##Controlul medicamentelor##1.Sistemul de certificare in
RMcertificare - procedura prin care o terta parte (o organizatie,
independenta de furnizor si de consumator) da o asigurare scrisa ca
un produs corespunde conditiilor specificate;Sistemul National de
Certificare reprezinta o structura organizatorica unica, capabila
sa asigure conlucrarea tuturor participantilor la procesul de
certificare conform principiilor si regulilor de efectuare si
dirijare a activitatii de certificare.(2) Dirijarea si coordonarea
activitatii de certificare se efectueaza de catre organismul
national de standardizare Departamentul Supraveghere Tehnica,
Standardizare si Metrologie. (3) Functia organismului national de
certificare o indeplineste Departamentul Supraveghere Tehnica,
Standardizare si Metrologie. (4) Sistemul National de Certificare
trebuie sa corespunda criteriilor generale ale ghidurilor
Organizatiei Internationale de Standardizare si ale Comisiei
Electrotehnice Internationale, standardelor europene si
obiectivelor Organizatiei Mondiale a Comertului. (5) In cadrul
Sistemului National de Certificare se efectueaza atit certificarea
obligatorie (legala), cit si certificarea benevola.Certificarea
obligatorie (legala) se efectueaza, in cazurile prevazute de
legislatia in vigoare, inclusiv de prezenta lege, prin eliberarea
certificatului de conformitate sau intocmirea de catre furnizor a
declaratiei care atesta conformitatea produselor cu conditiile
specificate. Dreptul de a declara conformitatea produselor
furnizate poate fi acordat furnizorilor care dispun de certificat
de conformitate la sistemul de calitate, ce corespunde standardelor
internationale ISO seria 9000, eliberat de un organism de
certificare acreditat de Sistemul National de Certificare. (2)
Documentele normative cu privire la produsele potential periculoase
pentru viata, sanatatea si averea consumatorilor si pentru mediu
trebuie sa contina cerinte obligatorii privind inofensivitatea
acestora. Se interzice comercializarea produselor fara certificat
de conformitate si/sau marca nationala de conformitate si fara
certificat igienic la produse alimentare si la medicamente, iar in
cazul produselor cu destinatie dubla - fara decizia respectiva a
comisiei speciale guvernamentale.
2. Imoprtnta farmacopeilor in efectuarea controlului calitatii
preparatelor medicamentoaseFarmacopeile sunt doc. de referin n
activitatea tiinific din domeniul farmaceutic. Farmacopeea etse o
expunere de standard si norme obligatorii, metodele de identificare
si determinarea calitatii materiei prime si medicamentelor,
conditiile de pastrare ale acestora. Cuvintul Farmacopee are la
baza 2 radacini pharmakon-medicament si poeio a face (arta de a
face un medicament. ) Farmacopeea cuprinde standarde obligatorii
care reglementeaza calitatea medicamentelor. Compartimentele
generale ale Farmacopeii sunt standard de stat pentru remedial
medicamentos, care contine cerintele de baza catre medicamente
si\sau descrierea metodelor standard de determinare a calitatii
medicamentelor. Aici se descriu metodele fizice, fizico-chimice,
biologice, biochimice, microbiologice , cit si cerintele pentru
reactivii, substante titrante si indicatorii folositi.
Compartimentele special sunt standard de stat pentru
fiecaresubstanta mediacmentoasa in parte conform DCI, care este
data de catre OMS pentru fiecare medicament monocomponent in parte.
Aceste compartimente contin metodele de determinare a calitatii si
indicii speciai ai fiecarei substante medicamentoase, in
conformitate cu farmacopeile internationale. Farmacopeea de Stat ia
in consideratie standardele international: farmacopeile
internationale Japoneza, europeana, a SUA, a Japoniei,
recomandarile si documentele OMS. Cooperarea politica si economica
intre tarile europene, a condus la faptul ca majoritatea statelor
di Europa au aderat si se conduc de Farmacopeea Europeana . O
asemenea unificare a dus la crearea conditiile unice de control al
calitatii a substantelor mediacmentoase, pentru ca acestea nu
apartin doar unei tari, dar sunt exportate in alte state. Spre
exemplu standardul de calitate GMP, care este obligatoriu pentru
tarile europene , devine o cerinta si pentru tara noastra, iar
producatorii pentru a putea exporta medicamente in tarile europene,
trebuie sa-l respecte. In farmacopee este descrisa si importanta
controlului substantei medicamentoasa la diferite etape de producer
e. Anume un asemenea control riguros duce la obtinerea unor
medicamente calitative si inoffensive. 3. Sistemul GMP si GLP.
Rolul lor in asigurarea calitatii.Standardele internationale
contemporane in domeniul medicamentului si activitatii
farmaceutice, intitulate in general reguli de bune practici au
menirea sa asigure eficacitatea, siguranta si buna calitate a
medicamentelor, precum si a activitatilor ce tin de acest domeniu.
GLP- good laboratory practice aceste reguli stabilesc metodologia
si nivelul organizarii cercetarilor preclinice a medicamentelor.
Ele reglementeaza cerintele fata de structura administrativa a
centrului de investigatii, nivelul calificarii si atributiile
specialistilor, organizarea locurilor de lucru, documentatia
cercetarilor efectuate, precum si cerintele catre substantele
investigate, preparatele-etalon, metodele biologice, etc.
Respectarea regulilor GLP in cercetarile preclinice asigura
garantia inofensivitatii cercetarilor ulterioare despasurate in
clinica pe pacienti, ceea ce in consecinta asigura siguranta,
calitatea si eficienta medicamentului.GMP good manufacturing
practice Ghidul privind buna practic de fabricaie a medicamentelor
(GMP) de uz uman stabilete cerinele ctre fabricarea i controlul
calitii medicamentelor pentru uz uman.Ghidul se aplic de ctre
intreprinderile farmaceutice productoare de medicamente, la
fabricarea produselor medicamentoase i stabilesc cerine unice ctre
fabricarea i controlul calitii, totodat se descriu cerine speciale
ctre condiiile de producie ale formelor medicamentoase. Regulile de
buna practica in fabricatie stabilesc modalitatile de organizare a
procesului de producere si de aplicare a controlului respectiv. In
baza acestor reguli se elaboreaza documente normative ce
reglementeaza cerintele fata de procesul de producere a felurilor
concrete de produse farmaceutice. Regulile GMP stabilesc exigentele
fata de structura organizatorica a intreprinderii, atributiile
sectiei controlului calitatii, nivelul de calificare a
personalului, cladiri si incaperi (iluminarea, ventilarea,
asigurarea cu apa), dotare, control asupra componentelor si
materialelor auxiliare (receptia, pastrarea, rebutarea),
organizarea procesului tehnologic, ambalare si etichetare, pastrare
si livrare, control de laborator, inregistrare, evidenta.
Buna practic de fabricaie garanteaz c produsele sunt fabricate i
controlate in mod consecvent dup standarde de calitate adecvate
utilizrii lor i conform cerinelor Certificatului de inregistrare
sau ale specificaiei produsului.4. Sistemul de Stat de control al
medicamentelor in Republica Moldova.Un rol important in asigurarea
calitatii medicamentelor aflate in piata farmaceutica a RM ii
revine controlului de stat. Controlul de stat al calitii
medicamentelor i produselor parafarmaceutice produse la
ntreprinderile i instituiile farmaceutice din republic se efectueaz
n conformitate cu cerinele Farmacopeei i altei documentaie
analitico-normativeaprobate de Ministerul Sntii. Controlul calitii
medicamentelor, materiei prime medicamentoase i produselor
parafarmaceutice importate se efectueaz n conformitate cu
prevederile farmacopeelor n vigoare sau n corespundere cu cerinele
documentelor analitico-normative aprobate n modul stabilit de
Ministerul Sntii. Controlul de stat al calitii medicamentelor
autohtone i de import este exercitat de ctre organul abilitat de
Ministerul Sntii, n conformitate cu regulamentele aprobate de
ministerul nominalizat.Modalitatile si procedurile puse la baza
controlului de stat al calitatii medicamentelor sunt reglementate
de MSRM. Conform reglementarilor in vigoare medicamentele alopate
si cele homeopate de uz uman, produsele fitofarmaceutice,
stomatologice, radiofarmaceutice, parafarmaceutice, dietetice si
cosmetologice inregistrate de MS, materiile rpime folosite in
productie de medicamente, precum si ambalajele pu produsele
enumerate sunt supuse obligatoriu Controlului de Stat al calitatii
si trebuie sa corespunda obligatoriu cerintelor normative de
calitate : MF, farmacopei internationale (Ph. I., Ph. Eur, USP a
sua, BP a marei britanii, FKSistemu de stat degcontrol al
medicalmente-lor in republica Moldova, FJ- a japoniei). Controlul
de stat al calitatii medicamentelor include:c.preventiv, c.
Ulterior selectiv si c. De arbitraj. C. de stat al calitatii
medicamentelor se efectuiaza de catre Laboratorul pu Controlul
Calitatii Medicamentelor al Agentiei Medicamentelor (LCCM AM). LCCM
AM exercita orice tip de control, in toate institutiile
medico-sanitare, uzine farmaceutice, laboratoare de productie si
unitati farmacuetice. Persoane fizice sau juridice care desfasoara
activitate farmaceutica in privinta respectarii cerintelor in
vigoare ce vizeaza calitatea medicamentelor.
5. Importanta comisiei medicamentului (CM) MSRM in
standardizarea medicamentelor.Comisia Medicamentului face parte din
structura organizatoric a Ageniei Medicamentului i prezint un organ
de expertiz i autorizare a medicamentelor.In activitatea sa, CM se
bazeaz pe legislaia in vigoare a RM: Legea cu privire la
activitatea farmaceutic nr.1456, Legea ocrotirii sntii nr.411;
Legea cu privire la medicamente nr.1409;ordinele i instruciunile
Ministerului Sntii i Proteciei Sociale, Ageniei Medicamentului.
Atribuiile de baz ale Comisiei Medicamentului Atribuiile de baz ale
Comisiei Medicamentului sunt: 1. Expertiza i aprobarea documentaiei
produsului medicamentos (documentaia administrativ,
analitico-normativ - DAN i tehnico-normativ DTN, precum i
documentaia farmacologic, toxicologic i clinic), ce determin
calitatea materiei prime, medicamentelor i metodele de evaluare a
calitii lor. DAN i DTN confirmat are valoare de standard de stat i
este obligatorie pentru toate organizaiile i intreprinderile ce se
ocup cu prepararea, pstrarea i utilizarea medicamentelor. 2.
Omologarea, certificarea, inregistrarea medicamentelor, inclusiv
preparatelor de diagnostic biologic, stupefiantelor, produselor
radiofarmaceutice, radioopace, homeopate, plantelor medicinale,
vitaminelor in doze terapeutice, autohtone i de import. 3.
Autorizarea investigaiilor clinice (determinarea biodisponibilitii,
inofensivitii i eficienii terapeutice) Funciile Comisiei
MedicamentuluiComisiei Medicamentului i se atribuie urmtoarele
funcii de baz: 1. Expertiza documentaiei prezentate la
inregistrare, determinarea posibilitii i raionalitii efecturii
investigaiilor clinice ale acestor produse. 2. Examinarea i
avizarea DAN pentru medicamentele indigene, utilizate cu scop
curativ i profilactic, pentru formele noi medicamentoase, pentru
materia prim vegetal i animal, precum i pentru substanele auxiliare
utilizate la prepararea medicamentelor. 3. Avizarea trecerii de la
controlul preventiv serie cu serie la controlul ulterior selectiv.
4. Examinarea proiectelor de standarde de stat i condiii tehnice
pentru materialele de ambalaj, utilizate in industria farmaceutic.
