănători cu zahărul. Cele doua tipuri de zaharide
sunt combinate pentru a obține o formulă a unei tablete cu o duritate adecvată și cu o rată de
solubilitate ridicată. Cele două tipuri de zaharide sunt cele care pot fi modificate ușor cum ar fi
maltoză, manitol, sorbitol si oligozaharidele (cu propriețăți de combinare mare) și cele care nu
pot fi modificate ușor cum ar fi lactoza, glucoza, xyilitol (rapid solubil). Tabletele produse din
acerastă tehnologie vor avea o duritate îndeajuns de mare pentru a menține caracteristicile fizice
a unei doze începând de la producție până când intră în contact cu un mediu umed, cum ar fi
saliva din cavitatea bucală. Datorită duritații considerabile din formula WOWTAB, aceasta este
mult mai stabilă decât Zydis și Orasolv. Erythriol-ul este considerat unul dintre cele mai bune
zaharuri în acest tip de formulă, prezentând caracteristici de solubilitate rapidă care nu afectează
direct duritatea tabletei.
II.2.5. Tehnologia Vată de zahăr
Acest proces a primit asemenea denumire deoarece utilizează un mecanism inimitabil de
filare pentru a produce un fir cu o structură cristalină foarte asemănătoare cu vată de zahăr.
Procesul vată de zahăr este de asemenea cunoscut ca procesul de fir de zahăr. O tabletă ce se
dizolvă în cavitatea bucală este formată prin folosirea vatei de zahăr sau prin matricea de
forfecare. Acest procedeu implică formarea unei matrice de polizaharide sau zaharide prin
acțiuni simultane de topire și învârtire. Matricea este parțial recristalizată pentru a îmbunătăți
proprietățile procesului și comprimării. Această matrice de vată de zahăr este apoi macinată și
amestecată cu substanțe active, excipienți și ulterior comprimată în ODT. Acest proces poate
folosi o gamă largă de excipienți și oferă o rezistență mecanică îmbunătățită. Însă, temperaturile
ridicate necesare acestui proces îi limitează uzul.
II.2.6. Tehnologia Oraquick
Formula Oraquick pentru crearea de tablete orodispersabile utilizează o tehnologie
brevetată pentru mascarea gustului. Acest proces de schimbare a gustului nu utilizează solvenți
de nici un fel, ducând la o producție mai rapidă și eficientă. Această tehnică necesită o
temperatură joasă, așadar este portrivită pentru substanțele active sensibile la căldură. Compania
farmaceutică KV susține de asemenea că matricea care înconjoară și protejează substanța
medicamentoasă în particule micro-încapsulate, e mult mai rentabil. Această tehnică oferă
tabletelor un gust bun și se dizolvă în câteva secunde.
26
II.2.7. Tehnologia Nanocrystal
Tehnologia NanoCrystal cu dizolvare avansată este folosită pentru beneficii
farmacocinetice a nanoparticulelor (<2 microni) administrate oral în forma unei tablete ce se
dizolvă rapid. Această metodă evită procesul de fabricație cum ar fi granularea, amestecarea și
tabletarea care este mult mai avantajos pentru medicamente cu un potențial mare însă dificil de
manevrat. Pentru tabletele ce se dizolvă rapid, proprietarul tehnologiei NanoCrystal poate activa
formula și îmbunătăți activitatea compusă și într-un final și caracteristicile produsului. Scăzând
mărimea particulelor, crește aria de suprafață care duce la o rată de dizolvare mai rapidă.
Particulele NanoCrystal sunt particule mici cu substanța activă, care au diametrul sub
1000 nm și sunt produși prin râșnițarea/ frezare substanței din medicament cu ajutorul unei
tehnici de umezire a procesului de frezare. Scăzând mărimea particulelor, crește suprafața
tabletelor ce duce la o rată mai rapidă de dizolvare. Această tehnologie are beneficii
farmacokinetice și permite administrarea orală a nanoparticulelor (<2 microni) sub forma unei
tablete rapid dezintegrabile cu un rang larg de dozare.
Substanțele din medicamentele cu nanocristale sunt combinate cu ingrediente solubile în
apă apoi introduse în blistere după care sunt liofilizate. Rezultatul are o structură solidă, dar se
dizolvă în apă în câteva secunde. Această abordare este de preferat atunci când se lucrează cu
elemente reactive deoarece se evită operațiile de fabricare (granulare, amestecare și tabletare)
care în mod normal generează cantități mari de pudră aerosolizată cu un risc mare de expunere.
II.2.8 Tehnologia Shearform
În această tehnologie este folosită o matrice, Floss, asemănătoare unui foarfec. Materiile
prime sunt compuse din diferiți adjuvanți și îndulcitori și sunt supuse unor prelucrări termice de
tip flash: Flashdose.
Această tehnică a fost elaborată pentru a se depăşi dezavantajele pe care le au cele trei
procedee de bază în obţinerea comprimatelor (granulare umedă, granulare uscată, comprimare
directă).
Tehnologia utilizează un echipament industrial prevăzut cu un rotor, ce transformă un
amestec de zaharuri (carrier) prin amestecare avansată în spumă de zahăr (topire instantanee),
sub influenţa forţei centrifuge.
Ca formatori de matrice se folosesc zaharuri (mono şi dizaharide cu structură cristalină cu
catenă de 5 sau 6 atomi de carbon, preferabilă fiind zaharoza); la aceştia se mai adaugă:
aromatizanţi, lianţi, agenţi de umectare (tensioactivi), agenţi de iniţiere a cristalizării. Aceste
27
ingrediente sunt amestecate şi apoi sunt supuse acţiunii temperaturii şi forţei centrifuge în
dispozitivul prevăzut cu un rotor, care dispersează pulberile, transformând amestecul într-o masă
fină- “spumă de zahăr”. Sub influenţa forfecării şi a forţei centrifuge, materialul suferă unele
transformări fizice, devenind amorf, fără a trece prin stadiul de soluţie.
Materialul carrier astfel obţinut (‘‘matrice shearform”), în proporţie de 40- 50%, se
amestecă cu substanţa activă şi cu alţi excipienţi de formulare: diluanţi, lianţi, lubrifianţi,
dezagreganţi, glisanţi, coloranţi. Acest amestec de excipienţi- matrice (carrier) şi substanţă
activă- este supus apoi ‘‘modelării” sub formă de comprimat; se introduce masa de comprimat
(cca 0,9 g) în alveole (blister) şi se comprimă la presiune redusă operaţie urmată de cristalizare
prin formarea de punți solide.
