REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 200926

Boala intestinalå inflamatorie cronicå (chronicinflammatory bowel disease-IBD), cunoscutå maifrecvent sub denumirea de colitå ulceroaså(ulcerative colitis), a fost revizuitå în 1988 înPediatric Clinics of North America (Kirschner BS,1988, 35, 189). De atunci s-au acumulat o seriede informa¡ii noi. O serie de noi aspecte relativ ladatele de predispozi¡ie geneticå ¿i la modificårilemucoasei intestinale ca råspuns imun al acesteia,au fost ob¡inute prin cercetåri asupra mecanismelorlor patogenice de bazå. Pacien¡ii au beneficiat deo serie de medicamente noi, care au dus la „lår-girea“ arsenalului terapeutic disponibil pânå atunciîn tratamentul colitei ulceroase.

Articolul descrie progresele recente în domeniu¿i prezintå „la zi“: tabloul clinic, evaluarea diag-nosticului ¿i „managementul“ copiilor cu colitåulceroaså (CU).

1. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE

Într-o serie de ¡åri, datele de sånåtate alepopula¡iei au fost ab¡inute prin cercetåri epide-miologice; o serie de rapoarte ample au eviden¡iato cre¿tere a inciden¡ei bolii inflamatorii intestinalecronice (BI IC). În ceea ce prive¿te copiii, unstudiu amplu efectuat în Sco¡ia a eviden¡iat ocre¿tere de trei ori a cazurilor noi de boalå Chron(BC) între 1968 ¿i 1983, ¿i o cre¿tere de 4,4 oridin 1968 în 1988 (Barton JR ¿i colab., 1989;Ferguson A ¿i colab., 1994).

În contrast, colita ulceroaså a prezentat o fluc-tua¡ie anualå, dar nu un trend ascendent consistentîn cursul aceleia¿i perioade.

Istoricul familial pozitiv cercetat într-un studiuinterna¡ional multicentric care a comparat 499 decopii cu BI IC (302 cu BC ¿i 197 cu CU) cu 998

7 REFERATE GENERALE

COLITA ULCEROASÅUlcerative colitis in children

Prof. Dr. Florea IordåchescuClinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. V. Gomoiu“, Bucure¿ti

Adreså de coresponden¡å:Prof. Dr. Florea Iordåchescu, Spitalul Clinic de Urgen¡å pentru Copii „M.S. Curie“, Bulevardul C-tin Brâncoveanu, Nr. 20, Sector 4,Bucure¿ti

REZUMATColita ulceroaså cronicå nespecificå råmâne o boalå cu etiologie necunoscutå, de¿i multe informa¡ii noicontinuå så fie aduse de cercetårile de bazå ¿i de „trialurile“ clinice.În cele mai multe cazuri, colita ulceroaså råspunde la terapia medicalå. Selectarea adecvatå a terapieimedicamentoase pentru un copil anume cu colitå ulceroaså, depinde de extinderea ¿i severitatea afec¡iunii.Articolul trece în revistå informa¡iile „la zi“ privind diagnosticul ¿i managementul adecvat care trebuie instituitimediat dupå evaluarea copilului cu colitå ulceroaså.

Cuvinte cheie: colita ulceroaså; copil.

ABSTRACTChronic nonspecific ulcerative colitis remaine a disease of unkown etiology, although much new informationcontinues to be gleaned from basic research and clinical trials. In most instances, ulcerative colitis respond tomedical therapy. Selecting appropriate drug therapy for a specific child dependends on the extent and severityof colitis. This article summarized the clinical information, diagnostic studies and approaches to managementthat should be considered when evaluating a child for ulcerative colitis.

Key words: ulcerative colitis; children.

27REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

de copii sånåto¿i-control a fost considerat cel maiimportant factor de risc pentru copiii cu BI IC (oddsratio 5,6) (Gilat T ¿i colab., 1987). Al¡i factori po-ten¡iali care pot influen¡a dezvoltarea CU la copii,cum ar fi alimenta¡ia la sân versus alimenta¡ia înformule, predispozi¡ia la gastroenteritå infantilå sauintoleran¡a alimentarå ¿i evenimentele stresante(ex.: moartea pårin¡ilor, divor¡, såråcie) nu eraustatistic diferite – în acest studiu – între pacient ¿igrupul de control.

Studiile pe gemeni demonstreazå, de asemenea,o cre¿tere a probabilitå¡ii pentru CU când unuldintre gemeni are CU; totu¿i, influen¡a este multmai pu¡in observatå pentru BC (boala Crohn) (TyskC ¿i colab., 1988). Prevalen¡a BI IC (boala infla-matorie intestinalå cronicå) este crescutå la evreiiAshkenazi ¿i la cei din SUA, în contrast cu cei dinIsrael (Roth MP ¿i colab., 1989). Interesant, asiaticiidin sudul Asiei care s-au deplasat din India înAnglia au prezentat de asemenea o înaltå inciden¡å,sugerând cå factorii de mediu pot influen¡a dezvol-tarea BI IC (Probert CSJ ¿i colab., 1993).

Recunoa¿terea cå nefumåtorii sunt mai probabilcandida¡i så dezvolte CU ¿i cå fumatul poate ame-liora simptomele sus¡ine de asemenea rolul influ-en¡ei exogene în modularea activitå¡ii CU.

2. STUDII GENETICE

Predispozi¡ia familialå ¿i etnicå pentru BI IC acondus la investiga¡ii intense asupra asocierii ge-netice în aceastå entitate. Toyada ¿i colegii (1993)au raportat cå pacien¡ii cu CU au o mare pro-babilitate de a prezenta alele HLA-DR2 (în contrastcu alelele HLA-DR 1/Dqw5 prezente la pacien¡iicu BC). Cu toate acestea, heterogenitatea geneticåa pacien¡ilor cu CU este demonstratå de prezen¡aanticorpilor anticitoplasmatici perinucleari (p-ANCA) în majoritatea cazurilor (66%-83%), darnu la to¡i pacien¡ii afecta¡i (Duerr RH et al. 1991;Proujousky R et al, 1993; Seibold F et al, 1994;Winter HS et al, 1994; Yang H et al, 1993).

Prezen¡a de p-ANCA pare så identifice un sub-grup de pacien¡i cu CU care sunt la risc pentrudezvoltarea colangitei sclerozante primare ¿iinflama¡iei cronice a rezervorului ileo-anal(i.e., „pouchitis“) la acei pacien¡i colectomiza¡i ¿icu „pungi ileale“ (ileal pouch) (Duer RH et al,1991; Seibold F et al, 1994).

3. ETIOPATOGENIE

De¿i patogeneza CU este necunoscutå, ipotezecurente includ predispozi¡ia geneticå care este

reflectatå printr-un råspuns imunologic alterat îninteriorul mucoasei intestinale (Mac Dermott RIet al, 1981; Sartor RB, 1994; Toyodta H et al,1993; Yang H et al, 1993).

Studii recente au utilizat „Knock-out genetechniques“ (tehnici de scoatere cu for¡a a genei)cu producerea experimentalå de enterocolitå la¿oarecii IL-10-deficient mice, cu deficien¡å deinterleukin (IL)-10 (Kuhn R et al, 1993) ¿i colitåla ¿oarecii IL-2-deficient mice, cu deficien¡å în IL-2(Sadlack et al, 1989). Microflora intestinalå estenecesarå în ac¡iunea de „triggering“ ¿i în per-petuarea BI IC la ambele modele animale. Cândaceste animale sunt crescute într-un mediu steril,fie nu se îmbolnåvesc (disease-free), fie dezvoltåo formå atenuatå de boalå.

Boala la ¿oarecii IL-2 deficien¡i pare så repre-zinte un model pentru CU la om. La 100% dintreaceste animale care supravie¡uiesc în primele 9såptåmâni de via¡å se dezvoltå o BI IC similaråclinic ¿i histologic cu CU. Intestinul sub¡ire nu esteafectat în acest model.

Mombaerts TP ¿i colab. (1993) au descris la¿oarece o entitate T-cell receptor (ex.: TCRα,TCRβ, TCRβx δ) mutant ce se aseamånå cu CUde la oameni. Autorii Mombaerts ¿i colab. su-gereazå cå boala ar putea avea originea în absen¡aαβ T-cell-mediated supression of β cells. Aceastaar fi concordantå cu modificårile mucoasei umanedin CU, care s-au demonstrat a fi secundareproducerii exagerate de Ig, în special a subclaselorIgG1 în CU (Mac Dermott RO ¿i colab., 1981). Deasemenea, s-au observat la ¿oareci predispozi¡iigenetice diferite – ex.: tulpini permisive – (129/Sv¿i C3H/Hc) ¿i mai pu¡in permisive (BALB/c) – alemuta¡iilor.

De¿i în trecut investigatorii au cercetat o etio-logie specificå (ex.: infec¡ioaså), ca o cauzå a CU,în prezent se pare cå mai mul¡i agen¡i infec¡io¿ipot fi „triggeri“ ini¡iali, sau ai unei recidive a CU(Kirschner BS, 1993; Sartor RB, 1994;Schumacher G ¿i colab., 1993). Date privind rolulcytokinelor în CU pot procura baza unei terapii¡intite ¿i specifice în boala umanå (Murch SH etal, 1991, Roth MP et al, 1989).

