Antidepresive (PSIHOANALEPTICE) Depresia şi mania sunt cele mai frecvente tulburări afective sau sindroame, producând dereglări ale dispoziţiei fără să aibă legătură cu alte stări fizice sau psihice. Aceste tulburări afectează mai mult femeile decât bărbaţii, având în mod caracteristic, tipic, un debut gradat, cu acuze vagi, făcând diagnosticul dificil de precizat. Diagnosticul necesită o tulburare de dispozitie persistentă şi prezenţa câtorva din următoarele semne şi simptome pe o perioadă de cel puţin două săptămâni: apetit scăzut, pierdere de greutate, dereglări ale somnului, gândire încetinită sau incapacitate de concentrare şi gânduri de suicid. Pentru 30-50% dintre pacienţi depresia apare ca episod unic, pentru restul depresia se repetă. În această grupă sunt cuprinse medicamente capabile să amelioreze specific dispoziţia şi ideaţia patologică, să înlăture depresia, să amelioreze dispoziţia alterată la bolnavii cu stări depresive, manie, psihoze afective, melancolie. Antidepresivele, cunoscute şi sub numele de timoanaleptice, din punct de vedere terapeutic se impart în două grupe: 1. timoleptice, medicamente care acţionează prin redresarea stării timice, adică a dispoziţiei pacientului; 2. timeretice, medicamente cu efect dezinhibitor, energizant, psihostimulant. Manifestările clinice ale tulburărilor depresive rezultă în urma unui deficit sau a unui dezechilibru cerebral, funcţional, de noradrenalină şi serotonină la nivelul receptorilor sistemelor respective de neurotransmisie. Acest defect poate fi corectat în două moduri : 1. Prin inhibarea preluării celor doi neurotransmiţători din fanta sinaptică în terminaţiile nervoase, unde vor fi inactivaţi prin metabolizare. Preluarea diminuată va duce la creşterea cantităţii de neurotransmiţător în fanta sinaptică şi la exercitarea unei activităţi fiziologice mai intense. Acesta 1
Transcript
Antidepresive (PSIHOANALEPTICE)
Depresia şi mania sunt cele mai frecvente tulburări afective sau sindroame, producând dereglări ale dispoziţiei fără să aibă legătură cu alte stări fizice sau psihice. Aceste tulburări afectează mai mult femeile decât bărbaţii, având în mod caracteristic, tipic, un debut gradat, cu acuze vagi, făcând diagnosticul dificil de precizat.
Diagnosticul necesită o tulburare de dispozitie persistentă şi prezenţa câtorva din următoarele semne şi simptome pe o perioadă de cel puţin două săptămâni: apetit scăzut, pierdere de greutate, dereglări ale somnului, gândire încetinită sau incapacitate de concentrare şi gânduri de suicid.
Pentru 30-50% dintre pacienţi depresia apare ca episod unic, pentru restul depresia se repetă.
În această grupă sunt cuprinse medicamente capabile să amelioreze specific dispoziţia şi ideaţia patologică, să înlăture depresia, să amelioreze dispoziţia alterată la bolnavii cu stări depresive, manie, psihoze afective, melancolie.
Antidepresivele, cunoscute şi sub numele de timoanaleptice, din punct de vedere terapeutic se impart în două grupe:
1. timoleptice, medicamente care acţionează prin redresarea stării timice, adică a dispoziţiei pacientului;
2. timeretice, medicamente cu efect dezinhibitor, energizant, psihostimulant.Manifestările clinice ale tulburărilor depresive rezultă în urma unui deficit sau a unui
dezechilibru cerebral, funcţional, de noradrenalină şi serotonină la nivelul receptorilor sistemelor respective de neurotransmisie. Acest defect poate fi corectat în două moduri :
1. Prin inhibarea preluării celor doi neurotransmiţători din fanta sinaptică în terminaţiile nervoase, unde vor fi inactivaţi prin metabolizare. Preluarea diminuată va duce la creşterea cantităţii de neurotransmiţător în fanta sinaptică şi la exercitarea unei activităţi fiziologice mai intense. Acesta este cazul antidepresivelor triciclice, Meprotilinei şi Fluoxentinei.
2. Inhibarea catabolizării intracerebrale a neurotransmiţătorilor, prin inhibarea unor enzime care participă la un proces. Acesta este cazul IMAO, care inhibă monoaminooxidaza, crescând astfel cantitatea de noradrenalină cerebrală.
Tratamentul antidepresiv se începe cu doze progresive, de la 25 mg până la doza uzuală şi se continuă un an după normalizarea timică, care este reprezentată de dispoziţia afectivă, somn, apetit, libidou.
De asemenea, efectul antidepresiv trebuie apreciat după trei săptămâni de tratament efectuat sub control medical, iar înlocuirea unui medicament cu altul se face gradat, prin scăderea dozei primului şi creşterea dozei de-al doilea.
În urma tratamentului cu antidepresive pot apărea efecte secundare manifestate prin : suprasedare cu somnolenţă, apatie, senzaţie de slăbiciune, sau supra-activare cu anxietate, insomnii, stare de nelinişte. În astfel de cazuri, dozele trebuie revizuite. Pot apărea fenomene anticolinergice (uscăciunea gurii, tahicardie, retenţie de urină, disurie), fenomene cardiovasculare asociate cu hipertensiune arterială ortostatică.
1
Clasificarea medicamentelor antidepresive
I. Antidepresive tricicliceII. Antidepresive tetracicliceIII. Inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO)IV. Antidepresive cu structuri diverseV. Litiul şi derivaţii săi
I. Antidepresive triciclice
După descoperirea efectului terapeutic al Clorpromazinei, derivat fenotiazinic, în tratamentul tulburărilor psihice, au fost testaţi numeroşi compuşi cu structură asemănătoare acesteia. Astfel s-a observat că Imipramina, derivat dibenzodiazepinic, are valoare terapeutică în tratamentul stărilor depresive, în care Clorpromazina nu este eficientă. Astăzi, pentru tratamentul stărilor depresive se folosesc numeroşi compuşi înrudiţi ca structură, dintre care: Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Protriptilina, etc.