În etapa finală, se realizează retransformarea materialului amorf din matricea
“shearform” în material cristalin; această transformare are în vedere menţinerea integrităţii
structurale a matricei, prin iniţializarea unor puncte de cristalizare în material.
Dintre substanţele active care se pretează acestei tehnologii, s-au obţinut deja comprimate
cu substanţe antiacide (săruri de aluminiu, calciu, bismut, etc.), antihistaminice H2 (cimetidin,
ranitidin, nizatidin, etc) analgezice (paracetamol, aspirină, ibuprofen, paracetamol şi cafeină). Se
consideră, însă, că metoda se poate aplica practic oricărei clase terapeutice de substanţe active.
Au fost introduse pe piaţă tablete cu ibuprofen (Nurofen Meltlets) şi cu zolpidem
(Zolpidem Flashdose). Tehnologia prezintă ca avantaje:
dispersare accelerată şi absorbţie rapidă a substanţei active (s-a raportat o dezagregare a
tabletelor de cca 5 s);
încorporează doze crescute de substanţă activă;
tolerabilitate bună, gust plăcut (chiar în cazul unor substanţe active cu gust pronunţat
astringent- ex. paracetamol, nu se observă gust rezidual);
rezistenţa mecanică este satisfăcătoare.
Limitări:
temperatura crescută necesară formării matricei poate dăuna stabilităţii unor substanţe
active termolabile.
II.2.9. Tehnologia Pharmaburst
Tehnologia Pharmaburst este brevetată de SPI pharma. Pharmabust utilizează o tehnică
ce implică excipienți co-procesați pentru a crea ODT-uri care, depinzând de tipurile de substanțe
actice și excipienți și de gramaj se dizvolă în 30-40 secunde. Acest proces implică un amestec
uscat al medicamentelor, aromei și un lubrifiant, astfel încât acest amestec sa poate fi comprimat
28
într-o tabletă standard cu ajutorul unui procedeu de presare. Procesul de fabricare poate fi
efectuat la temperatura normală și în condiții de umiditate. Comprimatele pot fi ambalate în cutii
sau flacoane.
II.2.10 Tehnologia Frosta
Această tehnologie este brevetată de Akina. Conceptul tehnologiei Frosta constă în
comprimarea unor granule cu caracter plastic la temperaturi scăzute pentru a produce tablete
rezistente și poroase. Aceste granule plastifiate comprimă trei clase de componenți: un material
poros și plastifiat, un potențator de pătrundere a apei și un liant. Procesul implică amestecarea
materialului de plastic cu potențatorul de pătrundere a apei urmat de granulele prin liant.
Tehnologia poate fi folosită pe toate tipurile de medicamente inclusiv aspirina, loraditina,
cafeina, acid folic, vitamine și suplimente alimentare. Granulele plastifiate folosesc o procedură
ce implică topirea rapidă a tabletelor medicamentoase cu o rezistență bună și cu un timp rapid de
dizolvare pană la 30 de secunde, depinde de mărimea tabletelor.
II.2.11. Filme orodispersabile (FDO)
Soluleaves/Wafertab/Xgel
Filmele orodispersabile sunt un sistem nou de medicamentație ce aduce îmbunătațiri
privind dozajul și conveniența. Acestea se dezintegrează la câteva secunde după ce au intrat în
contact cu saliva fără a fi nevoie de apă. Au fost dezvoltate pe baza tehnologiei de plasturi
transdermici și pot conține elemente ce ajută la prospețimea respirației, și suplimente cu
vitamine.
Filmele orodispersabile destinate a se dizolva la nivelul cavităţii orale diferă de tabletele
orodispersabile în ceea ce priveşte forma, mărimea, aspectul şi tehnologia de fabricaţie.
Substanţa activă împreună cu amestecul de polimer/excipienţi sunt transformate în filme
după uscare, filme a căror grosime este între 5-100 um.
Peliculele uscate sunt apoi tăiate în unităţi individuale, care sunt apoi ambalate în blistere
cu exfoliere. Până în prezent această tehnologie există în unele medicamente OTC. Acest tip de
filme oferă unele avantaje faţă de alte tehnologii de preparare a formelor orodispersabile:
fabricare şi ambalare mai simple, cost redus şi dezagregare rapidă. De asemenea, ele pot oferi o
oarecare absorbţie bucală/sublinguală, dependent de molecula substanţei medicamentoase.
29
Dintre dezavantaje amintim: încorporarea de doze reduse de substanţă activă (max. 25
mg.) şi limitări în posibilitatea de mascare a gustului. De asemenea, încorporarea de formulări cu
eliberare controlată poate fi dificilă, împregnând textura nisipoasă.
Una din companiile ce produce filme orodispersabile este BioProgress PLC (Marea
Britanie), filmele fiind alcătuite în principal din HPMC. Tehnologia poartă diverse nume,
dependent de varianta de fabricaţie utilizată: Soluleaves, WaferTab, FoamBurst, Xgel. Ea este
comună fabricării filmelor polimerice, cu deosebirea că utilizează ca plastifianţi acid lactic, acid
citric sau acid malic, care conferă proprietăţi distincte filmelor obţinute:
se formează foarte uşor, la temperaturi joase, cu consum redus de energie;
se deformează plastic şi rămân deformate (i.e. „filmul nu are memorie”);
are capacitatea de autosudare (autosigilare) la temperaturi joase;
are un gust plăcut şi aparenţă lucioasă, îmbunătăţind aspectul comercial al produsului
final.
Filmul obţinut poate fi supus obţional unor procese de: spumare, expandare, gazificare,
toate ducând în final la încorporarea de mici bule de gaz în matricea filmului. S-a constatat că
spumarea duce la o dezagregare foarte rapidă a produsului în cavitatea orală, timpul de
dezagregare (în general de max.30s) fiind dependent de natura filmului, diametrul porilor,
volumul de gaz inclus.
Metode pentru prepararea filmelor orodispersabile
1) Metoda de turnare a solventului: Excipienții și polimerii solubili în apă alături de o
doză de medicament formează o mixtură omogenă ce va fi turnată pe o placuță Petri
pentru a se usca. În această metodă, solvenții se evaporă la temperaturi ridicate.
