Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) metastatic: Ghidurile de practică clinică ESMO
pentru diagnostic, tratament şi urmărire†
M. Reck1,2, S. Popat3,4, N. Reinmuth1,2, D. De Ruysscher5, K. M. Kerr6, S. Peters7 din partea Grupului de lucru ESMO pentru ghidurile clinice*
1Department of Thoracic Oncology, LungenClinic, Grosshansdorf; 2Member of the German Center for Lung Research (DZL), Germania; 3Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, Londra; 4Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, Surrey, Marea Britanie; 5Department of Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/ KU Leuven, Leuven, Belgia; 6Department of Pathology, Aberdeen Royal Infirmary and Aberdeen University Medical School,
Aberdeen, Marea Britanie; 7Department of Oncology, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveția
Incidența și epidemiologia
Cancerul pulmonar primar este cea mai frecventă afecţiune malignă după cancerul cutanat non-melanocitar şi principala cauză de deces prin cancer la nivel mondial [1]. În timp ce, începând din anul 1960, cancerul pulmonar primar a constituit cea mai importantă cauză de mortalitate prin cancer la bărbaţi, începând din anul 1990 a egalat în această privinţă cancerul mamar la femei. Până în prezent, prevenirea și oprirea fumatului rămân principalele metode de reducere a mortalității [2]. La nivel mondial, atât prevalenţa cât şi mortalitatea prin cancer pulmonar se află în creştere. În țările cu măsuri eficiente de control al fumatului, incidența cazurilor noi de cancer pulmonar înregistrate la bărbați a început să scadă și a atins un platou în cazul femeilor [3, 4]. În Uniunea Europeană, în anul 2013, mortalitatea prin cancer pulmonar la bărbați a scăzut (−6%) comparativ cu anul 2009, în timp ce ratele de deces prin cancer la femei sunt în creștere (+7%) și se apropie de cele înregistrate la bărbați [5].
Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC, non small-cell lung cancer) este responsabil de 85-90% dintre cazurile de cancer pulmonar, în timp ce în multe țări frecvența cancerului pulmonar cu celule mici (SCLC, small-cell lung cancer) a înregistrat o scădere în ultimele două decenii [1].
Fumatul este principala cauză a apariţiei cancerului pulmonar, fiind responsabil pentru peste 80% dintre cazuri. Variaţiile frecvenţei cancerului pulmonar, observate de la o ţară la alta, reflectă în principal diferenţele dintre stadiul şi gradul epidemiei de fumat, cu rate brute raportate ale incidenţei de 2/100 000–80/100 000 la bărbaţi şi de 1/100 000–39/100 000 la femei. Există mai mulţi alţi factori de risc cunoscuţi care includ expunerea la azbest, arsenic, radon şi hidrocarburi aromatice policiclice care nu sunt asociate tutunului, precum şi ipoteze interesante privind poluarea domestică (de exemplu cauzată de sobe alimentate cu cărbune şi fumul produs de gătit) ce par să contribuie la proporţia relativ ridicată din unele țări a cancerului pulmonar care nu este asociat fumatului la femei.
În Statele Unite ale Americii, se estimează că prevalenţa cancerului pulmonar la femeile fără istoric de fumat de tutun este de 19%, comparativ cu prevalenţa de 9% a carcinomului pulmonar la bărbaţi [6]. Sexul feminin este reprezentat excesiv în rândul pacienţilor tineri, ceea ce ridică problema unei sensibilităţi la carcinogenii pulmonari diferenţiate în funcţie de sex [7]. Recent, s-a observat
Annals of Oncology 00: 1–13, 2014
ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: [email protected]
†Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: februarie 2002, ultima actualizare în mai 2014. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior —Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7): vi56–vii64.
o creştere a proporţiei pacienţilor cu NSCLC care nu au fumat niciodată, mai ales în ţările asiatice [8]. Aceste date epidemiologice noi au determinat definirea unei noi entităţi nosologice reprezentate de „cancerul pulmonar care nu este asociat cu fumatul“, în cadrul căreia sunt recunoscute caracteristici tumorale specifice de natură moleculară şi genetică.
Diagnostic
Deciziile terapeutice în cazul pacienților cu NSCLC se bazează pe definiția subtipului tumoral. Se recomandă utilizarea tehnicilor de imunohistochimie (IHC) pentru reducerea ratei diagnosticului de NSCLC-FAS (fără altă specificație) la mai puțin de 10% dintre cazurile diagnosticate [9]. Este importantă obținerea unui material tisular adecvat pentru stabilirea diagnosticului histologic și pentru testarea moleculară pentru a permite deciziile terapeutice individuale. Poate fi luată decizia de repetare a biopsiei la progresia bolii [10, 11].
În general, diagnosticul anatomopatologic trebuie stabilit în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Totuși, clasificarea adenocarcinomului elaborată de International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society (IASLC/ATS/ERS, Asociația Internațională pentru Studiul Cancerului Pulmonar/Societatea Americană de Afecțiuni Toracice/Societatea Europeană pentru Boli Respiratorii) furnizează recomandări noi şi, de asemenea, abordează aspecte importante care nu sunt incluse în clasificarea OMS şi care vizează eşantioanele bioptice mici şi examenul citologic. Adoptarea acestor recomandări este susţinută cu fermitate [9], iar acestea vor fi integrate în ediția revizuită din anul 2015 a clasificării OMS.
Au fost identificate modificări genetice care constituie evenimente oncogenice cheie în numeroase subseturi ale NSCLC. Două dintre aceste modificări au fost validate ca ținte fiabile pentru terapia sistemică direcționată pe căi selective. În prezent, este în curs de evaluare oportunitatea utilizării abordărilor sistemice țintite pe baza aspectelor moleculare a altor modificări de tip driver (de exemplu, ROS1, BRAF, HER2 și RET) [11, 12].
Mutaţiile activatoare (de sensibilizare) ale receptorului factorului de creştere epidermală (EGFR, epidermal growth factor receptor) au rol predictiv pentru răspunsul la inhibitorii tirozinkinazei (ITK) EGFR gefitinib, erlotinib și afatinib şi, în acest context, determină îmbunătățirea ratelor de răspuns (RR), a supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) și a calității vieții (QoL, quality of life), precum și îmbunătățirea tolerabilității comparativ cu chimioterapia de linia întâi, în conformitate cu rezultatele demonstrate de câteva studii clinice randomizate de faza III. Incidența mutațiilor EGFR la nivelul populaţiei caucaziene este de aproximativ 10%, fiind mai mare la indivizii care nu au fumat niciodată, în cazul subtipului de adenocarcinom şi la femei. De asemenea, a fost demonstrată o prevalență
mai mare la pacienții din Asia de Est. Testarea pentru identificarea mutațiilor EGFR este recomandată la toți pacienții cu NSCLC avansat de subtip nescuamos [I, A]. Nu este recomandată efectuarea testării la pacienții cu un diagnostic cert de carcinom cu celule scuamoase, cu excepția celor cu antecedente de fumat absente/reduse (<15 pachete pe an) [IV, A] [13]. Aceasta ar trebui să fie analizată în mod sistematic—cu ajutorul unei platforme validate de detectare a mutațiilor dintr-un laborator care face parte dintr-o schemă externă de asigurare a calității—la toate aceste subgrupuri de pacienți [V, A]. Alegerea metodologiei poate fi variată, dar ar trebui să ofere sensibilitatea de testare necesară pentru conținutul tumoral al eșantionului și o acoperire adecvată a tuturor mutațiilor relevante clinic [11]. Laboratoarele trebuie să își valideze practica la nivel intern și prin programe externe de asigurare a calității.
Genele de fuziune ale kinazei limfomului anaplazic (ALK, anaplastic lymphoma kinase) au fost identificate ca driveri oncogenici importanți [14]. Fuziunea ALK este întâlnită mai frecvent la persoane care nu au fumat niciodată, în subtipul de adenocarcinom şi la pacienţii tineri și reprezintă probabil aproximativ 5% din cazurile de adenocarcinom [15]. Activitatea ALK poate fi țintită în mod eficient de ITK ALK, iar testarea de rutină pentru identificarea rearanjărilor ALK constituie în prezent un standard de îngrijire. Testarea trebuie să se concentreze asupra aceluiași grup de pacienți selectați și pentru testarea mutațiilor EGFR [II, A]. Dacă este posibil, testarea ar trebui să fie efectuată în paralel cu analiza mutațiilor EGFR. În prezent, testul standard pentru detectarea fuziunii ALK rămâne hibridizarea fluorescentă in situ (FISH) cu sondă de tip „break-apart“. Abordarea multiplex prin reacția de polimerizare în lanț (PCR) poate avea succes, dar necesită o acoperire adecvată a numeroaselor gene de fuziune posibile recunoscute în prezent și este limitată de disponibilitatea acizilor nucleici cu o calitate adecvată din eșantioanele tipice și de metodologia în sine. S-a demonstrat că IHC cu sensibilitate înaltă are o valoare predictivă pozitivă și negativă înaltă cu privire la prezența și, respectiv, absența fuziunii ALK și, deși nu este un biomarker primar recunoscut pentru terapia cu ITK ALK, aceasta este utilizată pe scară largă în screeningul pacienților candidați pentru testarea ALK prin FISH. Sunt în curs de dezvoltare tehnici de secvențiere de generația următoare pentru detectarea genelor de fuziune.
Stadializare şi evaluarea riscurilorEste necesară efectuarea unei anamneze complete care
să includă antecedentele de fumat, comorbidităţile, scăderea ponderală, statusul de performanţă (SP) şi examenul fizic.Teste de laborator
Testele standard includ testele hematologice de rutină, testele funcţionale renale şi hepatice, precum şi testele biochimice de evaluare a funcţiei osoase. Nu este recomandată utilizarea de rutină a markerilor serici—cum este antigenul carcinoembrionar (CEA).