4. MANIFESTÅRI CLINICE ÎN CU LA COPIL

CU tinde så aibå o evolu¡ie mai complicatå lacopii decât la adul¡i. Existå o mare probabilitatede afectare pancolonicå versus implicarea colonicålimitatå, o cre¿tere a ¿ansei de extensie proximalåa bolii ini¡ial localizate ¿i o ratå crescutå de colec-tomie (Mir-Madglessi SH et al, 1986). Diagnosticul,

28 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

în general se efectueazå când pacientul are vârstaîntre 5 ¿i 16 ani, dar a fost descris ¿i un debut încursul perioadei de sugar (Chong SKF et al, 1986;Gryboski JD, 1993; Gryboski JD, 1994). Varia-bilitatea în vârsta de debut, extensia afectårii intes-tinale, severitatea simptomelor intestinale ¿i a mani-festårilor extraintestinale determinå diverse„patternuri“ de prezentare clinicå, care necesitå oabordare individualå a terapiei.

Mul¡i gastroenterologi pediatri considerå cå uncopil mic cu pancolitå ar constitui un caz cu oevolu¡ie particular definitå; totu¿i, Gryboski ra-porteazå rezultate contrastante la un grup de 38de copii cu CU care au fost diagnostica¡i sub vârstade 10 ani (Gryboski JD, 1993). De¿i 71% dintreace¿ti copii au pancolitå, majoritatea prezintå untablou clinic blând (53%) sau modest (37%) albolii. Numai 2 copii au necesitat colectomie dupåo perioadå de urmårire de 6 ani ¿i 7 ani.

Michener et al (1982) au observat cå frecven¡acolectomiei la copiii cu CU a scåzut semnificativîn cursul ultimelor douå decade. De¿i 48,9% dintrecopiii cu CU au efectuat colectomie între anii 1955¿i 1965, rata interven¡iei chirurgicale a scåzut la26,2% între 1965 ¿i 1974.

Aceaså schimbare reflectå fårå îndoialå ame-liorarea prin terapia medicalå (ex.: suport nutri-¡ional pe cale parenteralå, antibiotice cu spectrularg ¿i medicamente imunosupresoare). Pe lângåtratamentul medical, colonoscopia utilizatå mai de-grabå pentru supravegherea cancerului, decâtpentru realizarea unei „colectomii profilactice“, adevenit practicå standard în multe centre pentrucopii a cåror boalå se amelioreaza prin terapia me-dicalå.

Semne ¿i simptome prezente

Cele mai importante manifeståri ale CU sunt:scaune amestecate cu sânge ¿i mucus ¿i crampe lanivelul por¡iunii inferioare abdominale, care suntcel mai intense în cursul defeca¡iei.

Episoadele sunt caracterizate ca u¿oare, mo-derate sau severe, fiind în raport cu frecven¡a scau-nelor, intensitatea „sensibilitå¡ii“ abdominale, febra¿i concentra¡ia Hb ¿i albuminei (Truelove SC ¿icolab., 1959; Werlin SL ¿i colab., 1977).

Manifeståri sistemice ¿i extraintestinale

De¿i prezen¡a de sânge amestecat cu materiilefecale alerteazå pårin¡ii în vederea unei supra-vegheri medicale, în perioada ini¡ialå scaunele ¿isimptomele de CU pot fi fruste. În cazurile în caremanifestårile sistemice ¿i extraintestinale preced

¿i le „estompeazå“ pe cele intestinale, se pot creaerori de diagnostic ¿i întârziere în recunoa¿tereaCU (Hyams J, 1994; Kirschner BS, 1988). Erorilede diagnostic pot include: colita infec¡ioaså acutå(în special când un patogen enteric este izolat – înconcuren¡å cu debutul CU), anemia prin deficien¡åde fier, artrita reumatoidå juvenilå, tulburårile de ali-menta¡ie ¿i problemele de cre¿tere atribuite cauzelorendocrine (Hyams J, 1994; Kirschner BS, 1988;Motil KJ et al, 1993; Schumacher G et al, 1993).

Scåderea în greutateO scådere în greutate nea¿teptatå sau insu-

ficien¡a de a men¡ine o vitezå normalå a cre¿teriipot apårea în cursul fazei prodromale, anterioaresemnelor de debut ale CU. În popula¡ia de pacien¡istudiatå de Kirschner BS (1996), 68% dintre copiiaveau o scådere în greutate (în medie 4,1kg) înmomentul diagnosticului.

Artralgii ¿i artritåArtralgiile ¿i artrita sunt printre cele mai frec-

vente „acuze“ extraintestinale la copiii cu CU(Lindsey CA et al, 1974; Passo MH et al, 1986).În general, afectarea articularå este pauciarticularå,cu interesarea articula¡iilor mari (genunchi, gleznå¿i coxofemuralå). Acuzele articulare coincid frec-vent cu activitatea bolii ¿i se amelioreazå cu terapiamedicalå care scade inflama¡ia intestinalå de bazå.Deformårile articulare nu sunt o manifestare a CUasociate bolii articulare. Simptomele articularerefractare pot necesita terapie antiinflamatorienonsteroidianå, de¿i aceasta trebuie så fie limitatåca duratå din cauza posibilitå¡ii de a determina oexacerbare a bolii (Gibson GR et al, 1992). Pre-zen¡a spondilitei anchilozante este constant legatåde diagnosticul de boalå Crohn, în special la aceipacien¡i care sunt pozitivi pentru HLA- B27 (PassoMH et al, 1986).

Întârzierea cre¿terii ¿i matura¡iei sexualeÎntârzierea procesului de cre¿tere la copii cu

CU apare anterior recunoa¿terii CU ¿i independentde medica¡ia corticosteroidå.

Prezen¡a sa este sugeratå fie prin reducereavitezei cre¿terii (CM/an) pentru vârstå sau prinscådere a înål¡imii de la anterioara „måsuråtoare“a copilului. O ratå de cre¿tere sub 5 cm/an anteriormatura¡iei sexuale necesitå o evaluare promptåpentru a stabili dacå procesul de cre¿tere a fostoprit (National Center for Health StatisticsPercentiles, Maryland, 1980).

Interferen¡a cu cre¿terea este mai comunå lapacien¡ii cu BC (35%-85%) decât la cei cu CU(6%-12%) (Kanof MD et al; Kirschner BS et al,1988; Motil KJ et al, 1993). Estimarea vârsteischeletice prin efectuarea unei radiografii a mâinii

29REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

depisteazå o întârziere a matura¡iei osoase la copiiifårå un anterior record al cre¿terii.

Cauza insuficien¡ei cre¿terii la copiii cu CU estemultifactorialå. La copiii investiga¡i s-au depistat:subnutri¡ia cronicå, reducerea nivelului de peptidepromotoare ale cre¿terii (ex.: factorul de cre¿tereinsuline-like-(IG7) – sau somatomedinei C) sauposibil-cre¿terea cytokinelor circulante (Kelts DGet al, 1979; Kirschner BS et al, 1986; Murch SN etal, 1991; Thomas AG et al 1993; Thomas AG etal, 1993).

Malabsorb¡iaMalabsorb¡ia generalizatå este o manifestare

clinicå a CU deoarece intestinul sub¡ire nu esteafectat în aceastå afec¡iune. Malabsorb¡ia lactazeipoate så aparå ¿i så determine meteorism, crampeabdominale sau diaree; ea poate fi suspectatå lapacien¡ii a cåror etnie îi plaseazå la risc pentru defi-cien¡a lactazei intestinale (ex.: evrei, afro-ame-ricani, asiatici).

Enteropatia cu pierdere de proteine caracterizatåprin „pierdere“ de proteine prin intestinul inflamatpoate fi cuantificatå fie prin determinarea în fecalea á1-antripsinei, fie în specimene randomizate, fieca ¿i clearence (Grille et al, 1984).

Deficien¡a nutri¡ionalåReducerea aportului caloric a fost documentatå

la copiii cu BC (boalå Crohn) ¿i insuficien¡å acre¿terii care au o ingestiei de 1764 KJ/zi (420Kcal/zi), mai pu¡in decât la subiec¡ii sånåto¿i – control(Thomas AG et al, 1993).

Necesitå¡ile de proteine pot cre¿te deasupra celorrecomandate în mod normal, când existå o pierdereentericå de proteine (Grill B and al, 1984). Anemiaprin deficien¡å de fier este observatå în mod frecventla copiii cu CU ¿i pacien¡ii afecta¡i trebuie så primeascådoze terapeutice de fier (5mg/kg/zi) pânå ce anemiaeste corectatå. O serie de preparate pot necesita o triereînainte de a stabili forma farmaceuticå de fier careeste toleratå de pacient. Pacien¡ii care nu råspund lasuplimentarea oralå pot necesita administrarea de fierpe cale parenteralå. Barbara Kirschner (1996)utilizeazå fier dextran complex pe cale intravenoasåla copiii selecta¡i cu anemie cronicå. Doze test suntrecomandate pentru a putea identifica hipersensibi-litatea la fier ¿i scåderea riscului de reac¡ii serioase.Deficien¡a de zinc, care poate acompania excesivapierdere entericå de albuminå trebuie tratatå prinsuplimentare de sulfat de zinc (200 mg/zi) timpde 2-4 såptåmâni.