Deoarece compuşii iniţiali utilizaţi ca antidepresivi sunt înrudiţi din punct de vedere structural prin sistemul triciclic similar, aceste medicamente au fost denumite „antidepresive triciclice”.
Analizând structura chimică a antidepresivelor triciclice şi cea a neurolepticelor, se observă că între acestea se pot stabili relaţii de filiaţie. Antidepresivele prezintă în locul atomului de sulf din structura fenotiazinelor şi tioxantenelor, o punte etilenică sau o punte formată dintr-un atom de carbon şi un heteroatom, după cum se poate urmări mai jos :
Neuroleptice :
Fig.1. Fenotiazina Fig.2. Tioxantena
2
Antidepresive :
Fig.3. Dibenzazepina dihidrogenata Fig.4. A = O (Dibenzoxazepina) (Iminodibenzil) A = NH- (Dibenzodiazepina)
Fig.5. Dibenzocicloheptena Fig.6. A = O (Dibenzoxepina)(Dihidrogenata) A = NH- (Dibenzotiepina)
Diferenţa de acţiune dintre cele două clase de compuşi este pusă pe seama diferenţei de geometrie moleculară.
Relaţii structură chimică – Acţiune farmacologică
În urma efectului testărilor farmacologice a unui număr de compuşi, având structură triciclică, se constată că, dacă aceste sisteme triciclice sunt substituite corespunzător, compuşii respectivi pot fi înzestraţi cu proprietăţi antidepresive astfel: 5H-dibenzo-[b,f]-azepina (dibenzazepina, iminostilben); sistemele cu nucleu înrudit structural, având dubla legătură: 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]-azepina (dihidrodibenzazepină, iminodibenzil).
Sistemul ciclic fără un heteroatom, 5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena (dibenzocicloheptena); sistemul redus corespunzător, 10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena (dihidrodibenzenocicloheptena); analogul cu punte de sulf, tioxantenă şi structura de bază legată iniţial doar de acţiunea tranchilizantă, fenotiazinică.
În legătură cu substituenţii R1,R2 şi R3 de pe sistemele triciclice, s-au făcut următoarele precizări :
1) R1reprezintă catena laterală care trebuie să fie bazică. În ceea ce priveşte variaţiile catenei laterale s-a constatat că la compuşii cu 2 sau 3 atomi de carbon acţiunea farmacologică este restrânsă, în timp ce compuşii care conţin mai mult de 4 atomi de carbon, au catena laterală ramificată sau nu au catenă laterală, sunt inactivi. Toxicitatea creşte progresiv cu creşterea catenei laterale.
4
2) R2 reprezintă substituenţii de la atomul de azot al catenei laterale (N-substituenţi). La aminele monosubstituite cu radicalul metil, sau nesubstituite, activitatea
este restrânsă; Grupele etil sau alchil superioare, legate de atomul de azot aminic, conduc la
compuşi inactivi; Aproape toţi compuşii antidepresivi sunt amine primare şi secundare.
Acţiunea antidepresivă a unor amine terţiare se datorează formării rapide în oranism a analogilor secundari.
În general, aminele terţiare au proprietăţi sedative, astfel imipramina exercită acţiune tranchilizantă slabă, amitriptilina are acţiune tranchilizantă mai puternică, iar triflupromazina este un tranchilizant puternic.
3) R3– substituenţii pe nucleul aromatic.Un număr important de compuşi care pot prezenta diferiţi substituenţi pe nucleu sunt activi (3-cloro-, 10-metil-, 10,11-dimetil-), toţi având catena laterală aminoetil sau aminopropil.
4) Variaţii ale punţii dintre C10şi C11
Puntea dintre poziţiile 10-11 se poate forma prin −CH 2−CH 2−¿ (dihidrodibenzoazepina), sau −CH=CH−¿ (dibenzazepină). Astfel, când o dibenzazepină este activă şi compusul 10, 11−dihidro−¿corespunzător este activ.
5) Variaţii ale sistemului triciclic. De asemenea, s-a constatat că puntea 10, 11 nu este absolut necesară pentru acţiunea
antidepresivă a unui compus.Atomul de azot din ciclu (N5 ¿al Dezipraminei poate fi înlocuit a fi inactive, cu
excepţia dimetilpromazinei şi dimetiltrifluopromazinei, în timp ce numeroase tioxantene substituite corespunzător sunt active, având structuri înrudite.
Îndepărtarea unui ciclu benzenic (structuri biciclice) determină pierderea totală a activităţii antidepresive. Compuşii din această clasă au în structură un nucleu de dibenzazepină sau de iminodibenzil (dibenzazepină dihidrogenată).
Spre deosebire de derivaţii hidrazinei, ei nu inhibă monoaminooxidaza.Mecanismul lor de acţiune constă în:- inhibarea recaptării mediatorilor de către membrana presinaptică;- sensibilizarea receptorilor postsinaptici faţă de mediatori (noradrenalină,
serotonină);
5
- inhibarea alfa2-receptorilor postsinaptici, ceea ce duce la creşterea eliberării mediatorilor (activarea mediaţiei adrenergice şi serotoninergice);
- acţiunea M-colinilblocantă.
Spectrul de acţiune al acestor medicamente este destul de complex, ele având efect timpoleptic, care se manifestă prin capacitatea de a ridica sau restabili buna dispoziţie, depresia dispare treptat; efect timetric (stimulant adjuvant), adică starea de buna dispoziţie este însoţită de activare psihomotorie, dispare starea de oboseală psihică şi fizică; efect sedativ adjuvant manifestat prin înlăturarea emoţiilor negative, spaimei, stărilor de nelinişte; efect analgezic propriu şi capacitatea de potenţare a analgezicelor.