3 Reck et al.
Tum
ora
prim
ară
(T)
TXTu
mor
a pr
imar
ă nu
poa
te fi
eva
luat
ă sa
u tu
mor
a a
fost
dem
onst
rată
prin
pre
zenț
a ce
lule
lor m
alig
ne în
sput
ă sa
u în
lava
jul b
ronș
ic, d
ar n
u a
fost
viz
ualiz
ată
prin
exa
min
ări
imag
istic
e sa
u br
onho
scop
ie
T0N
u ex
istă
dov
ezi a
le tu
mor
ii pr
imar
e
Tis
Car
cino
m in
situ
TlTu
mor
ă cu
dia
met
rul m
axim
de
3 cm
sau
mai
mic
, înc
onju
rată
de
țesu
t pul
mon
ar sa
u de
ple
ura
visc
eral
ă, fă
ră d
ovez
i bro
nhos
copi
ce d
e in
vazi
e pr
oxim
al d
e br
onhi
a lo
bară
(nu
ajun
ge la
niv
elul
bro
nhie
i prin
cipa
le)*
Tla
Tum
oră
cu d
iam
etru
max
im d
e 2
cm sa
u m
ai m
ic
Tib
Tum
oră
cu d
iam
etru
max
im m
ai m
are
de 2
cm
, dar
mai
mic
sau
egal
cu
3 cm
T2Tu
mor
ă cu
dia
met
ru m
axim
mai
mar
e de
3 c
m, d
ar m
ai m
ic sa
u eg
al c
u 7
cm sa
u tu
mor
ă cu
oric
are
dint
re u
rmăt
oare
le c
arac
teris
tici (
tum
orile
T2
cu a
cest
e ca
ract
eris
tici s
unt
clas
ifica
te în
stad
iul T
2a d
acă
au d
iam
etru
l mai
mic
sau
egal
cu
5 cm
): im
plic
area
bro
nhie
i prin
cipa
le la
dis
tanț
ă de
cel
puț
in 2
cm
de
carin
ă, in
vade
ază
pleu
ra v
isce
rală
(PL1
sa
u PL
2), a
soci
ere
cu a
tele
ctaz
ii sa
u cu
pne
umon
ită o
bstru
ctiv
ă ca
re se
ext
inde
în re
giun
ea h
ilară
, dar
nu
impl
ică
plăm
ânul
în în
tregi
me
T2a
Tum
oră
cu d
iam
etru
max
im m
ai m
are
de 3
cm
, dar
mai
mic
de
5 cm
T2b
Tum
oră
cu d
iam
etru
max
im m
ai m
are
de 5
cm
, dar
mai
mic
de
7 cm
T3Tu
mor
ă cu
dia
met
ru m
axim
mai
mar
e de
7 c
m sa
u tu
mor
ă ca
re in
vade
ază
în m
od d
irect
oric
are
dint
re u
rmăt
oare
le st
ruct
uri:
pere
tele
tora
cic
la n
ivel
ul p
leur
ei p
arie
tale
(PL3
) (in
clus
iv tu
mor
ile șa
nțul
ui su
perio
r), d
iafr
agm
ul, n
ervu
l fre
nic,
ple
ura
med
iast
inal
ă, p
eric
ardu
l par
ieta
l; sa
u tu
mor
ă la
niv
elul
bro
nhie
i prin
cipa
le (l
a di
stan
ță d
e m
ai p
uțin
de
2 cm
de
carin
ă*, d
ar fă
ră im
plic
area
car
inei
sau
asoc
iere
a de
ate
lect
azii
sau
pneu
mon
ită o
bstru
ctiv
ă la
niv
elul
între
gulu
i plă
mân
sau
nodu
l (no
duli)
tum
oral
izol
at la
niv
elul
ac
elui
ași l
ob
T4Tu
mor
ă cu
oric
e di
men
siun
i car
e in
vade
ază
oric
are
dint
re u
rmăt
oare
le st
ruct
uri:
med
iast
in, i
nim
ă, v
ase
mar
i, tra
hee,
ner
v la
ringe
u re
cure
nt, e
sofa
g, c
orpu
ri ve
rtebr
ale,
car
ina,
no
dul (
nodu
li) tu
mor
al se
para
t înt
r-un
lob
dife
rit ip
sila
tera
l
Gan
glio
nii l
imfa
tici r
egio
nali
(N)
NX
Gan
glio
nii l
imfa
tici r
egio
nali
nu p
ot fi
eva
luaț
i
N0
Fără
met
asta
ze în
gan
glio
nii l
imfa
tici r
egio
nali
N1
Met
asta
ze în
gan
glio
nii l
imfa
tici p
erib
ronș
ici i
psila
tera
li și
/sau
hila
ri ip
sila
tera
li și
gan
glio
nii i
ntra
pulm
onar
i, in
clus
iv im
plic
area
prin
ext
ensi
e di
rect
ă
N2
Met
asta
ze în
gan
glio
nii l
imfa
tici i
psila
tera
li m
edia
stin
ali ș
i/sau
subc
arin
ali
N3
Met
asta
ze în
gan
glio
nii l
imfa
tici m
edia
stin
ali
cont
rala
tera
li, h
ilari
cont
rala
tera
li, sc
alen
i ips
ilate
rali
sau
cont
rala
tera
li sa
u su
prac
lavi
cula
ri
Met
asta
ze la
dis
tanț
ă (M
)
M0
Fără
met
asta
ze la
dis
tanț
ă
M1
Cu
met
asta
ze la
dis
tanț
ă
M1a
Nod
ul (n
odul
i) tu
mor
al se
para
t înt
r-o tu
mor
ă co
ntra
late
rală
cu
nodu
li pl
eura
li sa
u re
vărs
at m
alig
n pl
eura
l (sa
u pe
ricar
dic)
**
M1b
Cu
met
asta
ze la
dis
tanț
ă
Util
izat
cu
perm
isiu
nea
Amer
ican
Joi
nt C
omm
ittee
on
Can
cer (
AJC
C),
Chi
cago
, Illi
nois
. Sur
sa o
rigin
ală
a ac
estu
i mat
eria
l est
e AJC
C C
ance
r Sta
ging
Han
dboo
k, S
even
th E
ditio
n (2
010)
pub
licat
ă de
Sp
ringe
r Sci
ence
and
Bus
ines
s Med
ia L
LC, w
ww.
sprin
gerli
nk.c
om.
*Tum
orile
cu
o di
sem
inar
e su
perfi
cial
ă m
ai p
uțin
obi
șnui
tă, d
e or
ice
dim
ensi
uni,
cu c
ompo
nent
a in
vazi
vă li
mita
tă la
niv
elul
per
etel
ui b
ronș
ic, c
are
se p
ot e
xtin
de p
roxi
mal
pân
ă la
niv
elul
bro
nhie
i pr
inci
pale
sunt
cla
sific
ate
de a
sem
enea
ca
T1a.
**M
ajor
itate
a re
vărs
atel
or p
leur
ale
(și p
eric
ardi
ce) d
in c
ance
rul p
ulm
onar
sunt
det
erm
inat
e de
tum
oră.
Tot
uși,
la u
n nu
măr
mic
de
paci
enți,
exa
min
ările
cito
pato
logi
ce m
ultip
le a
le li
chid
ului
ple
ural
(p
eric
ardi
c) su
nt n
egat
ive
în p
rivin
ța c
auze
i tum
oral
e, ia
r lic
hidu
l nu
este
sang
uino
lent
și n
u es
te u
n ex
suda
t flui
d. A
tunc
i cân
d ac
este
ele
men
te și
jude
cata
clin
ică
susț
in fa
ptul
că
revă
rsat
ul n
u es
te
asoc
iat c
u tu
mor
a, re
vărs
atul
treb
uie
să fi
e ex
clus
din
tre e
lem
ente
le d
e st
adia
lizar
e, ia
r pac
ient
ul tr
ebui
e să
fie
clas
ifica
t în
stad
iul M
0.
Tabe
lul 1
. Sist
emul
de s
tadi
aliz
are T
NM
al A
JCC/
UIC
C, ed
iția a
7-a
(din
Edg
e SB,
Byr
d D
R, C
ompt
on C
C, ed
s. A
JCC
Canc
er S
tagi
ng H
andb
ook.
7th
ed. N
ew Y
ork,
NY.
: Spr
inge
r, 20
10)
4
Examinări radiologiceEste recomandată examinarea prin tomografie
computerizată cu substanţă de contrast (CT) a toracelui şi abdomenului superior.• Explorarea imagistică a sistemului nervos central
(SNC) este rezervată pacienţilor cu simptome şi semne neurologice. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este mai sensibilă decât examinarea prin CT.
• În cazul în care au fost evidențiate metastaze la examinarea CT a toracelui și abdomenului superior sau la examinările imagistice cerebrale, alte teste imagistice sunt necesare numai în cazul în care acestea pot avea un impact asupra tratamentului.
• În cazul în care există suspiciunea clinică de metastaze osoase, sunt necesare examinări imagistice osoase. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), CT și scintigrafia osoasă sunt utile pentru screeningul sistemic al metastazelor osoase, iar dintre acestea PET prezintă un grad de sensibilitate puțin mai mare [16]. Examinarea RMN poate fi utilă pentru documentarea și descrierea unei metastaze osoase localizate.
• Examinarea prin PET-CT cu fluorodeoxiglucoză (FDG) oferă cel mai înalt grad de sensibilitate pentru evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali și a metastazelor la distanță.NSCLC este stadializat conform sistemului American
Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union for International Cancer Control (UICC) (ediția a 7-a), iar categoriile de stadii
sunt prezentate în Tabelele 1 și 2. Măsurarea leziunilor trebuie să fie făcută conform criteriilor Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, Criterii de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide) v1.1 [17].
În prezenţa unei metastaze solitare evidenţiate la explorarea imagistică, inclusiv a revărsatelor pericardice şi pleurale, se impune efectuarea tuturor demersurilor necesare pentru confirmarea citologică sau histopatologică a stadiului IV al bolii. Este necesară o evaluare a posibilității de rezecție sau de administrare a radioterapiei cu intenţie curativă cel puțin în contextul unui nodul cerebral sau suprarenal solitar, sau în cazul bolii oligometastatice limitate la nivel pulmonar.