2) Metode semi-solide de turnare: Polimeri solubili în apă și cu acizi insolubili în apă sunt
preparați împreună cu hidroxid de sodiu și amoniu. Se adaugă și o cantitate de plastifiant
pentru a tranforma mixul într-un gel. Acetat ftalat de celuloză și acetat butirat de celuloză
sunt polimerii insolubili în apă folosiți în prepararea filmului. Grosimea acestuia este
între 0.015-0.05 inci.
3) Dispersie solidă de extrudare: Dispersia solidă a formulei este preparată cu elemente
nemiscibile în apă care sunt extrudați și într-un final amestecați cu doza de medicament.
Cu ajutorul unor matrițe compoziția este transformată în film.
4) Metoda de rulare: Un medicament și un polimer sunt preparați folosind apă sau alcool
pe post de solvent și sunt supuși procesului de rulare. Un tambur de suspensie ajută la
30
evaporarea solventului și taierea compoziției în filmele orodispersabile de diametrul
dorit.
5) Extrudare prin topire la temperaturi ridicate: Medicamentul este amestecat cu un
purtător în forma solidă iar materialul granulat uscat este pus pe extruder. Viteza de
rotație a șurubului ar trebui să fie 15 rpm.
6) Casete cu uscare prin înghețare (liofilizare): Se dezhidratează formula prin eliminarea
apei. Se reduce presiunea din atmosfera.
Evaluarea parametrilor filmelor dezintegrate oral
1) Grosimea: Poate fi masurată cu ajutorul unui micro-metru sau a unui șubler. Pentru a
verifica uniformitatea conținutului și grosimea filmului, trebuie să se verifice în cinci
puncte diferite prin calibrarea digitală a micro-metrului.
2) Proprietați mecanice:
a) Forța de tracțiune este punctul de rupere a filmului = (greutatea la punctul de rupere
x100)/(grosimea filmului x lățimea filmului).
b) Procentul de elongare este calculat dupa formula: %elongare=(creșterea în înalțime x
100)/înalțimea inițială.
3) Rezistența de pliere: Este determinată de numărul de împăturiri ale filmului fară a se
rupe.
4) Rezistența de rupere: Forța sau tensiunea maximă ce poate fi aplicată pentru a rupe un
specimen. Este exprimată de Forța lui Newton.
5) Suprafața ph-ului filmului: Poate fi măsurată prin plasarea filmului pe o suprafață cu
gel agar 5%.
6) Timpul de dezintegrare în vitro: Se determină experimental pe un grup de voluntari
sănatoși și se măsoară timpul în care se dezintegrează filmul orodispersabil în cavitatea
bucală;
7) Unghiul/Punctul de contact: Se masoară cu un goniometru. Se pune apă distilată pe un
film uscat și se fotografiază momentul în maxim 10 secunde pentru a se determina
punctul de impact.
8) Testul de disoluție în vitro: Se masoară cu un aparat USPX111 de tip 11 la 0.1NHCL și
cu ajutorul unui tampon fosfat. Sunt extrase mostre la un anumit interval de timp și sunt
analizate spectrofotometric.
9) Conținutul medicamentos și uniformitatea acestuia: Estimarea cantității de principiu
activ în formulă.
31
10) Transparența: Se utilizează un spectrofotometru cu raze UV; filmul este tăiat în
dreptunghiuri și sunt inserate într-o celulă internă laterală a spectrofotometrului.
11) Evaluarea gustului: Se determina pe un număr de voluntari sănătoși ce vor testa nivelul
de îndulcire a agenților de mascare a gustului.
12) Ambalarea: Pungi de aluminiu. Carton Rapid este folosit pentru filmele Rapid care sunt
patentate de APR-Labtech.
Tabel II.2.: Exemple de aplicații industriale ale filmelor orodispersabile
Compania producătoare Produs farmaceutic Substanța activă sau
supliment
Novartis Theraflu Thin Strips Long
Acting Cough
Dextrometorfan
Novartis Theraflu Thin Strips Multi-
Symptom
Difenhidramină
Novartis Triaminic Thin Strips Long
Acting Cough
Dextrometorfan
Novartis Triaminic Thin Strips
Cough& Runny Nose
Difenhidramină
Novartis Gas-X Thin Strip Anti Gas Simeticonă
Prestige Brands Little Colds Sore Throat
Strips
Pectină(extrasă din citrice)
InnoZen Suppress Cough Strips Dextrometorfan
InnoZen Suppress Herbal Cough
Relief Strips
Mentol
Prestige Brands Chloraspetic Relief Strips Benzocaină; Mentol
Capitolul III. Exemple de aplicații industriale
1.Aricept, comprimate orodispersabile
Aricept Evess (clorhidrat de donepezil) aparţine grupului de medicamente denumite
inhibitori de acetilcolinesterază.
Aricept Evess este utilizat în tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer, forma uşoară sau
moderată, în tratamentul simptomatic al demenţei vasculare (demenţa asociată cu bolile
cerebrovasculare).32
Autorizatie de punere pe piata:
Pfizer Europe MA EEIG - Marea Britanie
Figura III.3.
2.Darizol
5mg/ 10mg clorhidrat de donezepil, comprimate orodispersabile.
Medicament folosit pentru tratamentul dementei. Clorhidratul de donepezil aparține unei
clase de medicamente numite inhibitori de acetilcolinesterază. Este utilizat pentru tratamentul
simptomatic al formelor ușoare până la moderat severe de demență de tip Alzheimer. Demența
de tip Alzheimer este o boală care alterează modul de funcționare al creierului și este frecventă la
vârstnici. Simptomele includ pierderea progresivă de memorie, confuzie intensă și modificări ale
comportamentului, făcând mai dificilă desfașurarea activităților zilnice. Este utilizat doar la
pacienții adulți.
Excipienți: poliacrilin potasic, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, citrat monosodic
anhidru, aspartam, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru stearat de magneziu.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Bucureşti, România
Producătorul: Genepharm S.A., Grecia
3.Cognezil OD
5mg/10mg comprimate orodispersabile
Substanța activă este clorhidrat de donezepil.