Abilitile Comisiei Medicamentului1. De a examina i aviza DAN,
schimbrile i completrile in DAN pentru medicamentele indigene i de
import, atat de origine sintetic, cat i obinute in baza materiei
prime vegetale i animale, precum i a substanelor auxiliare. 2. De a
transmite DAN pentru expertiz, dup necesitate, altor organizaii de
profil corespunztor din ar i de peste hotare. SHotrarile Comisiei
Medicamentului se supun aprobrii printr-un ordin al Ministerului
Sntii. In acest scop ordinul se transmite MS i se pune in aplicare
in termen de 15 zile de la transmitere, dac nu se comunic in scris
dezacordul MS. In temeiul ordinului MS se elaboreaz Certificatul de
Inregistrare pentru fiecare produs medicamentos, semnat i eliberat
de preedintele Comisiei Medicamentului, Directorul General al
Ageniei Medicamentului. 6. Importanta standardizarii de ramura a
medicamentelor. Sistemul de stat de standardizare. Etapele de baza
a elaborarii DTN a medicamentelor.Standardizarea, ca factor
important ce influeneaz asupra ntregii economii naionale, ocrotirii
vieii i sntii oamenilor, proteciei mediului nconjurtor i are
menirea s nlture barierele tehnice n calea integrrii rii n comerul
internaional, constituie prerogativa statului.standard - document
stabilit prin consens i aprobat de un organism recunoscut, care
prevede, pentru utilizri comune i repetate, reguli, prescripii i
caracteristici comune referitoare la diverse activiti sau
rezultatele acestora, n scopul obinerii unui grad optim de ordine
ntr-un context dat . standard naional - standard adoptat de
organismul naional de standardizare i pus la dispoziia publicului;
standard internaional - standard adoptat de o organizaie
internaional de standardizare i pus la dispoziia publicului;
standard european - standard adoptat de o organizaie european de
standardizare i pus la dispoziia publicului;Standardul calitatii
medicamentului este un document normativ care contine o serie de
norme si medtode de control al calitatii medicamentelor si este
aporbat de catre MS RM.Standardele de calitate se clasifica in:1.
Standard de stat care incul monografiile farmacopeice generale si
special1. Articole farmacopeice ale intreprinderii este un standard
de calitate a medicamentului , care se refera la un anumit
medicament si metodele de control ale acestuia in cadrul
intreprinderii date. Se elaboreaza in corespundere cu cerintele
farmacopeii de stat si monografiile farmacopeice generale.
Monografiile farmacopeice generale si special se reevalueaza o data
la 5 ani de catre centrul national de stantardizare al
RMStandardele de calitate trebuie sa conduca la obtinerea unor
medicamente calitative, effective si inoffensive si trebuie sa vina
in corespundere cu inovatiile de pe piata farmaceutica si cu
standardele de calitate internationale.DTN trebuie sa asigura o
crestere continua a calitatii si eficientei medicamentelor, se se
modifice in conformitate cu progresele stiintifice sis a fie
periodic revizuita in conformitate cu cerintele noi. 7. Importanta
unificarii metodelor si procedeelor de apreciere a calitatii
medicamentelor. Influienta tendintelor contemporane asupra
nivelului de calitate la elaborarea monografiilor farmacopeice si
altei documentatii tehnico-analitice. Cooperarea politica si
economica intre tarile europene, a condus la faptul ca majoritatea
statelor din Europa au aderat si se conduc de Farmacopeea Europeana
. O asemenea unificare a dus la crearea conditiilor unice de
control al calitatii a substantelor mediccmentoase, pentru ca
acestea nu apartin doar unei tari, dar sunt exportate in alte
state. Spre exemplu standardul de calitate GMP, care este
obligatoriu pentru tarile europene , devine o cerinta si pentru
tara noastra, iar producatorii pentru a putea exporta medicamente
in tarile europene, trebuie sa-l respecte. A aparut necesitatea
studierii noilor metode de control al calitatii: cromatografice,
electroforetice, dicromizm circular de identificare aimpuritatilor
de enantiomeril, spectromtria in IR apropiat.Se evidentiaza
importanta formularii monografiilor farmacopeice separate pentru
substantele auxiliare, care sa include descrierea, obtinerea,
caracteristicile, identificarea, determinarea cantitativa,
pastrarea.
Standardele de calitate trebuie sa asigurea piata farmaceutica
cu medicamente eficiente, inoffensive si calitative, aceste cerinte
putindu-se realiza prin unificarea metodelor si procedeelor de
apreciere a calitatii mediacmentelor, spre exemplu dintre
producatorii RM si producatorii de medicamente din Europa. Una
dintre tendintele contemporane de standardizare a productiei
farmaceutice In lumea intreaga este procesul de armonizare a
cerintelor de calitate. Un exemplu de armonizare il constituie
documentele normative elaborate in cdrul Conferintei Internationale
de elaborari a cerintelor tehnice fata de inregistrarea
medicamentelor de uz uman , care reuneste japonia, SUA, si tarile
membre UE; crearea PhEur; legislatia si baza normative a UE.Trebuie
de mentionat ca totusi,pina in present, criteriile de apreciere a
calitatii medicamentelor ramin diferite in PhEur, USP, BP.In USP,
la baza determinarii cantitative sta sensibilitatea si
selectivitatea inalta. Astfel metoda preferata este HPLC, cu
folosirea soluitiilor etalon. In PhEUr si BP se aleg metodele
volumetrice de determinate cantitativa, cu determinarea
concomitenta a impuritatilor. Fiecare farmacopee reflecta nivelul
de dezvoltare I domeniul mediacmentelor a fiecarei tari in parte.
Astfel, cerintele PhEur pot fi realizate doar de catre producatorii
ce lucreaza dupa standardele GMP, in caz contrar facindu-se anumite
specificatii . 8. Metodele spectrofotometrice in analiza
chimico-farmaceutica. Esenta si importanta lor.Proprietatea
substantelor de a absorbi selectiv radiatiile electromagnetice sta
la baza Spectrofotometriei si este folosita pu identificare, dozare
si determinarea puritatii. Spectrele de absorbtie se obtin la
trecerea unui fascicul de de radiatii continue prin substanta de
analizat care poate absorbi o parte din energia acestuia.
Cantiatatea de energie absorbita este in functie de structura si
nr. Moleculelorsi al atomilor substantei cu care interactioneaza
fasciculul de radiatii. In functie de domeniile spectrale in care
are loc absorbtia luminii se deosebesc: S. In UV, in vizibil si IR.
Spectrele de absorbtie in UV si vizibil, numite si spectre
electronice , se datoresc tranzitiilor dintre nivelele energetice
ale starilor electronice ale moleculelor. Spectrele de absorbtie in
domeniul IR se datoresc tranzitiilor de rotatie, de vibratie si de
rotatie-vibratie ale moleculelor. Este la ora actuala una dintre
cele mai utilizate metode pu identificarea,determinarea cantitativa
a substantelor medicamentoase. Metoda se caracterizeaza prin
simplicitate, sensibilitate si rapiditate. Metoda spectrofotometric
de analiz e bazat pe absorbia luminii monocromatice. Metoda are la
baz principiul de existen a unei dependene proporionale, dintre
absorbia luminii i concentraia substanei de analizat. Pentru
metodele spectrofotometrice se utilizeaz spectrofotometre, care
permit determinarea compuilor att colorai, ct i incolori, n
spectrul de absorbie vizibil, UV i IR. Metodele spectrofotometrice
sunt caracterizate printr-o exactitate nalt (abaterile corespund 1
- 0,5%). Orientrile eseniale a perfecionrii metodelor
spectrofotometrice de analiz de ultim or rmn aceleai: mrirea
sensibilitii, selectivitii i obinerea rezultatelor cu o exactitate
nalt. O atenie deosebit, se atribuie automatizrii complexelor
spectrofotometrice dotate cu programe computerizate ce permit
expres de analizat i determinat sistemele multicomponente i
disperse, determinarea urmelor de substan, deeurilor .a.La etapa
actual n literatura de specialitate se evideniaz 4 direcii de baz
referitoare la metodele spectrofotometrice: metrologia msurrii i
determinrii spectrofotometrice dezvoltarea metodelor
spectrofotometrice de extraie expres cu o mare sensibilitate i
selectivitate. Obinerea diferitor tipuri de spectrofotometre dotate
cu computatoare i microprocesoare ce permit automatizarea metodelor
fotometrice i mai larg de introdus n practic, metodele precise i
selective spectrofotometrice. Obinerea noilor tipuri de aparatur:
spectrofotometre fotoacustice i ulterior a spectrofotometriei
fotoacustice, care permite micorarea intervalului de detecie cu dou
msuri.Cromoforii sunt anumite grupari din structura unei molecule,
responsabile pentru culoarea ei. Fiecare cromofor va prezenta un
maxim de absorbtie specific. In spectrofotometrie se folosesc uzual
doi parametri pentru a cuantifica absorbtia: Transmisia (T) si
Extinctia (E). E= log (1/T)=-log (T)9. Spectrofotometria in UV si
vizibil. Esenta dozarii spectrofotometrice in domeniul UV si
vizibil:absorbanta, extinctia specifica.Dozarile spectrofotometrice
in domeniul UV si VIZse bazeaza pe masurea luminii absorbite atunci
cind este respectata legea Bougher-Lambert-Beer. Legea fundamental
a absorbiei: La trecerea unui fascicul luminos printr-o substan,
intensitatea lui scade datorit absorbiei, reflexiei i difuziunii. n
cazul cnd reflexia i difuziunea snt neglijabile, cauza principal a
scderii intensitii este absorbia. Msura cantitativ a efectului
produs de acest proces (absorbie) este absorbana sau transmitan.
Absorbanta se determin plecnd de la o alt mrime, intensitatea (I)
radiaiei incidente care a traversat mediul respectiv. Absorbanta
depinde de natura mediului, adic de compoziia sa (K), de grosimea
stratului strbtut (b) i de numrul centrelor absorbante (c =
concentraie), I/I0=10-kb ; lgIo/I = kb ; n care: I0 intensitatea
iradierii, ce cade pe subsatn; I intensitatea iradierii, ce a
trecut prin substan Legea lui Beer, leag absorbana de concentraie
substanei ce absoarbe i de obicei se folosete pentru soluii:k =
HC,unde: C concentraia sol, H mrimea absorbanei soluiei,
concentraia creia este egal cu unitate.De obicei n practica aceste
dou legi se folosesc combinate - legea Bougher-Lambert-Beer: lgIo/I
= H C b. Mrimea lg I0/I poart denumirea de absorbant i se noteaz
prin A o constant fizica specific pentru fiecare substan i poate
servi n scop de determinare. Cunoaterea mrimii se permite
determinarea coninutului substanei date n soluii cu concentraia
necunoscut pe baza determinrii absorbanei.O constant
spectrofotometric este mrimea absorbantei specifice (1%1),
(extinctiei specifice)care se calculeaz conform relaiei: 1%1 =
A/C*lAbsorbia specific 1%1 prezint mrimea absorbanei soluiei cu
concentraia 1% msurat ntr-o cuv cu grosimea 1 cm. Aceast valoare se
calculeaz n urma determinrii experimentale a absorbanei unei soluii
standarde. Cunoscnd valoarea lui 1%1 poate fi calculat concentraia:
C = A/ 1%1*lLegea Bougher-Lambert-Beer este veridic numai pentru
iradierea monocromatic de aceia se folosete strict n
spectrofotometrie.Spectrofotometria se folosete pentru
identificarea compusilor, cercetarea componenei, structurii i
analize cantitative a substanelor individuale i sistemelor
policomponente. Curba dependenei absorbanei de lungimea de und se
numete spectru de absorbie a substanei i este caracteristica
specifica a substanei date.