Întârzierea matura¡iei sexualeDezvoltarea pubertå¡ii poate fi întârziatå sau

opritå la pacien¡ii cu CU activå (Hyams J, 1994;Kirschner BS, 1990).

Deoarece efortul de cre¿tere la adolescent estelegat de stadiul de pubertate, interferen¡a cu dez-voltarea sexualå este frecvent epuizantå pentrupacientul cu CU. Studiile efectuate de KirschnerBS (1996) aratå cå atunci când apare menarha nueste necesar de a se anun¡a încetarea cre¿teriilineare (Kirschner BS, 1990). Cre¿terea dupåmenarhå este influen¡atå, la fetele cu boalå intes-tinalå inflamatorie (BI I), de vârsta la care s-ainstalat menarha. Fetele la care menarha începeînainte de 13 ani cresc cu o medie de 10,6 cmdupå debutul acesteia, în timp ce în cazurile cumenarha dupå 16 ani cresc numai cu 2,3 cm.

Leziunile cutaneo-mucoaseLeziunile cu aspect în „ciorchine“ sau ulce-

ra¡iile orale largi (ex.: stomatita aftoaså) suntfrecvent prezente în cursul puseului ini¡ial sau alrecidivelor CU. Leziunile cutanate extraintestinaleale CU includ eritemul nodos, pyoderma gangre-nosum ¿i erup¡iile difuze papulonecrotice. Evolu-¡iile favorabile uzuale ale leziunilor cutaneo-mu-coase coincid cu ameliorarea CU, de¿i pyodermagangrenosum poate fi refractarå ¿i necesitå oterapie intensivå localå ¿i sistemicå. Asociereasimptomelor colitice ¿i ulcerelor orale recurentecu ulcere genitale trebuie så alerteze medicul deposibilitatea unui sindrom Behçet.

Boala renalåCalculii renali se dezvoltå la aproximativ 6%

dintre pacien¡i; ei sunt predominant constitui¡i dinacid uric în CU ¿i din oxalat în BC. BC poate fiprecedatå de o perioadå de hematurie micros-copicå asimptomaticå.

Amiloidoza secundarå a fost raportatå lapacien¡ii copii cu BC, dar în literaturå nu sunt datecare så confirme apari¡ia amiloidozei la pacien¡iicopii cu CU.

Boala hepatobiliaråAfectarea ficatului ¿i a tractului biliar este ne-

obi¿nuitå, apårând la mai pu¡in de 4% dintre copiiicu BI I (CU ¿i BC) (Lloyd-Still JD, Cahan J, 1987).Cea mai frecventå complica¡ie descriså – PSC-primary sclerosing cholangitis – apare aproapeexclusiv la copiii cu CU. Interesant, multe dintrecazurile raportate de pediatri aveau semne clinice¿i date de laborator de boalå hepato-biliarå anteriorsemnelor intestinale de CU. Cele mai multe cazurisunt identificate din cauza unei cre¿teri a fosfatazeialcaline sau γ-glutamiltransferazei, eviden¡iate încursul monitorizårii de rutinå a pacien¡ilor.

Pruritul poate så nu fie prezent precoce înevolu¡ia bolii.

30 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

Recent, asocierea p-ANCA cu PSC a condusla conceptul cå aceastå asociere poate fi un markerde susceptibilitate geneticå pentru aceaståcomplica¡ie (Duerr RH et al, 1991; Seibold F et al,1994). Colangiografia retrogradå endoscopicå estenecesarå pentru eviden¡iera PSC-primarysclerosing cholangitis. Dacå acidul ursodeoxi-cholic cre¿te suficient fluxul biliar ca så reducåsau så previnå progresiunea „stenozei“ cåii biliareaceasta råmâne necunoscutå; din cauza serioaselorimplicåri ale colangitei sclerozante primare ¿irelativei protec¡ii a ursodeoxicholate, mul¡i pe-diatri gastroenterologi folosesc acest medicamentîn dozå de 15-25 mg/kg/zi pentru copiii cu PSC(Roth MP et al, 1989).

Alte cauze de boalå hepaticå cronicå – în specialhepatita autoimunå – trebuie excluse prin testeserologice adecvate ¿i punc¡ie-biopsie hepaticå,când func¡ia hepaticå este persistent anormalå.

Complica¡ii oculareComplica¡iile oftalmologice pot fi un semn de

BI I (boalå inflamatorie intestinalå) sau BI I se-cundarå terapiei cu corticosteroizi (Hyams J,1994). Uveita, irita ¿i episclerita sunt rare, apårândla mai pu¡in de 1% dintre pacien¡ii afecta¡i. Corti-costeroizii cresc frecven¡a cataractei subcapsulareposterioare ¿i cresc presiunea intraocularå.

Tripathi RC, Kirschner BS, Kipp MA et al(1994) ¿i Tripathi RC, Kipp MA, Tripathi BL et al(1994) au studiat rolul corticoterapiei steroide

asupra dezvoltårii acestei complica¡ii la copiii cuBI I (boalå inflamatorie intestinalå) ¿i au constatatcå susceptibilitatea individualå la corticosteroizi,mai degrabå decât doza de steroizi cumulatå, pareså influen¡eze frecven¡a opacitå¡ilor lenticulare ¿icre¿terea presiunii intraoculare.

Cre¿terea presiunii intraoculare mai mare de 20mmHg a fost constatatå la 22% dintre copiii trata¡icu steroizi, dar la nici un caz control.

Din fericire, scåderea dozei de prednison la maipu¡in de 10 mg/zi a redus presiunea intraocularåla normal la cei mai mul¡i copii. Cataractasubcapsularå posterioarå (ex.: gradul 1 care nuinterferå cu acuitatea vizualå) era observatå la20,7% dintre copii; totu¿i, numai 5,2% dintre pa-cien¡i prezentau cre¿terea presiunii intraoculare ¿icataractå, sugerând o diferitå susceptibilitate indi-vidualå pentru aceste leziuni oculare. În luminaacestor constatåri, evaluarea oftalmologicå trebuieså fie efectuatå la un interval de 6 luni la copiii ceprimesc o terapie de lungå duratå cu corticoste-roizi.

5. DIAGNOSTICUL COLITEI ULCEROASE LACOPIL

Pentru detalii în stabilirea diagnosticului CU lacopil ¿i adolescent a se vedea tabelul 1.

Tabelul 1. Stabilirea diagnosticului de colitå ulceroaså la copil ¿i adolescent

*Culturi de rutinå plus teste pentru Yersinia, E. coliH7: O157 ¿i Clostridium difficile**Limitarea insuflårii de aer prin clismå baritatå sau colonoscopie la pacien¡ii cu boalå severåpentru a reduce probabilitatea inducerii megacolonului toxic

31REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

Considera¡ii generale

Copiii cu CU pot så nu fi avut anterior problemede sånåtate. În aceste cazuri, impactul emo¡ional,mai ales în unele situa¡ii (de exemplu: examinarearectalå, efectuarea unei clisme baritate, a unei en-doscopii) poate fi considerabil. Pentru aceasta seva asigura copilului un confort care så permitå pre-zen¡a unuia dintre pårin¡i în cursul examinårilor ¿ia stabilirii încrederii în medicul examinator.

Excluderea agen¡ilor patogeni intestinali

Probabil cel mai important aspect al diagnos-ticului de CU este excluderea unei infec¡ii enterice.Agen¡ii patogeni ce pot mima CU includ: Shigella,Campylobacter, Aeromonas, Plesiomonas,Yersinia, Escherichia coli O157:H7, Clostridiumdifficile ¿i Entamoeba histolytica. În unele cazuri,gastroenterita este asociatå cu sau este un „trigger“al primului episod al BI I (Kirschner BS, 1993;Schumacher G et al, 1993).

Manifestårile histologice diferen¡iazå colitainfec¡ioaså acutå de BI I (Surawicz CM et al, 1994);totu¿i, nu întotdeauna este posibil så se diferen¡iezecu acurate¡e un proces infec¡ios de CU precoce înevolu¡ia bolii, chiar cu o evaluare a materialuluibiologic (Markowitz J et al, 1993).

Teste de laborator

Într-un prim stadiu, testele screening trebuie såincludå examenul scaunului pentru agen¡ii pato-geni enterici, prezen¡a de sânge ocult ¿i de leu-cocite în fecale ¿i o serie de teste selectate în sânge.

Testele sanguine folosite în screening-ulcopiilor cu CU includ: hemograma completå cuaten¡ie asupra detectårii reducerii volumuluicorpuscular mediu, cu prezen¡a sau nu a leuco-citozei, numårul de trombocite, serumalbumina,VSH, PCR (Campbell CA et al, 1982; Holquist Let al, 1989; Hirskner BS, 1988). Holoquist L ¿icolab. (1989) noteazå cå trombocitoza, hipo-albuminemia ¿i orosomucoidul seric crescut secoreleazå cel mai bine cu inflama¡ia histologicå acolonului în CU. Important de subliniat, totu¿i, estecå 36% dintre copiii pacien¡i au rezultatele testelorsanguine normale. Reactan¡ii de fazå acutå (VSH,PCR, orosomucoid) sunt mai crescu¡i la pacien¡iicu BC decât la cei cu CU (Campbel CA et al, 1982;Holmquist L et al, 1989; Kirschner BS et al, 1989).

Evaluarea radiologicå a vârstei scheletice esteindicatå la copiii cu staturå micå neexplicatå,pentru a stabili dacå matura¡ia întârziatå a sche-letului este prezentå.