33
Excipienți: Polacrilin potasic, Celuloză microcristalină, Lactoză monohidrat, Citrat monosodic
anhidru, Aspartam, Croscarmeloza sodica, Dioxid de siliciu anhidru, Stearat de magneziu, Acid
clorhidric pentru ajustarea Ph-ului.
Producător: Synthon B.V., Olanda
4.Aerius
Aerius este un medicament care conține substanța activă desloratadină. Este disponibil
sub formă de comprimate orodispersabile de 2,5 si 5 mg.
Aerius este indicat pentru ameliorarea simptomelor de rinită alergică (inflamația căilor nazale
cauzată de o alergie, de exemplu febra fânului sau alergia la acarieni) sau de urticarie (afecțiune
a pielii cauzată de o alergie).
Excipienți:celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, amidonglicolat de sodiu,
stearat de magneziu, copolimer butilmetacrilat , crospovidonă , hidrogenocarbonat de sodiu, acid
citric, dioxid de siliciu coloidal, oxid feric, manitol, aspartam (E951),aromă
Tutti-Frutti.
5.Neoclarityn
Compoziție Neoclarityn este un medicament care conține substanța activă desloratadină.
Este disponibil sub formă de comprimate orodispersabile de 2,5 mg și 5 mg.
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice- antagoniști H1.
Desloratadina este un antagonist histaminic non-sedativ, cu acţiune de lungă durată, cu
activitate antagonistă selectivă asupra receptorilor H1 periferici. După administrare orală,
desloratadina blochează selectiv receptorii histaminergici H1 periferici, deoarece substanţa nu
pătrunde în sistemul nervos central.
Indicații: ameliorarea simptomelor de rinită alergică sau de urticarie.Medicamentul se
poate elibera numai pe bază de rețetă. Doza recomandată pentru adulți și adolescenți (cu vârsta
de 12 ani și mai mult) este de 5 mg o dată pe zi, la copii, doza variază în funcție de vărsta lor.
Excipienți: gelatină, manitol, aspartam (E951), polacrilin de potasiu, colorant roşu Opatint
(conţinând oxid de fier roşu (E172) şi hipromeloză (E464)), aromă Tutti-Frutti, acid citric
anhidru.
Producător: SP Labo NV-Belgia
Autorizație de punere pe piața: SP Europe – Belgia
6.Azomyr
34
Compoziție Azomyr este un medicament care conține substanța activă desloratadina, care
este un antihistaminic. Acesta acționează prin blocarea receptorilor pe care se fixează în mod
normal histamina, o substanță din organism care provoacă simptome alergice. Este disponibil
sub formă de comprimat orodispersabile de 2,5 mg si 5 mg.
Producător: SP Labo NV- Belgia
Autorizație de punere pe piață: Sp Europe- Belgia
7.Zyprexa Velotab Figura III.4.
Zyprexa este un medicament ce are în compoziție ca substanță activă olanzapina.Este
disponibil sun formă de comprimate orodispersabile de culoare galbenă de concentrații 5, 10, 15
și 20 mg.
Se recomandă pentru tratarea adultilor care suferă de schizofrenie.Schizofrenia este o
boală psihică care cuprinde mai multe simptome, inclusiv gândire și vorbire dezorganizată.De
asemenea se utilizează pentru tratarea episoadelor maniacale moderate spre severe(euforie
exagerată) la adulți. Medicamentul se poate folosi, de asemenea pentru prevenirea recurenței
acestor episoade la pacienții cu tulburare bipolară(o boală psihică în care perioadele de euforie
alternează cu cele de depresie).
Este medicamentul original care a brevetat această formă de comprimate orodispersabile.
Producător: Eli Lilly B.V., Olanda
8.Olazapine Glenmark Europe
Olanzapine este un medicament care conține substanța activă olanzapina.Este disponibil
sub formă de comprimate orodispersabile cu diferite concentrații 5, 10, 15 și 20mg. Olanzapine
este un medicament generic ce se utilizează în tratamentul adulților care suferă de schizofrenie.
Excipienți: Manitol E 421, Celuloză microcristalină, Aspartam E 951, Crospovidonă,
Stearat de magneziu.
35
Producător: Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited, Marea Britanie.
9.Zalasta
Comprimate orodispersabile 5mg, 10mg, 20mg
Substanța activă este olanzapină, grupa farmacoterapeutică: Antiphihotice diazepine, oxazepine
și tiazepine.
Producător: KRKA D.D. Novo Mestro – Slovenia
Autorizație de punere pe piața: KRKA - Slovenia
10.Amoksiklav Quicktab 1000 mg, orodispersabile
Un comprimat conţine 875 mg amoxicilină sub formă de amoxicilină trihidrat şi 125 mg
acid clavulanic sub formă de clavulanat de potasiu.
Amoksiklav Quicktab este un antibiotic cu spectru larg folosit pentru tratarea infecţiilor.
El aparţine unui grup de antibiotice numite peniciline. Este o combinaţie de două substanţe
active: amoxicilină şi acid clavulanic. Amoxicilina acţionează prin distrugerea bacteriilor care
determină infecţii, în timp ce acidul clavulanic protejează amoxicilina de degradare. În acest fel,
combinaţia de amoxicilină şiacid clavulanic este activă împotriva multor microorganisme care
produc beta lactamază, care sunt reizistente la amoxicilina singură.
Amoksiklav Quicktab se foloseşte pentru tratamentul unui număr mare de infecţii
bacteriene determinate de diferite bacterii, care sunt sensibile la combinaţia amoxiclină/acid
clavulanic.
Excipienţi: aromă de amestec tropical, aromă de portocală dulce, aspartam, dioxid de siliciu
coloidal anhidru, oxid galben de fer (E 172), talc, ulei de ricin hidrogenat, celuloză
microcristalină silicificată.
Amoksiklav Quicktab 1000 mg sunt comprimate pentru dispersie orală/orodispersabile de formă
octogonală, de culoare galben-brun, pigmentate, cu miros aromat şi gust de fructe tropicale.
Producător: LEK Pharmaceutical, Ljubljana, Slovenia
11. Essens OD
Substanța activă este risperidonă, antagonist monoaminergic selectiv, are afinitate mare
pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 și dopaminergici D2. Este un antipsihotic atipic.