10. Spectrofotometria in IR. Numarul de unda.Absorbana n
regiunea infrarou (IR) posed moleculele, momentele dipole ale crora
se schimba la iritarea micrilor vibraionale a nucleelor. Spectrele
IR pot fi primite n diferite stri de agregare ale substanei i
servesc pentru identificarea, analiza cantitativ i determinarea
structurii moleculelor.Determinrile se efectuiaz la
spectrofotometre IR monocromatice i bicromatice, dotate cu sisteme
de dispersie n form de prisme i reele de difracie.Cel mai des se
folosete regiunea spectral de la 2,5 pn la 20mcm.Fiecare spectru
infrarou se caracterizeaz printr-o serie de benzi de absorbie,
maximele crora se determin cu numrul de und sau lungimea undei , i
intensitatea maximelor de absorbie. Numarul de unda , masurat n
cm-1, se determina din relaia =104/ , unde - lungimea de und n
micrometri (mcm).De obicei, la nregistrarea spectrului pe axa
abciselor se depune n scara liniar valoarea numrului de unda
(cm-1), pe axa ordonatelor - mrimea (n %).Folosirea spectrelor IR
pentru determinarea structurii substanelor se bazeaz pe benzile
caracteristice de absorbie (benzile legate de vibraia grupelor
funcionale sau legturilor in molecule). Astfel de benzi de absorbie
caracteristice au grupele OH; -NH2; - NO2; =CO; - N;
etc.Identificarea substanei medicamentoase poate fi efectuat prin
compararea spectrului IR a substanei de analizat cu spectrul analog
al exemplarului standard sau cu spectrul lui standard. De obicei,
se folosesc spectrele IR, scoase de pe comprimate de KBr sau din
paste n ulei de vazelin.Suprapunerea spectrelor IR se recomand de
nceput de la analiza benzilor caracteristice, care de obicei se vd
bine pe spectre, i doar la corespunderea lor se suprapun cu
regiunea joas.Pentru regiunea joas n intervalul 1350-400cm-1 sunt
caracteristice un set de benzi specifice, numite regiunea
"amprentelor degetare".Corespunderea complet a benzilor de absorbie
n spectrul IR denot despre identitatea substanei. Modificrile
polimorfe ale unei i aceleai substane pot da spectre diferite. n
cazul dat pentru controlul identitii se suprapun spectrele
soluiilor lor sau dizolvnd fiecare substan n acelai solvent, se
evapor solventul i se compar spectrele rezidurilor solide.De rnd cu
aranjarea benzilor de absorbie, caracteristica esenial a substanei
este intensitatea benzilor de absorbie, care poate fi caracterizata
n spectre de mrimea indicelui de absorbie (H) sau marimea
intensitii integrate de absorbie (A), care este egal cu suprafaa
nconjurat a curbei de absorbie. Intensitatea de absorbie poate fi
folosit pentru determinarea structurii substanei i analizei
cantitative.
11.Metoda polarimetrica . Esenta si importanta ei in analiza
fizico chimica a substantelor medicamentoasePolarimetria este
metoda optica de analiza bazat pe posibilitatea unei soluii de
substan cu atom de carbon chiralic n molecul, de a roti planul unui
flux de lumin polarizat. Valoarea devierii planului de polarizare
de la poziia iniial se exprim n grade. Aceast mrime este numit
unghi de rotaie (). Compuii cu atomi chiralici pot roti planul de
polarizare n stnga se numesc levogiri (-) i n dreapta dextrogiri
(+).Pentru soluii mrimea unghiului de rotaie este dependent de
natura solventului, concentraia soluiei i lungimea cuvei cu soluie.
Pentru identificare i determinarea puritii se utilizeaz valoarea
puterii rotatorii specifice []D20, msurate la 20 i la lungimea de
und D a spectrului natriului. Mrimea []D20 pentru soluii de
substane se calculeaz conform relaiei: []D20 = 100/ l Cn care
unghiul de rotaie msurat la polarimetru, n grade; l lungimea cuvei,
n decimetri; concentraia soluiei de substan (g/100 ml).Coninutul de
substan optic activ n soluie (n %) se calculeaz conform relaiei: C
= 100/[]D20 lValoarea lui se msoar la polarimetre cu precizie de
0,02.Polarimetria ca metoda fiz-chimica se foloseste
la:1.determinarea concentratiilor glucidelor in solutii2.
determinarea spiralitatii proteinelor3. controlul denaturarii si
renaturarii biopolimerilor sub influienta temperaturii si diferitor
agenti chimici
12. Metode cromatografice. Caracteristica generala. Conditiile
analizei cromatografice.Cromatografia este o parte distinct, un
domeniu vast al metodelor de analiz. Metodele cromatografice se
numr printre cele mai eficiente, mai selective i mai sensibile
metode de separare i de detecie. Prin cuplarea lor cu detectori
automatizai, metodele cromatografice pot fi utilizate i la
determinarea cantitativ a analiilor separai.Cromatografia este o
met. Fiz-chimica de separare a unor substante dintr-un amestec,
intr-un sistem constituit dintr-o faza stationara si una mobila
care se deplaseaza intr-o directie data. Met. Se bazeaza pe pe un
proces de migrare dinamica diferentiata a substantelor din
amestecul respectiv ca urmare a unor diferente de absorbtie,
repartieie, solubilitate, presiune de vapori, marimea
moleculei.Metodele cromatografice pot fi clasificate dup:Mecanismul
procesului de separare:Cu schimb ionic,De absorbie,De repartiie,De
precipitare,De oxido-reducere;Tehnica procesului de
cromatografiere:n coloan,Pe strat subire,Pe hrtie,Capilar;Starea de
agregare:De gaze,De lichide,Gaz-lichid.Este rapid, simpl, cu
costuri relativ reduse i variabilitate mare relativ la alegerea
metodei de separare. O analiz cromatografic se rezum in general la
urmtoarele concepte fundamentale: proba este dizolvat in faza
mobil; faza staionar este cel mai frecvent un lichid adsorbit la
suprafaa unor particule de solid utilizate pentru a impacheta
coloana; faza mobil este trecut peste faza staionar nemiscibil;
aceasta se numete eluie; solutul care are o mare afinitate fa de
faza mobil se va mica prin coloan foarte incet; componenii probei
se vor separa in benzi discrete vizibile la detector, i rezult
cromatograma. Cromatografia poate fi extrem de util pentru
recunoaterea prezenei sau absenei unor componeni in amestec ce
conine un numr limitat de specii cunoscute. Confirmarea identitii
servete i pentru alte investigaii, i nu in ultimul rand
cromatografia servete ca precursor pentru alte analize chimice
calitative sau pentru analize spectroscopice. Informaia cantitativ
este principalul motiv pentru care cromatografia are o atat de larg
folosin. Ea se bazeaz pe compararea mai multor inlimi sau suprafee
ale picurilor analitice cu etaloane. Analiza bazat pe aria
picurilor, care este independent de efectele de deformare este mult
mai precis i de aceea mult mai comun. Oricum, toate datele
cantitative sunt dependente de prepararea standardelor i calibrrile
succesive ale coloanei folosind aceste standarde.
12. Metode cromatografice. Caracteristica generala. Conditiile
analizei cromatografice.Cromatografia este o parte distinct, un
domeniu vast al metodelor de analiz. Metodele cromatografice se
numr printre cele mai eficiente, mai selective i mai sensibile
metode de separare i de detecie. Prin cuplarea lor cu detectori
automatizai, metodele cromatografice pot fi utilizate i la
determinarea cantitativ a analiilor separai.Cromatografia este o
met. Fiz-chimica de separare a unor substante dintr-un amestec,
intr-un sistem constituit dintr-o faza stationara si una mobila
care se deplaseaza intr-o directie data. Met. Se bazeaza pe pe un
proces de migrare dinamica diferentiata a substantelor din
amestecul respectiv ca urmare a unor diferente de absorbtie,
repartieie, solubilitate, presiune de vapori, marimea
moleculei.Metodele cromatografice pot fi clasificate dup:Mecanismul
procesului de separare:Cu schimb ionic,De absorbie,De repartiie,De
precipitare,De oxido-reducere;Tehnica procesului de
cromatografiere:n coloan,Pe strat subire,Pe hrtie,Capilar;Starea de
agregare:De gaze,De lichide,Gaz-lichid.Este rapid, simpl, cu
costuri relativ reduse i variabilitate mare relativ la alegerea
metodei de separare. O analiz cromatografic se rezum in general la
urmtoarele concepte fundamentale: proba este dizolvat in faza
mobil; faza staionar este cel mai frecvent un lichid adsorbit la
suprafaa unor particule de solid utilizate pentru a impacheta
coloana; faza mobil este trecut peste faza staionar nemiscibil;
aceasta se numete eluie; solutul care are o mare afinitate fa de
faza mobil se va mica prin coloan foarte incet; componenii probei
se vor separa in benzi discrete vizibile la detector, i rezult
cromatograma. Cromatografia poate fi extrem de util pentru
recunoaterea prezenei sau absenei unor componeni in amestec ce
conine un numr limitat de specii cunoscute. Confirmarea identitii
servete i pentru alte investigaii, i nu in ultimul rand
cromatografia servete ca precursor pentru alte analize chimice
calitative sau pentru analize spectroscopice. Informaia cantitativ
este principalul motiv pentru care cromatografia are o atat de larg
folosin. Ea se bazeaz pe compararea mai multor inlimi sau suprafee
ale picurilor analitice cu etaloane. Analiza bazat pe aria
picurilor, care este independent de efectele de deformare este mult
mai precis i de aceea mult mai comun. Oricum, toate datele
cantitative sunt dependente de prepararea standardelor i calibrrile
succesive ale coloanei folosind aceste standarde.13. Cromatografia
pe strat subtire. Sistemele de solventi organici aplicate la
aceasta metoda.Cromatografia este o met. fiz-chimica de separare a
unor substante dintr-un amestec, intr-un sistem constituit dintr-o
faza stationara si una mobila care se deplaseaza intr-o directie
data. Aparatura: Plci cromatografice din sticl sau din alte
materiale, pe care se aplic un strat subire de adsorbant
(silicagel, celuloz microcristalin), la care se pot aduga liani
(amidon)sau ageni fluoresceni, vase cromatografice din sticla,
micropipete. Natura adsorbantului, solventul sau amestecul de
solveni care constituie developantul (n mililitri), modul de
preparare al soluiilor de aplicat (proba, etalonul), volumele
aplicate pe placa cromatografic i distana parcurs de developant snt
prevzute n monografii.Linia de start trebuie situat la o distan de
2 cm de margine. Distana dintre dou puncte de aplicare a soluiilor
trebuie s fie de cel puin 1,5 cm, distana dintre punctele marginale
i laturile plcii trebuie s fie de cel puin 2 cm.Soluiile se aplic
pe placa cromatografic n pete circulare,conform prevederilor din
monografia respectiv. Placa cromatografic se introduce n vasul
cromatografic cu developant, apoi placa cromatografic se scoate, se
usuc i se pun n eviden petele. Punerea n eviden se efectueaz prin
examinarea acestora ca atare sau dup tratare cu reactivi potrivii,
n lumina vizibil sau n lumina ultraviolet.Pentru identificarea
substanelor, se compar pe aceeai cromatogram valoarea Rf i culoarea
sau fluorescenta petei obinute a soluiei-prob cu soluia-etalon;
cele dou pete trebuie s fie asemntoare.Valoarea Rf a unei substane
este Rf = a / bn care : a=distana parcurs de substan de la punctul
de aplicare al soluiei pn la centrul petei (n cm); b=distana
parcurs de developant de la punctul de aplicare a soluiei pn la
frontul developantului, trecnd prin centrul petei (n cm).
Identificarea unei substane se efectueaz, n anumite cazuri, fa de o
substan de referin, cu ajutorul valorii Rf. Compararea vizual a
dimensiunii petelor i a intensitii coloraiei sau fluorescentei se
folosete pentru evaluarea semicantitativ a impuritilor.Dozarea
substanelor separate pe cromatogram se efectueaz, dup rzuirea
petelor respective i eluarea substanelor de pe adsorbant cu un
solvent potrivit, prin spectrofotometrie sau direct pe plac, de
obicei, prin densitometrie. Pentru o separare mai net a
componenilor se poate face i o developare bidimensional, una pe
nlime cu o anumit faz mobil (a) i apoi pe orizontal (b), cu o alt
faz mobil.Ca si faza mobila se folosesc o serie de solventi
organici sau amestecuri ale acestora.Pentru ca un solvent sa poata
fi utilizat ca faza mobila trebuie sa indeplineasca urmatoarele
conditii: tarie proprie o, vascozitate scazuta, compatibilitate cu
sistemul de detectie, stabilitate si compatibilitate cu
adsorbentul, volatilitate pentru a facilita recuperarea
componentului, sa fie uzual, usor de purificat si ieftin.
