CELULA CANCEROASA SI CARCINONGENAZA

AGENDACelula neoplazica

Factori care determina cresterea tumorilor umane

Evolutia locala

Metastazarea

Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)Originea si selectia clonalaEvolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape:Diferentierea la forme matureAutoreplicareaMoarteaDatorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne.

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)Originea si selectia clonala

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)Originea si selectia clonalaCancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere.In anumite situatii cancerele pot aparea din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri celulare maligne= teoria policlonala; unii autori sustin ca aceasta teorie ar explica aparitia cancerelor de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI DINTR-O SINGURA CELULAOdata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia unor subgrupuri de celule maligne dominante, care supravietuiesc si sunt foarte agresive, cu cel mai mare potential de metastazare si cu rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri celulare vor muriCelulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot schimba gradul de diferentiere

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALACelula canceroasa caracteristici generaleHipercromatismModificari de forma si volum ale diverselor componente celulareMai multe mitoze, indici mitotici anormaliIndependenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhicaDiferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALACelula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii stimulatori (ex factor de crestere transformat tip alfa TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:De tip endocrin (emitere la distanta)De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)De tip autocrin (emitere in propria celula)

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALACelula canceroasa caracteristici generaleHeterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive)Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASETransformareaAlterarea inhibitiei de contactModificari ale membranelor celulareModificari antigeniceModificari geniceModificari cromozomialeModificari biochimice

1. TRANSFORMAREAModificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce tumori noi daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACTAlterarea inhibitiei de contact a miscarii celulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la celulele normale diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata. Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARECancerul considerat boala a membranelor celulare modificari functionalealterari ale permeabilitatii si transportului transmembranaralterarile jonctiunilor intercelularealterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celularealterari ale enzimelor de suprafataalterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICEUn cancer poate declansa un raspuns imun.Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLAAntigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule = antigene heterologeAntigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normaleAntigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa

4. MODIFICARI ANTIGENICEAcestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica. (Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICEFenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)

Se cunosc in prezent peste 200 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:gene de reparare a ADN-uluigene propriu-zise ale cancerului oncogenegene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALECelulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale. Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezentaAnomalii cromozomiale de numar si/sauAnomalii cromozomiale de structura

Modificari cromozomiale de numarCelula canceroasa poate fi diploida (numar normal de cromozomi) sau aneuploida (numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N); aneuploidia apare frecvent in celulele maligne dar nu este obligatorie, putand fi intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Dawn, sindrom Turner).

Modificari cromozomiale de structuraPot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structurale sunt:Deletia Aparitia cromozomilor inelari Inversiile Amplificarea genicaTranslocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fitranslocatii reciprocetranslocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICEPerturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN. De asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.

7. MODIFICARI BIOCHIMICEIn mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice numite chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - NucleulModificari de forma sunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratiei membranei nucleare; cea mai importanta este protruzia nucleara; mai apare lobulare si zimtuire. Modificarile dimensiunii in celulele canceroase de obicei volumul este crescut; cariomegalia este cel mai important criteriu de malignitate; poate aparea si in regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - NucleulAnomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara de regula creste heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule, interpretate ca cromocentri anormali. Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a acestuia.Modificarile de numar multinucleerea este prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil.

NUCLEOLULIn mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.Modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida.Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.Modificari de structura vacuolizarea centrala a nucleoluluiModificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil.

MEMBRANA CELULARAPrezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMAModificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei; celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat).Modificari de forma forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin; celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare.

