Celulele stemCelulele stem Celulele stem sunt progenitori nediferentiati care Celulele stem sunt progenitori nediferentiati care

au abilitatea de a se divide si dezvolta intr-o au abilitatea de a se divide si dezvolta intr-o multitudine de alte tipuri de celule inalt multitudine de alte tipuri de celule inalt specializate care sunt capabile sa formeze specializate care sunt capabile sa formeze tesuturi. In functie de capacitatea lor replicativa tesuturi. In functie de capacitatea lor replicativa si de potentialul de diferentiere, celulele stem au si de potentialul de diferentiere, celulele stem au fost clasificate in:fost clasificate in:

1. Celule stem totipotente.1. Celule stem totipotente. Sunt produse prin  Sunt produse prin fuziunea unui ovocit cu un spermatozoid. Tot fuziunea unui ovocit cu un spermatozoid. Tot celule totipotente sunt si cele aparute dupa celule totipotente sunt si cele aparute dupa primele diviziuni ale ovocitului fecundat. Acestea primele diviziuni ale ovocitului fecundat. Acestea se pot diferentia in orice tip de celula, sunt se pot diferentia in orice tip de celula, sunt capabile sa formeze o placenta si un embrion capabile sa formeze o placenta si un embrion intreg;intreg;

Celulele stemCelulele stem 2. Celule stem pluripotente.2. Celule stem pluripotente. Sunt descendente ale  Sunt descendente ale

celulelor totipotente. Se pot diferentia in toate tipurile celulelor totipotente. Se pot diferentia in toate tipurile celulare, cu exceptia celulelor totipotente. Sunt capabile celulare, cu exceptia celulelor totipotente. Sunt capabile sa formeze tesuturi derivate din toate cele trei foite sa formeze tesuturi derivate din toate cele trei foite embrionare (endoderm, mezoderm si ectoderm);embrionare (endoderm, mezoderm si ectoderm);

3. Celule stem multipotente.3. Celule stem multipotente. Sunt celule care produc  Sunt celule care produc celulele dintr-o singura familie, progenitori ai celulelor din celulele dintr-o singura familie, progenitori ai celulelor din diferite te suturi (ex:celulele stem hematopoietice se vor diferite te suturi (ex:celulele stem hematopoietice se vor diferentia in celulele sanguine: hematii, celule albe, diferentia in celulele sanguine: hematii, celule albe, trombocite etc). Au un potential regenerativ imens si isi trombocite etc). Au un potential regenerativ imens si isi reinnoiesc continuu populatiile celulare;reinnoiesc continuu populatiile celulare;

4. Celule stem unipotente.4. Celule stem unipotente. Aceste celule pot produce  Aceste celule pot produce un singur tip de celule, dar au proprietatea de a se un singur tip de celule, dar au proprietatea de a se reinnoi, ceea ce le diferentiaza de celulele non-stem.reinnoi, ceea ce le diferentiaza de celulele non-stem.

Se mai clasifica in Se mai clasifica in celulele stem adulte si cele celulele stem adulte si cele embrionareembrionare

Care este diferenta intre celulele stem adulte si cele Care este diferenta intre celulele stem adulte si cele embrionare?embrionare?

Diferenta majora intre celulele stem embrionare si cele Diferenta majora intre celulele stem embrionare si cele adulte deriva din originea lor, si anume din organismul adulte deriva din originea lor, si anume din organismul din care sunt recoltate. Celulele embrionare provin din din care sunt recoltate. Celulele embrionare provin din embrioni cu varsta de maxim 7 zile, care pot fi, la randul embrioni cu varsta de maxim 7 zile, care pot fi, la randul lor, donati sau produsi in exces in timpul proceselor de lor, donati sau produsi in exces in timpul proceselor de fertilizarefertilizare in vitro in vitro. Celulele stem adulte sunt fie prelevate . Celulele stem adulte sunt fie prelevate din organisme adulte, fie din cordonul ombilical.din organisme adulte, fie din cordonul ombilical.Cercetatorii au evidentiat faptul ca si dupa nastere Cercetatorii au evidentiat faptul ca si dupa nastere persista in organism un grup restrans de celule persista in organism un grup restrans de celule nediferentiate, considerate a avea rol de rezerva in cazul nediferentiate, considerate a avea rol de rezerva in cazul in care apar pe parcurs situatii care sa impuna folosirea in care apar pe parcurs situatii care sa impuna folosirea lor.lor.Inconvenientul major al acestor celule stem il reprezinta Inconvenientul major al acestor celule stem il reprezinta faptul ca in urma diviziunii lor, numarul de celule fiice faptul ca in urma diviziunii lor, numarul de celule fiice este foarte limitat si inferior celulelor stem embrionare.este foarte limitat si inferior celulelor stem embrionare.O alta diferenta consta in longevitatea celulelor O alta diferenta consta in longevitatea celulelor embrionare, care sunt capabile de a-si mentine abilitatea embrionare, care sunt capabile de a-si mentine abilitatea de a forma orice alt tip de celula chiar si dupa luni sau de a forma orice alt tip de celula chiar si dupa luni sau ani de utilizare si crestere in laborator. ani de utilizare si crestere in laborator.