Selectarea sistemului de solventi se face in functie de natura
polaritatii compusilor de separat si al gradului de activitate al
adsorbantului . De mare utilitate este clasificarea in opt grupe a
solventilo dupa proprietatile lor fizico-chimice si capacitatii lor
de a dona sau accepta proton. r facuta de Snyder:n-hexan, eter
n-butilic, eter diizopropilic, etanol, propanol, metanol, ac.
Acetic, formamida, toluen, benzen, apa.
14. Cromatografia de gaze. Esenta si importanta metodei in
analiza chimico-farmaceutica. Identiifcarea si dozarea smed prin
aplicarea CG.Cromatografia n faz gazoas (CG) este o tehnic foarte
rspndit, primele ei aplicaii datnd de la nceputul anilor 1940, cu
aplicabilitate n separarea fraciunilor uoare n rafinriile
petroliere. Dezvoltarea sa ulterioar s-a datorat unor avantaje pe
care le prezint: sensibilitate mare aplicabilitate pe scar larg
elaborarea rapid a unei proceduri analitice posibilitatea
automatizrii procesului analiticCG este o variant a cromatografiei
pe coloan n care separarea componentelor dintr-un amestec complex
se realizeaz ntre o faz mobil gazoas i o faz staionar lichid (CGL)
sau solid (CGS).In CGL faza staionar este un suport solid inert, ce
poate fi chiar peretele coloanei cromatografice, impregnat cu un
lichid. CGS se realizeaz cu faze staionare solide poroase de tipul
carbon - grafit, silicagel sau alumin.Tehnica cromatografiei de
gazeUn gaz-cromatograf cuprinde schematic trei module specifice:un
injector,coloan,un detector.Faza mobil care antreneaz proba n
coloan este un gaz numit graz vector. Analiza ncepe n momentul n
care o cantitate foarte mic din proba de analizat este introdus sub
form lichid sau gazoas n injector. n CGL faza staionar este un
suport solid inert, ce poate fi chiar peretele coloanei
cromatografice, impregnat cu un lichid. Cromatografia gaz-solid se
realizeaz cu faze staionare solide poroase de tipul carbon -
grafit, silicagel sau alumin. Coloana este plasat ntr-o incint cu
temperatur reglabil. Moleculele componente ale probei, ajungnd n
contact cuf a staionar din coloan, vor interaciona n funcie de tria
forelor ce se stabilesc ntre componente i adsorbani (CGS) sau n
funcie de repartiia lor ntre faza mobil i lichidul staionar
(CGL).Viteza de deplasare a componentelor de-a lungul coloanei este
diferit, fapt care duce la separarea i eluarea lor din coloan ntr-o
anumit ordine. La ieirea din coloan componentele eluate succesiv de
gazul vector sunt decelate de un detector care p va sesiza
proprietile ce deosebesc componentele de gazul vector i produc un
semnal care se nregistreaz i care este apoi transformat n
cromatogram. Vrful cromatografic sau picul" corespunde
componentului separat n coloan i trecut prin detector iar nlimea
lui este proporional cu concentraia acestuia n faz gazoas, ntocmai
ca la cromatografia de lichide pe coloan.n gaz-cromatografie se
definete, de asemenea, linia de baz a cromatogramei", linia trasat
la baza ei atunci cnd, n condiii stabilite de lucru, din coloan
iese numai gazul vector, fr componente.n cromatografia n faz
gazoas, exist patru parametri operaionali pentru o faz staionar
dat: lungimea coloanei L viteza fazei mobile u (care condiioneaz
numrul de talere teoretice) temperatura n coloan T raportul fazelor
(care condiioneaz k")Aparatul permite reglarea temperaturii i a
vitezei fazei mobile, putndu-se aciona astfel asupra eficacitii i a
factorilor de retenie.A. Gazul vector-He,N2, H2, fie provenind din
cilindri sub presiune, fie obinute pe loc pornindde la un generator
de gaz (N2, H2) care are i avantajul de a furniza un gaz foarte
pur. Gazul vector trebuie s fie lipsit de urme de hidrocarburi, de
vapori de ap sau de oxigen, prezena acestora reducnd sensibilitatea
unor detectori. Dac gazul vector are provenien industrial, este
indicat ataarea unui filtru dublu (deshidratant i reductor) la
intrarea acestuia n injector.Natura gazului vector nu modific ntr-o
manier semnificativ valorile coeficienilor de distribuie a
compuilor analizai datorit absenei interaciunilor ntre gaz i solut,
temperatura este singurul factor de modificare important. B.
Introducerea probei i camera de injectareProba sub form de soluie,
de un volum foarte mic (de exemplu, 0,5 \i\), este introdus n
aparat cu ajutorul unei nicroseringi existente sub forma a
numeroase modele adaptate diverselor injectoare i coloane. Pentru
probele gazoase se utilizeaz injectoare cu bucle asemntoare celor
din cromatografia de lichide.Injectorul este poarta de intrare a
probei n cromatograf avnd n acelai timp i alte funcii: vaporizeaz i
antreneazi amestecul prob - gaz vector n capul coloanei.
Caracteristicili njectoarelor ca i modul de injectare difer n
funcie de coloanele cu care sunt asociate. Calitatea separrilor
depind de aceast faz a analizei.
Detectori pot fi universali - sensibili practic la toate
componentele eluate sau specifici - sensibili numai la un tip
particular de molecule, grupri funcionale sau legturi chimiceLa
baza deteciei st, n principiu, orice proprietate care deosebete
componenta de detectat de eluent, rspunsul depinznd de concentraia
molar sau masic a solutului n gazul vector. Dup modul n care
nregistreaz rspunsul se disting: detectori difereniali - indic
concentraia compusului n eluent n momentul intrrii acestuia n
detector detectori integrali - indic concentraia compusului n
eluent la momentul tR
15. HPLC. Esenta si importanta ei in analiza
chimico-farmaceutica. Aplicarea HPLC in identifiCAREA preparatelor
medicamentoase. HPLC se deosebete de cromatografia de gaze prin
utilizarea n calitate de faz mobil a unui lichid, care trece prin
coloana umplut cu un adsorbant solid cu o vitez mare n urma unei
presiuni aplicate. HPLC permite separarea amestecurilor
multicomponente. Metoda este selectiv i sensibil, rapid i
reproductiv. Identificarea medicamentelor se face dup timpul de
retenie a fiecrui component. Dozarea se efectueaz dup aria picului,
care este proporional cu cantitatea de medicament n prob.HPLC
acoper azi, n proporie aproximativ 80%, analiza substanelor
moleculare: organice, organo-metalice i anorganice inclusiv compuii
foarte polari sau labili termic pecum i compuii cu mas molecular
ridicat (naturali sau sintetici). De aceea, mpreun cu cromatografia
de gaze constituie un punct de sprijin important n analizele
chimice moderne.HPLC folosete o coloan ncrcat cu diferite materiale
(faza staionar), o pomp ce mpinge faza(ele) mobil(e) prin coloana i
un detector care arat timpurile de retenie ale moleculelor. Timpul
de retenie depinde de interaciunea dintre faza staionar, moleculele
de analizat i solvenii utilizai.AnalizaProba de analizat este
introdus n volum mic n fluxul fazei mobile. Trecerea analitului
prin coloan este ncetinit de prezena unor interacii de natur chimic
sau fizic in faza staionar, acestea trecnd de a lungul coloanei.
Totalul ncetinirilor depinde de fiecare analit n parte, faza
staionar i compoziia fazei mobile. Timpul la care un analit
specific elueaz (iese afar din coloan) este numit timp de retenie;
timpul de retenie sub condiii particulare este considerat o
caracteristic unic de identificare a analitului dat. Folosirea unei
coloane ncrcat cu particule mici (care creeaz o presiune de
mpingere mai mare) crete viteza linear, acordnd compuilor timpul
minim s difuzeze prin coloan, conducnd astfel la o mbuntire a
rezoluiei cromatogramei rezultate. Solvenii comuni care se
utilizeaz includ orice combinaie miscibil cu apa sau lichide
organice variate (de obicei metanol sau acetonitril). Apa poate
conine soluii tampon sau sruri care ajut la separarea componenilor
de analizat sau componeni ca acid trifloroacetic care acioneaz ca
agent de mperechere ionic.
16. Dozarea preparatelor medicamentoase prin metoda
cromatografiei de lichide de inalta performanta. Cromatografia
lichid de nalt presiune (HPLC) se deosebete de cromatografia de
gaze prin utilizarea n calitate de faz mobil a unui lichid, care
trece prin coloana umplut cu un adsorbant solid cu o vitez mare n
urma unei presiuni aplicate. HPLC permite separarea amestecurilor
multicomponente. Metoda este selectiv i sensibil, rapid i
reproductiv. Dozarea se efectueaz dup aria picului, care este
proporional cu cantitatea de medicament n prob. Exemplu de
utilizare a metodei HPLC. Metoda HPLC de dozare a difeturului i
profeturului. Metoda este bazat pe folosirea n calitate de reagent
pentru formarea perechilor de ioni a anionilor anorganici cu
dimensiuni mari, de exemplu percloratul, n concentraii destul de
mari (circa 0,1 M). Folosirea n acelai timp unei coloane scurte a
permis elaborarea unei metode expres pentru determinarea compuilor
nominalizai din grupul alchilizotiuroniului: timpul de echilibrare
a coloanei cu faza mobil constituie 5-10 min; durata elurii unei
probe la analiza difeturului este de 2,5 min., a profeturului 4,5
min. Condiiile separrii cromatografice: cromatograf Jasco seria
1500, dotat cu detector UV cu lungime de und variabil; coloana
Hypersil BDS C18, 4x75 mm, 3 m; lungimea de und a detectorului 222
nm; faza mobil: sol perclorat de sodiu 0,1M, ajustat pn la pH
3,0-3,3 cu acid o-fosforic : acetonitril (96 : 4) debitul 1 ml/min;
temperatura coloanei 30C. Identificarea compuilor determinai se
face prin comparare cu mostrele standard dup timpul de retenie a
picurilor cromatografice corespunztoare. Astfel, difeturul manifest
un pic, corespunztor cationului de etilizotiuroniu. Liniaritatea
curbei de calibrare se pstreaz pentru concentraiile de pn la 100
mg/.Pe cromatograma profeturului, n afar de picul de baz a
substanei active, a fost obinut nc un pic, care posed un timp de
retenie, analogic cu cel al difeturului. Acest fapt ne permite s
concluzionm, c profeturul conine impuriti de difetur. n urma
cercetrilor efectuate i rezultatelor obinute se propun urmtoarele
metodele de determinare cantitativ a difeturului i profeturului n
substane, soluiei difetur 10%, comprimatelor filmate cu difetur i a
impuritii de sruri de etilizotiuroniu n profetur. Coninutul
substanei de baz X % n compuii analizai, recalculat pentru substan
uscat se calculeaz conform relaiei:
n care: Sp i Sst ariile picurilor substanelor analizate pe
cromatogramele probei cercetate i a soluiei standard; mp i mst
masele luate pentru analiz a substanei analizate i a mostrei
standard, g; up i ust umiditatea substanei analizate i a mostrei
standard, %.Coninutul impuritii de sruri de etilizotiuroniu,
recalculat pentru difetur n substana profetur se determin conform
aceleai relaii, folosind n calitate de standard soluia de difetur i
introducnd n calitate de Sp aria picului impuritii de pe
cromatograma profeturului.