Evaluarea endoscopicåEvaluarea endoscopicå asociatå cu biopsii – în

cele mai multe situa¡ii – stabile¿te diagnosticul deCU (Holomquist L et al, 1989; Kirschner BS et al,1993; Rossi T, 1988; Surawicz CM et al, 1994;Truelove SC et al, 1959).

În unele cazuri de colitå, datele endoscopice ¿ihistologice sunt atipice pentru CU ¿i BC. Ace¿ticopii sunt eticheta¡i ca având colitå nedeterminatå.În plus, precoce în evolu¡ia CU, datele histologicepot så nu permitå unui histopatolog så efectueze,fårå echivoc, diagnosticul de CU. Markowitz ¿icolab. (1993) au notat cå 5 din 12 copii care aunecesitat colectomie au prezentat un aspecthistologic atipic, constând din zone cu absen¡ainflama¡iei în rect ¿i sigmoid.

Copiilor cu boalå activå severå nu trebuie så lise efectueze insufla¡ie cu bariu sau colonoscopieextensivå pentru a evita precipitarea unui mega-colon toxic (Kirschner BS, 1996).

SedareaPediatrii gastroenterologi utilizeazå, de obicei,

în mod con¿tiincios sedarea, când efectueazåendoscopia la copii (Ament M et al, 1988; RossiT, 1988). Relaxarea induså cre¿te complian¡apacientului ¿i reduce teama pentru urmåtoarelestudii, în felul acesta, asigurându-se o examinarecompletå. Kirschner BS (1996) recomandå se-darea copilului cu midazolam (0,1mg/kg) ¿i me-peridine (1mg/Kg), care se administreazå intra-venos. Dozele urmåtoare sunt administrate cuindica¡ia nedepå¿irii unei doze cumulative de 0,3mg/kg de midazolam ¿i de 2mg/kg de meperidine.O monitorizare adecvatå a satura¡iei transcutanatea O2, a alurei cardiace ¿i presiunii sanguine trebuiemen¡inutå.

În unele centre se utilizeazå fentanyl intravenossau alte droguri. Anestezia generalå cu intuba¡ietrahealå este rezervatå copiilor care nu suportåendoscopia sau acelora care au „probleme“ ce potdetermina accentuarea hipoxemiei în cursulsedårii, cum ar fi bolile congenitale de cordcianogene sau bolile severe pulmonare sauneurologice.

Studii radiologiceDe la introducerea endoscopiei, clisma baritatå

nu mai este în general folositå ini¡ial în diag-nosticul CU. Dacå existå dubii asupra formeiclinice de colitå (CU versus BC) dupå sigmoido-scopie flexibilå sau colonoscopie, este indicatå oradiografie gastrointestinalå superioarå urmatå devizionarea intestinului sub¡ire în scopul deter-minårii dacå aspectele radiologice de BC sunt pre-zente. În unele cazuri, endoscopia gastrointestinalå

32 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

superioarå este utilizatå pentru excluderea BC înesofag, stomac sau duoden.

Scopul interven¡iei terapeutice

Interven¡ia medicalå se adreseazå:– controlului acuzelor gastrointestinale;– realizårii unui aport nutri¡ional adecvat

pentru o cre¿tere linearå normalå ¿i „un plus“în greutate;

– alinårii simptomelor extraintestinale (ex.:artralgie ¿i artritå sau anemie);

– evaluårii impactului bolii reflectat prin afec-tarea activitå¡ilor sociale ¿i absen¡elor ¿colare.

Activitå¡ile ¿colare (ex.: actvitå¡ile privilegiate –gimnastica, camera de baie) pot necesita så fie mo-dificate. Suportul emo¡ional trebuie så includå oaten¡ie specialå fa¡å de anxietate, depresie ¿i auto-considerare, manifeståri raportate la copiii cu BI I(Engstrõm I, Lindquist BL, 1991; Steinhausen HC,Kies H, 1982).

6. TRATAMENTUL COLITEI ULCEROASE

Tratamentul medical

Managementul medical al CU este prezentat întabelul 2.

Boala u¿oaråTerapia standard pentru copiii cu formå activå

u¿oarå este reprezentatå de sulfasalazinå sau deunul dintre noile preparate 5-ASA (5-aminosalicilat;mesalamine), fie singurå, fie în combina¡ie cuclismå (ex.: corticosteroid sau mesalaminå) saucorticosteroid foam (Barton JR et al, 1989; BiddleWL et al, 1990; Ferry GD et al, 1993; Giaffer MHet al, 1992; Griffiths A et al, 1993; Mulder CJJ etal, 1988; Sutherland LR et al, 1987; Tolia, 1992;Van Hees PAM et al, 1981).

Adolescen¡ii preferå spuma („foam“) datoritå„u¿urin¡ei“ de administrare ¿i reducere a senza¡ieide distensie rectalå ¿i urgen¡ei.

Doza ini¡iala de SASP pe cale oralå este de 25-40mg/kg/zi; aceasta este crescutå la 50-75 mg/kg/zi(maximum 4g/zi) dacå este necesar.

Preparatele 5-ASA pot fi eficiente la unii pa-cien¡i cu CU care nu au råspuns sau sunt „alergici“la SASP (Barden L et al, 1989; Giaffer MH et al,1992; Tolia V, 1992). Efectele adverse la SASPsunt bine cunoscute ¿i includ cefalee, tulburårigastrointestinale (în special gre¡uri), reac¡ii dehipersensibilitate (ex.: erup¡ii cutanate sau anemiehemoliticå), ¿i exacerbarea diareei sanguinolente(Barden N et al, 1989; Gryboski JD et al, 1989;Werlin SL et al, 1979). Complica¡ii rare asociate

Tabelul 2. Dozele medicamentelor utilizate în colita ulceroaså la copil

*Preparatele ASA trebuie proscrise la copiii cu un istoric de sensibilitate-sulfa sauefecte adverse la sulfasazalinå**Cyclosporina-nivelurile sanguine, presiunea sanguinå ¿i func¡ia renalå trebuiemonitorizate cu grijå***Numårul de celule (incluzând numårul trombocitelor) trebuie controlat înainteafiecårei doze såptåmânale pentru primele 4 såptåmâni, apoi la fiecare 2 såptåmânitimp de 1 lunå ¿i apoi în fiecare lunå

33REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

sunt: hepatotoxicitatea, neutropenia ¿i trombo-citopenia (Boyer DL et al, 1989; Gremse DA et al1989). Unii copii prezintå reac¡ii similare cu me-salamina ¿i ocazional durere rectalå intenså lapreparatele topice (Barden L et al, 1989). Desensi-bilizarea la SASP poate fi un succes la unii copiicu reac¡ii de hipersensibilitate selectate (Tolia V,1992). Barda ¿i colab. (1989) comparå mesalazinacu SASP în privin¡a toleran¡ei ¿i efectelor adversela copii. Din 45 de copii care au primit ini¡ial SASP¿i care ulterior au fost trata¡i cu mesalazine, 73%au preferat mesalazina datoritå u¿urin¡ei de ad-ministrare ¿i reducerii gre¡urilor ¿i vårsåturilor.Totu¿i, 6 copii erau incapabili så tolereze mesala-zina din cauza cefaleei sau durerilor abdominale,dar au fost trata¡i cu succes cu SASP. Autorii auraportat cå ambele medicamente erau echivalenteîn eficacitate în men¡inerea remisiunii dupå colitå,fie datoritå CU sau BC.

Studii limitate la pacien¡i cu CU localizatå la nivelrectosigmoidian au prezentat rezultate benefice cuclisme cu butirat (Scheppach W et al, 1992).

Agen¡ii antispasmodici – loperamid sau di-phenoxilat cu atropinå – pot fi utili în diminuareadiareei ¿i crampelor la copiii cu boalå u¿oarå. Dozemici din aceste preparate (2 mg) înainte de a mergela ¿coalå sau la maså pot reduce anxietatea datoratåurgen¡ei de defecare sau incontinen¡ei, de¿i uniigastroenterologi pediatri evitå prescrierea acestormedicamente pentru prevenirea excesivå a folosiriilor ¿i a inducerii megacolonului toxic (KirschnerBS, 1996).

Boala moderatå-severåPrezen¡a frecventå de scaune diareice cu sânge,

crampe abdominale severe sau sensibilitate lapalparea abdomenului, febrå, anemie ¿i hipoalbu-minemie sunt indica¡ii pentru terapia cu cortico-steroizi. Se recomandå methil prednisolon intra-venos sau hidrocortizon în dozå echivalentå de1-2 mg/kg/zi de prednison. Administrarea delichide intravenos, a unei medica¡ii ¿i unelerestric¡ii ale aportului dietetic pot fi necesare pentrua diminua motilitatea intestinalå. Eficien¡a unorpractici terapeutice ca perfuzia continuå cuhidrocortizon sau corticotropin (Meyers S et al,1983) versus administrarea în bolus la copiii foartesever bolnavi este necunoscutå. Puls-terapia cumethilprednisolon în doze mari (1 g/zi, 3 zile)determinå o ratå de remisiune inferioarå ¿i o maimare probabilitate de colectomie decât dozeleconven¡ionale de prednisolon (64 mg/zi) într-unstudiu pe pacien¡i spitaliza¡i pentru CU(Rosemberg W et al, 1990). Antibioticele (ex.:

aminoglicozide ¿i metronidazol sau cefalosporinede genera¡ia a doua) sunt frecvent administrate încazurile severe de CU, de¿i eficacitatea lor nu afost stabilitå.