ES CellsES Cells Adult Stem CellsAdult Stem Cells

OrigineOrigine Post-fertilizare , stadiul Post-fertilizare , stadiul incipient(masa celulara incipient(masa celulara interna a blastocistului)interna a blastocistului)

Măduvă de celule stromaleMăduvă de celule stromale

Tehnica de Tehnica de izolareizolare

Metoda de instituirea celulei este déjà Metoda de instituirea celulei este déjà stabilită, şi este relativ uşor de realizatstabilită, şi este relativ uşor de realizat

Rar printre celulele din măduvă Rar printre celulele din măduvă osoasă, şi metoda de ramine inca de fi osoasă, şi metoda de ramine inca de fi stabilitastabilita

Potential de Potential de proliferareproliferare

infinitinfinit Numarul de diferentieri este necunoscutNumarul de diferentieri este necunoscut

PluripotentaPluripotenta Diferenţierea acestora Diferenţierea acestora în orice tip de celulă in vivo.în orice tip de celulă in vivo.

Recunoscute pentru a putea sa se Recunoscute pentru a putea sa se diferenţieze în celule mesodermale, cum ar diferenţieze în celule mesodermale, cum ar fi osteoblaste, condroblaşti fi osteoblaste, condroblaşti şi adipocite, dar se pare supuse şi adipocite, dar se pare supuse diferenţierii în celulele nervoase (ectoblast-diferenţierii în celulele nervoase (ectoblast-derivate)derivate)

Diferentierea Diferentierea in in cardiomiocitcardiomiocitee

Metoda concreta nu a fost stabilitaMetoda concreta nu a fost stabilita Metoda concreta nu a fost stabilitaMetoda concreta nu a fost stabilita

Reactii de Reactii de rejectierejectie

Sint posibileSint posibile AbsenteAbsente

Potential Potential tumoraltumoral

Risc de aparitie a teratoamelorRisc de aparitie a teratoamelor NuNu

Celule stem derivate din maduva Celule stem derivate din maduva osoasaosoasa

HSCs au capacitate de reinoire constanta, HSCs au capacitate de reinoire constanta, insa pot suferi apoptoza.Au fost utilizate in insa pot suferi apoptoza.Au fost utilizate in terapia cancerului, precum si in tulburari terapia cancerului, precum si in tulburari ale sistemului imun.ale sistemului imun.

Celule stem derivate din maduva Celule stem derivate din maduva osoasaosoasa

Distingem 3 tipuri : hematopoietice (hematopoietic stem cells [HSCs]),, Distingem 3 tipuri : hematopoietice (hematopoietic stem cells [HSCs]),, endoteliale progenitoare si mezenchimale(MSCs).endoteliale progenitoare si mezenchimale(MSCs).

Reactia de polimerizare in lant (PCR) al ARN-Reactia de polimerizare in lant (PCR) al ARN-ului din celulele SP purificate au relevat absenta ului din celulele SP purificate au relevat absenta markerilor comuni pentru tesutul markerilor comuni pentru tesutul cardiaccardiac((desmindesmin si  si α-actininα-actinin)) ,pentru celulele ,pentru celulele endoteliale endoteliale ((ICAM-2ICAM-2, , VE-cadherinVE-cadherin, , vWFvWF, and , and factor VIIIfactor VIII) ,si ) ,si

pentru celulele progenitoare endoteliale pentru celulele progenitoare endoteliale ((Flk-1Flk-1 and  and Flt-1Flt-1, , receptori pentru VEGF).Insa a demonstrat ca receptori pentru VEGF).Insa a demonstrat ca celulele SP expreseaza celulele SP expreseaza Tie-2Tie-2 gene ce codifica  gene ce codifica receptori pentru angiopoietina 1 si 2(+rol receptori pentru angiopoietina 1 si 2(+rol angiogenetic) ,precum si factor angiogenetic) ,precum si factor Tal-1/SCLTal-1/SCL