A fost introdusă în terapeutică în 1959, pentru tratamentul depresiei.Se prezintă sub formă de pulbere albă, uşor solubilă în apă şi alcool, insolubilă în eter,
instabilă la lumină.Sinteza porneşte de la o-nitrotoluen care, prin tratare cu forminat de etil şi etoxid de
sodiu, se transformă în o,o’-dinitrodibenzil; prin reducere cu Nichel Raney sau cu fer şi acid clorhidric se obţine o’o’-diaminodibenzilul, care se separă sub formă de sare a acidului fosforic, iar prin încălzire se elimină amoniac şi se ciclizează, rezultând iminodibenzil.
Iminodibenzilul se condensează cu 1-cloro-3-dimetilaminopropan în prezenţa amidurii de sodiu şi se obţine, în final, imipramina bază, care prin dizolvare în alcool şi tratare cu acid clorhidric, se transformă în clorhidratul respectiv.
6
SAU ????
Imipramina este reprezentantul tipic al antidepresivelor triciclice, având efect antidepresiv, sedativ, slab şi anxiolitic, efect anticolinergic activ, producând hipotensiune ortostatică şi efecte antihistaminica periferice.
Se utilizează în stăro depresive endogene (melancolie), depresii de climacterium, nevroze astenice cu elemente depresive, enurezis nocturn la copii peste 5 ani, după excluderea cauzelor organice, în boala Parkinson pentru combaterea bradikineziei. Are şi proprietăţi parasimpatolitice, anticonvulsivante, analgezice, hipotensive (moderate), anestezice locale.
Acţiunea se manifestă după câteva zile sau săptămâni de la administrare.Se administrează oral, la început 50 mg, apoi dozele cresc progresiv până la 150-200
mg pe zi, timp de 3-4 zile, apoi scad progresiv în curs de 10 zile, doza de întreţinere fiind de 100 mg pe zi 2-3 reprize. Pentru administrarea orală se foloseşte şi pamoatul de imipramină. Se administrează şi parental (i.m.) în formele grave ale psihozelor depresive, în doze progresive până la 100-200 mg pe zi. În funcţie de gravitatea şi evoluţia bolii, doza poate fi mărită progresiv până la 200-300 mg pe zi, în mai multe reprize.
Absorbţia este incompletă după administrare orală, deoarece are loc legarea în procent mare de proteinele plasmatice (75-95%). Metabolizarea hepatică prezintă particularităţi individuale, ceea ce explică diferenţele mari, de la pacient la pacient, ale concentraţiei plasmatice la aceleaşi doze.
Reacţiile adverse se datorează efectelor vegetative periferice de tip atropinic şi catecolaminic şi se manifestă prin: tulburări de vedere, constipaţie, retenţie urinară, uscăciunea gurii, tremor, insomnie, halucinaţii, delir, sindrom parkinsonian, tendinţă de suicid. Intoxicaţia acută se manifestă cu agitaţie, hipertonie, tahicardie, hipertermie. Ca antidot se administrează fizostigmă.
Este un metabolit al Imipraminei cu acţiune antidepresivă similară acesteia şi care a fost introdusă în terapeutică în 1964. Deşi rezultă relativ lent în organism prin N-demetilarea Imipraminei, eliminarea este şi mai lentă, permiţând acumularea sa. Se pare că la Desipramină instalarea acţiunii este oarecum mai lentă decât în cazul Imipraminei. Intervalul terapeutic al eficienţei în tratamentul stărilor depresive este acelaşi ca al Imipraminei, dar şi efectele secundare şi contraindicaţiile corespund Imipraminei.
Se administrează pe care orală în doze de 25 mg de 2-3 ori pe zi, apoi doza se mareşte la 75-100 mg de 2-3 ori pe zi.
Este o pulbere albă, cristalină, fără miros, solubilă în apă şi cloroform, puţin solubilă în alcool şi acetonă.
Este un derivat de iminodibenzil care acţionează prin blocarea preluării serotoninei, dar are şi acţiune de blocare a noradrenalinei. Este un antidepresiv cu acţiune sedativă, anticolinergic. Efectul antidepresiv se manifestă, în general, din prima săptămânâ de tratament.
Se întrebuinţează în tratamentul tuturor tipurilor de depresie, psihoze depresive, depresie cu anxietate şi agitaţie.
Se administrează oral în doze de 10-25 mg pe zi şi parenteral (i.v.) 25-50 mg pe zi, putând ajunge până la 300 mg pe zi.
Reacţii adeverse: Fenomene atropinice (uscăciunea gurii, tulburări de acomodare, tahicardie, constipaţii), greaţă, somnolenţă, hipertensiune arterială posturală, tremor, parestezii. La doze mari pot apărea aritmii cardiace, hipotensiune, tulburări hepatice.
Clormipramina nu trebuie administrată în infractul de miocard acut; este contraindicată utilizarea clomipraminei concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază. De asemenea, trebuie administrată cu prudenţă în insuficienţa circulatorie, bloc atrioventricular, aritmii, glaucom cu unghi îngust, tulburări de micţiune, tulburări cerebrale, epilepsie, glaucom, afecţiuni hepatice şi renale severe.
Clomipramina se absoarbe complet prin administrare orală sau parenterală. Metabolitul activ este desmeticlomipramina are aceeaşi variabilitate a nivelelor plasmatice, care sunt 40-85%, superioare clomipraminei. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97,6%, iar timpul de înjumătăţire a fazei beta de eliminare este de 21 ore.
8
Eliminarea se face, sub formă conjugată, în cantitate mai mare prin urnă şi în cantitate mică prin fecale.
A fost introdusă în terapeutică în 1979. Se deosebeşte de Imipramină prin prezenţa unui radical metil la C2 al catenei laterale. Se foloseşte sub formă de hidrogenomaleat, având acţiune antidepresivă şi antiemetică. Este utilizată în depresii melancolice, psihice, stări de oboseală. Se administrează oral, la început 25-150 mg pe zi, apoi dozele pot fi crescute progresiv până la 400 mg pe zi. După obţinerea rezultatului dorit, dozele vor fi reduse treptat. Poate fi administrată şi parenteral (i.m).