Essens OD se foloseşte pentru tratamentul următoarelor boli:
Schizofrenie sau alte psihoze în care predomină simptome pozitive(halucinații, delir, tulburări de
gândire, ostilitate) sau simptome negative(aplatizare afectivă vocabular redus, retragere socială și
36
afectivă). De asemeni se recomandă în tulburări de comportament caracterizate prin simptome
psihotice și agresiune la bolnavi cu demență.
Essens OD conţine aspartam. Este sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru persoanele cu
fenilcetonurie.
Producător: Terapia S.A. România
12.Rispolept Quicklet
Comprimate orodispersabile 1 mg, 2 mg, substanța activă: risperidonă.
Indicații: Tratamentul schizofreniei, incluzând primul episod psihotic acut, recăderile,
schizofrenia cronică și alte stări. Tratamentul pe termen lung pentru prevenirea recăderilor în
schizofrenia cronică. Tratamentul tulburărilor de comportament la pacienții cu demență.
Producător: Janssen Pharmaceutica NV – Belgia
Autorizație de punere pe piață: Janssen Pharmaceutica NV – Belgia
13.Torendo Q-Tab
Comprimate orodispersabile: 1 mg, 2 mg, substanța activă : risperidonă.
Indicații: Tratamentul schizofreniei, incluzând primul episod psihotic acut, recăderile,
schizofrenia cronică și alte stări.
Producător: KRKA d.d. – Slovenia
Autorizație de punere pe piață: KRKA d.d. - Slovenia
14.Nimvastid
Este un medicament care conține substanța activă rivastigmină.
Rivastigmina este un inhibitor de acetilcolinesterază de tip carbamat, cu selectivitate cerebrală,
ameliorând deficitele cognitive mediate colinergic. Este disponibil sub formă de capsule, precum
și sub formă de comprimate orodispersabile(1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg si 6 mg). Indicații: se
utilizează pentru tratarea pacienților cu forme ușoare până la moderat severe ale demenței
alzheimer, o boală progresivă a creierului care afectează treptat memoria, capacitatea intelectuală
și comportamentul.
Producător: KRKA, Slovenia
15.Prestarium
Comprimate orodispersabile 2,5mg; 5mg; 10mg.
Substanța activă: peridopril, este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
37
Indicații: hipertensiune, insuficiență cardiacă, prevenție după un infarct de miocard.
Excipienți: Stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal, amestec amidon-lactoză
uscat(amidon15% și lactoză monohidrat 85%), aspartam, acesulfam potasic.
Producător: Servier, Franța.
16.Zolmitriptan Actavis
Substanţa activă - zolmitriptan folosit în tratamentul migrenei.
Zolmitriptan Actavis este un antimigrenos de a doua generaţie, cu acţiune centrală şi periferică,
eficient în tratamentul crizelor migrenoase, cu sau fără aură.
Zolmitriptan Actavis este prezent în portofoliul Companiei sub formă de comprimate
orodispersabile cu concentraţiile de 2,5 şi 5 mg, este singurul zolmitriptan disponibil acum în
România. Asigură un efect antimigrenos ca şi sumatriptanul, fiind însă mai bine tolerat.
Producător: Actavis LTD., Malta
17.Zulin 30 mg,
Substanța activă: Mirtazapină, comprimate orodispersabile.
Mirtazapina aparţine grupului de medicamente numite antidepresive. Este utilizată în tratamentul
bolilor depresive (episoadele depresive majore).
Excipienți: crospovidonă (tip B), manitol, celuloză microcristalină, aspartam, aromă de mentă,
dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, aromă de căpşuni şi aromă de mentă
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul
Antibiotice S.A., Iaşi, România
18.Nurofen Non-Aqua
Comprimate orodispersabile, 200 mg
Un comprimat orodispersabil conţine, ca substanţă activă, ibuprofen 200 mg. De asemenea,
conţine, ca excipienţi: etilceluloză, dioxid de siliciu, hipromeloză, manitol granular, manitol
pulbere, aspartam, croscarmeloză sodică, aromă,,lemon alpine tofee” (E 9947900), stearat de
magneziu.
Indicații: Artropatii inflamatorii cronice(artrită reumatoidă, spondilartrită anchilozantă,artrită
psoriazică), stări inflamatorii severe în ORL, stomatologie, ginecologie, patologie respiratorie,
oncologie, dismenoree.
Producător
Ethyparm Industries, Franţa
38
Boots Healthcare International, Marea Britanie
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă
Boots Healthcare International , Marea Britanie
19.Tralgit
Conprimat orodispersabil 50 mg, substanța activă este clorhidratul de tramadol.
Clorhidratul de tramadol este un analgezic ce aparţine clasei opioidelor, care acţionează la
nivelul sistemului nervos central. El combate durerea, acţionând la nivelul celulelor nervoase
specifice din măduva spinării şi creier.
Tralgit se utilizează pentru tratamentul durerii moderată până la severă.
Indicații: durere post- traumatică(fracturi, răni), nevralgii severe, durere neoplazică, durere
asociată infarctului de miocard sau intervenții diagnostice sau terapeutice.
Ameliorarea durerii este în mod normal percepută după 30 minute şi durează aproximativ 6 ore.
Producătorul și deținătorul autorizației de punere pe piața:
Zentiva, Republica Slovacia.
20.Abilify
Substanța activă: Aripiprazolum 15mg, comprimate orodispersabile.
Indicații: Abilify este un medicament din grupul antipsihoticelor. Este utilizat pentru tratamentul
adulților și adolescenților cu varsta de 15 ani sau peste care suferă de schizofrenie.
Excipienți: silicat de calciu, croscarmeloză sodică, crospovidonă, dioxid de siliciu, xilitol,
aspartam, acesulfam de potasiu, aromă de vanilie, acid tartaric, celuloză microcristalină, stearat
de magneziu, oxid galben de fer (E172).
Producător: Otsuka Pharmaceutical Europe - Marea Britanie
21.Ondaran MD
Comprimate orodispersabile 4 mg, 8 mg; substanța activă: ondansetron.
Indicații:
Ondansetronul face parte din grupa medicamentelor numite antiemetice (sau antagonişti ai
receptorilor serotoninergici 5HT - 3).
Ondaran MD 4 mg este indicat pentru tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de
chimioterapie citotoxică şi radioterapie De asemenea, la adulţi este indicat pentru prevenirea
greţurilor şi vărsăturilor postoperatorii.