CITOPLASMAModificari functionale cu consecinta asupra formeieliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanicfagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)Modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMAIn celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE CONCLUZIIRemanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogeneInstabilitate cariotipica, genomica si fenotipicaProliferare necontrolataCapacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

Determinata de:Factori carcinogeniciPosibilitati de aparare ale gazdeiEntitati morbide coexistenteCelulele si tesutul de origineFactori imunologiciFactori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALACresterea celulelor poate fi:Numerica (cand este in exces = hiperplazie)In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)Combinarea celor douaDe obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in dimensiuniUn adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de celule la maturitate este aproximativ constant.Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanentCelulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redusMuschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULARfazele cicluluiG1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza SS de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplaziceG2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o oraM faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULARDaca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULARFiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi morCelule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULARCiclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td mai lung (17 zile sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELORInitierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stemPromotia determina transformarea celulei normale in celula malignaProliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancerSumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELORFaza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 de dublariLa 109 celule pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPECancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice:InitiereaCrestereaPromotia (promovarea)Conversia (preschimbarea)PropagareaProgresiaInvazieMetastazare

INITIEREAEveniment pur geneticMutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viralDe regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibileUnii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate)Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREAMai putin studiata, informatii limitateExpansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali

PROMOTIAApare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiateAgentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiataEste un fenomen epigeneticImplica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestoraPromotia nu este aditiva, poate fi reversibilaAre evolutie lunga, poate evolua in trepteDepinde de doza prag a agentului promotorRezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIEAceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independenteInitierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa preceada promotia

CONVERSIAInformatii limitateSe presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativaEste putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREAETAPA DE CARCINOM IN SITUCreste numarul de celule canceroase in tesutul de origineFactorii externi au o influenta micaEste conditionata de factori interni (ex. Hormonali san, prostata)Durata variabila de la cateva luni la 5-10 aniNumarul celulelor creste de la 103 la 105Fara semne sau simptome de boalaTumora este avasculara, nu este depasita membrana bazalaCelulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic

PROGRESIAModificari masurabile ale cariotipului, care concura la:Dezvoltarea masei celulare neoplaziceCresterea autonomiei celulareCresterea capacitatii invazive si de metastazareTrecerea dintre etapa oculta si cea clinicaIntre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule)Cuprinde:Invazia localametastazarea

INVAZIA LOCALADepirea de ctre celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (n carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale (la sarcoame)Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea i distrucia esutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape n aproape (contiguitate) prin permeaie i embolizare. Tumora poate nlocui organul n totalitate i se poate extinde n esuturile vecine prin acelai mecanism.

INVAZIA LOCALADezvoltarea local depinde de:Timpul de dublare caracteristic tumoriiAgresivitatea celularCapacitatea de aprare a gazdeiCompartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune G1, S, G2, M i celule care mor datorit inegalitii de vascularizaie).

Etapele invaziei localeScderea adezivitii celulelor maligneAtaarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazal i degradarea acesteiaLocomoia celulelor maligne Interacia dintre celulele maligne i esutul gazd.Dezvoltarea local a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei localeComplicaii directeHemoragiaObstruciaFistulizareCompresiune de vecintate Complicaii indirecteInfeciiModificri de coagulabilitate Paraneoplazii

METASTAZAREAProcesul de rspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primar n alte compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sau esut cu care nu este n raport anatomic.Reprezint migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distan unde se fixeaz i se dezvolt pe cont propriu.

Etape ale metastazriiDesprinderea celulelor maligne din masa tumoral primarPtrunderea n vase sanguine sau/i limfaticeVehicularea n torentul circulatorOprirea n microcirculaia organelor sau esuturilorExtravazarea din microcirculaieNidarea celulelor maligne n esutul sau organul respectivDezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locaie

Ci de metastazareCalea vascularCalea limfaticCalea peritonealCalea tubarCalea bronhogenCalea lichidului cefalo-rahidianExtensia de-a lungul tecii nervilor i a rdcinilor nervoase

Momentul apariiei metastazelorPoate fi:In timpul prezentei tumoriiDupa indepartarea eiDe obicei metastazarea apare dup o perioad de evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un anumit volumSunt situaii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al uni cancerUneori tumora primar nu se poate determina nici la necropsie.Dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o perioad critic de aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minim rezidualSunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive are intenie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagisticePrezena lor poate fi suspicionat pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant.