Nefropatia lupica

LES este o boala inflamatorie cronica, cu afectare multisistemica, caracterizata prin pierderea tolerantei la “ self “ si aparitia unei game largi de autoanticorpi.

Nefropatia lupica

Modificarile patologice primare intalnite in LES sunt cele de inflamatie, vasculita, depozitare de complexe imune.

Epidemiologie

- Incidenta - 20 - 150 cazuri / 100.000 loc - afectare renala in 100% din cazuri

- Sex: - F / B 9-10

- Varsta: - adultul tanar

- Rasa:

- mai frecvent la negri, hispanici si asiatici vs caucazienii

Nefropatia lupica

Epidemiologie

- Incidenta - 20 - 150 cazuri / 100.000 loc - afectare renala in 100% din cazuri

- Sex: - F / B 9-10

- Varsta: - adultul tanar

- Rasa:

- mai frecvent la negri, hispanici si asiatici vs caucazienii

Nefropatia lupica

Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic (1)

- eritem facial – in fluture –- lupus discoid- fotosensibiliate- ulcere orale sau nazofaringiene- artrita- serozita: pleurita sau pericardita

Nefropatia lupica

Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos sistemic (2)

- modificari imunologice- celule LE prezente- anticorpi anti-AND nativ- anticorpi anti-Sm- RBW fals – pozitiv

- anticorpi antinucleari prezenti

- afectare renala:- proteinurie > 0,5 g /zi- cilindrii hematici, granulari, etc.

- afectare neurologica:- crize epileptice- psihoza

- modificari hematologice- anemie hemolitica- leucopenie (sub 4000 / mm3)- trombocitopenie (sub 100 000/mm3)

Nefropatia lupica

Lupus eritematos sistemic

Rinichi:- reprezinta cea mai frecventa tinta- rata de

- boala clinic aparenta: 60 – 80 %- BRC: 10-20 %- leziuni bioptice: 100 %

- nefropatia reprezinta prima cauza de deces

Nefropatia lupica

Lupus eritematos sistemic

Rinichiul este cel mai important factor predictiv pentru:

- evolutie - morbiditate - mortalitate

Nefropatia lupica

Patogenia Nefritei Lupice

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica

Etiologia:

Factori implicati:

- genetici

- epigenetici

- de mediu

- hormonali

- imunoreglatori

Nefropatia lupica

Factorii genetici:

- au rol predispozant in aparitia LES

- agregare familiala LES (15% rude de grad I-II)

- rata concordanta LES la gemenii monozigoti (aprox 60%)

comparativ cu populatia generala;

- asociere cu HLA DR 2, DR 3, DQ 2, DQ6

- deficit ereditar de C1q,C4

Nefropatia lupica

Factorii genetici:

- deficit ereditar de C1q si C4

- deficitul de C1q determina o eliminare ineficienta a materialului necrotic si se asociaza frecvent cu aparitia aparitia Ac anti ADNdc si a nefropatiei lupice

- deficitul de C4 determina o eliminare ineficienta a limf B self reactive; se asociaza mai frecvent cu aparitia unui sindrom lupus like;

Nefropatia lupica

Factorii genetici:

Nefropatia lupica

Factorii genetici:

HLA genes DR2, DR3 (relative risk 2–5) DR2, DR3, DR7, DQw1, DQw2, DQA1, DQB1, B8 (anti-Ro) DR3, DR8, DRw12 (anti-La) DR3, DQw2, DQA1, DQB1, B8 (anti-Ro and anti-La) DR2, DR3, DR7, DQB1 (anti-DNA) DR2, DR4, DQw5, DQw8, DQA1, DQB1 (anti-U1 ribonuclear

protein) DR2, DR4, DR7, DQw6, B61 (anti-Sm) DR4, DR7, DQ6, DQ7, DQw7, DQw8, DQw9 (anticardiolipin or

lupus anticoagulant) Complement genes (C2, C4, C1q)

Nefropatia lupica

Factorii de mediu:

• Hipometilarea ADN-ului secundara medicamentelor cunoscute ca avand capacitatea de a induce boala

• Fumatul si expunerea la razele UV

• Unele virusuri pot fi trigeri in aparitia LES

(ex. similitudine intre Ag nuclear EBV si auto Ag Ro din lupus)

Nefropatia lupica

Factorii de mediu:

Infectiosi

- virali - EBV, retrovirus,polyoma virus;

- bacterieni - superAg, lipopolizaharide;

Razele ultraviolete (UV tip B si UV tip A) - induc apoptoza keratinocitelor si cresterea dimerilor de timina ce fac

ADN-ul mai imunogenic

- distructiile tisulare produse de razele UV determina eliberarea de proteine de soc termic care determina activarea celulelor T autoreactive

Nefropatia lupica

Factorii de mediu:

Nefropatia lupica

Factorii de mediu:

• Medicamente

- hidralazina;

- procainamida;

- izoniazida;

- clorpromazina;

- α metil dopa;

- d-penicil amina;

- minociclina;

Nefropatia lupica

Factorii de mediu:

- accesilibilitatea ADN-ului la factorii de transcriptie si prin urmare expresia genelor ,este reglata de metilarea ADN-ului si modificari la nivelul histonelor (acetilari si metilari)

- hidralazina si procainamida inhiba metilarea ADN si induc aparitia manifestarilor specifice intalnite in LES;

Nefropatia lupica

Factorii endocrini:

- Boala este intalnita predominent la sexul feminin si in special la femeile aflate la varsta reproductiva;

- Nivele crescute ale metabolitilor estrogenilor, prolactinei si rata crescuta de metabolizare a testosteronului;

- Cromozomul X poate contribui independent de nivelul hormonilor; gena CD 40 implicata in patogenia LES este localizata pe cromozomul X;

Nefropatia lupica

Factorii imunoreglatori:

Defecte ale genelor implicate in apoptoza celulara CD95 (Fas) si CD178 (Fas L) (clearence scazut al celulelor apoptotice)-apoptoza accelerata va furniza autoAg – nucleare, citoplasmatice, membranare, ce vor stimula aparatul imun cu formarea de auto Ac;

Hiperreactivitate a limfocitului B (mostenita, prin stimulare policlonala si Ag specifica + IL 6 si IL 10)

Dezechilibrul subpopulatiilor de limfocite T (Th CD4+/Ts CD8+)-in favoarea LTh - favorizeaza cooperarea cu limfocitul B si producerea in exces de autoAc;

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica

Autoanticorpii:

Productia de autoanticorpi reprezinta anomalia imunologica centrala din lupus

Nefropatia lupica

Autoanticorpii:

- sunt indreptati impotriva unor Ag self (Ag de la suprafata celulelor, Ag nucleare - asociate cromatinei-ADNdc, histone, cromatina si non-self;

- sunt extrem de heterogeni si determina distrugeri celulare prin RI tip II citotoxica cat si prin RI tip III prin complexe imune;

- complexele imune sunt insuficient epurate-persista in circulatie si se depun ulterior in tesuturi, cu activarea ulterioara a cascadei complementului ce determina r. inflamatorie locala importanta cu distructie tisulara secundara.

Nefropatia lupica

Autoanticorpii:

Ag self :

- Ag de la suprafata celulelor ( Er,L,Tr,vrl nervoase)

- Ag nucleare - asociate cromatinei-ADNdc,histone,cromatina

- ribonucleoproteine (U1RNP,Sm,Ro,La etc)

- nucleosomi

- structuri ale membranei celulare: fosfolipide;

Ag non-self: apartin unor agenti infectiosi care determina aparitia de auto Ac prin asemanarea structurala intre unele structuri virale/bacteriene si Ag nucleare;

Nefropatia lupica

Aparitia leziunilor tisulare in LES:

- la nivel renal CI se depun initial subendotelial si in mezangiu, ulterior la nivelul MB si subepitelial;

- CI cu Ac anti ADN si Ac anti C1q-regiunea colagen like au tendinta de a se depune la nivel renal;

- Ac anti ADN si Ac anti nucleosom contribuie la aparitia nefropatiei lupice;

- CI cromatina-Ac antic cromatina se depun la nivelul mezangiului glomerular, la nivelul pielii si SNC determinand leziuni tisulare diverse.

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica

Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

• Celulele T si B sunt de asemenea implicate in aparitia leziunilor tisulare din LES;

LT secreta IL17- intretine inflamatia prin recrutarea de PMN;

Celule tisulare specifice sunt implicate in distructia tisulara-cel mezangiale, cel interstitiale si podocitele capata fenotip de celule proinflamatorii- secreta CK proinflamatoare cand sunt expuse la IFN γ;

Nefropatia lupica

Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

In nefropatia lupica rinichiul este o sursa importanta de celule plasmocitare secretoare de auto Ac;

Infiltratul plasmocitar nu apare in fazele incipiente ale nefropatiei lupice, sugerand ca acesta nu joaca un rol important in initierea bolii;

Numarul crescut la plasmocite se coreleaza cu severitatea si gradul de activitate al bolii; se coreleaza cu titrul de Ac anti ADN dc;

Prezenta plasmocitelor la nivel renal determina rezistenta la tratamentele imunosupresoare clasice, care au ca tinta celulele aflate in proces de diviziune celulara.

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica

Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

pacienti cu nefropatie lupica pot prezenta plasmocite intrarenale intr-o proportie importanta (30 %).

infiltratul plasmocitar a fost mai important cantitativ la pacientii cu nefropatie lupica cls IV,V,III+V si IV+V.

s-a demonstrat o asociere intre infiltratul plasmocitar si gradul de activitate al bolii.

Nefropatia lupica

Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

Supravietuirea pacientilor in nefrita din LES

Nefropatia lupica

Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)

Clasa I Nefrita lupica mezangiala minima

Clasa II Nefrita lupica mezangio-proliferativa

Clasa IIINefrita lupica proliferativa focala (afectati < 50%

dintre glomeruli)

Clasa IV

Nefrita lupica difuz proliferativa (afectati > 50% dintre glomeruli): segmental (IV-S)

global (IV-G)

Clasa V Nefrita lupica membranosa

Clasa VINefrita lupica sclerozanta avansata (> 90% din

glomeruli sclerozati)

Nefropatia lupica

Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)

Nefropatia lupica

NL cls. I NL cls. II NL cls. III NL cls. IV NL cls. V

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni active (A):

- celularitate endocapilara cu/fara infiltratie leucocitara si cu

reducerea substantiala a lumenului

- depozite subendoteliale identificabile prin microscopie

(wireloops)

- necroza fibrinoida

- ruptura membranei bazale

- semilune celulare sau fibrocelulare

- agregate intraluminale (trombi hialini)

Nefropatia lupica

Leziuni glomerulare active si cronice

Leziuni cronice (C):- scleroza glomerulara

- adeziuni fibroase

- semilune fibroase

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa INefropatie lupica mezangiala minima

Nefropatia lupica

- histologie - aspect normal in microscopie optica

- depozite de material imun mezangiale la IF

- clinic:- frecvent asimptomatic

- rar proteinurie < 500 mg/ zi sau hematurie

Nefropatia lupica clasa INefropatie lupica mezangiala minima

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa INefropatie lupica mezangiala minima

- pacientii cu clasa I NL primesc tratament in functie de manifestarile extrarenale ale LES.

- monitorizare periodica

Nefropatia lupica

toti pacientii cu orice clasa NL sa fie tratati cu Hidroxiclorochina (doza maximala sau 6- 6,5 mg/Kg- greutate ideala), cu exceptia celor care prezinta contraindicatie de administrare a acestui medicament.(2C)

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa IINefropatie lupica mezangio-proliferativa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa IINefropatie lupica mezangio-proliferativa

Nefropatia lupica

- histologie

- proliferare celulara mezangiala cu/ fara expansiunea matricei mezangiale

- depozite de material imun mezangiale

- clinic:- sdr. Nefritic cronic- hematurie izolata- proteinurie frecvent < 2g/ 24h

Nefropatia lupica clasa IINefropatie lupica mezangio-proliferativa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa IINefropatie lupica mezangio-proliferativa

• - pacientii cu clasa II NL si proteinurie < 1 g/24h trebuiesc tratati conform manifestarilor extrarenale din lupus.(2D)

- clasa II NL cu proteinurie > 1 g/24h – administrarea de corticoizi sau inhibitori de calcineurina conform recomandarilor ptr NGLM. (2D)

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa IIINefropatie lupica focal proliferativa

Nefropatia lupica

- histologie - proliferare endocapilara focala: globala sau segmentara- reducerea sau ocluzia lumenului capilar- depozite subendoteliale – “wire loop”

- clinic:- HTA: 75%- hematurie: 50%- sindrom nefrotic: 10-15%

Nefropatia lupica clasa IIINefropatie lupica focal proliferativa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa IIINefropatie lupica focal proliferativa

Nefropatia lupica clasa IIINefropatie lupica focal proliferativa

Nefropatia lupica

- evolutie: - exista un potential ridicat de evolutie catre o

clasa mai severa IV or VI

Nefropatia lupica clasa IIINefropatie lupica focal proliferativa

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

ISN class IV Membranoproliferativa difuza

- Histologie:

- proliferare endocapilara difuza globala sau segmentara

- leziuni difuze (>50% din glomeruli): globale (>50% din ghemul capilar) sau segmentare (< 50% din ghemul capilar)

- diferentele dintre clasele III si IV sunt cantitative

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

- frecventa: - 25 – 35% - cea mai frecventa si severa forma de nefrita lupica

- evolutie clinica si morfologica severa

- clinic:- proteinurie: 100%- sindrom nefrotic: 25 – 30%- edeme: 35%- HTA: 75-80%

Nefropatie lupica clasa IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

- Prognostic:- slab dar mai bun in ultimii ani

- supravietuire la 3 ani: 80 - 85%- supravietuire la 5 ani: 75 - 82%- supravietuire la 10 ani: 50 – 72%

ISN class IV Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica

- Tratament de inductie NL cls III si IV:

recomandare de tratament cu corticosteroizi (1A) asociati fie cu Ciclofosfamida (1B) sau MMF (1B);

in cazul agravarii NL in primele 3 luni de tratament (cresterea creatininei serice, a proteinuriei) se sugereaza administrarea unui alte terapii initiale (2D)

Nefropatia lupica

- Tratament de mentinere a remisiuni: - tratament de mentinere cu Azathioprina (1,5- 2,5 mg/KgC/zi) sau MMF(1-2 g/zi, divizat in doua doze) si doze mici de corticosteroizi po (<10 mg Prednison/zi sau echivalentul).(1B)

- se sugereaza administrarea de CNIs si doze mici de corticosteroizi ca terapie de mentinere pentru cei cu contraindicatii pt. MMF si AZA. (2C)

- terapia de mentinere a remisiunii sa fie continuata minim 1 an, inainte de inceperea scaderii progresive a medicatiei imunosupresoare. (2D)

Nefropatia lupica

Tratament de mentinere a remisiuni:

daca remisiunea completa nu a fost obtinuta dupa 12 luni de terapie de mentinere, trebuie repetata PBR inainte de a stabili daca este indicata schimbarea terapiei.

daca in perioada de reducere a medicatiei de mentinere apare deteriorarea functiei renale si/sau se agraveaza proteinuria, se recomanda cresterea dozelor la nivelul anterior de imunosupresie care controla NL.(2D)

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa VNefropatia membranoasa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa VNefropatia membranoasa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa VNefropatia membranoasa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa VNefropatia membranoasa