Celule stem derivate din maduva osoasa : Celule stem derivate din maduva osoasa : SP cells (side specifice )SP cells (side specifice )

Tal-1/SCLTal-1/SCL

Excesul a TAL-1(T-cell acute Excesul a TAL-1(T-cell acute leukemia) are un efect cantitativ asupra leukemia) are un efect cantitativ asupra celulelor stem umane în timp celulelor stem umane în timp ce expresia sa redusă determină ce expresia sa redusă determină pierderea potentialului pierderea potentialului hematopoietic uman, precum hematopoietic uman, precum şi încetarea de proliferare şi diferenţiere, şi încetarea de proliferare şi diferenţiere, si inducerea leucemiei limfoblaste acute. si inducerea leucemiei limfoblaste acute.

Incorporarea SP celulelor in celulele endoteliale intr-o arie de Incorporarea SP celulelor in celulele endoteliale intr-o arie de infarct.Expresia markerilor endoteliali: g-colorate cu FLT1, h-ICAM1,i-infarct.Expresia markerilor endoteliali: g-colorate cu FLT1, h-ICAM1,i-

lacZ.Rata de grefare = 3.3%lacZ.Rata de grefare = 3.3%

Celulele mezenchimaleCelulele mezenchimale

au un specific – de mentinere stabila a au un specific – de mentinere stabila a fenotipului.Astfel testarile au relevat ca fenotipului.Astfel testarile au relevat ca MSCs nedeferentiate supuse diferentierii MSCs nedeferentiate supuse diferentierii site specifice , au proliferat in site specifice , au proliferat in cardiomiocite.Prin injectarea a 2 tipuri de cardiomiocite.Prin injectarea a 2 tipuri de celule din maduva : Lin- si MSCs, s-a celule din maduva : Lin- si MSCs, s-a demonstrat reducerea suprafetei demonstrat reducerea suprafetei necrozate si fibrozate.necrozate si fibrozate.

MSCs si 5-azacytidinaMSCs si 5-azacytidina

Miocitele cu fenotipurile similare cardiomiocitelor Miocitele cu fenotipurile similare cardiomiocitelor fetale ventriculare , au fost produse prin tratarea fetale ventriculare , au fost produse prin tratarea MSCs cu 5-azacytidina, agent demethylat.Prin MSCs cu 5-azacytidina, agent demethylat.Prin transplantul, in locul cicatrizarii criogene, a transplantul, in locul cicatrizarii criogene, a celulelor maduvei osoase, a culturii de MSCs si celulelor maduvei osoase, a culturii de MSCs si MSCs tratate cu 5-azacytidina s-a demonstrat ca MSCs tratate cu 5-azacytidina s-a demonstrat ca toate 3 grupuri manifesta fenotipuri musculare , toate 3 grupuri manifesta fenotipuri musculare , cu expresia markerilor cardiac-specifici troponin cu expresia markerilor cardiac-specifici troponin I si lantul greu al miozinei.Insa numai MSCs I si lantul greu al miozinei.Insa numai MSCs tratate cu 5-azacitidina au ameliorat dezvoltarea tratate cu 5-azacitidina au ameliorat dezvoltarea presiunii versus control. presiunii versus control.

Celulele mezenchimaleCelulele mezenchimale

MSCs manifesta atit diferentiere MSCs manifesta atit diferentiere morfologica fibroblast-like in ariile morfologica fibroblast-like in ariile infarctului miocardic , cit si cardiomyocyte-infarctului miocardic , cit si cardiomyocyte-like phenotype in tesutul miocardic normal like phenotype in tesutul miocardic normal adiacent infarctului.Anume aceasta limita adiacent infarctului.Anume aceasta limita este favorabila transplantarii. este favorabila transplantarii.