Trimipramina este contraindicată în infract miocardic, aritmii, bloc cardiac, insuficienţă hepatică gravă, glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată şi psihoză maniacală. Trebuie administrată cu prudenţă la epileptici, cardiaci, hepatici, hipertiroidieni. În timpul tratamentului nu se consumă băuturi alcoolice.
Reacţiile adverse se manifestă prin: uscăciunea gurii, somnolenţă, constipaţie, micţiune dificilă, tahicardie, tremor, uneori hipertensiune arterială, tulburări extrapiramidale, convulsii.
Acţioneză mai ales la nivelul sistemului noradrenergic, facilitând mai degrabă eliberarea decât recaptarea mediatorului. Este un antidepresiv cu acţiune rapidă, fără a avea şi
9
efect sedativ. Nu prezintă efecte anticolinergice. Se administrează oral în doză de 150 mg pe zi, repartizată în trei prize.
Are acţiune antidepresivă, alături de proprietăţi sedative şi anxiolitice, având un risc scăzut de suicid la bolnavii cu depresii care au o puternică componentă anxioasă. Se administrază oral, progresiv, în doze de 150-200 mg pe zi; dozele de întreţinere sunt de 50-100 mg pe zi, repartizate în 2-3 reprize. În cazuri grave poate fi administrat şi parental (i.m.).
Este un medicament antidepresiv cu componentă anxiolitică marcantă, acţiunea sa fiind asemănătoare Imipraminei. Se administrează pe cale orală în doze de 140-180 mg pe zi, doza maximă fiind de 700 mg pe zi. Poate fi administrat şi parental (i.m. sau i.v.).
Medicament antidepresiv cu componentă anxiolitică slabă. La începutul tratamentului prezintă risc de suicid.
10
3. DERIVAŢI DE DIBENZOCICLOHEPTENĂ
DESEN
Aceşti derivaţi, se deosebesc structural de seria Imipraminei prin prezenţa în poziţia 5 a unui atom de carbon. Legătura dintre atomii C10 şi C11 poate fi dublă (5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena) sau simplă (10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-cicloheptena).
Pulbere cristalină albă, solubilă în apă, alcool, cloroform.Se obţine prin condensarea anhidridei ftalice cu acidul fenilacetic (condensare Perkin),
în prezenţa acetatului de sodiu anhidru. Compusul rezultat suferă prin încălzire, decarboxilare, cu formarea unei arilidenftalide (benzilidenftalida), care este hidrogentă, iar compusul rezultat suferă ciclodeshidratare în prezenţa acidului polifosforic (amestec de acid fosforic şi pentaoxid de fosfor) cu formarea dibenzociclo-heptadienonei (denumită în mod curent dibenzosuberonă). Pentru obţinerea dublei legăturiC10−C11, dibenzociclo-heptadienona este bromurată cu N-bromosuccinimidă (NBS), iar derivatul bromurat este supus unei reacţii de eliminare, cu formare de dibenzociclohexatrienă.
Prin tratarea dibenzocicloheptadienonei cu clorură de dimetilpropilmagneziu (reacţie organo-magneziană) rezultă un alcool terţiar care, la încălzire în prezenţa anhidridei acetice, pierde o moleculă de apă formând Amitriptilină.
Amitriptilina are acţiune antidepresivă marcantă, efectul instalându-se după 1-3 săptămâni de tratament. Are şi efect sedativ prin diminuarea recaptării presinaptice, în principal a serotoninei, dar exercită acţiune de blocare şi asupra noradrenalinei. Are şi acţiune anxiolitică, analgezică, anticolinergică centrală şi periferică.
Este indicată în stări depresive cu componentă anxioasă, psihoze sau nevroze de natură endogenă sau reactivă, algii rebele, migrenă, nevralgii, enurezis nocturn.
Reacţii adverse se manifestă prin somnolenţă, vertij, tremurături fine, tulburări de acomodare, retenţie de urină, creştere în greutate, hipotensiune ortostatică, uscăciunea gurii, în stările depresive poate creşte riscul suicidar prin dezinhibiţie. Se administreză pe cale orală în doze de 10, 25 şi 50 mg pe zi, sau injectabil (i.m.), doza crescându-se până la 250 mg pe zi.
11
Amitriptilina este contraindicată în glaucom şi la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, nu trebuie administrată cu un inhibitor al monoaminooxidazei, deoarece se poate instala o accentuare a efectelor secundare, printre colaps cardiovascular, pierderea cunoştinţei, hipertensiune arterială, convulsii şi moarte.
Notriptilina este metabolitul N-demetilat al Amitriptilinei.Are acţiune antidepresivă şi tranchilizantă similară Amitriptilinei. Efectele secundare
anticolinergice ale Nortriptilinei sunt mai slabe decât cele ale Amitriptilinei, totuşi trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu glaucom şi retenţie urinară. Nu se administrează în acelaşi timp cu inhibitorii monoamino-oxidazei. Se administrează pe cale orală în doze de 10-25 mg pe zi.
A fost introdusă în terapeutică în 1975. Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină uşor solubilă în apă, mai solubilă în alcool, cloroform, insolubilă în eter.
Are acţiune antidepresivă, este indicată în depresiile anxioase; se administrează în doze de 75 mg pe zi.
Acest medicament are, spre deosebire de compuşii din seria derivaţilor dibenzocicloheptadienei, în locul radicalilor alchilaminoalchil din poziţia 5, un rest de acid 7-aminoheptanoic.
Are acţiune antidepresivă. Se administrează pe cale orală, în doze de 100-200 mg pe zi.