39
Excipienți: carbonat de magneziu greu, crospovidonă, manitol, stearat de magneziu, aspartam,
zaharină sodică, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru, aromă mangora 10877-31, aromă
Frescofort 60470-31.
Producătorul: Ranbaxy Laboratories Limited, India
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: Ranbaxy UK Limited, Marea Britanie
22.Lamotiran OD
Cpr. orodispersabile. 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg.
Lamotiran este un antiepileptic (medicament pentru tratamentul epilepsiei), cu efect
anticonvulsivant larg.
Lamotiran este folosit în tratarea mai multor tipuri de epilepsie (convulsii parţiale, convulsii
tonico-clonice generalizate) şi a convulsiilor asociate sindromului Lennox-Gastaut.
Medicamentul poate fi utilizat singur (în monoterapie) sau în asociere cu alte medicamente
antiepileptice de către adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani.
Excipienți: celuloză microcristalină PH 101, lactoză monohidrat, amidonglicolat de sodiu tip A,
povidonă, oxid galben de fer (E 172), celuloză microcristalină PH 102, stearat de magneziu, talc,
dioxid de siliciu coloidal anhidru.
Deținatorul autorizației de punere pe piață:
Ranbaxy UK Limited, Marea Britanie
23. Dormir Forte
Comprimate orodispersabile, melatonină 5 mg
Dormir Forte,comprimate orodispersabile ,conține melatonină, hormon natural produs de
glanda pineală.
Melatonina poate îmbunătăți calitatea somnului la persoanele cu insomnie ușoară sau la
persoanele cu tulburări ale ritmului cicardian datorate schimbării fusului orar.
Indicații:combate insomnia, reglează ceasul biologic, crește frecvența somnului cu vise,
reglează sistemul endocrin, stabilizează sistemul imunitar, combate stările depresive tranzitorii,
indispozițiile pasagere, nu creează dependență.
Producător: SC Laropharm SRL, Ilfov, România, sub licenţa Pharmaceutical Holdings, UK.
40
Figura III.5.
24.Nervocalmin Somn usor
Compoziție: un comprimat orodispersabil conține 3mg melatonină și excipienți:
izomat,celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, povidonă, stearat de magneziu vegetal.
Melatonina sau N-acetil-5-metoxitriptamina, este un hormon produs de glanda pineală
fiind implicat în reglarea bioritmurilor endocrine circadiene și sezoniere. De asemenea,
melatonina poate fi produsă și de alte țesuturi, precum măduva osoasă, limfocite, diferite celule
epiteliale, printre care și retina și tractul gastrointestinal, acționând în ultimele 2 cazuri ca un
hormon paracrin.
Suplimente de melatonină se administrează pacienților cu tulburări de ritm circadian, tulburări de
învățare sau memorare, maladia Alzheimer, neoplazii, obezitate .
Capacitatea glandei pineale de a sintetiza melatonina scade odată cu înaintarea în vârstă.
Comprimatele orodispersabile eliberează melatonina începând din cavitatea bucală, asigurând
absorbția prin capilarele sublinguale și instalarea rapidă a efectului.
Administrarea de melatonină contribuie la echilibrarea ciclului veghe-somn prin favorizarea
instalării și menținerii unui somn profund.
Producător: S.C. Laropharm SRL
Deținătorul autorizației de punere pe piață: S.C. Biofarm S.A.
41
Capitolul IV.Controlul calitații comprimatelor orodispersabile
Controlul calitații comprimatelor orodispersabile/tabletelor orodispersabile are în vedere
aceleași determinări ca la comprimatele convenționale, cu unele modificări și determinări
suplimentare.
Dezagregare în vitro
Până în prezent, nici USP, nici F'armacopeea Europeană nu descriu un test de dezagregare
specific comprimatelor cu dispersare accelerată /orodispersabile.
42
Testul de dezagregare pentru comprimatele convenţionale este cel mai utilizat şi în
controlul dezagregării tabletelor ODT. Acest test oferă informaţii utile, însă implică utilizarea
unui volum de lichid mult mai mare decât volumul de salivă existent în cavitatea orală (care este
în general mai mare de 1 ml.)
Pentru evaluarea dezagregării tabletelor ODT s-au propus mai multe metode modificate.
Una din ele a fost propusă de cercetătorii japonezi (Morita, 2002), care utilizează o celulă de
dezagregare din material plastic cu înălţimea de 3,5 cm şi diametrul de 9 cm, care prezintă la
partea superioară o reţea de sârmă pe care se plasează comprimatele (3 probe). Celula se
imersează în mediul de dezagregare. Pentru a semnala punctul iniţial şi cel final al dezagregării,
celula este echipată cu o cameră de filmat. Această metodă se consideră utilă şi ca metodă de
predicţie a dezagregării in vivo.
Aceste metode sunt considerate însă insuficiente, întrucât nu implică utilizarea nici unei
forţe asupra comprimatului, cum este cazul la plasarea în cavitatea orală.
O metodă specifică de control al dezagregării foloseşte un aparat de analiză a texturii
(Texture analyser, TA XTj) pentru a determina începutul şi sfârşitul dezagregării comprimatelor
ODT. Acest aparat are la bază o sondă cilindrică plată care aplică o forţă de penetrare constantă
asupra comprimatului, scufundat într-un volum definit de apă distilată. Sonda cilindrică
penetrează tableta în timp ce aceasta este introdusă în apă. Pe masură ce tableta se dizolvă,
instrumentul este programat să mențină o forță mică pentru o perioadă de timp. Graficele
generate de software-ul instrumentului privind distanța parcursă de sondă, determină profilul
cimprimatelor orodispersabile ca o funcție în timp. Graficul facilitează calcularea începutului și
sfâșitului procesului de dezintegrare.
O altă metodă de dezagregare ce implică un stres asupra comprimatului a fost propusă de
Narazaki et al (2004), cu un dispozitiv în care comprimatul este presat cu o forţă uşoară
(corespunzătoare la 15 g greutate) de către un dispozitiv care se roteşte cu viteză redusă (10
rpm). S-a constatat o bună corelaţie între timpii de dezagregare in vitro obţinuţi cu acest
dispozitiv şi timpii de dezagregare in vivo.
Dezagregare la administrare ( in vivo)
Pentru tabletele /comprimatele orodispersabile testul de dezagregare se execută şi in vivo, pe
voluntari sănătoşi. Această metodă este menţionată de o serie de studii; uneori, testarea
dezagregări in vivo se asociază cu testarea palatabilităţii.