MSCs transfectate cu Akt1  MSCs transfectate cu Akt1 

Au fost capabile de a restabili volumul Au fost capabile de a restabili volumul miocardic la o rată de patru ori miocardic la o rată de patru ori mai mare decât cele cu celule mai mare decât cele cu celule transfectate cu gena reporter lacZ . Akt1 a transfectate cu gena reporter lacZ . Akt1 a fost initial identificata ca oncogena in fost initial identificata ca oncogena in retrovirus.Structuri disponibile: 1H10 , retrovirus.Structuri disponibile: 1H10 , 1unp, 1unq,2umv. 1unp, 1unq,2umv.

Akt1 este activat de factorul Akt1 este activat de factorul de crestere plachetar de crestere plachetar derivat. A derivat. A fost demonstrat căfost demonstrat căactivarea are loc prin activarea are loc prin intermediul fosfatidilinozitol intermediul fosfatidilinozitol 3-kinaza. Akt este un 3-kinaza. Akt este un mediator critic in inducerea mediator critic in inducerea supravietuirii supravietuirii neuronale,obtinuta prin neuronale,obtinuta prin suprimarea apoptozei intr-o suprimarea apoptozei intr-o maniera transcriptional maniera transcriptional independenta prin activarea independenta prin activarea serin-treonin kinazei.serin-treonin kinazei.

1H10

Semnalele-cascada ale Semnalele-cascada ale fosfatidilinozitol 3-kinaza fosfatidilinozitol 3-kinaza mediaza efectele(prin mediaza efectele(prin recrutarea Akt1 spre recrutarea Akt1 spre plasma membranara prin plasma membranara prin PH (plexstrin -proteina PH (plexstrin -proteina gasita in trombocite. gasita in trombocite. Numele deriva de la Numele deriva de la pplatelet latelet and and leleukocyte ukocyte CC kinase  kinase substrate and the substrate and the KSTRKSTR - -serie a aminoacizilor.serie a aminoacizilor.

1unp

Expreseaza efecte ale :Expreseaza efecte ale : platelet-derived growth platelet-derived growth

factor (PDGF), epidermal factor (PDGF), epidermal growth factor (EGF), growth factor (EGF), insulin and insulin-like insulin and insulin-like growth factor I (IGF-I) si growth factor I (IGF-I) si cele antiapoptotice ale cele antiapoptotice ale IGF-I.Sint totalmente IGF-I.Sint totalmente activate prin fosforilare a 2 activate prin fosforilare a 2 site-uri  Ser308 site-uri  Ser308 (phosphorylated by PDK1) (phosphorylated by PDK1) and Thr478 and Thr478 (phosphorylated by mTOR (phosphorylated by mTOR and DNA-PK).and DNA-PK).

1unq

Astfel,MSCs ameliorate prin Astfel,MSCs ameliorate prin Akt1 repara miocardul post-Akt1 repara miocardul post-infarct,impiedica infarct,impiedica remodelarea si aproape remodelarea si aproape complet normalizeaza complet normalizeaza performanta performanta cardiaca.Celulele cardiaca.Celulele autoloage ale maduvei autoloage ale maduvei osoase au fost utilizate si in osoase au fost utilizate si in blocarea respingerii blocarea respingerii imunologice, atunci cind imunologice, atunci cind celulele de la o gazda sint celulele de la o gazda sint injectate la un recipient .injectate la un recipient .

2umv

Celule stem derivate din singele Celule stem derivate din singele perifericperiferic

Celule izolate din sângele periferic uman adult s-Celule izolate din sângele periferic uman adult s-au dovedit să se au dovedit să se

diferenţieze în ţesuturi nonhematopoietice, cum diferenţieze în ţesuturi nonhematopoietice, cum ar fi celulele ar fi celulele

epiteliale a tractului gastrointestinal şi a pielii. Un epiteliale a tractului gastrointestinal şi a pielii. Un studiu a constatat că CD34 + ( celule izolate prin studiu a constatat că CD34 + ( celule izolate prin G-CSF -Granulocyte - Colony Stimulating G-CSF -Granulocyte - Colony Stimulating Factor )Factor ) din sangele periferic şi injectate prin  din sangele periferic şi injectate prin vena la şoareci au reuşit să gazduiasca zona vena la şoareci au reuşit să gazduiasca zona

infarctului şi sa se infarctului şi sa se diferentieze în cardiomiocite, celule endoteliale, diferentieze în cardiomiocite, celule endoteliale, 