5. DERIVAŢI DE DIBENZOCICLOHEPTATRIENĂ
Protriptilina (DCI), Concordil®, Vivactil®, Clorhidrat de 5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-propanamină-N-metil; N-Metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-propilamină (clorhidrat)
A fost introdusă în terapeutică în 1967 ca agent antidepresiv selectiv. Este izomer al Nortriptilinei conţinând o legătură dublă între atomii de carbon din poziţiile 10-11. Se foloseşte în tratamentul depresiei mentale la pacienţii aflaţi sub supraveghere medicală. Datorită unor interacţii destul de intense cu alte medicamente, Protriptilina nu trebuie administrată pacienţilor care folosesc inhibitori ai monoaminooxidazei, guanetidină, sau alţi agenţi hipotensivi. Nu este administrată copiilor, ci numai adulţilor, pentru tratarea stărilor depresive.
Sinteza porneşte de la clorura de benzil, care se condensează cu acid salicilic. Produsul de condensare rezultat este supus deshidratării în prezenţă de acid polifosforic, când se obţine dibenz-oxepinonă, care, prin tratare cu un derivat organomagnezian (clorură de 3-dimetilaminopropilmagneziu), în soluţie eterică, formează un alcool terţiar. Acesta din urmă, în prezenţa acidului clorhidric concentrat, pierde o moleculă de apă transformându-se în propilidenderivatul oxepinic:
DESEN
13
Dintre toate antidepresivele, Doxepina prezintă cel mai intens efect anxiolitic. Acţiunea sa este intermediară între neuroleptice şi antidepresive. Efectul antidepresiv este asemănător cu cel al Amitriptilinei, de care se deosebeşte structural prin prezenţa unui atom de oxigen în inelul central, ceea ce conduce la formarea izomerilor cis şi trans. Izomerul cis este mai activ decât trans, Doxepina fiind un amestec al celor doi izomeri.
Acţiunea farmacologică a Doxepinei se manifestă prin potenţarea efectului noradrenalinei şi a altor simpatomimetice cu acţiune directă, deoarece inhibă recaptarea acestora în terminaţiile adrenergice periferice, crescând cantitatea disponibilă pentru acţiunea receptorilor adrenergici de la nivelul structurilor efectoare, având efect antidepresiv, sedativ, anxiolitic şi anticolinergic.
Doxepina se absoarbe bine din intestin, iar concentraţia plasmatică la doze terapeutice este de ordinul nanogramelor. Metabolizarea se face prin demetilare (cu formare de Desipramină, un metabolit activ), hidroxilarea inelului central şi conjugare. Se elimină din organism relativ repede, mai ales sub formă inactivă.
Este indicată în stări depresive de intensitate moderată, mai ales cele însoţite de anxietate, sindrom psiho-vegetativ, sindromul de abstinenţă la alcool.
Ca efecte secundare, Doxepina produce somnolenţă, tulburări anticolinergice (uscăciunea gurii, retenţie urinară, tulburări de acomodare a vederii), tremor, hipotensiune, tahicardie, ataxie, creştere în greutate, greaţă, vomă, insuficienţă hepatică. Nu se administrează bolnavilor cu glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată, delir acut, stări maniacale. Nu se asociază cu IMAO deoarece se accentuează apariţia efectelor secundare anticolinergice. Asociată cu Clonidină sau Guanetidină poate diminua sau accentua efectul acestora.
Se administrează pe cale orală, începând cu doze de 25 mg pe zi, care cresc după caz, fără a depăşi 150 mg pe zi. În stări de anxietate marcată se poate adminstra şi parental (i.m.).
Din punct de vedere structural, această dibenzotiazepină este asemănătoare cu Amineptina. Are acţiune antidepresivă cu componentă anxiolitică, fiind indicată în stările anxio-depresive.
Ca efecte secundare apar: cefalee, vertij, tahicardie, gastralgie, pierderea apetitului, insomnie, somnolenţă, oboseală, dureri articulare sau musculare, palpitaţii.
Se administrează oral în doze de 37,5 mg pe zi, repartizate în trei prize, înaintea meselor. La persoane în vârstă de peste 70 de ani şi în caz de insuficienţă renală, doza poate fi redusă la 25 mg pe zi.
Maprotilina este un medicament antidepresiv atipic. Este primul preparat tetraciclic derivat de dibenzobiciclooctadienă, cu acţiune predominant noradrenergică centrală şi periferică; inhibitor selectiv al recaptării de noradrenalină cu efecte de tip anxiolitic, având intensitate mai slabă decât Imipramina. Are şi efect sedativ. Efectul antidepresiv se instalează după trei săptămâni de tratament. Este indicată în stări depresive de orice natură: endogene, reactive, nevrotice, reacţionale, tulburări de comportament la copii.
Reacţiile adverse se manifestă prin oboseală, vertij, tulburări de vedere, convulsii, tulburări periferice (uscăciunea gurii, constipaţie, hipertensiune arterială, tahicardie, risc suicidar, delir, inversarea rapidă a dispoziţiei).
Nu se administrează la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, adenom de prostată, afecţiuni renale şi hepatice grave, epilepsie, manie. Se administrează 75-150 mg pe zi, în trei prize, în depresii severe, moderate şi de intensitate uşoară.
Antidepresiv cu componentă anxiolitică. Este o piperazinoazepină tetraciclică cu eficienţă cel puţin egală cu Imipramina, dar prezintă avantajul unei toleranţe net superioare. Diferă de efectele obişnuite ale antidepresivelor triciclice asupra noradrenalinei şi serotoninei, producând o eliberare crescută de noradrenalină în fanta sinaptică, fără să blocheze recaptarea noradrenalinei eliberate. Nu prezintă acţiune anticolinergică periferică sau centrală importantă, neavând astfel contraindicaţiile obişnuite ale antidepresivelor triciclice în glaucom, adenom de prostată şi nu produce efecte secundare majore asupra inimii.
Efectul Mianserinei se instalează repede, în 5-7 zile după administrare.Este indicat în stări depresive cu anxietate, în special la vârstnici, debilitaţi. Se
administrează pe cale orală în doze de 30-50 mg pe zi, câteva zile, apoi se creşte doza în depresii uşoare şi moderate; în depresii severe se administrează 60-90 mg pe zi.