Tratamentul NSCLC în stadiul IV Strategia terapeutică trebuie să ia în calcul aspectul
histologic, caracteristicile moleculare, vârsta, SP comorbidităţile şi preferinţele pacientului. În mod ideal, deciziile terapeutice vor fi discutate în cadrul unei echipe multidisciplinare experimentate în managementul tumorilor maligne. Toţi pacienţii cu NSCLC în stadiul IV şi un SP 0–2 trebuie să beneficieze de tratament sistemic [I, A].
În oricare dintre stadiile NSCLC, renunţarea la fumat trebuie să fie puternic încurajată deoarece îmbunătăţeşte rezultatele terapeutice și din cauza faptului că fumatul poate interacționa cu agenții terapeutici sistemici [II, A] [18]. De exemplu, fumatul reduce biodisponibilitatea erlotinib [19].
Tratamentul de linia întâiCombinațiile duble de chimioterapie pe bază de
platină prelungesc supraviețuirea și îmbunătățesc calitatea vieții (QoL, quality of life) la pacienții cu SP 0–2 [I, A]. Chimioterapia trebuie să fie inițiată când pacientul își păstrează un SP bun. La majoritatea pacienților, se recomandă administrarea a 4 cicluri de chimioterapie, în special când se ia în considerare terapia de menținere, cu un număr maxim recomandat de 6 cicluri [20] [II, B].
Mai multe regimuri au prezentat eficacitate comparabilă [21]. Profilul de toxicitate anticipat va contribui la alegerea regimului chimioterapic, ținând cont de următoarele circumstanţe:• Mai multe meta-analize au demonstrat RR mai înalte
în cazul asocierilor pe bază de cisplatină comparativ cu asocierile pe bază de carboplatină. În cadrul unei meta-analize, supravieţuirea globală (SG) a fost semnificativ superioară pentru cisplatină în subgrupul cu tumori nescuamoase şi la pacienţii trataţi cu regimuri de generaţia a treia, inclusiv gemcitabină şi taxani. [I, B] [22]. Chimioterapia pe bază de cisplatină este asociată cu evenimente toxice digestive, neurologice şi renale mai accentuate, în timp ce hematotoxicitatea este observată mai frecvent la pacienţii trataţi cu carboplatină.
• Chimioterapia combinată pe bază de pemetrexed reprezintă o opțiune terapeutică la pacienții cu NSCLC avansat nescuamos conform rezultatelor unei meta-analize recente care a demonstrat un beneficiu ușor, dar semnificativ, în privința supraviețuirii comparativ
Tabelul 2. Stadiile anatomice/grupele de prognostic conform sistemului de stadializare TNM al AJCC/ UICC, ediția a 7-a (din Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Handbook. 7th ed. New York, NY.: Springer, 2010)
Stadiile anatomice/grupele de prognostic
Carcinom ocult TX N0 M0
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul IA Tla,b N0 M0
Stadiul IB T2a N0 M0
Stadiul IIA T2b N0 M0
Tla,b N1 M0
T2a N1 M0
Stadiul IIB T2b N1 M0
T3 N0 M0
Stadiul IIIA Tla,b, T2a,b N2 M0
T3 N1, N2 M0
T4 N0, N1 M0
Stadiul IIIB T4 N2 M0
Orice T N3 M0
Stadiul IV Orice T Orice N Ml
Utilizat cu permisiunea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa originală a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicată de Springer Science and Business Media LLC, www.springerlink.com.
5 Reck et al.
cu combinațiile pe bază de gemcitabină sau docetaxel și ale unei analize de subgrup preplanificate dintr-un studiu randomizat de faza III de mari dimensiuni [II, A] [23, 24]. Utilizarea pemetrexed trebuie să fie limitată la NSCLC nescuamoase în orice linie de tratament [I, A] [25, 26].
• Beneficiile în privința supraviețuirii ale combinației dintre carboplatină și pemetrexed au fost studiate într-o analiză de subgrup exploratorie a unei meta-analize recente, în care beneficiile în privința supraviețuirii ale tratamentului cu pemetrexed plus agenți pe bază de platină s-au confirmat în cazul regimurilor pe bază de cisplatină, dar nu și în cazul regimurilor pe bază de carboplatină [23]. Totuși, nu există studii prospective randomizate care să fi cercetat acest aspect.
• Conform unui studiu clinic randomizat, bevacizumab îmbunătăţeşte SG dacă este administrat în asociere cu un regim alcătuit din paclitaxel–carboplatină la pacienţii cu NSCLC nescuamos şi SP 0–1, această abordare putând fi adoptată după excluderea contraindicaţiilor [I, A] [27]. Recent, s-a demonstrat că adăugarea tratamentului cu bevacizumab la chimioterapia cu carboplatină și paclitaxel a îmbunătățit semnificativ SFP la 276 de pacienți chinezi cu NSCLC nescuamos, în timp ce datele privind SG nu au fost încă publicate [28]. Deși un studiu clinic al tratamentului cu cisplatină–gemcitabină cu/fără bevacizumab a demonstrat avantaje în privința RR obiectiv (ORR) și un avantaj modest în privința SFP, dar absența unui beneficiu în privința SG [AVAiL], două meta-analize au demonstrat o îmbunătățire semnificativă importantă a RR, SFP și a SG cu asocierea dintre bevacizumab și chimioterapia pe bază de platină comparativ cu chimioterapia pe bază de platină la pacienții eligibili cu NSCLC nescuamos [29, 30]. Prin urmare, la pacienții eligibili, poate fi luată în considerare asocierea dintre bevacizumab și alte regimuri de chimioterapie pe bază de platină [I, A] [1].
• Chimioterapia asociată care nu conține agenți pe bază de platină, ci agenţi de generaţia a treia, trebuie luată în considerare numai în cazul în care există contraindicații ale tratamentului pe bază de platină. Mai multe meta-analize au indicat RR mai mici pentru combinațiile fără agenți pe bază de platină, iar una dintre acestea a indicat un nivel inferior al supraviețuirii [31] [I, A].
Pacienții cu SP ≥ 2 Chimioterapia prelungeşte durata supravieţuirii şi este
posibil să îmbunătăţească QoL [32] la pacienţii cu NSCLC şi cu un SP egal cu 2, comparativ cu cea mai bună terapie suportivă (BSC, best supportive care) [ [I, B]. Chimioterapia cu agent unic de tip gemcitabină, vinorelbină şi taxani reprezintă o opţiune [I, B] [33]. Superioritatea combinațiilor pe bază de carboplatină față de monoterapie a fost demonstrată în cadrul unei analize de subgrup din cadrul studiilor de faza
III de mari dimensiuni, cu un profil de toxicitate acceptabil [34, 35]. În plus, chimioterapia combinată cu carboplatină a determinat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii comparativ cu monoterapia la 205 pacienți cu NSCLC cu un SP egal cu 2 conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Chimioterapia combinată pe bază de carboplatină trebuie să fie luată în considerare la pacienții eligibili cu SP egal cu 2 [II, A] [36].
Este recomandat ca pacienţii cu SP nefavorabil (SP 3–4) să primească BSC [II, B] în cazul în care aceștia nu prezintă tumori cu mutaţii activatoare (de sensibilizare) ale EGFR.
Pacienții vârstniciDouă studii clinice randomizate de fază III au
demonstrat că chimioterapia cu agent unic reprezintă regimul standard de îngrijire utilizat pentru tratamentului de linia întâi al pacienţilor vârstnici cu NSCLC în stadiu avansat, neselectaţi pe baza unor criterii clinice [33, 37]. Un studiu clinic prospectiv randomizat de dată recentă, care a comparat carboplatina administrată lunar în asociere cu paclitaxel administrat săptămânal cu vinorelbina sau gemcitabina administrate în monoterapie la pacienţi cu vârste între 70 şi 89 ani şi SP 0–2 a raportat că tratamentul combinat oferă beneficii în privința supraviețuirii [35].
Beneficiul a fost observat pentru toate subgrupurile de pacienţi, însă în condiţiile unei toxicităţi crescute (în special neutropenie febrilă şi decese asociate cu septicemie). Chimioterapia pe bază de platină constituie opţiunea terapeutică preferată în cazul pacienţilor vârstnici cu SP 0–1, precum şi la pacienţi selecţionaţi cu SP 2, în condiţiile unei funcții de organ corespunzătoare, în timp ce abordarea de tip monoterapie ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienţii vârstnici cu stare generală nefavorabilă sau pentru pacienţii cu comorbidităţi, la care probabilitatea apariţiei reacţiilor adverse induse de tratament este crescută [I, B].
Utilizarea inhibitorilor de tirozinkinază (ITK)
Au fost efectuate studii multiple de faza III care au cercetat utilizarea ITK EGFR la pacienți de diferite etnii cu NSCLC care prezintă mutații EGFR activatoare (de sensibilizare), iar acestea au prezentat rezultate similare. La pacienții cu mutații ale EGFR activatoare, terapia cu ITK EGFR întârzie semnificativ statistic progresia bolii și ar trebui să fie considerată terapie de primă linie [38]. Prin urmare, la pacienții cu NSCLC se recomandă efectuarea testării pentru identificarea mutației EGFR înaintea inițierii tratamentului de linia întâi. Alături de prelungirea SFP, tratamentul de linia întâi cu un ITK (afatinib, erlotinib sau gefitinib) a fost asociat și cu creșterea semnificativă a RR și cu îmbunătățirea calității vieții comparativ cu chimioterapia de linia întâi la pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR
6
(L858R, deleția exonului 19) [38–41] [I, A]. De asemenea, pacienților cu SP 3-4 le poate fi recomandat tratamentul cu un ITK EGFR [II, A]. Există din ce în ce mai multe dovezi ale beneficiilor clinice asociate cu continuarea ITK EGFR după progresia bolii la pacienți selecționați, însă, în mod formal, rămâne un subiect care trebuie să fie studiat prospectiv înainte de a putea stabili concluzii clare.