şi celulele musculare netede şi celulele musculare netede

CD34– stem cells CD34– stem cells

Au fost izolate prin Au fost izolate prin suspendarea in suspendarea in solutia solutia HBSS HBSS continind FCS si 2 continind FCS si 2 μg/ml de propidium μg/ml de propidium iodide.Au fost iodide.Au fost testate pentru testate pentru tumorogeneza prin tumorogeneza prin testul anti–c-Kit testul anti–c-Kit Ab,fiind pozitiv Ab,fiind pozitiv

Celule stem derivate din singele Celule stem derivate din singele perifericperiferic

Intr-un alt set de studii, acelasi tip de Intr-un alt set de studii, acelasi tip de celule s-a injectat in cavitatea ventriculului celule s-a injectat in cavitatea ventriculului sting lipsit de infarct experimental; celulele sting lipsit de infarct experimental; celulele n-au migrat, fapt ce demonstreaza ca n-au migrat, fapt ce demonstreaza ca acestea sint apte sa migreze doar in locul acestea sint apte sa migreze doar in locul prejudiciului.prejudiciului.

!Interesant e faptul ca administrarea de !Interesant e faptul ca administrarea de acid ascorbic catalizeaza gazduirea zonei acid ascorbic catalizeaza gazduirea zonei de infarct.de infarct.

S-a studiat si efectul celulelor stem S-a studiat si efectul celulelor stem derivate din single periferic in cardiopatia derivate din single periferic in cardiopatia dilatativa(celulele fiind izolate de la fratele dilatativa(celulele fiind izolate de la fratele pacientului).Dupa 3 luni – cardiomegalia s-pacientului).Dupa 3 luni – cardiomegalia s-a atenuat,volumul ventricului sting s-a a atenuat,volumul ventricului sting s-a micsorat,fractia de ejectie crescind.micsorat,fractia de ejectie crescind.

!!Cu toate acestea, după 10 luni !!Cu toate acestea, după 10 luni  beneficiul de terapie celulară a fost pierdut. beneficiul de terapie celulară a fost pierdut.

Celulele stem embrionareCelulele stem embrionare

Celulele stem embrionareCelulele stem embrionare ( (embryonar embryonar stem cellstem cell, ESC) pot da naștere oricărui alt , ESC) pot da naștere oricărui alt tip de tip de celulăcelulă//țesutțesut (pluripotențialitate), și  (pluripotențialitate), și pot fi obținute din țesut embrionar. pot fi obținute din țesut embrionar. Expresia unor factori de transcriere Expresia unor factori de transcriere ((transcription factorstranscription factors ) ca  ) ca Oct-Oct-44, , NanogNanog și  și Sox-2Sox-2 este caracteristică  este caracteristică acestor celule.acestor celule.

Oct-4Oct-4

Oct-4Oct-4(octamer-binding transcription factor 4) (octamer-binding transcription factor 4) cunoscut inca ca cunoscut inca ca POU5F1POU5F1 (POU domain, class  (POU domain, class 5, transcription factor 1) este o proteină 5, transcription factor 1) este o proteină care la om este codificată de gena POU5F1 si care la om este codificată de gena POU5F1 si  frecvent folosita ca un marker pentru celule  frecvent folosita ca un marker pentru celule  nediferentiate.Proteinele Pou sunt factori  nediferentiate.Proteinele Pou sunt factori de transcripţie eucariotici ce conţin un ADN de transcripţie eucariotici ce conţin un ADN bipartit. POU6F2 este cunoscut ca Human bipartit. POU6F2 este cunoscut ca Human Accelerated Region 8, posibil implicat in Accelerated Region 8, posibil implicat in diferentierea Omului din Maimute.diferentierea Omului din Maimute.