17. Metoda potentiometrica de determinare a pH-ului. Esenta si
importanta metodei.Poteniometria este o metod bazat pe msurarea
potenialului aprut ntre soluia analizat i electrodul scufundat n
ea. n analiza farmaceutic se utilizeaz pe larg titrarea
poteniometric. Aceasta se bazeaz pe determinarea volumului
echivalent de soluie titrant prin msurarea forei electromotoare
aprute n urma diferenei de potenial ntre electrodul indicator i cel
de comparare, scufundai n soluia analizat. Metoda poteniometric
este folosit la determinarea pH-ului soluiilor i la determinarea
concentraiilor unor ioni. Avantajele determinrii pH-ului soluiilor
prin metoda poteniometric n comparaie cu cea colorimetric se
lmuresc prin posibilitatea titrrii unor soluii colorate, a
amestecurilor de mai multe substane n solveni apoi i anhidri.
Metoda poteniometric poate fi folosit n procese de titrare cu
diferite mecanisme: oxido-reducere, neutralizare, sedimentare.
Msurarea forei electromotoare se execut la poteniometre. Titrantul
este adugat uniform n cantiti egale. n punctul de echivalen se
petrece o variaie brusc de potenial. Rezultatel titrrii se prezint
grafic prin indicarea punctului de echivalen pe curba de titrare,
sau prin calcule. pH = pHs ,in care:pH pH-ul solutiei de
analizat;pHS pH-ul solutiei de referinta;E potentialul solutiei
deanalizat (in volti);Es potentialul solutiei de referinta cu pH
cunoscut (pHS);K constanta care variaza cu temperature, conform
prevederilor din tabel.
18. Stabilitatea ca criteriu de calitate a substantelor
medicamentoaseStabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de
eficacitate, puritate si inocuitate, un factor important in
asigurarea calitaii acestuia. Practic, un medicament este
considerat stabil dac, pstrat in condiii corespunztoare, ii menine
caracteristicile de calitate conferite la preparare in limitele
prevazute de normele oficiale, pentru o perioad de timp determinat,
denumit perioad de valabilitate. Orice modificare suferita de
medicament, manifestat sau nemanifestat, atat timp cat este situata
in afara specificatiilor prevazute de producator, poate determina
modificarea aspectului fizic, cu afectarea eficacitatii si
sigurantei acestuia si poate inspira neincrederea pacientului in
beneficiile oferite de medicament. Orice producator care doreste sa
fabrice si sa introduca pe piata un medicament are
responsabilitatea de a furniza autoritatii de reglementare date
care sa ateste ca produsul respectiv este conform cu declaratiile
mentionate pe eticheta si ca este stabil in toate sensurile pana la
sfarsitul perioadei de valabilitate. Acest lucru poate fi dovedit
prin studiile de testare a stabilitatii efectuate in cursul
dezvoltarii produsului si reglementate in prezent de ghidurile ICH
(Conferinta Internationala pentru Armonizare a Cerintelor Tehnice
in vederea inregistarii Produselor Farmaceutice pentru Uz Uman).
Studiile de stabilitate sunt destinate obtinerii de informatii
asupra stabilitatii unui produs farmaceutic cu scopul de a defini
perioada de valabilitate atunci cand produsul este conditionat
intr-un anumit ambalaj (ambalajul comercial) si mentinut in anumite
conditii de pastrare.
19. Cerintele fata de stabilitatea fizica, chimica,
microbiologica, toxicologica, farmacologicaIn decursul perioadei de
valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte: stabilitate fizica,
manifestata prin pstrarea proprietailor fizice iniiale ale
substanei medicamentoase i ale formei farmaceutice; stabilitate
chimica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a
integritatii chimice a fiecarui component, in special mentinerea
continutului in substanta activa; stabilitate microbiologica,
manifestata prin mentinerea stabilitatii sau rezistentei la
dezvoltarea microorganismelor, in conditii determinate; stabilitate
farmacologic sau terapeutic, care exclude orice modificare a
aciunii farmacologice; stabilitate toxicologic, care se manifest
prin meninerea toxicittii iniiale n limitele stabilite.Indicii de
baz a nestabilitii substanelor medicamentoase sunt schimbrile:
Aspectului exterior Constantele fizice(temperatura de topire i de
fiebere pH. Etc.); Coninutul cantitativ al impuritilor specifice;
Coninutul cantitativ al a substanelor adjuvante de baz;Determinarea
stabilitii remediilor medicamentoase se compune din urmtoarele
etape: Cercetarea stabilitii ingredientelor att a celor de baz ct i
celor adjuvani. Elaborarea coninutului stabil a formei
medicamentoase; Cercetarea influenei materialului de ambalare;
Determinarea termenului de valabilitate.Stabilitatea formelor
medicamentoase este determinat de urmtoarele: Stabilitatea chimic
pstrarea abilitii substanei medicamentoase de a nu intra n diverse
reacie chimice; Stabilitatea fizic pstrarea proprietilor fizico
chimice ( culoare, miros, solubilitate) Stabilitatea microbiologic-
limitarea coninutului microorganismelor determinate; Stabilitatea
terapeutic exclude alte schimbri n aciunea farmacologic;
Stabilitatea toxicologic exclude orice modificare a toxicitiii.
20. Tipuri de reactii posibile in timpul conservarii
substantelor medicamentoase. Exemple.Reaciile de oxidare. Ca regul,
reaciile de oxidare din cadrul produselor farmaceutice snt reacii
de autooxidare i de dehidrogenare. Dintre substanele medicamentoase
uor oxidabile pot fi menionate: acidul ascorbic, acidul
p-aminobenzoic, adrenalina, apomorfina, clorpromazina,
ciancobalamina, efedrina,ergometrina, heparina, hidrocortizona,
morfina, neomicina, kanamicina, prednizona, novocaina, penicilina,
prednizolona, rezorcina, riboflavina, streptomicina, terpenele,
tetraciclinele, tiamina, vitaminele A, D, E etc. Factorii care
influeneaz reaciile de oxidare snt: oxigenul n prezena unor ioni
bivaleni ai metalelor tranziionale, pH, lumina, temperatura,
solventul, substanele tampon, substanele auxiliare, enzimele,
umiditatea atmosferic, stabilizanii, ambalajul i forma farmaceutic.
Reacii de solvoliz Reactii comune de degradare a substanelor
medicamentoase n soluii parenterale sau perfuzii snt reaciile de
solvoliz, care au loc cu moleculele unui solvent, cel mai frecvent
cu moleculele de ap(reactii de hidroliz), ct si cu moleculele de
alcool (reacii de alcooliza). Aceti solveni acfioneaz ca agenfi
nucleofili i atac centrele elecfrofile din moleculele substanelor
medicamentoase; polaritatea legturilor dintre atomii de carbon i
heteroatomi influeneaz scindarea hidrolitic a substanelor
medicamentoase.Exemplu acid acetilsalicilic, alcaloizi tropanici,
fostatde dexametazon natriu, nitroglicerina, pilocarpina,
spironolactona, levomicetina, penicilinele, cefalosporine, oximele
steroizelor, glutetimida, barbiturice.
Reacii de decarboxilare. Decarboxilarea, ca surs a instabilitii
substanelor medicamentoase, este destul de rar i dependent de
efectul unor reacii de hidroliz i de oxidare anterioare. Reaciile
de decarboxilare se petrec sub influena temperaturii, luminii,
pH-ului, enzimelor, polaritatea solvenilor i prezenta ionilor
metalici, carg pot aciona drept catalizatori negativi. Mai uor se
decarboxileaz acidul salicilic i acidul p-aminosalicilic. Ca msuri
de stabilizare n cazul reaciilor de decarboxilare se recomand:
omiterea reaciilor primare de oxidare i de hidroliz, optimizarea
metodelor de preparare, evitarea temperaturilor prea nalte, a
luminii i umiditii, utilizarea unor ambalaje adecvate.
Reacii de izomerizare Majoritatea reaciilor de izomerizare au
loc dup o cinetic de ordinul l i snt influenate, n multe cazuri, de
o cataliz acido-bazic i n consecin de un pH apropiat punctului
izocatalitic. Lumina UV i vizibil, ca i prezena unor substitueni la
atomul de carbon asimetric, pot accelera reacia de racemizare.
Exemplu adrenalina, tetraceclina. Reacii de polimerizare. Reaciile
de polimerizare snt cauzate n general de procesele auto-oxidative
sau de hidroliz i formeaz deseori compui intens colorai.Aceste
reacii decurg dup un mecanism radicalic specific polimerizrii
vinilice i reaciilor nlnuite cu cele trei etape de iniiere,
propagare i ntrerupere sau dup un mecanism ionic, anionic sau
cationic.Factorii care determin viteza reaciilor de polimerizare
snt: cldur, lumin, pH, ioni ai metalelor grele, oxigenul atmosferic
etc.In astfel de cazuri ca msuri de stabilizare se recomand, n
primul rnd, nlturarea, reaciilor primare, optimizarea pH-ului,
evitarea temperaturilor avansate i a influentei luminii.
21. Metode de determinare a termenilor de valabilitate a
substantelor medicamentoase Cel mai simplu procedeu de determinare
a termenelor de valabilitate a substanelor i formelor
medicamentoase se bazeaz pe regula Vant-Goff: la majorarea
temperaturii cu 10C viteza reaciei chimice crete de 24 ori. Aceast
regul este corect pentru acele reacii care decurg ntr-un interval
de temperaturi nu prea mari. De aceea pentru determinarea
termenelor de conservare se folosete un interval de 10C i
cercetarea se face la temperatura de la 40 pn la 70C. Metodele de
mbtrnire accelerat se bazeaz pe utilizarea ecuatiei Arrenius i n
dependent de procesul de termostatare se mparte n metode izotermice
i neizotermice. Metoda izotermic const n determinarea n mod
experimental a constantelor vitezei reaciei chimice la citeva
temperaturi fixate. Dependena vitezei reaciei de temperatur se
determin prin ecuaia Arrenius:
LgK = lgA -
unde: -constanta vitezii la o temperatur anumit; - energia de
activitate CG/mol; R- constanta de gaz izolat, egal cu 8,314 G/mol;
A- constanta empiric; T- temperatura absolut.Metoda neizotermic
(metoda Rogers) este bazat pe determinarea gradului de descompunere
a substanei medicamentoase (se iau probe n intervale anumite de
timp) n condiii de majorare treptata a temperaturii dup un program
anumit:
Unde t- timpul temperaturii de la T0 la Tt b constanta de
proportionalitate aleasa empiric T0 si Tt temperaturile absolute la
inceputul experientei si in momentul de timp t. Metoda Rogers
permite determinarea parametrilor cinetici principali ai reaciei la
orice temperatur ntr-o scrie de experiene. Ea este folosit la
studierea stabilitii substanelor medicamentoase in solutii.
22. Factorii ce influenteaza stabilitatea substantelor
medicamentoase. Caile de majorare a stabilitatii substantelor
medicamentoase.Exista numerosi factori care influenteaza degradarea
medicamentelor. Unii factori sunt dependenti de produs, respectiv
de posibilitatea unui numar insemnat de interactiuni
fizico-chimice, din cauza complexitatii formularilor, altii sunt
dependenti de mediul extern. Dintre cei mai importanti, se pot
cita: pH-ul, caldura, umiditatea relativa, lumina, aerul
(oxigenul), concentratia in substanta activa, taria ionica,
solventul etc. Factorii care favorizeaza sau reduc degradarea unui
produs sunt lumina, temperatura, aerul, aciditatea, alcalinitatea.
Acesti factori sunt analizati de specialisti in tehnologie
farmaceutica, iar mecanismele degradarii sunt elucidate de
chimisti. La obtinerea autorizatiei de punere pe piata a unui
medicament, producatorii au obligatia legala de a efectua studii de
stabilitate prin intermediul carora sa stabileasca perioada de
valabilitate si sa precizeze conditiile de pastrare a acestuia.