Până în prezent, nu au fost raportate studii clinice de mari dimensiuni care să compare eficacitatea diferiților ITK EGFR cu tumori cu mutații EGFR.
La pacienții cu EGFR tipul sălbatic (WT, wild-type) nu se recomandă administrarea de linia întâi a ITK EGFR deoarece aceștia au rezultate inferioare chimioterapiei și nu au demonstrat superioritate față de placebo [42, 43] [I, A].
Pacienții cu NSCLC cu rearanjări ale ALK trebuie să fie luați în considerare pentru administrarea tratamentului cu crizotinib, un ITK dual al ALK și al factorului de tranziție epitelial-mezenchimală (MET), pe parcursul evoluției bolii [I, A]. Până în prezent nu sunt disponibile comparații directe cu chimioterapia [44].
În pofida îmbunătățirii evoluției pacienților cu tumori care prezintă mutații EGFR sau fuziuni ALK pe parcursul tratamentului cu ITK specifici, toți pacienții vor prezenta în final progresia bolii prin rezistență primară sau dobândită. Au fost identificate diferite mecanisme ale rezistenței care au dus la dezvoltarea unor abordări terapeutice noi și a unor ITK noi care sunt testați în studiile clinice. Majoritatea acestor ITK noi sunt caracterizați printr-o potență mai mare de legare de țintă sau prin afectarea unui spectru specific, dar mai larg, de modificări genetice, inclusiv mutații care pot media rezistența față de ITK convenționali.
Tratamentul de menținereÎn scopul prelungirii efectului chimioterapiei de linia
întâi asupra controlului tumoral, diferite studii au cercetat eficacitatea tratamentului de menținere la pacienții cu un SP bun (0, 1) pentru „continuarea terapiei de menținere“ sau pentru „schimbarea terapiei de menținere“. „Continuarea terapiei de menținere“ și „schimbarea terapiei de menținere“ se referă la continuarea utilizării unui agent inclus în tratamentul de linia întâi sau, respectiv, la introducerea unui nou agent după patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină.
Două studii recente randomizate, de faza III, care au cercetat strategia de schimbare a terapiei de menținere au raportat îmbunătățiri ale SFP și ale SG cu pemetrexed [26] și erlotinib [45] comparativ cu placebo după patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină. În cazul pemetrexed, aceste beneficii au fost observate numai la pacienții cu aspect histologic nescuamos. În studiul tratamentului cu erlotinib, analizele de subgrup au indicat cele mai importante beneficii în privința eficacității la pacienții cu boală stabilă (BS) după tratamentul de inducție comparativ cu pacienții cu răspuns confirmat. Aceste rezultate au dus la aprobarea
indicației erlotinib pentru schimbarea terapiei de menținere la pacienții cu BS după tratamentul de inducție [26, 45]. Procesul de stabilire a deciziilor cu privire la terapia de menținere trebuie să țină cont și de aspectul histologic, de efectele toxice care persistă după chimioterapia de linia întâi, de SP și de preferințele pacientului [I, B].
Studiile randomizate care au cercetat continuarea terapiei de menținere au demonstrat o îmbunătățire a SFP și a SG [46, 47]. Un studiu randomizat de faza III, de mari dimensiuni, în care a fost continuată terapia de menținere cu pemetrexed comparativ cu placebo după 4 cicluri de inducție cu un regim de chimioterapie cu cisplatină plus pemetrexed a demonstrat o îmbunătățire a SFP și a SG la pacienții cu un SP ECOG 0–1 [47]. Un alt studiu de faza III care a comparat tratamentul de menținere cu bevacizumab, cu sau fără pemetrexed, după inducția de linia întâi cu bevacizumab, cisplatină și pemetrexed a demonstrat beneficii în privința SFP ale combinației de pemetrexed-bevacizumab, dar nu și beneficii în privința SG [48], deși a fost observată o tendință de îmbunătățire a SG la analiza a 58% dintre evenimente la 253 de pacienți randomizați în acest studiu [49].
Prin urmare, este recomandată continuarea tratamentului cu pemetrexed după finalizarea chimioterapiei de linia întâi cu cisplatină plus pemetrexed la pacienții cu aspect histologic nescuamos, cu stabilizarea tumorii sau cu răspuns după chimioterapia de linia întâi și la care s-au recuperat efectele toxice ale tratamentului anterior [I, B].
Tratamentul de linia a douaSe recomandă ca pacienţii cu SP 0–2 care înregistrează
progresia clinică sau radiologică a bolii după chimioterapia de linia întâi, indiferent de administrarea chimioterapiei de menținere, să primească tratament de linia a doua. Regimurile combinate nu au reuşit să demonstreze vreun beneficiu în privința SG comparativ cu tratamentele cu agent unic [50]. Administrarea în monoterapie a agenţilor chimioterapici îmbunătăţeşte simptomele asociate bolii şi SG. Opțiuni comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexed—numai pentru aspectul histologic nescuamos [51]—sau docetaxel [52] [I, B]. S-a demonstrat că erlotinib determină îmbunătățirea SG în cadrul tratamentului de linia a doua sau a treia—la pacienții cu toate subtipurile histologice ale NSCLC care nu sunt eligibili pentru continuarea chimioterapiei, inclusiv la pacienţi cu SP 3 [53]. În cadrul unui studiu clinic randomizat s-a demonstrat că erlotinib este echivalent cu pemetrexed sau docetaxel la pacienţii refractari (a căror boală progresează în cursul unui regim chimioterapic standard dublu pe bază de platină, administrat pe parcursul a patru cicluri de tratament), neselecționați în funcție de
7 Reck et al.
statusul EGFR [54]. De asemenea, la pacienții neselecționați pe criterii moleculare, s-a demonstrat non-inferioritatea gefitinib față de docetaxel într-un studiu randomizat de mari dimensiuni [55], cu îmbunătățirea profilului de siguranță și a calității vieții. În final, un studiu randomizat de faza II a demonstrat că administrarea pemetrexed sau a erlotinib determină rezultate comparabile [56].
Într-un studiu randomizat în care au fost incluși 222 de pacienți cu NSCLC cu EGFR tipul sălbatic (WT, wild type), conceput inițial pentru evaluarea unor biomarkeri selecționați, a fost demonstrată superioritatea terapiei de linia a doua cu docetaxel față de erlotinib în privința SG și a SFP [57]. Analizele de subgrup dintr-un studiu recent de faza III al tratamentului cu erlotinib comparativ cu docetaxel ca terapie de linia a doua sau a treia au demonstrat rate rate superioare ale SFP, dar nu și ale SG, ale tratamentului cu docetaxel la pacienții cu EGFR WT [58].
În concluzie, erlotinib reprezintă o potențială opțiune terapeutică de linia a doua la pacienții tratați anterior cu status EGFR necunoscut sau cu EGFR WT [II, B].
Se recomandă ca orice pacient care prezintă o tumoră cu o mutație EGFR activatoare (de sensibilizare) să primească un ITK EGFR ca terapie de linia a doua dacă nu a primit acest tratament anterior [I, A].
În prezența unei rearanjări ALK, trebuie să fie luat în considerare tratamentul de linia a doua cu crizotinib, deoarece un studiu de faza III de mari dimensiuni care a comparat crizotinib cu docetaxel sau pemetrexed (pe baza preferințelor investigatorului) a demonstrat avantaje semnificative în privința ORR și a SFP cu crizotinib [I, A] [59].
Se recomandă ca durata tratamentului de linia a doua să fie individualizată, deoarece studiile de înregistrare ale pemetrexed, docetaxel și erlotinib nu au limitat terapia pentru a stabili un anumit număr de cicluri de tratament. Trebuie menționat că durata tratamentului poate fi prelungită în cazul în care boala este controlată, iar efectele toxice sunt acceptabile [II, B].
Liniile ulterioare de tratamentPacienţii a căror boală progresează după tratamentul
de linia a doua pot fi candidaţi pentru liniile ulterioare de tratament. Sunt disponibile dovezi dintr-un studiu randomizat de faza III numai pentru erlotinib, care este indicat la pacienții cu EGFR WT care încă nu au fost tratați cu ITK EGFR, cu SP 0–3 [II, B], care nu sunt eligibili pentru chimioterapie suplimentară [53].
Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să primească un ITK EGFR de linia a treia sau ulterioară, dacă nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A].
Medicină personalizată
Orice strategie terapeutică trebuie să țină cont de aspectul histologic, de rezultatele anatomo-patologice, de vârsta, SP, comorbiditățile și preferințele pacientului. Modificările genetice, care reprezintă evenimente oncogenice esențiale, au fost identificate la numeroase subseturi de mici dimensiuni ale NSCLC. Două dintre aceste modificări au fost validate ca ținte adecvate pentru terapia sistemică selectivă orientată pe căi specifice.