AcronimAcronim the the PPituitaryituitary-specific -specific Pit-1Pit-1 the the OOctamerctamer transcription factor transcription factor proteins  proteins Oct-1Oct-1

 and  and Oct-2Oct-2 (octamer sequence is ATGCAAAT) (octamer sequence is ATGCAAAT) the the neuralneural  UUnc-86 transcription factor from nc-86 transcription factor from 

CaenorhabditisCaenorhabditis eleganselegans Este un promotor al autoreinoirii celulelor stem , ceea ce Este un promotor al autoreinoirii celulelor stem , ceea ce

conduce la proliferarea lor in conduce la proliferarea lor in cardiomiocite.cardiomiocite.Oct4 poate forma un heterodimer cu Sox2,Oct4 poate forma un heterodimer cu Sox2, astfel încât aceste două proteine legindu-se formeaza  astfel încât aceste două proteine legindu-se formeaza

un ADN. un ADN. SOX-2 verifica expresia Oct-4. SOX-2 verifica expresia Oct-4. 

NANOGNANOG

este un factor de transcripţie critic implicat în auto-este un factor de transcripţie critic implicat în auto-reînnoirea celulelor stem embrionare nediferentiate . reînnoirea celulelor stem embrionare nediferentiate .

Proteină umană Nanog este compusa din 305 Proteină umană Nanog este compusa din 305 aminoacizi cu un homeodomain aminoacizi cu un homeodomain

conservat care este localizat in componenta nucleară a cconservat care este localizat in componenta nucleară a celulelor. Regiunea homeodomain facilitează formarea elulelor. Regiunea homeodomain facilitează formarea

ADN-ului.ADN-ului.

Mentine pluripotenta,stabileste identitateaMentine pluripotenta,stabileste identitatea CSE. CSE.

Celulele stem embrionareCelulele stem embrionare Frecventa de diferentiere in Frecventa de diferentiere in

cardiomicite este de aproximativ cardiomicite este de aproximativ 7-8%.7-8%.

Factori umorali care induc Factori umorali care induc diferentierea in cardiomiocite diferentierea in cardiomiocite sint sint protein-2 (BMP-2) si Wnt 11, protein-2 (BMP-2) si Wnt 11, iar printre inhibitori se enumera iar printre inhibitori se enumera Wnt 3 and Wnt 8Wnt 3 and Wnt 8

Are loc expresia genica a Are loc expresia genica a polipeptidei natriuretice atriale si polipeptidei natriuretice atriale si cerebrale, functii caracteristice cerebrale, functii caracteristice cardiomiocitelor.Celulele cardiomiocitelor.Celulele demonstreaza autoexcitare, si o demonstreaza autoexcitare, si o frecventa de 120-250 batai/minfrecventa de 120-250 batai/min

TelociteleTelocitelesi celulele stem in regenerarea si celulele stem in regenerarea

cardiomiocitelorcardiomiocitelor

Actioneaza ca celule asistente pentru Actioneaza ca celule asistente pentru celulele progenitoare ale celulele progenitoare ale cardiomiocitelor.Totodata s-a constatat ca cardiomiocitelor.Totodata s-a constatat ca telocitele epicardiale au un fenotip similar telocitele epicardiale au un fenotip similar cu telocitele situate printre cardiomicitele cu telocitele situate printre cardiomicitele lucratoare.Regenerarea cardiomiocitelor lucratoare.Regenerarea cardiomiocitelor ar avea loc la formarea unui tandem dintre ar avea loc la formarea unui tandem dintre TC si CSTC si CS

Nisa celulelor stem cardiace este localizata aria subepicardica inconjurind artera Nisa celulelor stem cardiace este localizata aria subepicardica inconjurind artera coronara ,in imediata apropiere a locului de aparitie a aortei(dreptunghiul)coronara ,in imediata apropiere a locului de aparitie a aortei(dreptunghiul)

Telocitul ,situat in subepicardul uman limiteaza cardiomiocitele periferice; Telocitul ,situat in subepicardul uman limiteaza cardiomiocitele periferice; fiind inzestrat cu 3 telopode care transmit semnale pentru reglarea activitatii fiind inzestrat cu 3 telopode care transmit semnale pentru reglarea activitatii transcriptionale.transcriptionale.

Telocitul este amplasat superior cardiomiocitelor in strinsa Telocitul este amplasat superior cardiomiocitelor in strinsa legatura cu capilarele sangvinelegatura cu capilarele sangvine

Telocitele subendocardiale (Telocitele subendocardiale (TC1TC1) trimit telopode () trimit telopode (Tp) Tp) printre cardiomiocite (printre cardiomiocite (CMCM) si comunica cu ) si comunica cu TC2TC2..