Efectele secundare sunt mai reduse şi se manifestă prin somnolenţă, creşterea enzimelor hepatice, hipertensiune ortostatică, erupţii cutanate, creşte riscul suicidar la depresii. Nu se asociază cu IMAO, cu deprimante centrale de tipul barbituricelor deoarece potenţează efectul deprimant, cu clonidina deoarece împiedică efectul antidepresiv.
Antidepresiv utilizat în tratamentul episoadelor depresive. Se administrează oral în doze mici la începutul tratamentului, adică 15 mg pe zi, ulterior doza poate fi crescută treptat, numai la recomandarea medicului.
În urma tratamentului cu Mirtazapin s-a observat, în cazuri rare, o scădere a leucocitelor, rezultând o putere scăzută de apărare a organismului la infecţii, febră, ulceraţii în
16
cavitatea bucală. Aceste simptome apar după 4-6 săptămâni de tratament, dar sunt reversibile după întreruperea tratamentului. Trebuie administrat cu prudenţă la hepatici, pacienţii cu afecţiuni renale, cardiace, afecţiuni psihice (schizofrenie), diabet zaharat, glaucom.
Mirtazapin potenţează efectul alcoolului, de aceea se recomandă să nu se consume alcool în timpul tratamentului cu acest medicament antidepresiv.
Reacţiile adeverse sunt: somnolenţă, creşterea apetitului, creşterea ponderală, uneori, vertij, edeme la nivelul membrelor, coloraţie icterică a tegumentelor, erupţii cutanate.
III. Inhibitori ai monoanimooxidazei
Monoamonooxidaza este enzima care catabolizează, alături de catecolortometiltransferază (COMT), aminele biogene (catecolamine, serotonina, tiramina) până la metaboliţi inactivi (noradrenalina este biotransformată la acid vanilmandelic excretat în urină). La nivelul SNC, inhibitori MAO produc creşterea nivelului aminelor biogene. Efectele consecutive acestei creşteri sunt înlăturarea inhibiţiei psihomotorii ( catecolamine) şi ameliorarea dispoziţiei (serotonina).
Deşi se caracterizează prin numeroase efecte secundare, dintre care menţionăm toxiciatea hepatică şi dereglările vizuale, efecte care apar ca urmare a mecanismului lor de acţiune, inhibitorii MAO sunt utilizaţi deoarece în unele forme de depresie (depresiile atipice) prezintă efecte terapeutice în cazurile de rezistenţă la alte medicamente antidepresive.
Cercetările biochimice şi farmacologice cu privire la structura şi funcţiile MAO au arătat că există două tipuri de monoaminooxidaze: MAO-tip A şi MAO-tip B.
MAO-tip A inactivează în principal noradrenalina şi serotonina. Inhibitorii MAO din această grupă se caracterizează printr-un efect ireversibil şi lipsa acţiunii faţă de substrat, blocând în mod egal dezaminarea oxidativă a diferenţelor amine biogene.
MAO-tip B inactivează fenetilamina şi benzilamina. Inhibitorii MAO-tip B acţionează ireversibil şi selectiv. Deci inhibitorii MAO inhibă, mai mult sau mai puţin, specific aceste monoaminooxidaze.
INHIBITORI MAO NONSELECTIVI ŞI IREVERSIBILI
Fenelzina (DCI), Nardil®,Fenetilhidrazină®, Hidrogensulfat de beta-fenil-etilhidrazină
DESEN
Pulbere albă, solubilă în apă.
17
Fenelzina a fost introdusă în terapeutică în 1959 ca inhibitor puternic al MAO, folosită în tratamentul stărilor depresive. Efectele secundare includ hipotensiune posturală, constipaţii şi edeme.
Compus cristalin, foarte puţin solubil în apă fierbinte (0,05%), mai solubil în etanol 950 (1-2%), glicerină şi propilenglicol.
A fost introdusă în terapeutică în 1959 în tratamentul depresiei moderate sau severe la adulţi. Se administrează oral de 10-40 mg pe zi.
Efectele secundare includ hipotensiune ortostatică, constipaţie şi un potenţial mare de apariţie a crizelor de hipertensiune datorate efectelor presoare ale simpatomimeticelor.
Pulbere cristalină albă.Se poate obţine prin două metode:1. Tratarea hidrazidei acidului izonicotinic cu halogenură de izopropil în prezenţa
etoxidului de sodiu:
DESEN
2. Hidrayida acidului izonicotinic, prin tratare cu acetonă, formează aceton-izonicotinoil-hidrazonă, care prin reducere catalitică se transformă în iproniazidă:
DESEN
Se utilizează ca antidepresiv, administrat oral în doze de 50-150 mg/kg corp.
Se foloseşte sub formă de clorhidrat sau sulfat.A fost sintetizată în 1948 ca analog al amfetaminei şi introdus în terapeutică în 1961
pentru tratarea pacienţilor cu depresie psihonevrotică şi psihoză. Acţionează prin inhibarea enzimelor hepatice ale catabolismului general. Ca urmare, inhibă catabolismul multor medicamente, potenţând efectele acestora la asociere. Nu se asociază cu antidepresive
18
triciclice (risc de hipertensiune paroxistică), simpatomimetice, antihipertensive (risc de hipotensiune), analgezice centrale, alimente bogate în amine biogene (risc de hipertensiune).
Produce inactivarea definitivă a MAO, efectul durează mai multe săptămâni, până ce organismul sintetizează noi enzime. Din acest motiv trebuie lăsat un interval de minimum 15 zile între momentul în care se termină administrarea unui IMAO şi începerea administrării unui antidepresiv triciclic. Inhibitorii MAO ireversibile sunt rezervate tratamentului depresiilor refractare la antidepresive triciclice.
Clorhidratul se prezintă sub formă de cristale incolore, uşor solubile în apă, soluţia apoasă fiind instabilă.