Un raport relativ recent (Turunen U et al, 1994)sugereazå cå ciprofloxacina reduce inciden¡a co-lectomiei la pacien¡ii care sunt refractari la terapiacu corticosteroizi (Turunen U ¿i colab, 1994).Perfuziile cu albuminå (1g/kg/zi) ¿i cu concentratede eritrocite sunt benefice la pacien¡ii cu edemehipoproteice sau anemie severå ¿i pierderi delichide. Monitorizarea hematologicå ¿i a electro-li¡ilor (K, Ca, Mg) este esen¡ialå.

Råspunsul la terapia medicalå intensivå

Perspectivele privind timpul de råspuns la copiiicu CU severå au suferit schimbåri de la descriereaefectuatå de Werlin ¿i colab. (1977). În studiulcitat, 14 copii cu CU severå ¿i 5 copii cu colitåseverå tip BC au primit un regim terapeutic intensivde corticosteroizi i.v. asociat unui suport nutri¡ionaladecvat. Semnele clinice de ameliorare au fostnotate în curs de 12 zile de interven¡ie medicalå,în cele mai multe cazuri. Råspunsul copiilor înexperiment la primul „atac“ de colitå, a fost multmai bun decât la cei care au prezentat recidive.(83% versus 31%). Durata råspunsului a fost scurtå,numai 1 caz din 8 a råspuns ini¡ial, observându-se un råspuns mai bun dupå 24 de luni.

Seashore ¿i colab. (1982) au studiat efectul nu-tri¡iei parenterale ¿i terapiei i.v. cu steroizi la 8 copiicu CU severå. 4 cazuri au devenit asimptomaticeîn decurs de 7-20 de zile, ¿i 4 au necesitat inter-ven¡ie chirurgicalå. În cursul perioadei de urmårire,2 din 4 care au råspuns la terapia medicalå auevoluat favorabil, iar 2 au primit medica¡ie adi¡io-nalå. Autorii au eviden¡iat cå nu au putut identificamanifestårile specifice clinice sau de laborator careså precizeze care pacien¡i vor råspunde la terapiamedicalå.

Gold ¿i colab. (1993) au raportat rezultate maibune la 10 copii cu CU severå spitaliza¡i de peste2 såptåmâni în terapie intensivå. În cursul urmåririievolu¡iei pe o perioadå de 7 luni, numai 2 pacien¡iau necesitat interven¡ie chirurgicalå, 6 din 10 pa-cien¡i erau în remisiune ¿i 2 au avut boalå activå.

Terapia de între¡inereCorticosteroizii sunt administra¡i zilnic pânå

când crampele ¿i hematochezia înceteazå. Ei sescad progresiv cu 2,5-5, mg la fiecare 1-2 såptå-mâni. Oprirea progresivå a corticosteroizilor poate

34 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

rar så fie urmatå de dezvoltarea unei cefalee severe,ce semnaleazå un tablou de pseudotumor cerebri,sau de un ileus acut ce simuleazå o obstruc¡ie intes-tinalå (Stelzer M et al, 1990).

Unii pediatri gastroenterologi întrerup terapiacu corticosteroizi prin reducere progresivå a dozei,ajungând dupå o perioadå la stoparea terapiei. Al¡ipediatri gastroenterologi continuå terapia prinadministrarea tip alternate-day regimen. Predni-sonul în dozå de 40-50 mg în administrare unicåla fiecare a 2-a zi poate men¡ine remisiunea bolii,permi¡ând, de asemenea, o cre¿tere normalå(Sadeghi-Nejad A, Senior B, 1968). Powell-Tuck¿i colab. au observat cå scåderea corticosteroizilorîn tipul alternate–day, scade frecven¡a recidivelorla pacien¡ii adul¡i care prezintå frecvent experien¡aunei exacerbåri CU (Powell-Tuck J et al, 1981).Noile preparate de corticosteroizi (ex.: budesonide)care „suferå“ rapid „un prim pas“ în metabo-lizarea hepaticå sunt utiliza¡i în „trialuri clinice“la pacien¡ii cu BI I (Greenberg GR et al, 1994;Gross V et al, 1994; Löfberg R et al, 1994;Rutgeerts T et al, 1994). Studii europene au de-monstrat eficacitatea budesonidului în preparateletopice (în clisme) la pacien¡ii cu colitå ulceroasådistalå (Löfberg R et al, 1994). Diminuarea su-presiei axei hipotalamo-hipopituitare-adrenale, încompara¡ie cu corticosteroizii conven¡ionali, estebeneficå în reducerea riscului insuficien¡ei cre¿terii¿i demineralizårii osoase la copii.

Terapia imunosupresoare la copil

Azathioprina ¿i 6-MercaptopurinaMedicamentele imunosupresive ca azathioprina

¿i 6-mercaptopurina (6-MP), suprimå activitateabolii la aproximativ 70% dintre copiii steroido-dependen¡i sau steroido-refractari, astfel permi¡ândreducerea sau întreruperea terapiei (Markowitz Jet al, 1990; Verhave M et al, 1990). Perioada lungåde timp necesarå pentru a produce un efect generalexclude utilizarea lor în cursul episoadelor acuteale colitei acute severe. Complica¡iile induse dedrog la pacien¡ii pediatrici sunt scåzute ¿i rar estenecesarå întreruperea terapiei (Markowittz J et al,1990; Verhave M et al, 1990). Avertizarea adecvatåasupra pancreatitei ¿i a necesitå¡ii unei monitorizåriregulate de laborator privind neutropenia,trombocitopenia, anemia sau disfunc¡ia hepaticåeste esen¡ialå. Kirschner BS (1996) a våzut treicopii (doi cu CU ¿i unul cu BC) care au prezentatpancreatitå în cursul primelor 2 såptåmâni de laini¡ierea terapiei; toate aceste cazuri s-au rezolvatprin discontinuarea intermitentå ¿i apoi întreru-perea terapiei. Poten¡ialul malign pe termen lung

nu pare så fie mai mare decât la popula¡ia generalå(Present DM et al, 1989). Doza recomandatå de6-MP este 1,0-1,5 mg/kg/zi ¿i 1,5-2 mg/kg/zipentru azathioprinå. Kirschner BS (1996) sfåtuie¿tepårin¡ii så anun¡e medicul când apar febra sau altesemne de boalå infec¡ioaså, ca så se efectuezeculturi adecvate ¿i så se instituie în timp util terapiecu antibiotice.

Methotrexat (MTX)MTX a fost raportat ca benefic la pacien¡ii adul¡i

cu CU sau cu BC (Feagen BG et al, 1995; KorzarekAR et al, 1989; Korzaerck RA, 1993) de¿i efectulsåu pare a fi mai constant la pacien¡ii cu BC. Rolulsåu în BII nu a fost descris. Graham LD ¿i colab.,(1992) pe un lot de copii cu artritå reumatoidå careau primit doze totale de 0,8-3g pentru 84-296 desåptåmâni, n-au notat hepatotoxicitate ¿i nicieviden¡å de fibrozå (Graham LD et al, 1992).

CyclosporinaCyclosporina a fost utilizatå la adul¡i selecta¡i

¿i la câ¡iva copii cu CU severå refractarå(Kirschner BS et al, 1989; Lichtiger S et al, 1994;Ramakrishna J et al, 1994; Sandborn WJ et al,1992; Treem WR et al, 1991). Induc¡ia remisiuniipoate fi urmarea fie a terapiei orale (Treem WR etal, 1991), fie a terapiei parenterale (Kirschner BSet al 1989; Lichtiger S et al, 1994; Ramakrishna Jet al, 1994; Sandborn WJ et al, 1992).

Ameliorarea este evidentå în 7-10 zile la 60%-70% dintre pacien¡ii care intrå în remisiune.Efectele adverse poten¡iale includ: hipertensiuneaarterialå, tremorul, hirsutismul, convulsiile, insu-ficien¡a renalå poten¡ialå. În experien¡a luiKirschner BS (1996), 6 din 7 copii cu colitå severåse amelioreazå suficient pentru a fi externa¡i dinspital. În cursul evolu¡iei bolii ce a variat de la 1lunå la 4 ani, totu¿i, to¡i au suferit o recådere sau oboalå prelungitå steroid-dependentå, ce necesitåcolectomie. Treem WR ¿i colab. (1991) au raportatfolosirea oralå de cyclosporinå (8,3 mg/kg/zi) la6 copii cu CU severå; to¡i s-au ameliorat ini¡ial, 4au necesitat ulterior colectomie la 8 luni de lastartul terapiei cu cyclosporinå. Astfel, beneficiulpe termen lung al acestei terapii intensive ¿i foartescumpe este nesigur (Kirschner BS, 1996).Ramakrishna J et al (1994) sugereazå totu¿i cå rolulacestei medica¡ii (cyclosporinå, 6 MP) poate fiinducerea remisiunii la pacien¡ii foarte severbolnavi; de aici concluzia cå cele douå medi-camente imunosupresoare (6-MP ¿i cyclosporina)sunt probabil în unele cazuri eficiente. La uniipacien¡i trata¡i cu cyclosporinå s-a dezvoltat colita

35REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

ulcerativå ca o parte a efectului imunosupresiei,urmare a transplantårii hepatice (Passfall J et al,1992).