Aceasta electron tomografie (grosimea sectiunii de aprox. 300 nm) Aceasta electron tomografie (grosimea sectiunii de aprox. 300 nm) demonstreaza nanostructuri ce conecteaza TCdemonstreaza nanostructuri ce conecteaza TC

Si cardiomiocitul intr-o inima de soarece. Structurile conectante Si cardiomiocitul intr-o inima de soarece. Structurile conectante (incercuite) au 10-15 nm si sugereza o interactiune moleculara intre (incercuite) au 10-15 nm si sugereza o interactiune moleculara intre telopodul (Tp) unui telocit (TC) si 2 cardiomiocite adiacente. Segmentul telopodul (Tp) unui telocit (TC) si 2 cardiomiocite adiacente. Segmentul dilatat al Tp Implicat in conectiunea heterocelulara (podom) – contine dilatat al Tp Implicat in conectiunea heterocelulara (podom) – contine mitocandria (m).mitocandria (m).

Regenerarea cardiomiocitelor prin Regenerarea cardiomiocitelor prin fibroblastefibroblaste

O echipa de la Gladstone Institute, Universitatea O echipa de la Gladstone Institute, Universitatea California, au descoperit o metoda de California, au descoperit o metoda de transformare a fibroblastelor in cardiomiocite. transformare a fibroblastelor in cardiomiocite. Procedeul implica administrarea lenta a trei Procedeul implica administrarea lenta a trei substante - printr-un tub artificial, numit stent - in substante - printr-un tub artificial, numit stent - in sange.Acestia au descoperit ca este nevoie de sange.Acestia au descoperit ca este nevoie de combinarea a trei substante - Gata4, Mef2c si combinarea a trei substante - Gata4, Mef2c si Tbx5 - care sa asigure transformarea eficienta a Tbx5 - care sa asigure transformarea eficienta a fibroblastelor in celule care ar putea pulsa ca si fibroblastelor in celule care ar putea pulsa ca si cardiomiocitele. La o zi dupa ce cei trei factori au cardiomiocitele. La o zi dupa ce cei trei factori au fost introdusi in inimile unor soareci, fibroblastele fost introdusi in inimile unor soareci, fibroblastele s-au transformat in cardiomiocite s-au transformat in cardiomiocite

Gata4Gata4

Factorul de transcriptie GATA-4 este oFactorul de transcriptie GATA-4 este o proteina codificata proteina codificata de gena GATA4. Această proteină reglementeaza genele de gena GATA4. Această proteină reglementeaza genele

implicate implicate in embriogeneza şi în diferenţierea miocardului . Mutatiile iin embriogeneza şi în diferenţierea miocardului . Mutatiile i

n aceasta gena au fost asociate n aceasta gena au fost asociate cu defecte cardiace septale(atrial septal defect type 2) cu defecte cardiace septale(atrial septal defect type 2)

 precum şi defecte de reproducere.Reprezinta ,la fel, un  precum şi defecte de reproducere.Reprezinta ,la fel, un mediatormediator al semnalarii RhoA(ras homolog gene family, al semnalarii RhoA(ras homolog gene family,

member A),ceea ce induce asamblare sarcomerilor.member A),ceea ce induce asamblare sarcomerilor.

Mef2cMef2c

Myocyte enhancer factor 2c.Myocyte enhancer factor 2c.Induce Induce morfogeneza cardiaca,miogeneza,precum si morfogeneza cardiaca,miogeneza,precum si dezvoltarea vaselor.Proteina codificata Mef2 dezvoltarea vaselor.Proteina codificata Mef2 polipeptida C are o dubla activitate :de trans-polipeptida C are o dubla activitate :de trans-activare si de asamblare a AND-ului.Mentine activare si de asamblare a AND-ului.Mentine starea diferentiala a celulelor musculare. starea diferentiala a celulelor musculare. Stopeaza hipertrofia postnatala a Stopeaza hipertrofia postnatala a cordului.Mutatiile se asociaza cordului.Mutatiile se asociaza cu retard mintal sever,epilepsie, şi malformaţii cecu retard mintal sever,epilepsie, şi malformaţii cerebrale. Joacă un rol esenţial în procesul de rebrale. Joacă un rol esenţial în procesul de învăţare si învăţare si memorizare hipocampal dependentă ,prin memorizare hipocampal dependentă ,prin suprimarea numărului de sinapse excitatorii suprimarea numărului de sinapse excitatorii