Incidența mutațiilor EGFR la populația caucaziană este de aproximativ 10% și este mai mare la pacienții care nu au fumat niciodată, la cei cu subtipul de adenocarcinom și la femei. De asemenea, s-a demonstrat că incidența acestora a fost mai mare și la pacienții din Asia de Est. Testarea mutațiilor EGFR este recomandată la toți pacienții cu NSCLC avansat de subtip nescuamos înaintea inițierii tratamentului de linia întâi [I, A]. Nu este recomandată efectuarea testării la pacienții cu un diagnostic cert de carcinom cu celule scuamoase, cu excepția celor care nu au fumat niciodată sau care au fumat un număr mic de țigări (<15 pachete pe an) [IV, A] [13]. Aceasta ar trebui să fie analizată în mod sistematic—cu ajutorul unei platforme validate de detectare a mutațiilor dintr-un laborator care face parte dintr-o schemă externă de asigurare a calității—la toate aceste subgrupuri de pacienți [V, A]. Alegerea metodologiei poate varia, dar va trebui să ofere sensibilitatea testării necesară pentru conținutul de material tumoral al eșantionului și să ofere o acoperire adecvată a tuturor mutațiilor relevante clinic [11]. Laboratoarele ar trebui să-și valideze practicile la nivel intern și cu ajutorul unor programe externe de asigurare a calității. Mutațiile EGFR activatoare (de sensibilizare) au rol predictor al răspunsului la ITK EGFR și determină, în acest context, îmbunătățirea RR, a SFP și a calității vieții, precum și un nivel mai bun de tolerabilitate comparativ cu chimioterapia de linia întâi, după cum s-a demonstrat în mai multe studii randomizate de faza III. Prin urmare, la pacienții cu mutații EGFR activatoare, terapia cu ITK EGFR determină o întârziere semnificativă statistic a progresiei bolii și ar trebui să fie considerată terapie de primă linie [38].
Genele de fuziune ALK au fost identificate ca driveri oncogeni importanți [14]. Fuziunea ALK apare mai frecvent la pacienții care nu au fumat niciodată, la cei cu subtipul de adenocarcinom și la pacienții mai tineri, ceea ce reprezintă o incidență de aproximativ 5% dintre adenocarcinoame [15]. ITK ALK pot ținti eficient activitatea ALK, iar testarea de rutină a rearanjărilor ALK reprezintă în prezent un standard de îngrijire. Testarea ar trebui să se concentreze asupra aceluiași grup de pacienți selecționați ca și pentru testarea mutațiilor EGFR [II, A]. Testarea ar trebui să fie efectuată, dacă este posibil, în paralel cu analiza mutațiilor EGFR. În prezent, testul standard pentru detectarea fuziunii ALK rămâne testul FISH cu sondă break-apart.
8
Subiect Recomandări
Diagnostic • Este importantă obținerea unui material tisular adecvat pentru stabilirea diagnosticului histologic și pentru testarea moleculară pentru a permite deciziile terapeutice individuale.
• Este necesar ca diagnosticul anatomopatologic să fie stabilit în conformitate cu clasificarea OMS şi cu clasificarea IASLC/ATS/ERS a adenocarcinomului.
• Stabilirea subtipurilor specifice ale tuturor NSCLC este necesară pentru stabilirea unei decizii terapeutice și ar trebui să fie efectuată oricând este posibil.
• Se recomandă utilizarea IHC pentru reducerea ratei diagnosticului de NSCLC-FAS la mai puțin de 10% dintre cazurile diagnosticate.
• Testarea pentru identificarea mutațiilor EGFR este recomandată la toți pacienții cu NSCLC avansat cu aspect histologic nescuamos [I, A]. Metodologia de testare ar trebui să ofere o acoperire adecvată a tuturor mutațiilor relevante clinic.
• Nu este recomandată efectuarea testării la pacienții cu un diagnostic cert de carcinom cu celule scuamoase, cu excepția celor cu antecedente de fumat absente/reduse (<15 pachete pe an) [IV, A].
• Testarea pentru rearanjările ALK ar trebui să fie efectuată în mod sistematic în NSCLC avansat cu aspect histologic nescuamos [II, A].
• Detectarea translocației ALK prin FISH rămâne abordarea standard, însă IHC poate avea un rol de screening pentru excluderea cazurilor negative.
• Dacă este posibil, este preferabilă testarea paralelă a aberațiilor moleculare. Testarea secvențială poate întârzia administrarea tratamentului.
• Trebuie să fie luată în considerare repetarea biopsiei la progresia bolii.
Stadializare și evaluarea riscului
• Este necesară efectuarea unei anamneze complete care să includă antecedentele de fumat, comorbidităţile, scăderea ponderală, SP şi examenul fizic.
• Teste de laborator: sunt necesare testele standard, care includ testele hematologice de rutină, testele funcţionale renale şi hepatice, precum şi testele biochimice de evaluare a funcţiei osoase. Nu este recomandată utilizarea de rutină a markerilor serici—cum este CEA.
• Este recomandată examinarea prin tomografie computerizată cu substanţă de contrast (CT) a toracelui şi abdomenului superior.
• Explorarea imagistică a SNC este rezervată pacienţilor cu simptome şi semne neurologice.• Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este mai sensibilă decât examinarea prin CT.• În cazul în care există suspiciunea clinică de metastaze osoase care nu pot fi evaluate prin CT, sunt necesare examinări
imagistice osoase locale. Scintigrafia osoasă poate fi utilă pentru detectarea metastazelor osoase sistemice.• Examinarea PET-CT oferă cel mai mare grad de sensibilitate și este recomandată pentru evaluarea ganglionilor limfatici
mediastinali și a metastazelor la distanță.• NSCLC este stadializat conform sistemului AJCC/UICC (ediția a 7-a), iar categoriile de stadii sunt prezentate în Tabelele
1 și 2. Măsurarea leziunilor trebuie să fie făcută conform criteriilor RECIST v1.1.• În prezenţa unei metastaze solitare evidenţiate la explorarea imagistică, se impune efectuarea tuturor demersurilor necesare
pentru confirmarea citologică sau histopatologică a stadiului IV al bolii.• Este necesară o evaluare a posibilității de rezecție sau de administrare a radioterapiei cu intenţie curativă cel puțin în
contextul unui nodul cerebral sau suprarenal solitar, sau în cazul bolii oligometastatice limitate la nivel pulmonar: evaluare cardio-respiratorie, imagistică cerebrală, PET și, dacă este necesară pentru stabilirea unei decizii, evaluarea invazivă a ganglionilor mediastinali.
Strategie terapeutică
• Strategia terapeutică trebuie să ia în calcul aspectul histologic, caracteristicile moleculare, vârsta, SP comorbidităţile şi preferinţele pacientului.
• Deciziile terapeutice vor fi discutate în cadrul unei echipe multidisciplinare experimentate în managementul tumorilor maligne.
• Toţi pacienţii cu NSCLC în stadiul IV cu un SP 0–2 trebuie să beneficieze de tratament sistemic [I, A].• În oricare dintre stadiile NSCLC, renunţarea la fumat trebuie să fie puternic încurajată deoarece îmbunătăţeşte rezultatele
terapeutice [II, A].
Tratamentul de linia întâi
• Chimioterapia standard de linia întâi este reprezentată de un regim dublu pe bază de platină [I, A].• În subgrupul de tumori nescuamoase și la pacienții tratați cu regimuri de generația a treia, inclusiv gemcitabină și taxani,
cisplatina trebuie să reprezinte tratamentul de elecție [I, B].• Pemetrexed este preferat față de gemcitabină sau docetaxel la pacienții cu tumori nescuamoase [II, A]. Utilizarea
pemetrexed trebuie să fie limitată la NSCLC nescuamos în orice linie de tratament [I, A].• Tratamentul cu bevacizumab în combinație cu un regim pe bază de paclitaxel–carboplatină poate fi recomandat pacienților
cu NSCLC cu aspect histologic nescuamos și SP 0-1 după excluderea contraindicațiilor [I, A].• Combinația dintre bevacizumab și alte chimioterapii pe bază de platină poate fi luată în considerare la pacienți eligibili cu
NSCLC nescuamos[I, A].• Combinațiile fără agenți chimioterapici pe bază de platină cu agenți de generația a treia trebuie să fie luate în considerare
numai în cazul în care există contraindicații ale chimioterapiei pe bază de platină [I, A].• Chimioterapia trebuie să fie inițiată atunci când pacientul are un SP bun. La majoritatea pacienților sunt recomandate 4
cicluri de chimioterapie, cu un număr maxim de 6 cicluri [II, B].
Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor
9 Reck et al.
Subiect Recomandări
Pacienții cu SP ≥2:• Chimioterapia prelungeşte durata supravieţuirii şi este posibil să îmbunătăţească QoL la pacienţii cu NSCLC
şi cu un SP egal cu 2, comparativ cu BSC [I, B]. Chimioterapia cu gemcitabină, vinorelbină şi taxani în monoterapie reprezintă o opţiune [I, B].
• Chimioterapia combinată pe bază de carboplatină trebuie să fie luată în considerare la pacienții eligibili cu SP 2 [II, A].
• Este recomandat ca pacienţii cu SP nefavorabil (3–4) să primească BSC [II, B] în cazul în care aceștia nu prezintă tumori cu mutaţii activatoare (de sensibilizare) ale EGFR.
Pacienții vârstnici:• Au fost observate beneficii în privința supraviețuirii ale chimioterapiei pe bază de carboplatină la pacienții cu
vârsta de 70–89 de ani cu SP 0–2 și funcție adecvată de organ [I, B].• Pentru ceilalți pacienți neselecționați clinic cu NSCLC avansat, chimioterapia cu agent unic reprezintă
standardul de îngrijire la pacienții care primesc tratament de linia întâi [I, B].Utilizarea ITK:• Tratamentul de linia întâi cu un ITK (erlotinib, gefitinib sau afatinib) reprezintă tratamentul preferat la pacienții
cu tumori care prezintă o mutație activatoare (de sensibilizare) a EGFR [I, A].• Pacienților cu mutații EGFR și SP 3–4 le poate fi recomandat de asemenea un ITK EGFR [II, A].• La pacienții cu EGFR WT, ITK EGFR nu se recomandă ca terapie de linia întâi, deoarece aceștia au rezultate
inferioare chimioterapiei [I, A].• Pacienților cu NSCLC cu fuziuni ale ALK trebuie să le fie recomandat tratament cu crizotinib pe parcursul
bolii [I, A].
Tratamentul de menținere • Chimioterapia de menținere trebuie să le fie recomandată numai pacienților cu SP 0–1 după chimioterapia de linia întâi.
• La pacienții cu aspect histologic nescuamos și SP 0–1, au fost observate îmbunătățiri ale SFP și SG cu schimbarea terapiei de menținere la pemetrexed comparativ cu placebo după 4 cicluri de chimioterapie pe bază de platină [I, B].