Interven¡ia nutri¡ionalå

Importan¡a evaluårii ¿i a suportului nutri¡ionalla copii este ilustratå de BII (boalå inflamatorieintestinalå) asociatå cu retardul cre¿terii. Mal-absorb¡ia nu este o manifestare clinicå a CU ¿i deaceea nu trebuie socotitå ca urmare a deficituluinutri¡ional constatat la ace¿ti bolnavi. O serie destudii efectuate la copii cu BII includ pacien¡i cuBC, mai degrabå decât cu CU. Copiii cu BC tindså-¿i reducå aportul dietetic sub acela recomandatpentru vârstå, pentru a diminua simptomele indusede alimenta¡ia zilnicå (Kelts DG et al, 1979;Kirschner BS et al, 1981; Thomas AG et al 1993).Anularea insuficien¡ei cre¿terii este urmatå de ovarietate de måsuri folosite pentru a pune învaloare aportul caloric, indiferent dacå se reali-zeazå prin intermediul alimenta¡iei enterale sauparenterale (Aiges H et al, 1989; Beattie RM et al,1994; Belli DC et al, 1988; Kelts DG et al, 1979;Kirschner BS et al,1981; Navarro J et al, 1982;Sanderson IR et al, 1987; Seashore JH et al, 1982;Seidman EG et al, 1986; Strobee CT et al, 1979).Împreunå, formulele elementale ¿i polimerice con-tribuie la revenirea la normal a stårii de nutri¡ie ¿ila stimularea procesului de cre¿tere (Aiges H etal, 1989; Beattie RM et al, 1994; Belli DC et al,1988; Kelts DG et al, 1979; Kirschner BS et al,198; Navarro J et al, 1982; Seidman EG et al1986). Recomandårile calorice, dacå sunt calculatepe kg de greutate, la debutul terapiei sunt de obiceimai mari (70-100 Kcal/kg) decât la copiii sånåto¿i,deoarece pacien¡ii au de obicei o scådere în greutate¿i necesitå calorii adi¡ionale pentru restabilireastårii de nutri¡ie. Recomandårile privind aportulde proteine sunt, în mai multe studii, similare cucele ale copiilor sånåto¿i. Pentru realizarea uneicre¿teri normale, activitatea bolii ¿i aportul nutri-¡ional trebuie så fie adecvate unei perioade pre-lungite de timp, care dureazå pânå la completamatura¡ie scheleticå (Kirschner BS et al, 1996).

Agen¡ii infec¡io¿i ca „triggeri“ ai recidivelor

În ciuda terapiei medicale, recidivele în CUapar la majoritatea pacien¡ilor. Frecvent, nici ocauzå declan¿antå nu este evidentå, dar uneoriinfec¡iile intercurente constituie „trigger-ul“ uneiexacerbåri a activitå¡ii bolii (Gebhard RL et al,1982; Gryboski JD et al, 1991; Kangro HO et al,1990; Kirschner BS et al, 1993; Schumacher G et

al, 1993). Gryboski JD (1991) a raportat o frec-ven¡å mai mare decât cea a¿teptatå a toxineiClostridium difficile (16% versus 4%) în cursulexacerbårii bolii intestinale inflamatorii (BII) lacopii, dar al¡i autori nu au dovedit aceastå afirma¡ie.

Mul¡i pediatri gastroenterologi trateazå copiiicu forme moderate-severe de BII ¿i cu scaunepozitive pentru toxina de Clostridium difficile cuvancomicinå în doze de 0,5-2 g/zi timp de 7-10zile (Viscidi RP, 1981) sau cu metronidazol, îndozå de 10-15 mg/kg/zi (maximum 1,5g/zi)(Bartlett JG, 1985). Råspunsul clinic apare deobicei în 3-6 zile ¿i eliminarea toxinei în 7-10 zile.

Infec¡iile virale pot precipita activitatea bolii launii copii cu BII (Gebhard RL et al, 1982; KangroHO et al, 1990). Gebhard RL ¿i colab. (1982),determinå prospectiv titrurile scåzute pentru viru-surile enterice selectate (ex.: rotavirus, agentulNorwalk sau adenovirusul). În minoritatea ca-zurilor în care cresc titrurile serologice (8 din 77pacien¡i), recidiva era mai prelungitå. La copiii cuileostomie, infec¡ia cu rotavirus poate duce la maripierderi de fluide, cu hipotermie consecutivå (GrillBB et al, 1984).

Infec¡iile respiratorii pot, de asemenea,fi „trigger“ al recidivei la copiii cu BIIC (KangroHO et al, 1990). O evaluare prospectivå a 64 decopii cu CU ¿i a 18 cu BC a demonstrat cå 42%dintre infec¡iile cu influenza A ¿i B, virusul sinci¡ialrespirator, Mycoplasma pneumoniae, rubeola, vi-rusul Epstein-Barr, herpes simplex ¿i adenoviruserau asociate cu o exacerbare a simptomelor BIIC(bolii inflamatorii intestinale cronice).

Interven¡ia chirurgicalå

De¿i accentul acestui articol este pus petratamentul medical al BIIC la copil, o con¿tien-tizare a momentului corect al unei interven¡ii chi-rurgicale care ar reduce complica¡iile este esen¡ialåîn managementul pacien¡ilor cu BIIC.

Telander RL (1993) a aråtat pentru prima datåindica¡iile colectomiei la 100 de copii cu CU.Factorii majori ce impun interven¡ia chirurgicalåsunt:

– boalå intractabilå (64%);– insuficien¡a refractarå a procesului de cre¿-

tere (14%);– megacolonul toxic (6%);– hemoragia (4%);– perfora¡ia (3%);– profilaxia cancerului (2%).Michener WM et al (1979) au analizat riscul

de dezvoltare a cancerului de colon la 333 de

36 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

pacien¡i cu CU în cursul copilåriei, cu urmårire peo perioadå medie de 11 ani ¿i 8 luni. Dintre cei333 de pacien¡i cu CU, 9 au dezvoltat adeno-carcinom de colon, cu un caz diagnosticat caadenocarcinom dupå 11 ani de la stabilireadiagnosticului de CU. Ekbom A et al (1992) aunotat cå la pacien¡ii cu pancolitå riscul de cancerla 35 de ani de la diagnosticul de CU era de 30%la un grup de studiu ¿i de 40% la cei diagnostica¡ianterior cu CU la vârsta de 15 ani.

Autorii concluzioneazå cå în condi¡iile uneiabordåri active a pacien¡ilor cu CU prin tratamentmedical ¿i chirurgical, la pacien¡ii al cåror coloneste intact, nu existå riscul unei cre¿teri semni-

BIBLIOGRAFIE

1. Aiges H, Markowitz J, Rosa L, et al – Home nocturnalsupplemental nasogastric feedings in growth retarded adolescentswith Crohn’s disease. Gastroenterology 1999, 97, 905

2. Ament ME, Berquist WE, Vargas J et al – Fiberoptic upperendoscopy in infants and children. Pediatr Clin North Am, 1988, 35,141

3. Barden L, Lipson A, Pert P et al – Mesalazine in childhoodinflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 1989, 3, 597

4. Bardett JC – Treatment of Clostridium difficile colitis.Gastroenterology, 1985, 89, 1192

5. Barton JR, Gillon S, Ferguson A – Incidence of inflammatorybowel disease in Scottish children between 1968 and 1983, marginalfall in ulcerative colitis, three-fold rise in Chron’s disease. Gut, 1989,30, 618

6. Beattie RM, Schriffrin EJ, Donnett-Hughes A et al – Polymericnutrition as the primary therapy in childen with small bowel Chron’sdisease. Aliment Pharmacol Ther, 1994, 8, 609

7. Belli, DC, Seidman E, Bouthillier L et al – Chronic intermittentelemental diet improve growth failure in children with Chron’sdisease. Gastroenterol, 1988, 94, 603

8. Biddle WL, Miner PB – Long-term use of mesalamine enemas toinduce remission in ulcerative colitis. Gastroenterology, 1990, 99, 113

9. Bousvaros A, Werlin S, Tolia V et al – Effects of ursodeoxycholicacid on biochemical parameters in children with primary sclerosingchlolangitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, 21, 325

10. Boyer DL, Ulyses B, Li K at al – Sulfasalazine-inducedhepatotoxicity in children with inflammatory bowel disease. J PediatrGastr Nutr 1989, 8, 528\

11. Campbell CA, Walker-Smith JA, Hindocha P et al – Acutephase proteins in chronic inflammatory bowel disease. J PediatrGastroenterol Nutr, 1982, 1, 193

12. Chong SKF, Blackshaw AJ, Morson BC et al – Prospectivestudy of colitis in infancy and early childhood. J Pediatr GastroenterolNutr, 1986, 5, 352

13. Duerr RH, Targan SR, Landers CJ et al – Neutrophil cytoplasmicantibodies: A link between primary sclerosing cholangitis andulcerative colitis. Gastroenterology, 1991, 100, 1385

14. Ekbom A, Helmick CG, Zack M et al – Survival and causes ofdeath in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology, 1992, 103, 954

15. Ergstrom I, Lindguise BL – Inflammatory bowel disease inchildren and adolescents: A somatic and psychiatric investigation.Acta Pediatr Scand, 1991, 86, 640

16. Feagen BG, Rochon J, Fedorak RN et al – Methotrexate for thetreatment of Crohn’s disease. N Engl J Med, 1995, 332, 292

ficative de malignitate colo-rectalå. Explica¡iapentru un risc scåzut pentru cancer, fa¡å de dateleanterior prezentate, constau într-un mai bun control¿i de duratå al evolu¡iei bolii, printr-o terapie deduratå cu SASP sau acid 5-aminosalicilic. Al¡iautori au sugerat cå suplimentarea de folat poatecontribui la o reducere a frecven¡ei adenocar-cinomului la pacien¡ii cu CU cu evolu¡ie de duratå(Lashner et al, 1989).