Tbx5Tbx5

Implicat în reglementarea transcriptionala a genelor Implicat în reglementarea transcriptionala a genelor necesare pentru necesare pentru

diferenţiere mesodermului.Defecte în TBX5 sunt cauza sdiferenţiere mesodermului.Defecte în TBX5 sunt cauza sindromului Holt-Oramindromului Holt-Oram

Sindromul Holt-Oram denumit si sindromul inima-Sindromul Holt-Oram denumit si sindromul inima-mina este o afectiune ereditara caracterizata prin mina este o afectiune ereditara caracterizata prin anomalii ale membrelor superioare si inimii.Cercetatorii anomalii ale membrelor superioare si inimii.Cercetatorii Holt si Oram l-au descris pentru prima data in 1960 la o Holt si Oram l-au descris pentru prima data in 1960 la o familie de 4 generatii cu defecte septale atriale si familie de 4 generatii cu defecte septale atriale si anomalii ale membrelor superioare. anomalii ale membrelor superioare. Sindromul este ereditar ca o boala autosomala Sindromul este ereditar ca o boala autosomala dominanta complet penetranta. Sindromul este prezent dominanta complet penetranta. Sindromul este prezent de la nastere. Boala cardiaca de conducere este de la nastere. Boala cardiaca de conducere este progresiva o data cu virsta. Sunturile intracardiace progresiva o data cu virsta. Sunturile intracardiace semnificative sunt asociate cu moartea subita sau semnificative sunt asociate cu moartea subita sau dezvoltarea hipertensiunii pulmonare si a sindromului dezvoltarea hipertensiunii pulmonare si a sindromului Eisenmenger. Eisenmenger.

Pericardul(p),atriul sting(lA)si drept (ra), ventriculul sitng(lV) sint Pericardul(p),atriul sting(lA)si drept (ra), ventriculul sitng(lV) sint expresate de TBX5.Realizat prin subclonarea pbluescriptexpresate de TBX5.Realizat prin subclonarea pbluescript

Alte malformaţiile congenitale de Alte malformaţiile congenitale de cord descrise în SHOcord descrise în SHO

• • defect septal interventricular (DSV), canal defect septal interventricular (DSV), canal atrioventricular comun, atrioventricular comun,

• • canal arterial persistent, coarctaţie de aortă, canal arterial persistent, coarctaţie de aortă, stenoză aortică subvalvulară, boala Fallot, stenoză aortică subvalvulară, boala Fallot, trunchi arterial comun, hipoplazie de arteră trunchi arterial comun, hipoplazie de arteră pulmonară, pulmonară,

• • atrezie de valva tricuspidă cu drenaj venos atrezie de valva tricuspidă cu drenaj venos pulmonar aberant, ventricul unic.pulmonar aberant, ventricul unic.

La afectarea cardiacă s-au mai descris: La afectarea cardiacă s-au mai descris: cardiomiopatii şi prolaps de valvă mitrală, în cardiomiopatii şi prolaps de valvă mitrală, în procent mult redus.procent mult redus.

Cardiomiocitele embrionareCardiomiocitele embrionare

Bernd Fleischmann (Université de Bonn, Bernd Fleischmann (Université de Bonn, Allemagne) au testat o alta metoda de Allemagne) au testat o alta metoda de

regenerare:grefa de cardiomiocite embrionare(la regenerare:grefa de cardiomiocite embrionare(la un soarece cu aritmie).Ritmul s-a stabilizat gratie un soarece cu aritmie).Ritmul s-a stabilizat gratie activitatii electrice superioare celulelor maduvei activitatii electrice superioare celulelor maduvei osoase.Geneza:este o expresie a unei proteine  osoase.Geneza:este o expresie a unei proteine 

care permite celulelor grefate de a care permite celulelor grefate de a trimite semnale electrice la alte celule şi, prin trimite semnale electrice la alte celule şi, prin

urmare să coordoneze urmare să coordoneze activitatea contractilă, esenţială pentru inima-o activitatea contractilă, esenţială pentru inima-o

proteină numită connexin 43(Cx43), care creează proteină numită connexin 43(Cx43), care creează conexiuni între celulele conexiuni între celulele