Pargilina este un inhibitor MAO care posedă proprietăţi hipotensive şi stimulante. Hipotensiunea posturală este accentuată şi se recomandă în tratamentul hipertensiunii arteriale mai mult decât ca antidepresiv.
Se utilizează ca antidepresiv, administrat pe cale orală, în doze de 50 mg pe zi.
Inhibitor al MAO utilizat ca antidepresiv, efectul, cât şi mecanismul de acţiune, fiind asemănătoare Pargilinei.
Selegina creşte nivelul dopaminei şi administrat în asociere cu levodopa, asigură o concentraţie crescută de dopamină. Potenţează efectele levodopa, prelungind durata de acţiune a acestuia. După administrare orală, este bine absorbită şi rapid metabolizată.
Se administrează în stadiile incipiente ale parkinsonismului, întârziind introducerea tratamentului cu levodopa.
De asemenea, se recomandă administrarea selegilinei, în monoterapie, în cazuri severe ale sindromului Parkinson, boala Alzeimer, demenţa de tip Alzheimer. Doza se stabileşte de medic, în funcţie de afecţiunea existentă astfel: 5-10 mg în boala Parkinson şi Alzeimer. Selegina trebuie administrată cu pudenţă, sau deloc, în cazul în care pacientul utilizează simpatomimetice indirecte, datorită riscului de hipertensiune.
Nu se administrează concomitent cu Fluoxetina deoarece pot apărea simptome ca: agitaţie, ataxie, hipertensiune arterială, psihoză maniacală. Trebuie acordată atenţie deosebită bolnavilor cu ulcer gastric şi duodenal, aritmii, angină pectorală severă, psihoză, hipertensiune oscilantă.
Reacţiile adverse apar rareori şi se manifestă prin: uscăciunea gurii, tulburări de vedere.
Inhibitor specific al MAO-tip A. Creşte nivelul cerebral al noradrenalinei, serotoninei şi dopaminei. Nu inhibă activitatea enzimelor hepatice ale catabolismului general. Prezintă risc scăzut de asocieri periculoase cu alte medicamente. Acţiunea este reversibilă, timpul de injumătăţire este scurt. Nu necesită perioadă lungă pentru trecerea la un tratament cu antidepresive triciclice. Se administrează pe cale orală în doze de 600 mg pe zi.
Este un antidepresiv, inhibitor MAO-tip A, superior Amitriptilinei atât prin acţiune, cât şi prin mai puţine efecte secundare. Acest medicament metabolizeazăspecific noradrenalinei şi 5-hidroxitriptamina (5-HT), (MAO-tip B este selectivă pentru metabolizarea tiraminei), crescând consecutiv disponibilitatea de neurotransmiţători la nivel central; ca antidepresiv stimulează dispoziţia. Efectul se instalează lent, în mai multe săptămâni; provoacă stimulare psihomotorie asemănătoare amfetaminelor.
Moclobemida este indicată doar în cazuri izolate, când antidepresivele triciclice nu sunt eficace sau electroşocurile nu sunt indicate. Se administrează oral în doze de 10 mg, de 2 ori pe zi.
Ca reacţii adverse se menţionează hipertensiuni paroxistice grave, uscăciunea gurii, tahicardie, retenţie de urină, tulburări neuropsihice (insomnie, agitaţie, tremor, comportament hipomaniacal, halucinaţii, convulsii).
Compus înrudit cu Noxiptilina. Este un antidepresiv polivalent, fiind utilizat în tratarea depresiilor; se administrează pe cale orală în doze de 100 mg pe zi, putând ajunge până la 300 mg pe zi.
Fluvoxamina se administrează cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică, începând cu doză scăzută şi atent monitorizaţi, şi la epileptici. Nu se administrează concomitent cu IMAO, dar, în cazul în care este necesar, se pot administra benzodiazepine în acelaşi timp cu fluvoxamina.
Fluvoxamina este bine suportată de organism, însă la pacienţii cu tulburări afective, reacţiile adverse se manifestă prin tulburări de vedere, uscăciunea gurii, greaţă, vomă.
Este un medicament inhibitor selectiv al serotoninei indicat în tratamentul depresiei. Se pare că acţiunea antidepresivă a Fluoxetinei este legată de inhibiţia recaptării neuronale de serotonină la nivelul SNC. După administrarea dozelor orale unice concentraţiile plasmatice de vârf ale Fluoxentinei apar după 6-8 ore. Este parţial metabolizată în ficat până la Norfluotexină şi alţi metaboliţi. Calea principală de eliminare este sub formă de metaboliţi inactivi, prin urină. Este larg distribuită în tot organismul şi se leagă în mare parte de proteinele plasmatice.
Nu prezintă efecte anticolinergice şi cardiace.
21
Reacţiile adverse apar şi se manifestă prin anxietate, insomnie agitaţie, somnolenţă, tremor, anorexie, greaţă, diaree, reacţii cutanate, creşterea transaminazelor, leucopenie (reversibilă). Nu se asociază cu IMAO. Se administrează pe cale orală, în doză ce nu trebuie să depăşească 80 mg pe zi.
Pulbere cristalină albă, fără miros. Acţionează ca inhibitor al recaptării serotoninei, lipsit de efecte anticolinergice. Este indicat în depresii anxioase la vârstnici, stări depresive melancolice şi nevrotice.
Efectele secundare se manifestă prin somnolenţă, hipotensiune ortostatică.Se administrează pe cale orală, iniţial în doze de 100-150 mg pe zi, iar după o
săptămână se pot administra 300 mg pe zi, chiar 600 mg pe zi în cazurile grave. Se pot administra şi parenteral (i.v.).
Este inhibitor selectiv al recaptării serotoninei având în structură radicalul N,N-dimetilaminopropil specific antidepresivelor triciclice, fiind mult mai activ decât Mianserina.
Derivat al fenilpiperidinei cu efect inhibitor de puternic şi selectiv al recaptării 5-hidroxitriptaminei. Acest efect este mai accentuat decât la Fluoxetină, Sertralină şi Fluvoxamină.