Rezistenţa mecanică
Rezistenţa mecanică a comprimatelor ODT se determină cu metodele admise de farmacopei,
în condiţii standard. Comprimatele ODT nu au o rezistenţă mecanică crescută, fiind raportate în
43
literatură, cât şi în patentele produselor existente pe piaţă valori cuprinse între 10 N şi 40 N.
Rezistenţa mecanică a comprimatelor este corelată direct cu timpul de dezagregare a acestora şi
depinde în cazul celor preparate prin comprimare de forţa de comprimare aplicată.
Friabilitate
Studiul friabilităţii comprimatelor cu eliberare accelerată se determină în general în condiţii
standard (după 100 rotaţii). U.S.P. admite o friabilitate maximă a comprimatelor convenţionale
de 1 % pentru comprimatele convenţionale.
Pentru comprimatele orodispersabile, acestă condiţie este dificil de îndeplinit de exemplu la cele
preparate prin liofilizare sau comprimare umedă; o friabilitate mai mică o au comprimatele
obţinute prin metoda comprimării directe şi a sublimării.
Din acest motiv, friabilitatea comprimatelor orodispersabile depăşeşte acestă limită în
numeroase cazuri, putând atinge valori de 2-3% .
Dizolvare
Testele de dizolvare pentru comprimatele orodispersabile sunt comparabile cu cele utilizate
pentru comprimatele convenţionale, chiar identice, în cazul în care tehnologia de preparare nu
implică mascarea gustului substanţelor active. În general se va selecta protocolul expus de USP
pentru tabletele convenţionale. În general, experienţa cercetătorilor arată că cel mai potrivit test
utilizează Aparatul 2 (palete) ca 50 rpm. Aparatul 1 (coşuleţ) poate fi utilizat, însă are aplicaţii
restrânse, datorită proprietăţilor fizice ale acestor tablete.
Mascarea gustului substanţelor active impune condiţii speciale în testul de dizolvare.
Acoperirea particulelor de substanţă medicamentoasă se poate face cu diverse filme, unele dintre
ele pH-dependente, sau a căror umectabilitate este redusă. Filmul de acoperire se poate dizolva
sau îmbiba, dependent de mediul de dizolvare ales. În comprimatele orodispersabile pot fi
încorporate şi particule acoprite cu film cu eliberare controlată, cu condiţia ca forţele de
comprimare să fie scăzute pentru a menţine filmul intact în acest caz, testul de dizolvare se va
adapta conform protocolului comprimatelor cu eliberare modificată.
Alte determinări pentru controlul calităţii au în vedere: uniformitatea masei, determinarea
porozităţii comprimatului, etc.
Studii privind umiditatea/hidratarea: Aceste teste/studii trebuie efectuate pe ODT-uri
pentru a avea o idee asupra stabilității formulei, având în vedere ca mulți excipienți au
caracteristici higroscopice. Zece tablete din fiecare formulă sunt păstrate într-un desicator cu
clorură de calciu la 37 de grade C pentru 24 de ore. Apoi tabletele sunt cântărite și ținute la 75%
RH (umiditatea necesară), temperatura camerei, timp de 2 săptămâni. Umiditatea necesara este
obținută prin păstrarea la fundul desicatorului soluție saturată de clorură de sodiu, timp de 3 zile.
44
De asemeni în aceleași condiții, se va ține și o tabletă convențională pentru controlul umidității.
La final se cântăresc din nou tabletele și se notează creșterile în greutate.
Studii clinice: s-au efectuat teste in vivo pentru a se evalua comportamentul ODT-urilor în
tractul esofagian cat și eficiența terapeutică și conveniența. Gamma-Scintigrafia a fost folosită
pentru testul Zydis în cavitatea bucală și în stomac. Rezultatele arată că timpul de disoluție e
rapid, tranzitul de la esofag la stomac e compatibil cu reacțiile tabletelor convenționale. Testul
Zydis a arătat o acceptare ridicată din partea pacienților mai ales la copii și a celor care aveau
nevoie de un medicament cu o acțiune rapidă (ex. persoane care urmează a fi operate). Formele
de comprimate orodispersabile au arătat carcateristici îmbunătățite comparativ cu tabletele
normale: o absortie mai mare a acetaminofenului Flashtab decat liderul de pe piață. De asemenea
se observă o bio-disponibilitate ridicată pentru formulele Lyoc pentru diferite medicamente:
floroglucină, glafenine, sprironolactone și propifenazonă. Folosind Zydis toate medicamentele
pot fi absorbite prin mucoasa bucală și a esofagului cu efecte secundare reduse ce este esențial
pentru medicamentele promovate că trec de primul pasaj al metabolismului hepatic. Formulele
Loyc cu aluminiu au testat pozitiv pentru pacienții cu probleme gastrointestinale.
Capitolul V. CONCLUZII
Progresul considerabil din domeniul tehnologiei de obţinere a medicamentelor a permis ca
majoritatea acestora să poată fi produse sub formă de comprimate, forme farmaceutice solide
mult utilizate în terapia medicală, ce reprezintă aproximativ 70 % din totalul preparatelor
farmaceutice prezente în terapeutică.
Utilizarea comprimatelor în practica medicală a dus la creşterea eficacităţii tratamentului,
mai ales în rândul copiilor şi bătrânilor, datorită utilizării la comprimatele speciale, pe lângă
substanţa activă, a unor ingrediente cu mare putere de aromatizare, făcându-le mai uşor de
administrat şi mai acesibile.
Actualmente se cunosc mai multe tipuri de comprimate, în funcţie de modul de eliberare (cu
45
eliberare convenţională sau modificată) sau în funcţie de modul de administrare (comprimate
orale, comprimate speciale).
Din punct de vedere al eliberării, comprimate cu eliberare accelerată de acest tip sunt
comprimatele sublinguale şi comprimatele orodispersabile (având o dezagregare rapidă, sub 3
minute în cavitatea orală).
Comprimatele orodispersabile reprezintă un tip nou apărut de comprimate/tablete bucale,
care au caracteristici distincte faţă de celelalte comprimate (dezagregarea rapidă în cavitatea
orală şi administrarea fără adaos de apă), fiind menţionate şi de Suplimentul 3 al Farmacopeei
Române Ed. A X-a.