Este evident ca fiecare formulare farmaceutica prezinta probleme de
stabilitate diferite, iar efectele acestora si solutiile de
rezolvare sunt de asemenea diferite. In conditii de crestere a
temperaturii, are loc o marire a vitezei reactiilor de degradare a
medicamentelor. De asemenea, schimbarea temperaturii poate afecta
viteza reactiilor de degradare de natura fizica. Umiditatea, un alt
factor atmosferic, reprezinta un numitor comun al reactiilor de
hidroliza, oxidare sau fermentare. In plus, umiditatea reprezinta
un teritoriu propice pentru dezvoltarea microorganismelor, poate
lua parte ca reactant la numeroase reactii chimice si adesea joaca
rolul de vector de dizolvare.
23. Particularitatile de analiza a formelor medicamentoase
lichide, solide, moi.La analiza comprimatelor, drajeurilor,
granulelor, unguentelor, linimentelor, pilulelor, care conin ca
regul doar o substan medicamentoas, preventiv ele se despart de baz
sau agregat. Particularitatea caracteristic de analiz a formelor
medicamentoase policomponente const n aceea c procedeele de
determinare a substanelor singulare nu pot fi aplicate la analiza
amestecurilor. De aceea iniial se vor aprecia condiiile de
determinare a unei substane medicamentoase n prezena alteia sau
substanele se vor delimita una de alta i de substanele auxiliare.
Pentru analiza formelor medicamentoase policomponente se aplic
urmtoarele procedee:1. Analiza amestecului prin metode selective fr
desprirea preventiv, innd cont de proprietile chimice ale
componentelor. Pentru aceasta pot i aplicate metodele titrimetric i
izico-chimice.1. Analiza amestecului fr desprirea preventiv, prin
rezolvareaunui sistem de ecuaii care leag concentraia componentului
cu o oarecare proprietate a lui. Acest procedeu e n dependen direct
de utilizarea metodelor izico-chimice.1. Separarea amestecului n
componente individuale prin metode deextragere sau cromatograie i
determinarea lor titrimetric sau izico-chimic.Determinarea
identitii. Analiza formei medicamentoase ncepe cu controlul
organoleptic. Se supune controlului uniformitatea, structura
compact, culoarea, mirosul, masa total i volumul. In cazul ormelor
medicamentoase inale identitatea se stabilete cu ajutorul reaciilor
chimice indicate n monografiile farmacopeice pentru substana
individual, care intr n compoziia formei de analizat. Unele
substane medicamentoase se extrag preventiv din orma medicamentoas
cu solveni organici. Apoi ultimul se antreneaz (sau se evapor) i se
determin punctul de topire (p. t.) sau se efectueaz unele reacii
chimice. Substanele medicamentoase din soluii pentru injecii se
analizeaz ca i cele individuale.Comprimatele i drajeurile se
tritureaz preventiv n pulbere, se extrag cu alcool, eter,
cloroform, benzen, aceton, soluie de acid clorhidric etc., i apoi n
filtrat se identific substanele medicamentoase corespunztoare. De
obicei extragerea se efectueaz la nclzire.Din unguente substana
medicamentoas se extrage cu eter sau acid sulfuric, acetic. Pentru
aceasta unguentul se prelucreaz cu acid sulfuric, clorhidric,
acetic la nclzire pe baia cu ap, iar dup rcire se filtreaz.
Substanele medicamentoase se identific n filtrat.Soluiile uleioase
se extrag cu benzen, cloroform, eter de petrol i identitatea
substanei medicamentoase se stabilete fie dup p.t., prin metode
chimice sau cu aplicarea cromatografiei pe strat subire.Ana-liza
ormei medicamentoase cu un singur ingredient este o procedur
comparativ simpl. Mai frecvente snt formele medicamentoase
policomponente care complic procedeul de identificare a
ingredientelor. Deseori un ingredient mpiedic descoperirea altuia.
Astfel dou sau mai multe ingrediente din forma medicamentoas
complex pot reaciona cu unul i acelai reactiv.24.Factorii ce
actioneaza asupra stabilitatii la producerea, pastrarea si
transportarea preparatelor farmaceutice Scopul unui medicament este
acela de a avea un efect terapeutic dupa administrare. De aceea,
este extrem de important ca produsul sa aiba un continut
corespunzator in substanta responsabila de acest efect pana dupa
depasirea datei de expirare, dar nici continutul in substante
auxiliare nu trebuie sa se modifice (sa afecteze viteza de
eliberare a substantei active). Un medicament poate fi administrat
numai in cazul in care nu mai mult de 10% din substanta activa a
suferit degradari, iar produsii de degradare nu sunt toxici.
Principala metoda de determinare a stabilitatii chimice a unei
substante active consta in examinarea proceselor chimice ce se pot
petrece pe parcursul stocarii. Factori atmosferici, precum
umiditatea, oxigenul, lumina si, mai ales, temperatura, au o
influenta majora asupra stabilitatii medicamentului. Cu alte
cuvinte, trebuie exclusa orice modificare a activitatii terapeutice
a medicamentului si nu se poate admite nici o marire semnificativa
a toxicitatii. Influenta temperaturii si a umiditatii atmosferice
extreme asupra stabilitatii unui medicament se determina in cadrul
studiilor de stabilitate in conditii accelerate si conditii de
stres efectuate de producator, studii care fac parte integranta din
etapa dezvoltarii farmaceutice a unui medicament. Pe baza
rezultatelor acestor studii se stabilesc, dupa caz, conditiile de
pastrare a medicamentelor: la rece (2-8 C), la loc racoros (8-15
C), la temperatura camerei (15-25 C), ferit de umiditate.
Degradarile chimice ale medicamentelor reprezinta transformari
profunde care afecteaza mai mult sau mai putin intens calitatea
medicamentului. Cele mai multe reactii au loc in mediu lichid, in
special in solutie apoasa. Principalele modificari se produc mai
ales prin reactii de hidroliza, oxidare, fotoliza, decarboxilare,
izomerizare. Astfel, substanta activa isi diminueaza sau isi pierde
eficacitatea, in urma degradarii existand chiar posibilitatea
aparitiei de compusi toxici, cu afectarea sigurantei tratamentului.
Numeroase substante medicamentoase cu grupari ester (aspirina,
alcaloizi, dexametazon fosfat sodic, nitroglicerina), lactona
(pilocarpina, spironolactona), amide (tiacinamida, cloramfenicol),
lactama (peniciline, cefalosporine), imide (glutetimida,
etosuximida), fenileter (codeina, propranolol) se descompun prin
hidroliza. Pentru a intarzia acest proces, se recurge la alegerea
unei valori optime de pH la includerea substantelor usor
hidrolizabile in micele sau la complexarea acestora. Uneori, aceste
procedee reduc biodisponibilitatea substantei medicamentoase si,
din acest motiv, orientarea spre o forma anhidra, obtinuta prin
liofilizare sau uscare prin spray, poate reprezenta o alternativa
mai buna. Reactiile oxidative pot afecta substante de interes
farmaceutic de tip tioeteri (fenotiazine), acizi carboxilici (acizi
grasi), cetone (hidrocortizon, prednisolon), fenoli (morfina),
nitriti (amilnitrit) etc. In acest caz, folosirea de stabilizanti
chimici (antioxidanti, substante cu actiune sinergica, substante
usor oxidabile) reprezinta o posibilitate de reducere a
intensitatii degradarii oxidative. Fotoliza, reactia de oxidare
catalizata de lumina, implica substante precum menadiona,
fenotiazinele, pirazolonele, nitroprusiatul de sodiu s.a. Pentru
evitarea degradarii prin acest tip de reactie, se recomanda o
conditionare adecvata, in recipiente de sticla colorata, introduse
in cutii de carton sau blistere din folie de aluminiu.
25. Clasificarea toxicilor. Dozele toxice. Tipurile de doze
toxice si concentratii.Clasificarea substanelor toxice se realizeaz
dup mai multe criterii:1.n funcie de efectele produse n
organism:Anoxie: prin combinarea cu hemoglobina, cu formare de
derivai incapabili stransporte oxigenul (oxidul de carbon, nitraii,
nitriii); prin blocarea enzimelor respiratorii celulare
(cianurile); prin lezarea organelor hematoformatoare (substanele
radio-active).Corozive asupra zonelor de contact i a organelor de
excreie (toxicele minerale);Toxice protoplasmatice i
parenchimatoase rezultatul fiind degenerescena gras,tendina spre
hemoragie (tetraclorura de carbon, fosforul).2. n funcie de natura
fizic sau chimic:anorganice(metalele, metaloizii, alcalii,
acizii)organice: hidrocarburile, derivaii halogenai ai
hidrocarburilor (cloroformul, tetraclorura de carbon), acizii
organici (ac. formic, ac. salicilic, ac. oxalic, ac.
fluoro-acetic),esterii acidului fosforic (pesticidele
organofosforice), fenolii, alcaloizii, glicozizii, saponinele;3. n
funcie de origine: mineral; vegetal; organic; sintetic.4. n funcie
de provenien i domeniul de utilizare:pesticide, ngrminte chimice,
poluani industriali, medicamente, furaje cu micotoxine, plante
toxice, toxine de origine animal, aditivi furajeri.Dozele
toxice.Nimic nu este otrav, nimic nu este fr otrav, totul depinde
de doz (Paracelsus).Doza este unul dintre factorii cei mai
importani de toxicitate.Tipurile de doze toxice si concentratii.
Caracterizarea toxicologic a unei substane administrate per os sau
parenteral se stabilete prin:doza maxim tolerat (D.M.T.) cantitatea
cea mai mare de substan care estesuportat de organism fr s apar
fenomene toxice; doza letal (D.L.) cantitatea minim de substan care
provoac moartea unui animal adult;Datorit variaiilor individuale
s-au introdus i valorile:doza letal zero (D.L.0) cantitatea de
substan care determin fenomene toxice grave,dar nu letale; doza
letal 50 (D.L.50) cantitatea de substan care produce efecte letale
la 50 din 100 animale de experien n 24-48 ore; doza letal 100
(D.L.100) cantitatea de substan care produce efecte letale la toate
animalele folosite n experimentul acut de toxicitate; dozele letale
75 i 25 sunt rar folosite;doza minim letal (D.M.L.) cantitatea
minim de substan care omoar un singur animal din lot; doza letal
cert (D.L.C.) cantitatea de substan care produce moarte animalelor
norice situaie.Substanele toxice care ptrund pe cale respiratorie
sunt caracterizate prin:concentraia letal a toxicului n atmosfer
(C.L.) corespunde aproximativ dozeiletale i se exprim n ppm,
mg/m3;concentraia letal 50 (C.L.50) cantitatea de toxic (mg/m3 aer)
care produce moartea a 50% din animalele de experien n decurs de 4
ore;concentraia letal 100 (C.L.100) cantitatea minim de toxic
(mg/m3 aer) din aerul respirat de animalele de experien care
provoac 100% mortalitate.