Baza¡i pe ultimele date din literaturå, se poatespune cå o supraveghere colonoscopicå a pa-cien¡ilor cu CU se recomandå a fi începutå dupå 8ani de la stabilirea diagnosticului de pancolitå(Kirschner BS et al, 1996).

17. Ferguson A, Shosh S, Choundari CP – Analysis of diseasedistribution, activity and complications in the patients withinflammatory bowel disease. L’Internist, 1994, 2, 17

18. Ferry GD, Kirschner BS, Grand RJ et al- Olsalazine versussulfosalazine in mild to moderate childhood ulcerative colitis. Resultsof the pediatric Gastroenterology Colaborative Research GroupClinical trial. Pediatric Gastroenterol Nutr, 1993,17,32

19. Gebhard RL, Greenberg HB, Sigh N et al – Acute viral enteritisand exacerbations of inflammatory bovel disease. Gastroenterology,1982,83,1207

20. Giaffer MH, O‘Brien CJ, Holdsworth CD – Clinical tolerance tothree 5 –aminosalicylic acid releasing preparations in patients withinflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulfasalazine.Aliment Pharmacol Therap, 1992,6,51.

21. Gibson GR, Whitacre EB, Ricotti CA – Colitis induced bynonsteroidal anti-inflammatory drugs. Report of four cases andreview of the literature. Arch Intern Med, 1992, 152, 625.

22. Gilat T, Hacohen D, Lilos P at al – Childhood factors in ulcerativecolitis and Crohn’s disease. An international cooperative study. ScandJ Gastroenterology, 1987, 22, 1019

23. Gold DM, Levine JJ, Pettei MJ – Prolonged medical therapy forsevere ulcerative colitis. Gastroenterology, 1993, 104, A708

24. Graham LD, Myones BL, Rivas-Chacon RF et al – Morbidityassociated with long-term methotrexate therapy in juvenilerheumatoid arthritis. J Pediatr, 1992, 128, 468

25. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F et al – Oral budesonide foractive Chron’s disease. N Engl J Med, 1994, 331, 836

26. Gremse DA, Bancroft J, Moyer MS – Sulfasalazinehypersensitivity with hepatotoxicity, thrombocytopenia and erythroidhypoplasia. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1989, 9, 261

27. Griffiths A, Koletzko S, Sylvester F et al – Slow-release 5-aminosalicylic acid therapy in children with small intestinal Chron’sdisease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1993, 17, 186

28. Grill BB, Andiman WA, Grybosky JD – Rotavirus inducedelectrolyte losses in a patient with ileostomy. Am J Dis Child, 1983,137, 1127

29. Grill B, Hillemeier AC, Grybosky JD – Fecal á1-antitripsinclearance in patients with inflammatory bowel disease. J PediatrGastroenterol Nutr, 1984, 3, 56

30. Gross V, Roth M, Uberschaer T et al – Treatment of activeCrohn’s ileocolitis with enteric coated budesonide. Gastroenterology,1994, 106, A 694

31. Gryboski JD, Spiro HM – Prognosis in children with Crohn’sdisease. Gastroenterology, 1978, 74, 807

32. Gryboski JD – Clostridium difficile in inflammatory bowel diseaserelapse. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1991, 13, 30

37REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

33. Gryboski JD – Ulcerative colitis in children 10 yearsz or younger. JPediatr Gastroenterol Nutr, 1993, 17, 24

34. Gryboski JD – Chron’s disease in children 10 years old or younger.Comparison with uolcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol, Nutr,1994, 18, 174

35. Holmquist L, Ahren C, Fallstrom SP – Relationship betweenresults of laboratory tests and inflammatory activity assessed bycolonoscopy in children and adolescents with ulcerative colitis andchron’s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1989, 9, 187

36. Hyams J – Extraintestinal manifestations of inflammatory boweldisease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994, 19, 7

37. Kangro HO, Chong SKF, Hardiman A et al – A prospective studyof viral and mycoplasma infections in chronic inflammatory boweldisease. Gastroenterology, 1990, 98, 549

38. Kanof MD, Bayless TM – Decreased height velocity in Chron’sdisease. Gastroenterology, 1985, 88, 1437

39. Kelts DG, Grand RJ, Shen G et al – Nutritional basis of growthfailure in children and adolescents with Chron’s disease.Gastroenterology, 1979, 76, 720

40. Kirschner BS, Voinchet O, Rosenberg IH – growth retardation inchildren with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1978,75, 504

41. Kirschner BS, Klich, JR, Kalman SS et al – Reversal of growthretardation in Crohn’s disease with therapy emphasizing oralnutritional restitution. Gastroenterology, 1981, 80, 10

42. Kirschner BS, DeFavaro MV, Jensen W – Lactose malabsorbtionin children and adolescents with inflammatory bowel disease.Gastroenterology, 1981, 81, 829

43. Kirschner BS, Sutton MM – Somatomedin-C levels in growth-impaired children and adolescents with chronic inflammatory boweldisease. Gastroenterology, 1986, 91, 830

44. Kirschner BS – Inflammatory disease in children. Pediatr ClinNorth Am, 1988, 35, 189

45. Kirschner BS, Whitington PF, Malfeo-Klein R – Experience withcyclosporin A (Cy A) in severe non-specific ulcerative colitis. PediatrRes, 1989, 25, A117

46. Kirschner BS – Consequence for growth and development in chronicinflammatory bowel disease. Acta Pediatr Scand, 1990, 366, 98

47. Kirschner BS, Uebler N, Sutton MM – Growth after menarche inpediatric patients with chronic inflammatory bovel disease.Gastroenterology 1993, 104: A 629.

48. Kirschner BS – Does acute infection trigger chronic inflammationin pediatric patients with chronic inflammatory bowel diseaseGastoenterology. 1993, 104:A 725

49. Korareck AR, Patterson DJ, Gelfand MD et al – Methotrexateinduces clinical and histologic remission in patients with refractoryinflammatory bowel disease. Ann Intern Med, 1989, 110, 353

50. Kozareck RA – Review article: immunosuppressive therapy forinflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 1993, 7, 117

51. Kühn R, Lohler J, Rennick D et al – Interleukin-10-decient micedevelop chronic enterocolitis. Cell, 1993, 75, 263

52. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M et al – Colorectal cancerrisk and mortality in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology,1992, 103, 1444

53. Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL at al – Effect of folatesupplementation on the incidence of dysplasia and cancer in chroniculcerative colitis – a case control study. Gastroenterology, 1989, 97, 255

54. Lichtiger S, Present D, Kornbluth A et al – Cyclosporine insevere ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med,1994,330,1841

55. Lindsey CB, Schaller JG – Arthritis associated with inflammatorybowel disease in children. J Pediatr, 1974, 84,16.

56. Lloyd –Still JD, Cahan J – Liver disease associated with childhoodinflammatory bowel disease (IBD), abstr. Hepatology, 1987, 7,1008.

57. Lõfberg R, Thomson O Ostergaard, Langholz E et al –Budesonide versus prednisolone retention enemas in active distalulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 1994, 8, 623

58. MacDermott RP, Nash GS, Bertovich MJ et al – Alteration of IgM, Ig G and Ig A syntheses and secretion by peripheral blood andintestinal mononuclear cells from patients with ulcerative colitis andCrohn’s disease. Gastroenterology, 1981, 81, 844

59. Markowitz J, Rosa J, Grancher K et al – Long-term 6-mercaptopurine treatment in adolescents with Chron’s disease.Gastroenterology, 1990, 99, 1347

60. Markowitz J, Kahn E, Grancher K et al – Atypical rectosygmoidhistology in children with newly diagnosed ulcerative colitis. A JGastroenterol, 1993, 88, 2034

61. Meyers S, Sachar DB, Goldberg JD et al – Corticotropin versushydrocortisone in the intravenous treatment of ulcerative colitis. Aprospective randomized double-blind clinical trial. Gastroenterology,1983, 85, 351

62. Michener WM, Farmer RG, Mortimer EA – Long-term prognosisof ulcerative colitis with onset in childhood or adolescence. J ClinGastroenterol, 1979, 1, 301

63. Michener WM, Whelan G, Greenstreet RL at al – comparison ofthe clinical features of Chron’s disease and ulcerative colitis with onsetin childhood or adolescence. Cleveland Clin Quart, 1982, 49, 13

64. Mir-Madjlessi SH, Michener WM, Farmer RG – Cause andprognosis if idiopathic ulcerative proctosigmoiditis in young patients.J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1986, 5, 570