• Schimbarea terapiei de menținere la erlotinib a demonstrat beneficii în privința SFP și a SG comparativ cu placebo pentru toate aspectele histologice, cele mai importante beneficii fiind observate la pacienții cu BS după tratamentul de linia întâi [I, B].
• Deciziile cu privire la terapia de menținere trebuie să țină cont și de aspectul histologic, de răspunsul la terapia dublă pe bază de platină, de efectele toxice care persistă după chimioterapia de linia întâi, de SP și de preferințele pacientului [I, B].
• Continuarea tratamentului cu pemetrexed după 4 cicluri de chimioterapie de linia întâi cu cisplatină plus pemetrexed este recomandată la pacienții cu aspect histologic nescuamos [I, B].
Tratamentul de linia a doua • Se recomandă ca pacienţii cu SP 0–2 care înregistrează progresia clinică sau radiologică a bolii după chimioterapia de linia întâi să primească tratament de linia a doua.
• Opțiuni comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexed—numai pentru aspectul histologic nescuamos sau docetaxel [I, B]. Erlotinib reprezintă o potențială opțiune suplimentară la pacienții cu status EGFR necunoscut sau cu EGFR WT și SP 0–2 [II, B].
• Se recomandă ca orice pacient care prezintă o tumoră cu o mutație EGFR activatoare (de sensibilizare) să primească un ITK EGFR ca terapie de linia a doua dacă nu a primit acest tratament anterior [I, A].
• Se recomandă ca orice pacient cu NSCLC care prezintă o fuziune ALK să primească tratament cu crizotinib de linia a doua dacă nu a primit acest tratament anterior [I, A].
• Tratamentul poate fi prelungit dacă boala este controlată, iar efectele toxice sunt acceptabile [II, B].
Liniile ulterioare de tratament • Erlotinib este indicat la pacienții cu status EGFR necunoscut sau EGFR WT care nu au primit anterior ITK EGFR, cu SP 0–3 [II, B].
• Orice pacient cu o tumoră purtătoare a unei mutaţii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui să primească un ITK EGFR de orice linie, dacă nu a beneficiat anterior de această opţiune [I, A]. De asemenea, pacienții cu NSCLC care prezintă o fuziune ALK ar trebui să primească tratament cu crizotinib dacă nu au beneficiat anterior de această opţiune [I, A].
Tratamentul NSCLC oligometastatic
• Pacienții cu NSCLC stadiul IV cu oligometastaze cerebrale: Vezi recomandările pentru tratamentul metastazelor cerebrale.
• Pacienții în stadiul IV cu 1-3 metastaze sincrone pot prezenta supraviețuirea pe termen lung fără semne de boală (SFB) după terapia sistemică și pot obține un tratament local radical (radioterapie cu doză mare sau intervenție chirurgicală) [II, B]. Deoarece este disponibil un singur studiu de faza II, nerandomizat, este preferată includerea în studiile clinice.
• Pacienții în stadiul IV cu un număr mic de metastaze metacrone pot primi un tratament local radical și pot prezenta SFB pe termen lung [III, B]. Totuși, dovezile provin numai din studii retrospective.
• Leziunile solitare de la nivelul plămânului contralateral ar trebui să fie considerate, în majoritatea cazurilor, tumori primare secundare sincrone și, dacă este posibil, să fie tratate cu intenție radicală [IV, B].
Tabelul 3. Continuare
10
O abordare PCR multiplex ar putea avea succes, dar necesită o acoperire adecvată a mai multor gene de fuziune posibile recunoscute în prezent, iar disponibilitatea unui material de acizi nucleici de calitate adecvată din eșantioanele tipice reprezintă o provocare, ca și metodologia propriu-zisă. S-a demonstrat că IHC de sensibilitate înaltă are o valoare predictivă pozitivă și negativă înaltă pentru prezența și, respectiv, absența fuziunii ALK și, deși nu reprezintă un biomarker primar recunoscut pentru terapia cu ITK ALK, este utilizat pe scară largă pentru screeningul pacienților
pentru posibila testare ALK prin FISH. Sunt în curs de dezvoltare abordări prin secvențiere de nouă generație pentru detectarea genelor de fuziune. Pacienții cu NSCLC cu rearanjări ALK trebuie să fie luați în considerare pentru tratament cu crizotinib, un ITK dual ALK și MET, pe parcursul bolii [I, A]. Până în prezent nu sunt disponibile comparații directe cu chimioterapia [44].
În pofida îmbunătățirii rezultatelor pacienților cu tumori care prezintă mutații EGFR sau fuziuni ALK pe parcursul tratamentului cu ITK specifici, toți pacienții vor prezenta în
Subiect Recomandări
Tratamentul metastazelor cerebrale:
• Pacienții din clasa I RPA (<65 de ani, KI ≥70%, fără alte metastaze extracraniene și cu controlul tumorii primare) sau cei din clasa a II-a RPA sunt tratați cu SRS în cazul în care există 2-3 metastaze sau prin SRS și rezecție când este diagnosticată o singură metastază [II, B]. Când sunt diagnosticate peste 3 metastaze cerebrale, se recomandă WBRT [I, A].
• Pacienții din clasa a III-a RPA (KI <70%) nu ar trebui tratați din cauza prognosticului nefavorabil [I, B].• Metastazele cerebrale asimptomatice nu ar trebui să fie tratate prin iradiere: Amânarea radioterapiei pentru
cazul în care apare progresia bolii reprezintă o opțiune valoroasă [II, B].• Terapia sistemică este o opțiune rațională la pacienții asimptomatici sau la cei cu simptome relativ minore pentru
metastazele cerebrale cu intervenție precoce prin radioterapie în cazul dezvoltării sau progresiei simptomelor pe parcursul tratamentului [II, B].
• La majoritatea pacienților cu metastaze cerebrale simptomatice și/sau edem semnificativ, se recomandă o doză de dexametazonă de 4 mg/zi sau o doză echivalentă dintr-un alt corticosteroid cu reducere treptată a dozelor la scurt timp după radioterapie [II, A].
Rolul procedurilor intervenționale în NSCLC stadiul IV
• În cazul unei obstrucţii de căi aeriene majore simptomatice sau al unei infecţii post-obstructive, pot fi utile dezobstrucţia paliativă prin laser terapie endobronşică, crioterapia sau plasarea unui stent [III, C].
• Endoscopia este utilă ca metodă de diagnostic şi tratament (endobronşic sau prin embolizare endovasculară ghidată) al hemoptiziei [III, C].
• Montarea unui stent vascular poate fi utilă în cazul compresiei venei cave superioare asociată cu NSCLC [II, B].
Rolul chirurgiei paliative în NSCLC stadiul IV
• Revărsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu ajutorul pleurodezei.• Agentul sclerozant preferat este talcul, mai eficace decât bleomicina sau tetraciclina [II, B]; insuflarea talcului
prin toracoscopie (sub formă de pudră) este mai eficace decât sclerozarea prin injectarea de talc subformă de suspensie [II, B].
Rolul radioterapiei • Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor generate de metastazele osoase şi cerebrale şi este eficace, de asemenea, în tratamentul durerii provocate de invazia peretelui toracic, a ţesuturilor moi sau de invazia perineurală.
• Manifestările neurologice ale compresiei medulare pot fi ameliorate prin radioterapie administrată precoce.• Radioterapia este indicată în cazurile cu hemoptizie, compresie sau obstrucţie bronşică simptomatică şi după
intervenţii chirurgicale la nivelul SNC şi uneori la nivel osos [II, B].
Agenții pentru modificarea metastazelor osoase
• Acidul zoledronic reduce rata EAS (fractura patologică, iradierea/intervenţia chirurgicală la nivel osos sau compresia medulară) şi este recomandat în tratamentul bolii metastatice osoase din stadiul IV [II, B].
• Denosumab nu este inferior [I; A] şi demonstrează o tendinţă către superioritate faţă de acidul zoledronic la pacienţii cu cancer pulmonar în ceea ce priveşte prevenirea EAS [II, B].
Rolul intervențiilor precoce de îngrijire paliativă
• Se recomandă intervenţia paliativă precoce, în paralel cu îngrijirea oncologică standard [II, A].
Evaluarea răspunsului și urmărire
• Evaluarea răspunsului este recomandată după două sau trei cicluri de chimioterapie, cu ajutorul aceleiaşi explorări radiologice care a demonstrat iniţial existenţa leziunilor tumorale.
• Este necesar ca măsurătorile şi raportarea răspunsului să fie efectuate în conformitate cu criteriile RECIST v1.1. Totuşi, caracterul adecvat al criteriilor RECIST în ceea ce priveşte evaluarea răspunsului la ITK EGFR sau ITK ALK în cazul NSCLC de cauză genetică rămâne discutabil.
• Este recomandată monitorizarea strictă, la interval de cel mult 6 săptămâni după tratamentul de linia întâi; frecvenţa monitorizării depinde însă şi de opţiunile individuale de repetare a tratamentului [III, B].
• Trebuie avută în vedere monitorizarea radiologică la interval de 6–12 săptămâni, pentru a permite iniţierea precoce a tratamentului de linia a doua.
• Urmărirea prin PET nu este recomandată de rutină din cauza sensibilității înalte și specificității relativ joase a acesteia.
Tabelul 3. Continuare
11 Reck et al.
final progresia bolii prin rezistență primară sau dobândită. Au fost identificate diferite mecanisme ale rezistenței care au dus la dezvoltarea unor noi abordări terapeutice și a unor ITK noi care sunt testați în studiile clinice. În plus, în prezent este evaluată posibilitatea adoptării unor abordări sistemice țintite pe bază moleculară pentru alte modificări driver (de exemplu, ROS1, BRAF, HER2 și RET) [11, 12]. Sunt necesare studii suplimentare în acest context patologic pentru identificarea markerilor moleculari care pot duce la progrese în medicina personalizată.