Nefropatia lupica

Nefropatia lupica clasa VNefropatia membranoasa

- frecventa: - 10 – 25%

- evolutie clinica si morfologica neomogena

- clinic:- proteinurie: 100%- sindrom nefrotic: 30 – 40%- HTA: 15-30%

Nefropatia lupica

functie renala normala si proteinurie de rang nonnefrotic, tratament cu medicatie antiproteinurica si antihipertensiva.

pacientii cu NL clasa V pura si proteinurie nefrotica persistenta, tratament cu corticosteroizi si agenti imunosupresori aditionali: Ciclofosfamida, CNI, MMF, sau Azathioprina.

Nefropatia lupica clasa VNefropatia membranoasa

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa VIScleroza generalizata

Nefropatia lupica

Nefropatie lupica clasa VIScleroza generalizata

fara tratament imunosupresor pentru afectarea renala

pregatirea si evaluarea pacientei pentru includerea intr-un program de supleere renala

Nefropatia lupica

TRATAMENT NEFROPATIE LUPICAKDIGO 2012

Tratamentul Recaderilor in NL:

se sugereaza ca o recadere a NL dupa o remisiune completa sau partiala, sa fie tratata cu terapia initiala urmata de terapia de mentinere care a fost eficienta in inducerea remisiunii initiale.(2B)

daca reluarea terapiei initiale supune pacientul riscului unei expuneri excesive la Ciclofosfamida, se sugereaza administrarea unei terapii initiale nebazata pe Ciclofosfamida.(2B)

in timpul recaderii trebuie luata in considerare repetarea biopsiei renale daca exista suspiciunea ca s-a schimbat clasa histologica de NL, sau daca exista incertitudinea ca o crestere a nivelului creatininei serice sau /si agravarea proteinurie reprezinta boala activa sau cronicizare.

Nefropatia lupica

TRATAMENT NEFROPATIE LUPICAKDIGO 2012

Tratamentul bolii rezistente:

la pacientii care prezinta cresterea creatininei serice sau/si proteinurie

dupa incheierea tratamentului, trebuie luata in considerare repetarea PBR pentru a face distinctia intre NL activa si cicatrizare.

se sugereaza ca la nonresponderii la schemele de terapie initiala alternativa sa se ia in considerare tratamentul cu Rituximab, Imunoglobuline iv sau inhibitori de calcineurina.(2D)

Nefropatia lupica

TRATAMENT NEFROPATIE LUPICAKDIGO 2012

LES si microangiopatia trombotica

- se sugereaza ca sindromul antifosfolipidic (APS) cu afectare renala la pacientii cu LES , cu sau fara NL, sa fie tratat prin anticoagulare (INR tinta 2-3).(2D)

- pentru pacientii cu LES si purpura trombotica trombocitopenica (PTT) se sugereaza efectuarea de sedinte de plasmafereza ca pentru pacientii cu PTT fara LES.(2D)

Nefropatia lupica

LES si sarcina

femeile sa fie sfatuite in a amana o sarcina pana la obtinerea unei remisiuni complete a NL.

se recomanda ca Ciclofosfamida, MMF, IEC si ARA, sa nu fie folositi pe perioada sarcinii. (1A)

Hidroxiclorochina poate sa fie administrata pe durata sarcinii

se recomanda inlocuirea tratamentului MMF cu AZA la pacientele care raman insarcinate pe perioada tratamentului cu MMF.

Nefropatia lupica

LES si sarcina

se recomanda ca pacientele cu NL care prezinta recadere pe perioada de evolutie a sarcinii, sa primeasca tratament cu corticosteroizi, si in functie de severitatea recaderii, si AZA.(1B)

daca pacientele insarcinate primesc corticosteroizi sau AZA, se sugereaza ca dozele acestora sa nu fie scazute pe perioada sarcinii sau timp de 3 luni dupa nastere.(2D)

Nefropatia lupica