Paroxetina este indicată în tratarea depresiilor de toate tipurile, în ameliorarea ideaţiei suicidale, tratamentul tulburărilor de panică, tratamentul anxietăţii, fiind administrată pe cale orală în doze unice de 20-30 mg pe zi.
Paroxetina nu trabuie utilizată în combinaţie cu IMAO, trebuie folosită cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni neurologice, antecedente de manie, afecţiuni cardiace, epilepsie. De asemenea, trebuie folosită cu atenţie la pacienţii cu glaucom cu unghi închis.
Reacţiile adverse sunt de intensitate mică şi se manifestă prin: greaţă, vomă, somnolenţă, transpiraţii, tremurături, astenie, vertij, constipaţie, diaree. Foarte rar apar: ameţeli, glaucom acut, retenţie urinară, edem periferic, tahicardie sinusală, trombocitopenie.
Paroxentina este bine absorbită după administrare orală şi este metabolizată. Se elimină în urină 2% nemodificată şi 64% metabolizată, în fecale şi pe cale biliară 36%.
Are acţiune de inhibare a recaptării serotoninei mai intensă decât Fluoxetina şi Clomipramina. Se administrează oral în doze de 50 mg pe zi, în funcţie de răspunsul terapeutic. Se poate ajunge până la 200 mg pe zi.
Sertralina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii care se tratează cu IMAO deoarece pot apărea reacţii adverse majore, cu manifestări care pot evolua progresiv sper delir şi comă. De asemenea, trebuie făcută cu prudenţă administrarea cocncomitentă de sertralină cu triptofan, fenfluramină datorită potenţialului de interacţiune farmacodinamică. Trebuie folosită cu atenţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice, insuficienţă renală.
Metabolizarea se face la primul pasaj hepatic, rezultând N-desmetilsertralină, acesta fiind principalul metabolit şi care este de 20 de ori mai puţin activ decât sertralina. Atât sertralina, cât şi N-desmetilsertralina sunt excretate, sub formă de metaboliţi, în fecale şi urină.
2. INHIBITORI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI ŞI NORADRENALINEI
Acţionează ca inhibitor al recaptării noradrenalinei, lipsit de efecte anticolinergice. Este indicată în stări depresive reacţionale, neurologice, psihotice. Efectele adverse se manifestă prin greaţă, modificări EKG, efecte simpatomimetice.
A fost introdus în terapeutică în 1989.Are efect antidepresiv, acţionând ca inhibitor al recaptării serotoninei şi
noradrenalinei. Efectele secundare sunt minime şi fără importanţă majoră.Venlaflaxin se administrează oral, 37,5 mg de două ori pe zi, dar cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice, renale, cardiace şi la cei cu antecedente de epilepsie. Efectul venlaflaxinei este diminuat de cimetidină, deci trebuie evitată asocierea acestor medicamente. Reacţiile adverse se manifestă prin: dureri de cap, tulburări cardiace, tulburăridigestive, anxietate, insomnie, tremor, uscăciunea gurii, tulburări de vedere.
Antidepresiv, inhibitor neselectiv pentru receptoriimonoaminici. Milnacipran se leagă atât pe receptorul de serotonină (5-HT), cât şi pe receptorul de noradrenalină. Nu are afinitate pentru receptorii colinergici, α 1-adrenergic sau histaminergic H 1 şi nici pentru receptorii dopaminergici D1 şi D2 benzodiazepinici şi opioizi.
Este folosit în tratamentul episoadelor depresive majore, caracteristice, ale adultului. Se administrează oral, în doze de 100 mg pe zi, repartizate în două doze a 50 mg, dimineaţa şi seara. Tratamentul este simptomatic şi durează cel puţin 6 luni cu scopul de a preveni riscurile de recidivă a episoadului depresiv. Trebuie administrat cu prudenţă şi sub supraveghere medicală, la pacienţii hipertensivi, cardiaci şi cei cu afecţiuni renale.
Milnacipranul trebuie administrat cu prudenţă pacienţilor trataţi cu cardiotonice, în caz de insuficienţă renală, hipertensiune arterială. Acest medicament nu se asociază cu: adrenalină, noradrenalină, clonidină, digoxină, IMAO. Reacţiile adverse se manifestă prin: vertij, anxietate, disurie, graţă, vomă, uscăciunea gurii, palpitaţii, constipaţie. Absorbţia este bună, după administrare orală.
V. LITIUL ŞI DERIVAŢII SĂI
Lithium carbonicum, Carbonat de litiuIonii de litiu se absorb bine în intestin, realizând concentraţia plasmatică la trei ore
după ingestie. Volumul de distribuţie corespunde apei totale din organism. Se elimină renal, având un timp de înjumătăţire de 24 ore; se consideră că scade disponibilul de fosfatid + inozitol din membrană, din care se formează inozitoltrifosfat şi diacilglicerol, care sunt mesageri secundari, determinând micşorarea activităţii neuronale pentru hormoni şi neurotransmiţători. Litiul se elimină prin salivă unde realizează concentraţii de 2 ori mai mari decât cea plasmatică; nu influenţează psihicul omului sănătos.
24
Litiul este indicat în stări de excitaţie în manie şi hipomanie, psihoze clinice maniaco-depresive, tratamentul curativ al stărilor de excitaţie maniacală, alcoolism cronic, psihoze secundare tratamentelor cu ACTH sau corticosteroizi, în psihiatria infantilă, sindrom premenstrual.
Se administrează pe cale orală, în doze de 250-450 mg pe zi.Reacţiile adverse sunt: tremor al extremităţilor asociat cu disartrie marcată, retenţie
hidrosalină în primele zile de tratament, greţuri, vărsături, dureri abdominale, reacţii alergice, polidipsie, tulburări ale ritmului cardiac, scăderea tensiunii arteriale, tulburări neuroendocrine, dermatologice, oftalmologice, etc.