Tratamentul NSCLC oligometastatic
Oligometastazele sunt definite în principal prin prezența a maximum 5 leziuni metastatice la nivelul întregului corp. Oligometastazele pot fi sincrone, când sunt diagnosticate în interval de 1 lună înainte sau după identificarea tumorii primare, sau metacrone, când apar după tratamentul tumorii primare. Caracteristicile biologice și prognosticul pot fi diferite în cazul oligometastazelor sincrone și metacrone.
Abordarea terapeutică a oligometastazelor cerebrale a fost discutată anterior.
Oligometastazele „sincrone“ apar la aproximativ 15% dintre pacienții cu NSCLC. În afară de studiul de creștere a dozei cu radioterapie stereotactică corporală (SBRT, stereotactic body radiotherapy), sunt disponibile date dintr-un singur studiu prospectiv de faza II cu braț unic [60]. Aproape toți pacienții au prezentat o singură leziune metastatică, iar 75% au prezentat boală „în stadiul III avansată local“. Cu tratament sistemic și radioterapie locală radicală (SBRT sau iradiere cu doze mari fracționate) sau intervenție chirurgicală pentru toate leziunile tumorale, 13% dintre pacienți nu au prezentat semne de boală la 3 ani. Toate celelalte studii sunt retrospective, dar sugerează
că un subgrup încă nedefinit de pacienții cu boală în stadiul IV cu un număr mic de metastaze la momentul stabilirii diagnosticului pot fi vindecați printr-o abordare radicală [61–63]. Din cauza absențe datelor prospective, nu este clar dacă anumite localizări anatomice ale metastazelor au un prognostic mai nefavorabil [62, 63].
În general, este de preferat ca pacienții cu oligometastaze în afara creierului să fie incluși în studii clinice.
Pacienții cu metastaze „metacrone“ pot avea tumori mai indolente biologic decât cei cu boală diseminată, ceea ce duce la un prognostic mai favorabil [62, 63]. Sunt disponibile numai studii retrospective [61]. Nu este clar dacă caracteristicile biologice ale bolii sau terapia locală influențează supraviețuirea. Terapia locală radicală prin radioterapie cu doze mari sau intervenție chirurgicală este o opțiune atrăgătoare, însă este de preferat ca acești pacienți să fie incluși în studii prospective.
O situație specială este reprezentată de prezența unei leziuni solitare la nivelul plămânului contralateral. În majoritatea cazurilor, aceasta ar trebui să fie considerată o tumoră primară secundară sincronă și ar trebui să fie tratată, dacă este posibil, prin intervenție chirurgicală și chimioterapie adjuvantă dacă este indicată, radioterapie definitivă sau chimioradioterapie [IV, B].
Tratamentul metastazelor cerebraleTratamentul pacienților cu metastaze cerebrale depinde
în mare parte de prognosticul acestora: pacienții din clasa I la analiza prin partiționare recursivă (RPA, recursive partitioning analysis) au vârste <65 de ani, au un SP bun [Indicele Karnofsky (KI) ≥70%], nu au alte metastaze extracraniene și au o tumoră primară controlată; pacienții din clasa a III-a sunt cei cu un KI <70%; iar în clasa a II-a
Tabelul 4. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading Systema)
Nivelurile de evidență
I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate
II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților
Gradele de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat
B Evidențe puternice sau moderate ale eficacității, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…), opţional
D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandataCu permisiunea Infectious Diseases Society of America [38].
12
sunt încadrați toți ceilalți pacienți [64]. La pacienții de clasa a III-a se recomandă numai BSC, cu o durată mediană a supraviețuirii <2 luni. Până în prezent, tratamentul standard al pacienților din clasa I/a II-a cu mai mult de 3 metastaze cerebrale este radioterapia cerebrală totală (WBRT, whole-brain radiotherapy). Schemele cel mai frecvent utilizate sunt cele cu doza de 20 Gy în 5 fracții sau cu 30 Gy în 10 fracții, fără diferențe în privința prognosticului [65] [I, A]. Sunt utilizate frecvent tehnici de suplimentare simultane integrate, dar nu au fost raportate comparații detaliate cu WBRT. Metastazele cerebrale unice pot fi tratate prin intervenție chirurgicală sau prin radiochirurgie stereotactică (SRS, stereotactic radiosurgery), cu rezultate egale la pacienți corect selecționați [II, B]. SRS este tratamentul preferat în cazul în care există 2-3 metastaze cerebrale. WBRT adjuvantă reduce recăderile cerebrale, dar nu prezintă efecte asupra supraviețuirii. În cazul în care sunt încă avute în vedere opțiuni terapeutice ca SRS sau intervenția chirurgicală atunci când există recidive la nivel cerebral [I, A], se recomandă efectuarea unei examinări de monitorizare prin RMN cerebral la fiecare 3 luni după rezecție sau SRS.
La pacienții cu metastaze cerebrale asimptomatice care nu au primit terapie sistemică anterioară (de exemplu, chimioterapie, ITK), trebuie luat în considerare tratamentul cu chimioterapie sistemică și amânarea WBRT [II, B] [66]. Totuși, această recomandare nu se aplică în cazul pacienților cu afectare SNC izolată sau oligometastatică la care este luată în calcul o abordare radicală și potențial curativă (intervenţie chirurgicală, radioterapie stereotactică).
La majoritatea pacienților cu metastaze cerebrale simptomatice și/sau edeme semnificative se recomandă o doză de dezametazonă de 4 mg/zi sau o doză echivalentă dintr-un alt corticosteroid [II, A] [67]. Se recomandă reducerea treptată a dozelor și, dacă este posibil, oprirea după radioterapie. Nu este recomandată administrarea corticosteroizilor în cazul unor metastaze cerebrale asimptomatice.
Rolul procedurilor minim invazive în NSCLC în stadiul IV. Endoscopia are un rol în îngrijirile paliative, în special în cazul prezenței unei obstrucții simptomatice a căilor aeriene mari sau al infecțiilor de după obstrucție, unde poate ajuta dezobstrucția endoscopică prin laser, crioterapie sau montarea unui stent [III, C]. Tehnicile endoscopice sunt utile pentru diagnosticul și tratamentul hemoptiziei (endobronșic sau prin embolizare endovasculară ghidată) [III, C].
Montarea de stenturi vasculate poate fi utilă în cazul compresiei venei cave superioare asociate NSCLC [II, B].
Rolul chirurgiei paliative în NSCLC stadiul IV. Revărsatele pleurale recurente pot fi gestionate prin pleurodeză. Agentul sclerozant preferat este talcul, care este mai eficace decât bleomicina sau tetraciclina [68] [II, B]; insuflarea de talc prin toracoscopie (pudrare) este mai eficace decât sclerozarea cu talc în suspensie [69] [II, B]. În cazul în care nu este posibilă pleurodeza, revărsatele pleurale recurente pot fi gestionate cu ajutorul unor sisteme adecvate de catetere de drenaj.
Intervenția chirurgicală poate fi necesară în cazul existenței unor complicații locale semnificative asociate cu tumora primară sau cu prezența metastazelor, de exemplu abcese, hemoptizie masivă necontrolată, compresia măduvei spinării sau fractură pe os patologic.
Rolul radioterapiei. Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor în cazul prezenței metastazelor osoase și cerebrale. De asemenea, aceasta este eficientă și în tratamentul durerilor determinate de invazia peretelui toracic, a țesuturilor moi sau a nervilor. Simptomele neurologice date de compresia spinală pot fi ameliorate prin radioterapie precoce. Radioterapia este indicată în caz de hemoptizie, de compresie sau obstrucție simptomatică a căilor respiratorii și după intervenții chirurgicale la nivelul SNC și, uneori, al osului [II, B].
Rolul agenților care modifică osul. Acidul zoledronic reduce evenimentele asociate sistemului osos (fractură patologică, iradiere sau intervenție chirurgicală la nivelul osului sau compresia măduvei spinării, EAS) și este recomandat în cazul bolii în stadiul IV cu metastaze osoase [II, B] [70].
Denosumab nu este inferior [I, A] față de acidul zoledronic și prezintă o tendință de superioritate [II, B] față de acesta în cancerul pulmonar în privința prevenirii EAS [II, B] [71]. Într-o analiză exploratorie a unui studiu de faza III de mari dimensiuni, denosumab a fost asociat cu îmbunătățirea SG mediane în subgrupul de 702 pacienți cu NSCLC metastatic [72].
Rolul intervențiilor precoce de îngrijire paliativă. Intervențiile precoce de îngrijire paliativă sunt recomandate în paralel cu îngrijirea oncologică standard [II, A]. Deocamdată există puține dovezi care demonstrează că intervențiile de îngrijire paliativă îmbunătățesc semnificativ calitatea vieții. Un studiu randomizat care a evaluat impactul introducerii îngrijirii paliative specializate precoce după stabilirea diagnosticului de boală în stadiul IV asupra calității vieții pacienților din ambulatoriu a demonstrat o îmbunătățire a calității vieții și a dispoziției, o reducere a tratamentului agresiv și o îmbunătățire a supraviețuirii mediane [73].
13 Reck et al.
Evaluarea răspunsului
După două sau trei cicluri de chimioterapie se recomandă evaluarea răspunsului, cu ajutorul aceleiaşi explorări radiologice care a demonstrat iniţial existenţa leziunilor tumorale. Monitorizarea cu ajutorul PET nu este recomandată de rutină, datorită sensibilităţii sale înalte şi a specificităţii relativ scăzute. Este necesar ca măsurătorile şi raportarea răspunsului să fie efectuate în conformitate cu criteriile RECIST v1.1 [17]. Totuşi, încă se discută dacă criteriile RECIST sunt adecvate pentru evaluarea răspunsului la ITK EGFR sau la ITK ALK în cazul NSCLC cu modificările genetice corespunzătoare.