Centrul de Evaluare și Administrare a Medicamentelor și Alimentelor din US definește
ODT-urile ca: „ o formă solidă de de dozare ce conține substanțe medicale și se dezintegrează
rapid, de obicei în cateva secunde când intră în contact cu saliva”.
În ultimele trei decenii, tabletele orodispersabile au capătat popularitate datorită convenienței
de administrare în comparație cu tabeletele și capsulele convenționale. O data cu o mai bună
înțelegere a parametrilor fizico-chimici și bio-chimici, sistemul de medicamente a devenit mai
complex și mai eficient. Aceste efecte au încurajat cercetătorii și mediul academic în
descoperirea de noi tehnologii și abordări în acest domeniu.
Cererea pentru medicamente ușor de administrat pacienților a crescut ceea ce a dus și la
creșterea nevoii de dezvoltare de noi tehnologii. Însă costurile de fabricație a acestor
medicamente este ridicat. Astfel atenția este concentrată către dezvoltarea de noi forme de
dozare a medicamentelor existente pentru a menține costurile cât mai reduse.
ODT-urile sunt mai ușor acceptate de pacienți și au multe proprietăți biofarmaceutice
îmbunătațite în comparație cu tabletele convenționale. Prescrierea de ODT-uri a fost inițial
elaborată pentru pacienții de la geriatrie, pediatrie și psihiatrie care suferă de difagie. Astăzi,
ODT-urile sunt acceptate în farmacii, fără prescripție pentru tratarea de alergii, răceli și gripe.
Populația țintă s-a extins către pacienți care își doresc doze conveniente de administrat oriunde,
oricând și fără apă. Potențialul acestor forme de dozare este promițător datorită noilor tehnologii
combinate cu o cerere ridicată pe piață. Ținând cont de acest aspect, companiile farmaceutice ar
putea profita de gradul de acceptibilitate al produselor ODT de către pacienți.
Cu o continuă dezvoltare a excipienților farmaceutici, ne putem aștepta la crearea unor
tehnologii inovatoare pentru formularea tabletelor orodispersabile.
46
Capitolul VI. BIBLIOGRAFIE
1. Bandelin F. J., Compressed tablets by wet granulation, in Liebermann, Lachmann, Schwartz,
Pharmaceutical Dosage Forms, I (3), M. Dekker Inc., New York, 1989.
2. Bruera E., Alternate routes for home opioid therapy, in Pain: Clinical Updates (International
Association for the Study of Pain), Vol I.(2), Jul. 1993.
3. Dobetti L., Fast-Melting Tablets: Development and Technologies, Pharmaceutical
Technology Europe, 2000,12 (9), p.32-42.
4. Gafiţanu Eliza, Tehnică farmaceutică , Ed. Medicală, Iaşi, 1981.
5. Jaccard T.T., Leyder J., Une nouvelle forme galenique: le lyoc, Annales Pharmaceutiques
Francaises, 1985, 43 (2), p.123-133.
6. Kokova El Arini S, Clas S. D., Evaluation of Disintegration testing of different fast
dissolving tablets using the analyzer, Pharm. Dev. Technol. 2002,7(3), 361-71.
7. http://www.ajol.info/index.php/tjpr/article/view/44525/28030.
8. Leucuţa S., Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001.
9. Leucuţa S. E., Tehnologia formelor farmaceutice, Ed. Dacia, Cluj Napoca, 1995.
10. Pather S. I., Siebert M. J., Hontz J., Khankari K. Rajendra, Sangeeta V., Kumbale Ramya,
Enhanced Buccal Delivery of Fentanyl Using the OraVescent Drug Delivery System.
47
11. Popovici Adriana, Ban I. et. al., Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Ed. Mirton,
Timişoara, 1998.
12. Mendes W.R., Hridaya Bhargava, Lozenges, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,
Editors James Swarbrick, James C. Boylan, M. Dekker, N.Y., 2005,1686-1691.
13. Rong Kun Chang, Xiaodi Guo, Burnside A, B., Couch R. A., Fast dissolving tablets, Mark
Pharmaceutical Technology, 2000, 24(6), 52.
14. Rotteglia E., Compresse farmaceutiche, Ed.ll, Soc. Ed. Farmac. Milano, 1966.
15. Shangraw, R., Compressed tabiets by direct compression, in Liebermann, Lachmann,
Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms, M. Dekker Inc., New York, 1991,
16. Shangraw, R., Specialty tablets and capsules, in Modem Pharmaceutics, edited by Banker
G.S., Rhode S.C.T., M. Dekker Inc. New York, 1990, 427- 31.
17. http://jddtonline.info/index.php/jddt/article/view/130.
18. Stănescu V., Tehnică Farmaceutică, Ed. Medicală, București, 1983.
19. Stănescu V., Comprimate farmaceutice, Ed. Medicală, Bucureşti, 1972.
20. Stănescu V., Savopol E., Substanţe auxiliare farmaceutice, Ed. Medicală, Bucureşti, 1969.
21. Virley P., Zydis- a novel, fast dissolving dosage form (oral drug delivery), Manufacturing
Chemist, 1990,2(2), 36.
22. http://www.ElanNanoCristal-technology.htm.
23. http://ijcps.com/files/vol1issue2/1.pdf.
24. *** American Handbook of non-prescription drugs, Ed. by American Pharmaceutical
Association, 11-th Ed, 1997.
25. Shailesh Sharma, New generation of tablet: Fast dissolving tablet. 2008; 6 (1): 111-119.
26. http://www.revistagalenus.ro/dictionar-medicamente/item.
27. *** Biodisponibilite' des medicaments: Principes et problemes, Rapport OMS, Geneva 1974.
28. *** Farmacopeea Română, Ed. Medicală, Bucureşti, 1993 şi Supliment 2004.
29. *** Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Editors: Arthur E. Kibbe, Ainley Wade,
Paul J. Weller, Amer. Pharmaceutical Assoc., Vol. 3, Jan. 2000.
30. *** United States Pharmacopoeia 26, U.S. Pharmacopoeal Convention Inc., Rockville, 2002.
48
![Algozone [500mg,comprimate]](https://static.documente.net/doc/80x56/55cf9728550346d033900552/algozone-500mgcomprimate.jpg)