26. Clasificarea intoxicatiilor dupa natura si chimica lor.1.
Dupa originea factorilor care determina intoxicatia:intoxicatii
endogene determinate de substante nocive eliberate de
microorganisme in cadrul unor afectiuni patologiceintoxicatii
exogene determinate de toxici ce patrund in organism din mediul
exterior2.Dupa criterii clinico - evolutive:intoxicatii acute - se
disting ca subtipuri: intoxicatia supraacuta ce apare instantaneu
si e letala intoxicatia acuta propriu-zisa cantitatea de toxic este
mica, iar efectele sunt manifeste si pot fi sau nu letale
intoxicatia subacuta- simptomatologia e moderata, apare dupa
5-7zile de la patrunderea toxicului in organism, patologia este sub
clinicaintoxicatii cronice: se instaleaza in termen lung dupa
administrarea unor cantitati mici si repetate de toxic ce determina
efecte de cumulare.Din punct de vedere experimental intoxicatiile
acute, subacute si cronice au doar valoare experimentala si se
raporteaza la animale.Intoxicatia acutase instaleaza cand suma
efectelor toxice produse prin administrarea toxicului intr-o
singura doza poate produce moartea a 50% din animalele din lot in
24 - 48 de ore, sau pot sa apara in maxim 15 zile pentru toxicii cu
efecte intarziate( ex. substantele teratogene,
mutagene).Intoxicatia subacutareprezinta suma efectelor toxice
produse prin administrarea unui toxic in mod repetat in aceiasi
doza pentru o perioada ce reprezinta a 10 - a parte din durata de
viata a speciei din experiment care devin manifeste.Intoxicatia
cronica se instaleaza atunci cand efectele toxice se produc prin
administrarea repetata a unui toxic in aceiasi doza pe toata durata
si atunci cand se urmaresc efecte toxice foarte grave.27. Metodele
de detoxicare. Antidotele. Aplicarea antidotelor in caz de
intoxicatieMetodele de detoxicare. In cazuri de intoxicaii cu gaze
(CO, Cl2, H2S etc.), intoxicatul trebuie s fie evacuat urgent din
mediul toxic. Trebuie s se elibereze cile respiratorii superioare
prin desfacerea mbrcmintei de la gt, ndeprtarea corpilor strini din
gur (proteze etc,), tergerea cavitii bucale, aspirarea
muco-zitilor. Pentru pstrarea cilor aeriene libere se menine gura
intoxicatului ntredeschis pe tot timpul transportului, iar la
intoxicatul incontient se asigur poziia de decubit lateral, cu
ajutorul unei pturi fcute sul, permindu-se scurgerea lichidelor de
secreie i prevenindu-se inhalarea mucozitilor etc. La oprirea
respiraiei (cnd, dup eliberarea cilor aeriene superioare, respiraia
spontan nu revine la normal, iar cianoza persist), n lipsa
dispozitivelor speciale, se recurge la respiraie artificial, prin
procedeele gur n gur" sau gur n nas" (este periculos la intoxicaii
cu HCN, CN , gaze toxice, compui organofosforici). Intoxicatul va
fi plasat n poziie de decubit dorsal, ntins pe un plan orizontal
dur, cu capul n hiperextensie (cu ajutorul unui sul aezat sub cap).
Alt procedeu este asistarea respiratorie manual pe masc, dar acest
mijloc prezint numeroase inconveniente i contraindicaii.
Oxigenoterapia, aplicat att n cursul respiraiei spontane, ct i
artificiale, se practic, de obicei, prin sonda nazofaringian (n
intoxicaii cu oxid de carbon este indicat oxigenoterapia hiperbar).
Spltura gastric este mijlocul cel mai eficace de ndeprtare a
toxicilor neabsorbii din stomac. Dac intoxicatul este contient, se
practic spltura cu ap, suspensie de crbune activat, cu sau fr
antidot, prin sonda Faucher introdus n stomac pe cale
faringoesofagian. Dac intoxicatul este comatos, sonda se introduce
pe cale nazal, iar calea aerian este intubat cu o sond prevzut cu
un balona obturator, pentru a evita aspirarea coninutului gastric n
cile aeriene i asfixierea intoxicatului. Poriunile de lichid de
spltura gastric sunt pstrate pentru analize toxicologice. La copii,
pentru a provoca vrsaturi, se administreaz apomorfin. Purgativul -
de obicei, sulfat de sodiu - este administrat dup golirea
stomacului prin vrstur sau spltura (n acest caz, purgativul este
introdus prin sond). Splarea tegumentelor (se face rapid dup
ndeprtarea mbrcmintei) cu ap i cu spun (15 minute), se face
preferabil sub du. Spltura sacului conjunctival se realizeaz cu ap
n jet la presiune mic, timp de 5-10 minute, meninndu-se pleoapele
ndeprtate de globul ocular. Antidotele. Antidoturile sunt substane
apte s inactiveze toxici prin fenomene fizice ori reacii chimice -
antidoturi chimice sau antidoturi propriu-zise, sau s antagonizeze
efectele toxicilor -antidoturi fiziologice sau antagoniti.
Aplicarea antidotelor in caz de intoxicatie. Atropina antidot in
intoxicatie cu Amanita muscaria(muscarina),
organofosforicecarbamati. Naloxona in intoxicatii cu
morfinice.Nonadrenalina in intoxicatii cu fenotiazine. Flumazenil
in intoxicatii cu Benzodiazepine. Glucagon in intoxicatii cu
beta-blocante adrenergice.Saruri de calciu in intoxicatii cu acid
oxalic( oxalat de calciu). Deferoxaminain intoxicatii cu acid
fluorhidric(fluorura de calciu). Penicilamina in intoxicatii cu
arsenic. Albastru de metilen in intoxicatii cu Cu, Pb, Hg, As, Bi.
Protamina in intoxicatii cu methemoglobinemie, heparina. Apa in
intoxicatii cu alcali, acizi ingestie.Carbune activat in
intoxicatii cu fenobarbital.Etanolul in intoxicatii cu metanol,
etilenglicol.
28. Toxicodinamie. Tipurile de interactiune in sisrema toxicant
receptor. Etapele de formare a efectului toxic.Aciunea toxicilor
asupra organismului se exercit local sau general, la diferite
niveluri de organizare: molecular, celular, cu efect la nivelul
marilor sisteme de integrare organo-funcional. Aciunea local se
realizeaz prin contactul dintre toxic i barierele fiziologice ale
cilor de ptrundere n organism (piele, mucoase). Aciunea general
caracteristic celor mai multe toxice, se exercit dup ce toxicul a
fost absorbit n mediul intern (a ptruns n umori i celule). Unele
toxice au o aciune selectiv asupra unor anumite organe numite
organe-int Nu ntotdeauna organul-int este reprezentat de
structurile n care concentraia toxicului este cea mai mare. Ex:
organocloruratele se acumuleaz n esutul adipos, iar aciunea lor se
exercit asupra SNC. Locul de aciune al toxicelor nu reprezint
ntotdeauna sediul de manifestare a efectelor toxice. Ex: stricnina
acioneaz asupra SNC, dar efectul toxic se manifest la nivelul
muchilor. Mecanismele de aciune ale toxicelor sunt strns legate de
ceea ce se petrece la nivelul molecular, de legturile ce se
stabilesc ntre toxic i moleculele biologice: legturi covalente;
legturi electrostatice; legturi de hidrogen; legturi coordinative;
legturi Van der Waals;Moleculele biologice care interacioneaz cu
toxicul pot fi: enzime, receptori, proteine, codoni genetici,
etc.Prin interaciunea toxic molecul receptiv se altereaz funcia n
care aceasta este implicat, iar efectele acestei aciuni depind de
capacitatea de compensare a deficitului produs. Efectele aciunii
toxice pot fi funcionale sau lezionale, reversibile sau
ireversibile. Cu ct aciunea toxicului este mai specific, cu att
efectele produse sunt mai specifice, iar toxicitatea este mai
ridicat.29. Cile de ptrundere, absorbie i distribuie a
xenobioticelorPtrunderea se poate realiza pe diferite ci - n raport
cu natura toxicului i modul de producere a intoxicaiei, i anume, pe
cale digestiv, respiratorie, transcutanat, transmucoas (ocular,
vaginal etc.), transplacentar, parenteral. Absorbia reprezint
trecerea toxicului din mediul extern n mediul intern (snge i limf
circulant).Traversarea membranei se realizeaz n principal prin:
transport pasiv sau difuziune simpl, constnd din trecerea
toxicului, n general, fr consum de energie, dintr-un compartiment
cu concentraie mai mare spre un compartiment cu concentratie mai
mic. Viteza de difuziune este cu att mai mare, cu cit toxicul are
mas molecular mai mic i liposolubilitatea mai mare; Difuziunea este
principalul mijloc de traversare pentru medicamente i toxice: gaze
i substane volatile anorganice cu masa molecular mic, toxici
organici acizi, alcaloizi, heterozizi etc. transport activ, constnd
din trecerea toxicului, n general, cu consum de energie, dintr-un
compartiment cu concentraie mai mic spre un compartiment cu
concentraie mai mare, deci mpotriva gradientului de concentraie.
Transportul activ este asigurat de substane transportoare i este
caracteristic ionilor minerali. Absorbia pe cale digestiv are loc
la toate nivelurile - gur, esofag, stomac, intestin subire,
intestin gros, dar este preponderent n intestinul subire, datorit
suprafeei mari i vascularizrii intense. In gur i esofag, contactul
toxicului este scurt, nct absorbia este redus.Totui, toxicele
foarte hidrosolubile (nicotin, KCN) se absorb rapid prin mucoasa
bucal, genernd intoxicaii mortale.n stomac se absorb toxice foarte
hidrosolubile, iar cele iritante pot determina spasmul piloric (cu
reinerea toxicului n stomac) sau vrsturi (cu eliminarea lui).
Absorbia este diminuat de prezena alimentelor n stomac, n colon,
toxicul ajunge n cantiti foarte reduse, mai ales n caz de
accelerare a tranzitului intestinal. Factorii care influeneaz
absorbia digestiv depind de toxic (lipo-sau hidrosolubilitate,
gradul de disociere, stabilitatea chimic n tubul digestiv, mrimea
moleculelor etc.) i de organism (motilitate intestinal, debitul
evacurii gastrice, interaciuni cu alimente sau alte
xenobiotice).Absorbia transcutanat este important n cazul toxicelor
liposolubile, al unor sruri minerale n suspensie fin, al gazelor i
vaporilor, iar dac tegumentele nu sunt intacte, pot ptrunde i
toxice hidrosolubile. Absorbia pe cale respiratorie, caracteristic
pentru gaze, vapori, aerosoli, este favorizat de suprafaa mare a
alveolelor i de structura acestora, care permite trecerea rapid n
circulaie. Absorbia transplacentar, posibil pentru medicamente i
multe toxice (gaze i lichide volatile, metale grele, solveni, are
implicaii deosebit de grave pentru dezvoltarea fetusului. Dup
ptrunderea n mediul intern, toxicele sunt vehiculate de snge i limf
circulant spre lichidul interstiial i apoi spre celule. n timpul
transportului o fraciune din toxic se leag de proteinele
plasmatice, n special de albumine formnd compleci inactivi, iar
cealalt fraciune rmne liber; numai aceasta poate traversa
membranele i, deci, este singura a activ.ntre ambele fraciuni se
stabilete un echilibru dinamic. Dup ce ajung n lichidul
interstiial, toxicele sunt distribuite, depozitate, nainte de a fi
metabolizate. Distribuia reprezint transferul toxicelor din snge n
esuturi i organe. Unele toxice (de exemplu, etanolul) se distribuie
uniform n toate esuturile. Majoritatea ns se distribuie efectiv n
anumite esuturi, n raport cu permeabilitatea membranelor i cu
proprietile fizico-chimice ale toxicului.30.Toxicinetica clasica.
Modelul toxicocinetic monocompartimental si
bicompartimental.Toxicocinetica clasica include studiul compuilor
exogeni (xenobiotice), efectele adverse asociate cu concentraiile
acestora, pasajul lor prin diversele compartimente fiziologice
precum i eliminarea lor. Toxicocinetica comportamental implic
detalierea administrrii sau expunerii la o substan chimic,
integrarea rapid a acesteia n compartimentele centrale (plasm i
esuturi), urmat de distribuirea rapid n compartimentele
periferice.Model monocomportamental. Un model monocomportamental
este cea mai simpl reprezentare a unui sistem care descrie absorbia
extravascular de prim faz a unui xenobiotic. Rata de absorbie este
constant (ka) i i permite intrarea n compartimentul central. Reacia
este prezentat mai jos. Doar civa compui urmeaz modelul
unicomportamental; ageni precum creatinina se echilibreaz rapid, se
distribuie uniform n snge, plasm i esuturi i n cele din urm se
elimin rapid. ka kel Reacia 1: Compus chimic
CompartimentExcreieProcesul de eliminare al medicamentelor sau
toxicelor urmeaz n general aa numit cinetic de ordin zero sau unu.