Urmărire
Abordarea optimă a managementului post-terapeutic al pacienţilor cu NSCLC, inclusiv rolul evaluării radiologice, rămâne controversată, datele din literatură disponibile în acest sens fiind limitate.
Din cauza naturii agresive a bolii, se recomandă în general o monitorizare strictă, la un interval de cel mult 6 săptămâni după tratamentul de linia întâi, însă aceasta depinde şi de opţiunile de repetare a tratamentului [III, B].
Date fiind beneficiile clare ale tratamentului de linia a doua la pacienţii care au obţinut un răspuns iniţial la chimioterapia de linia întâi şi care îşi menţin un SP bun, este necesară monitorizarea radiologică la interval de 6–9 săptămâni, pentru a permite o iniţiere precoce a tratamentului de linia a doua.
Note
În Tabelul 3 este prezentat un rezumat al recomandărilor. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare au fost aplicate conform sistemului prezentat în Tabelul 4. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Conflicte de interese
MR a raportat: consultant pentru Hoffmann-La Roche, Lilly, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Boehringer Ingelheim, Pfizer, AstraZeneca; onorarii pentru conferințe din partea Hoffmann-La Roche, Lilly, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Boehringer Ingelheim, Pfizer, AstraZeneca. SPo a raportat: consultant pentru AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novartis, Pfizer; fonduri pentru cercetare din partea Pierre Fabre. NR a raportat: consultant pentru Hoffmann-La Roche, Lilly, Amgen și Bristol-Myers Squibb; onorarii pentru conferințe din partea Hoffmann-La Roche, Lilly, Novartis, Boehringer Ingelheim, Otsuka și Bristol-Myers Squibb. KK a raportat: birou de speakeri: Abbott Diagnostics, Roche, AstraZeneca, Eli Lilly, Pfizer.
SP a raportat: consultanță/onorarii: Roche, Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Serono, Daiichi Sankyo, Tesaro. DDR a declarat că nu are potențiale conflicte de interes.
Bibliografie1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J
Clin 2011; 61: 69–90.2. Field JK, Oudkerk M, Pedersen JH, Duffy SW. Prospects for population
screening and diagnosis of lung cancer. Lancet 2013; 382: 732–741.3. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F et al. European cancer mortality predic-
tions for the year 2012. Ann Oncol 2012; 23: 1044–1052.4. International Agency for Research on Cancer (IARC). http://www.iarc.
fr/ (23 May 2014, date last accessed).5. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F et al. European cancer mortality predic-
tions for the year 2013. Ann Oncol 2013; 24: 792–800.6. Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL et al. Lung cancer incidence in never
smokers. J Clin Oncol 2007; 25: 472–478.7. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA et al. Annual report to the nation
on the status of cancer, 1975–2002, featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1407–1427.
8. Toh CK, Gao F, Lim WT et al. Never-smokers with lung cancer: epi-demiologic evidence of a distinct disease entity. J Clin Oncol 2006; 24: 2245–2251.
9. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Re-spiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary. Proc Am Thorac Soc 2011; 8: 381–385.
10. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histo-logical evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibi-tors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
11. Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ et al. 2nd ESMO Consensus Con-ference on Lung Cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2014 June 17 [epub ahead of print], doi:10.1093/annonc/mdu145.
12. Besse B, Adjei A, Baas P et al. 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer first-line/second and further lines of treatment in advanced disease. Ann Oncol 2014; 25: 1475–1484.
13. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME et al. Clarifying the spectrum of driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin Cancer Res 2012; 18: 1167–1176.
14. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693–1703.
15. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and out-come of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27: 4247–4253.
16. Wu Y, Li P, Zhang H et al. Diagnostic value of fluorine 18 fluorodeox-yglucose positron emission tomography/computed tomography for the detection of metastases in non-small-cell lung cancer patients. Int J Can-cer 2013; 132: E37–E47.
17. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: 228–247.
18. Baser S, Shannon VR, Eapen GA et al. Smoking cessation after diagnosis of lung cancer is associated with a beneficial effect on performance sta-tus. Chest 2006; 130: 1784–1790.
19. Hughes AN, O’Brien ME, Petty WJ et al. Overcoming CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism by escalating erlotinib dose in current smokers. J Clin Oncol 2009; 27: 1220–1226.
20. Park JO, Kim SW, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four addi-tional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of plat-inum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol
14
2007; 25: 5233–5239.21. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemo-
therapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–98.
22. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847–857.
23. Li M, Zhang Q, Fu P et al. Pemetrexed plus platinum as the first-line treatment option for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analy-sis of randomized controlled trials. PLoS One 2012; 7: e37229.
24. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemothera-py-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–3551.
25. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F et al. The differential efficacy of peme-trexed according to NSCLC histology: a review of two phase III studies. Oncologist 2009; 14: 253–263.
26. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 374: 1432–1440.
27. 27. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–2550.
28. Zhou C, Chen G, Liu X et al. A randomized, double-blind, placebo con-trolled, multicentre, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel (CP) plus bevacizumab(Bv) or placebo (Pl) in Chinese patients with ad-vanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2013; 8(suppl 2): (abstr MO06.13).
29. Lima AB, Macedo LT, Sasse AD. Addition of bevacizumab to chemo-therapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2011; 6: e22681.
30. Soria JC, Mauguen A, Reck M et al. Systematic review and meta-analysis of randomised, phase II/III trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013; 24: 20–30.
31. Pujol JL, Barlesi F, Daures JP. Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized trials. Lung Cancer 2006; 51: 335–345.
32. Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: results of an European Experts Panel. Ann Oncol 2004; 15: 419–426.
33. Gridelli C. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elder-ly patients with advanced non-small-cell lung cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66–72.
34. Lilenbaum R, Villaflor VM, Langer C et al. Single-agent versus com-bination chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment selection based on two large randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2009; 4: 869–874.
35. Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non- small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1079–1088.
36. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR et al. Randomized phase III trial of sin-gle-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non- small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol 2013; 31: 2849–2853.
37. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362–372.
38. Lee CK, Brown C, Gralla RJ et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a me-ta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595–605.
39. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel
in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957.40. Rosell R, Carceremy E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard che-
motherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a mul-ticentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239–246.
41. Yang JC, Hirsh V, Schuler M et al. Symptom control and quality of life in LUX- Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3342–3350.
42. Lee SM, Khan I, Upadhyay S et al. First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOP-ICAL): a double- blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 1161–1170.
43. Gridelli C, Ciardiello F, Gallo C et al. First-line erlotinib followed by second-line cisplatin-gemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial. J Clin Oncol 2012; 30: 3002–3011.
44. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall sur-vival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 1004–1012.
45. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treat-ment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo- controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521–529.
46. Zhang X, Zang J, Xu J et al. Maintenance therapy with continuous or switch strategy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic re-view and meta- analysis. Chest 2011; 140: 117–126.
47. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed ver-sus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 2895–2902.
48. Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A et al. Randomized phase III tri-al of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol 2013; 31: 3004–3011.
49. Rittmeyer A, Scherpereel A, Gorbunova VA et al. Effect of maintenance bevacizumab (Bev) plus pemetrexed (Pem) after first-line cisplatin/Pem/Bev in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (nsNSCLC) on overall survival (OS) of patients ( pts) on the AVAPERL (MO22089) phase III randomized trial. J Clin Oncol 2013; 31(suppl): (abstr 8014).
50. Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V et al. Meta-analysis of sin-gle-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin On-col 2009; 27: 1836–1843.
51. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597.
52. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103.
53. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previous-ly treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132.
54. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300–308.
55. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non- small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809–1818.
56. Karampeazis A, Voutsina A, Souglakos J et al. Pemetrexed versus erlo-tinib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer: a Hellenic Oncology Research Group (HORG) randomized phase 3 study. Cancer 2013; 119: 2754–2764.
15 Reck et al.
57. Garassino MC, Martelli O, Broggini M et al. Erlotinib versus docetaxel as second- line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised con-trolled trial. Lancet Oncol 2013; 14: 981–988.
58. Okano Y, Ando M, Asami K et al. Randomized phase III trial of erlotinib versus docetaxel as second or third line therapy in patients with advanced non -small cell lung cancer (NSCLC) who have wild type or mutant epi-dermal growth factor receptor (EGFR): Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial (DELTA). J Clin Oncol 2013; 31(suppl): (abstr 8006).
59. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemother-apy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385–2394.
60. De Ruysscher D, Wanders R, van Baardwijk A et al. Radical treatment of non- small-cell lung cancer patients with synchronous oligometastases: long-term results of a prospective phase II trial (Nct01282450). J Thorac Oncol 2012; 7: 1547–1555.
61. Yano T, Okamoto T, Haro A et al. Local treatment of oligometastatic re-currence in patients with resected non-small cell lung cancer. Lung Can-cer 2013; 82: 431–435.
62. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al. Outcomes of adrenalec-tomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J Clin Oncol 2008; 26: 1142–1147.
63. Moreno P, de la Quintana Basarrate A, Musholt TJ et al. Adrenalectomy for solid tumor metastases: results of a multicenter European study. Sur-gery 2013; 154: 1215–1222; discussion 1222–1223.
64. Sperduto PW, Kased N, Roberge D et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012; 30: 419–425.
65. Tsao MN, Lloyd N, Wong RK et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Data-base Syst Rev 2012; 4: CD003869.
66. Robinet G, Thomas P, Breton JL et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie (GFPC) Proto-col 95–1. Ann Oncol 2001; 12: 59–67.
67. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675–680.
68. Lynch T, Kalish L, Mentzer S et al. Optimal therapy of malignant pleural effusions. Int J Oncol 1996; 8: 183–190.
69. Dresler CM, Olak J, Herndon JE 2nd et al. Phase III intergroup study of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest 2005; 127: 909–915.
70. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in pa-tients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a ran-domized, phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613–2621.
71. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 1125–1132.
72. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol 2012; 7: 1823–1829.
73. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 733–742.
74. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin In-fect Dis 2001; 33: 139–144.