65. Mombaerts P, Mizoguchi E, Grusby MJ et al – Spontaneousdevelopment of inflammatory bowel disease in T cell receptormutant mice. Cell, 1993, 75, 275

66. Motil KJ, Grand RJ, Davis-Kraft L et al – Growth failure inchildren with inflammatory bowel disease. A prospective study.Gastroenterology, 1993, 105, 681

67. Mulder CJJ, Tygat GNJ, Wiltink EHH et al – Comparison of 5-aminosalicylic acid (3g) and prednisolone phosphate enemas (30 mg)in the treatment of distal ulcerative colitis. A prospective randomizeddouble-blind trial. Scand J Gastroenterol, 1988, 23, 1005

68. Murch SH, Lamkin VA, Savage MO et al – Serum concentrationof tumour necrosis factor in childhood chronic inflammatory boweldisease. Gut, 1991, 32, 913

69. National Center of Health Statistics Percentiles. NationalCenter for Health Statistics (NCHS) Hyattsville, Maryland, 1980

70. Navarro J, Vargas J, Cesard JP et al – Prolonged constant rateelemental enteral nutrition in Chron’s disease. J PediatrGastroenterol Nutr, 1982, 1, 541

71. Passfall J, Distler A, Riecken EO et al – Development ofulcerative colitis under the immunosuppressive effect of cyclosporine.Clin Invest, 1992, 70, 611

72. Passo MH, Fitzgerald JF, Brandt KD – Arthritis associated withinflammatory bowel disease in children. Relationship of joint diseaseto activity and severity of bowel lesion. Dig Dis Sci, 1986, 31, 492

73. Powell-Tuck J, Brown RL, Chambers TG et al – A controlled trialof alternate day prednisolone as a maintenance treatment forulcerative colitis. Digestion, 1981, 22, 263

74. Present DM, Meltzer SJ, Krumholz MP et al – 6-Mercaptopurinein the management of inflammatory bowel disease. Short and long-term toxicity. Ann Int Med, 1989, 111, 641

75. Probert CSJ, Jayanthi V, Hughes AO et al – Prevalence andfamily risk of ulcerative colitis and Chron’s diasese: Anepidemiological study among Europeans and South Asians inLeichestershire. Gut, 1993, 34, 1547

76. Proujousky R, Fawcett PT, Gibney KM et al – Examination ofanti –neutrophil cytoplasmic antibodies in childhood inflammatorybowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1993,17,193.

77. Ramakrishna J, Langhans N, Calenda K et al – Combined use ofcyclosporine A (CSA) and azathroprine (AZA) in pediatric inflammatorybowel disease (IBD). Gastroenterology, 1994, 106, A23

78. Rosenberg W, Ireland A, Jewell DP – High-dosemethylprednisolone in the treatment of active ulcerative colitis. J ClinGastroenterol, 1990, 12, 40

79. Rossi T – Endoscopic examination of the colon in infants andchildren. Pediatr Clin North Am, 1988, 35, 334

80. Roth M-P, Petersen GM, McElree c et al – Geographic origins ofJewish patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology,1989, 97, 900

81. Rutgeerts P, Lõfberg R, Malchow H et al – A comparison ofbudesonide with prednisolone for active Chron’s disease. N Engl JMed, 1994, 331, 842

82. Sadeghi-Nejad A, Senior B – The treatment of ulcerative colitis inchildren with alternate-day corticosteroids. Pediatrics, 1968, 43, 840

83. Sadlack B, Merz H, Schorle H et al – Ulcerative colitis-like diseasein mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell, 1993, 75, 253

84. Sandborn WJ, Goldman DH, Lawson GM et al – Measurementof colonic tissue cyclosporine concentration in children with severeulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1992, 15, 125

38 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 1, AN 2009

85. Sanderson JR, Udeen S, Davies PSW et al – Remission inducedby an elemental diet in small bowel Chron’s disease. Arch Dis Child,1987, 61, 123

86. Sartor RB – Cytokines in intestinal inflammation. Pathophysiologicaland clinical considerations. Gastroenterology, 1994, 106, 533

87. Scheppach W, Sommer H, Kirchner T et al – Effect of butyrateenemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis.Gastroenterology, 1992, 103, 51

88. Schumacher G, Kollberg B, Sandstedt B et al – A prospectivestudy of first attacks of inflammatory bowel disease and non-relapsing colitis. Microscopic findings. Scand J Gastroenterol, 1993,28, 1077

89. Seashore JH, Hillemeier AC, Gryboski JD – Total parenteralnutrition in the management of inflammatory bowel disease inchildren. A limited role. Am J Surg, 1982, 143, 504

90. Seidman EG, Bouthillier L, Weber AM et al – Elemental dietversus prednisone as primary treatment of Chron’s disease.Gastroenterology, 1986, 90, A1625

91. Seibold F, Slametschka D, Gregor M et al – Neutrophilautoantibodies: A genetic marker in primary sclerosing cholangitisand ulcerative colitis. Gastroenterology, 1994, 107, 543

92. Steinhausen H-C, Kies H – Comparative studies of ulcerativecolitis and Chron’s disease in children and adolescents. J ChildPsych, 1982, 23, 33

93. Stelzer M, Phillips D, Fonkalsrud EW – Acute ileus from steroidwithdrawl simulating intestinal obstruction after surgery for ulcerativecolitis. Arch Surg, 1990, 125, 914

94. Strobel CT, Byrne WJ, Ament ME – Home parenteral nutrition inchildren with Chron’s disease. An effective management alternative.Gastroenterology, 1979, 77, 272

95. Surawicz CM, Haggitt RC, Husseman M et al – Mucosal biopsydiagnosis of colitis: Acute self-limited colitis and idiopathicinflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1994, 107, 755

96. Sutherland LR, Martin F, Greer S et al – 5-Aminosalicylic acidenema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditisand proctitis. Gastroenterology, 1987, 92, 1894

97. Telander RL – Surgical management of inflammatory boweldisease in children. In: Telander R(ed): Problems in GeneralSurgery: Surgical Treatment of Inflammatory Bowel Disease.Philadelphia, JB Lippincott, 1993

98. Tenore A, Berman WF, Parks JS et al – Basal and stimulatedgrowth hormone concentrations in inflammatory bowel disease. JClin Endocrinol Metab, 1977, 44, 622

99. Thomas AG, Holly JM, Taylor F et al – Insulin like growth factor-1, insulin like growth factor binding protein-1 and insulin in childhoodChron’s disease. Gut, 1993, 34, 944

100.Thomas AG, Taylor F, Miller V – Dietary intake and nutritionaltreatment in childhood Chron’s disease. J Pediatr GastroenterolNutr, 1993, 17, 75

101.Tolia V – Sulfasalazine desensitization in children and adolescentswith chronic inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 1992,87, 1029

102.Toyoda H, Wang SJ, Yang HY et al – Distinct association of theHLA class II genes with inflammatory bowel disease.Gastroenterology, 1993, 104, 741

103.Treem WR, Davis PM, Hyams JS – Cyclosporine treatment ofsevere ulcerative colitis in children. J Pediatr, 1991, 119, 994

104.Tripathi RC, Kirschner BS, Kipp MA et al – Corticosteroidtreatment for inflammatory bowel disease in pediatric patientsincreases intraocular pressure. Gastroenterology, 1992, 102, 1957

105.Tripathi RC, Kipp MA, Tripathi BJ et al – Ocular toxicity ofprednisone in ediatric patients with inflammatory bowel disease.Lens and Eye toxicity. Research, 1992, 9, 469

106.Truelove SC, Witts LS – Cortisone in ulcerative colitis: Final reporton a therapeutic trial. Br Med J, 1955, 2, 1041

107.Turunen Um Färkkilä M, Vouristo M et al – A double-blindcontrolled six-month ciprofloxacin treatment improves prognosis inulcerative colitis [Abstract]. Gastroenterology, 1994, 106, A786

108.Tysk C, Lindberg E, Jänerot G et al – Ulcerative colitis andchron’s disease in an unselected population of monozygotic anddizygotic twins. A study of the heritability and the influence ofsmoking. Gut, 1988, 29, 990

109.Van Hees PAM, Van Lier HJJ, Van Elteren PH et al – Effect ofsulfasalazine in patients with active Chron’s disease. A controlleddouble-blind study. Gut, 1981, 22, 404

110. Verhave M, Winter HS, Grand RJ – Azathioprine in the treatment ofchildren with inflammatory bowel disease. J Pediatr, 1990, 117, 809

111. Viscidi RP, Bartlett JG – Antibiotic-associated pseudomembranouscolitis in children. Pediatrics, 1981, 17, 381

112. Werlin SL, Grand RJ – Severe colitis in children and adolescents.Diagnosis, course and treatment. Gastroenterology, 1977, 73, 828

113. Werlin SL, Grand RJ – Bloody diarrhea – a new complication ofsulfasalazine. J Pediatr, 1978, 92, 450

114. Winter HS, Landers CJ, Winkelstein A et al – Antineutrophilcytoplasmic antibodies in children with ulcerative colitis. J Pediatr,1994, 125, 707

115. Yang H, Rotter JI, Toyota H et al – Ulcerative colitis: A geneticallyheterogenous disorder defined by genetic (HLA class II) andsubclinical (antineutrophil cytoplasmatic antibodies) markers. J ClinInvest, 1993, 92, 1080