Termenii eliminarea de ordin unu i cinetica de de ordin unu descriu
rata de eliminarea a unui compus proporional cu concentraia
acestuia: o cretere a concentraiei sale se soldeaz cu o cretere
consecutiv a ratei de eliminare. Acest lucru are loc de regul la
concentraii sczute ale compusului. n schimb, eliminarea de ordin
zero se refer la ndeprtarea unei cantiti fixe din toxic,
independent de concentraia sa: creterea concentraiei plasmatice a
compusului chimic nu are ca urmare o cretere a eliminrii. Cinetica
de ordin zero are loc de regul atunci cnd enzimele cu potenial de
biotransformare sunt saturate. Din punct de vedere clinic aceasta
este cea mai comun cauz a acumulrii medicamentelor i respectiv
toxicitii. Cinetica Michaelis-Menton se petrece atunci cnd un
compus este metabolizat conform ambelor procese. Spre exemplu, la
concentraii joase, etanolul este metabolizat conform cineticii de
ordin unu (dependent de doz). Pe msur ce concentraia sanguin a
alcoolui (BAC) crete, procesul devine unul de ordin zero
(independent de doz).n modelele bi-comportamentale, un agent chimic
xenobiotic necesit un timp prelungit pentru adaptarea concentraiei
tisulare i plasmatice. n principal, moleculele intr n
compartimentul central la o rat constant (ka) i se pot de asemenea
elimina prin intermediul unui proces constant de eliminare de ordin
unu (kel). Cu toate acestea, o reacie paralel (vezi mai jos) are
loc atunci cnd toxicul intr i iese din compartimentele periferice
conform constantelor de distribuie de ordin unu (kd1 i respectiv
kd2). Fazele de distribuie sunt variabile dar rapide, fiind
relative eliminrii. Majoritatea medicamentelor i xenobioticelor
urmeaz modelul bi- sau multi-comportamental.
kakel Reacia 2: Chimic Primul compartiment Excreie kd1
kd231.Metodologia analizei chimico toxicologice. Pregtirea
preliminar a probelor. Metodologia analizei chimico toxicologice
1.Materialul (obiectul) de studiu poate fi foarte divers (snge,
urin, organe interne, alimente, pmnt, aer, mbrcminte
etc.).2.Izolarea dintr-o cantitate mare de material a cantitilor
mici de toxic i a melabolitilor si. De aceea metoda de izolare,pe
care trebuie s-o aplice farmacistul expert, trebuie s fie adecvat.
3.Dup izolare, substantele toxice i metaboliii, de obicei,sunt n
stare pura, fiindca se extrag si alte substane, din acestmotiv se
implica i melodele de purificare. 4.Reaciile de identificare
trebuie s fie sensibile, dar s inem cont de faptul ca uneori prin
aceste reacii putem identificacompuii naturali in organism (exemplu
compuii Cu, Mn etc.)sau medicamentele ce au seivit la tratament. De
aceea farma-cistul-expert trebuie sa interpretezecorect rezultatul
analizei. Eficienta analizei depinde de mai multe operaii. La
fiecare analiza e necesar de indicat varsta sexul, dac individul a
folosit medicamente, alcool, cafea ceai, daca fumeaz. Aceti factori
pot fi identificai si, in plus, ei influenteaz metabolismul
substanelor. Urina se colecteaz ntr-un flacon curat, uscat, n
cantitate de 200 ml. La analiza alcoolului sunt suficiente 8-10 ml.
Flaconul se nchide cu dop, ce se fixeaz cu leucoplastori ori cu o
rondel de aluminiu. La pH-ul urinei mai mic de 6-7, cu urina se
elimin substanele cu caracter bazic, iar la pH mai mare -
substanele cu caracter acid. In timpul conservrii urinei pH-ul se
poate mri din pricina florei bacteriene, fapt indezirabil. Se
recomand de a conserva probele de urin la temperaturi joase, iar
substanele, ce uor se discompun n stare ngheat - la adugarea
H3BCO3, NaF. Dar trebuie de luat n considerare prezena produselor
de metabolism al proteinelor, aminoacizilor i zahrului, a
cantitilor mici de peptide i zaharuri, a steroizilor, pigmentului
urobilin. Sngele se ia din ven, 1520, ml ntr-un flacon de
penicilin, ce conine heparin i se fixeaz cu leucoplast ori cu o
rondel de cauciuc, se amestec. Pe flacon se ncleie o etichet cu
indicarea numelui, prenumelui, patronimicului, timpul cnd s-a luat
proba, metoda i locul. Categoric e interzis de a prelucra pielea cu
C2H5OH, C2. Se admite cu soluie de etacridin ori furacilin.La
analiza sngelui decedailor, proba se ia din vena femural.Sngele se
conserv ngheat. Proba de saliv se centrifugheaz i se pstreaz
ngheat. Pregtirea preliminar a probelor. Se cunoate un numr foarte
mare de substane toxice, ce pot cauza o intoxicaie. Pentru ca s
folosim raional materialul biologic i timpul efecturii expertizei,
recurgem la probe preliminare, cu ajutorul crora putem exclude un
ir de substane ori presupune care substane pot fi n materialul
biologic.Probele preliminare se aplic la analiza sngelui, urinei
prin metoda microdifuziei sau folosindu-se reactivii sensibili la
substanele cercetate (dicromatul de potasiu n prezena acidului
sulfuric la alcoolul etilic, metilic); metoda cromatografic pe
strat subire la analiza substanelor medicamentoase i a pesticidelor
etc. La analiza amoniacului se efectueaz probe preliminare la
amoniac i hidrogen sulfurat, pentru a exclude posibilitatea formrii
amoniacului n rezultatul putrefaciei (cu hrtii mbibate cu acetat de
plumb i sulfat de cupru).n general, probele preliminare au importan
numai negativ, ntruct, ca atare, reaciile nu sunt
specifice.32.Aplicarea metodelor fizicochimice de analizza in
cercetarile chimico-toxicologiceImportant in cercetarile
chimico-toxicologice este alegerea metodei fizico- chimice de
analiz. Metoda aleas trebuie s corespund ndeplinirii urmtoarelor
cerine: s fie sensibil, s fie posibil lucru cu volume mici de
lichid din probele prelevate, s fie nalt specific i selectiv, s fie
sigur i reproductibil s se poat realiza expres, pregtirea probelor
de cercetare s nu ocupe un timp ndelungat, s nu fie sofisticat n
pregtirea reactivelor i a probelor de cercetare, s fie dup
posibiliti automatizat. Numai utilizarea metodelor fizico-chimice
pot corespunde cerinelor puse n cercetarile chimico- toxicologice.
Metode clasice titrimetrice i gravimetrice nu sunt eficiente n
cercetarile chimico- toxicologice din cauza sensibilitii lor mici.
n procesul ndeplinirii cercetarilor chimico- toxicologice se includ
urmtoarele etape: Extragerea din lichidele biologice; Separare;
Identificare; Determinarea cantitativ a substanelor toxice i
produsele metaboliilor lor. nainte de a extrage substanele toxice
din lichidele biologice este necesar de a precipita proteinele cu
sulfat de amoniu, acid tricloracetic sau acid clorhidric. Lichidul
este decantat i din el se extrage substanele toxice cercetate.
nainte de extragere a substanelor, sngele este conservat cu heparin
sau hemolizat cu o soluie ce conine saponine. Procesul de extragere
a substanelor toxice din materialul biologic se petrece cu ajutorul
solvenilor organici: eterul dietilic, cloroform, benzen. Deseori n
extragent pot fi 2 solveni, exemplu cloroform sau hexan, ciclohexan
cu n-alcool butilic. Separarea complet se atinge, dac consecutiv se
extrage substana toxica din lichidul biologic cu solvenii ca eter,
cloroform, aceton, ap. Extragerea se petrece n prezena acizilor,
bazelor, soluiilor tampon, care creaz condiii optime pentru
extragerea substanelor toxice. Destul de des este utilizat metoda
fotometric n cercetarile chimico- toxicologice. Metodele
fotometrice de analiz sunt bazate pe proprietatea substanelor de
absorbi selective radiaiile electomagnetice i este folosit la
determinarea identificrii, impuritilor i dozare. Spectrele de
absorbie se obin la trecerea unui fascicol de radiaii continue prin
substana de analizat care poate absorbi o parte din energia
acestuia. Cantitatea de energie absorbit este n funcie de structura
i numrul moleculelor i al atomilor substanei cu care interacioneaz
fascicolul de radiaii. n funcie de domeniile spectrale n care are
loc absobia de luminii se deosebesc: spectrofotometria n
ultraviolet; spectrofotometria n vizibi; spectrofotometria n
infrarou. Spectrofotometria n ultraviolet i vizibil se bazeaz pe
msurarea luminii absorbite atunci cnd este resectat legea lui
Bourguer-Lambert Beer,care stabilete relaia dintre lumina absorbit,
structura i concentraia n substana de analizat a soluiei i grosimea
stratului absorbant. Foarte rar n cercetarile chimico- toxicologice
se folosete fotocolorimetria. Aceast metod este utilizat doar n
cazul cnd este necesar de determinat concentraii mari de substane
toxice sau metaboliii lor n lichidul biologic.33. Particularitatile
cercetarilor chimico-toxicologice in cazul intoxicatiiolor cu
preparate medicamentoase combinateLa examinarea vizual a
materialului pentru analiz, apoi la microscop, pot fi depistate
cristalele substanei toxice sau fragmente de plante etc. In acest
caz, ele se separ cu penseta i se analizeaz. Analiza fragmentelor
de plante se efectueaz de farmacognost.Mirosul Mirosul specific,
care se degaj fr sau prin nclzirea materialului, poate indica
prezena unor toxici (alcool etilic, fenol, nitrobenzen, cloroform,
fenol, acid cianhidric etc.). Culoarea Culoarea indic uneori
prezena unor substane toxice. Astfel, culoarea galben a coninutului
stomacal este caracteristic la intoxicaiile cu acid picric, DNOC,
acid azotic, cromai, acrihin, unii colorani anilinici. Culoarea
verde-albastr e determinat de intoxicaiile cu sruri de cupru,
compui ai arsenului (verde de Paris), cu unii colorani; culoarea
neagr a coninutului stomacal - de intoxicaiile cu acid sulfuric
concentrat; culoarea roz a coninutului stomacal e determinat de
intoxicaiile cu soluie de clorur de mercur (II) (colorat cu eozin).
Determinarea pH-ului mediului Determinarea pH-ului coninutului
stomacal are importan pentru concluzia preliminar. Aciditatea sau
alcalinitatea se determin cu ajutorul indicatorilor, turnesol
(culoarea roie trece n albastru la pH 5,0-8,0), rou de Congo
(culoarea albastr-violet trece n roie la pH 3,0-5,2), fenolftaleina
(din incolor n roie la pH 8,2-10,0) i cu ajutorul hrtiei indicator
universal putem stabili pH-ul mediului. Pentru determinarea
pH-ului, o cantitate mic de material se divizeaz fin, se introduce
ntr-o eprubet i se adaug puin ap distilat, se agit bine, apoi se
separ lichidul i se determin cu ajutorul hrtiei indicator pH-ul.m
Un pH = 3 i mai mic indic o intoxicaie cu acizi minerali ori cu o
cantitate mare de acizi organici. Reacia slab acid (pH 4,0...6,5)
poate fi din pricina fermentaiei acide sau a acizilor organici n
cantiti mici sau n rezultatul hidrolizei srurilor unor metale.
Reacia alcalin poate avea loc din cauza putrefaciei (formare de
amoniac), n cazul cnd reacia alcalin persist i dup fierberea
materialului, avem un indiciu de otrvire cu substan alcalin
(hidroxizi, carbonai ai metalelor alcaline).39.Metabolismul si
importanta lui in analiza biofarmaceutica.Particularitatile
analizei calitative a substantelor medicamentoase si metabolitilor
in lichidele biologice.S- a efectuat un studiu de evaluare a
cercetrilor in vitro n baza datelor din literatur despre
interac
