1

CUPRINS

I. PARTEA GENERALĂ...........................................................................................................2

I.1 OPIACEE: ISTORIC, STRUCTURĂ CHIMICĂ,CLASIFICARE .................................2 I.2. ABUZUL ŞI DEPENDENŢA DE OPIACEE: CARACTERISTICI,..............................9 MECANISME DE INSTALARE...........................................................................................9

I.2.1. ASPECTE GENERALE PRIVIND ABUZUL DE OPIACEE (HEROINA) ...........9 I.2.2. TOXICOCINETICĂ ...............................................................................................13 I.2.3. MECANISME DE ACŢIUNE................................................................................14

I.2.3.1. Potenţialul de abuz şi dependogen ...................................................................14 I.2.3.2. Efecte neuroendocrine......................................................................................18 I.2.3.3. Efecte sistemice................................................................................................19

II. MANIFESTĂRI ALE ABUZULUI ŞI DEPENDENŢEI DE OPIACEE............................22

I.1. Efecte pe termen scurt (de tip acut) ................................................................................22 II.2 Supradozare....................................................................................................................23 II.3. Intoxicaţia cronică (toxicodependenţa): caracteristici ..................................................24 II.4. Efecte pe termen lung ...................................................................................................27 II.5. TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIACEE....................................................29

II.5.1. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ŞI TIPURI DE INTERVENŢII ......29 TERAPEUTICE ...............................................................................................................29 II.5.2. METADONA - PRINCIPALA OPŢIUNE TERAPEUTICĂ ÎN TRATAMENTUL SUBSTITUTIV AL DEPENDENŢEI DE HEROINĂ ....................................................40

II.5.2.1. încadrare chimică şi farmacologică, proprietăţi fizico-chimice......................40 II.5.2.2. Proprietăţi farmacocinetice .............................................................................41 II.5.2.3. Proprietăţi farmacodinamice...........................................................................45 II.3.2.4. Profil farmacotoxicologic ...............................................................................45 II.5.2.5. Utilizarea metadonei în tratamentul substitutiv al heroinomaniei ..................47

III. STUDII CHIMICO-TOXICOLOGICE PRIN CSS ...........................................................54

III.1. Separarea şi identificarea simultană a unor opiacee prin CSS ....................................54 III.2. Separarea şi identificarea unor opiacee în prezenţa unor benzodiazepine de uz current..............................................................................................................................................57 III.3. Evaluarea semicantitativă a metadonei prin HPTLC ..................................................60 III.4. Aplicarea metodei HPTLC pentru evaluarea semieantitativă a metadonei în probe biologice (plasmă, urină, lapte matern) ................................................................................65

CONCLUZII.............................................................................................................................72 BIBLIOGRAFIE ......................................................................................................................74

2

I. PARTEA GENERAL Ă

I.1 OPIACEE: ISTORIC, STRUCTUR Ă CHIMIC Ă,CLASIFICARE

Opiul, utilizat încă din antichitate ca antidiareic, reprezintă latexul concretizat (solidificat) în

contact cu aerul, recoltat în urma inciziei practicate pe suprafaţa capsulelor de mac imature

(Papaver somniferwn). In primul secol d.Ch. acesta a primit denumirea de opiu, de la

cuvântul grecesc opius care înseamnă suc [Snyder S.. 1989]. Cultivarea macului (din care se

obţine opiul) se face pe suprafeţe întinse, cu precădere în Orientul apropiat, mijlociu şi

îndepărtat (Fig. 1). După perioada de înflorire, planta formează o capsulă rotund-ovalară care

conţine seminţele acesteia. După o maturare de circa 10 zile. capsulele se incizează şi se

recoltează un latex alb, lăptos (Fig. 2). Prin uscare, acesta se colorează spre maron şi se

întăreşte, dobândind o consistenţă asemănătoare cauciucului. Această formă brută a opiului se

modelează în bulgări, sau aşa-numite “turte” (Fig. 3). Culoarea oscilează între maron şi negru.

După prelucrare, opiul brut poate fi ingerat. injectat sau fumat.

Figura 1 . Cultură de mac (Papaver somniferum)

Figura 2. Obţinerea la texului prin scarificare Figura 3. “Turtă” de opiu

3

Opiul şi preparatele pe bază de opiu au o istorie de aproape patru milenii, fiind cunoscute în

cea mai mare parte a acestui răstimp ca remedii ale durerii. In 1608. Sir Thomas Sydenham -

adesea denumit „Hipocrate englez” - declara că: „Dintre toate remediile pe care Dumnezeu

atotputernic le-a dat omului spre a-i alina suferinţa, nici unul nu este atât de universal şi de

eficace ca opiu?” [Gutstein H.B., Akil H., 2005]. Primele indicaţii certe despre folosirea

opiului datează din jurul anului 4000 î.Ch [Gutstein H.B., Akil H.. 2005]; se pare că locul de

origine al folosirii opiului ca drog este anticul Sumer, unde macul era cunoscut pe la 3400

î.Ch. sub denumirea de „planta veseliei” şi există indicaţii certe despre utilizarea opiumului,

care datează încă din sec. VII î.Ch în cărţile de lut din biblioteca lui Assurbanipal din oraşul

antic Ninive. Primele menţiuni referitoare la utilizarea opiului în Egipt datează din secolul

XVIII î.Ch., iar Papirusul Ebers (sec. XV î.Ch.) descrie un preparat pe bază de opiu sub

numele de “leac pentru a-i împiedica pe copii să strige prea tare”. Există dovezi arheologice

referitoare la utilizarea opiului şi în Creta antică.

Dezvoltarea chimiei începând cu secolul al XlX-Iea a avut ca urmare expansiunea industriei

farmaceutice moderne. Astfel, morfina, principalul alcaloid din opiu, obţinută în stare brută

încă din secolul al XVII-lea, a fost izolată de Seguin în 1804, care însă nu şi-a publicat

lucrările decât 10 ani mai târziu; a fost studiată de Sertiirner în 1817, care a obţinut-o în stare

pură sub formă de săruri. Thomas Morson, fondatorul Societăţii Farmaceutice din Anglia a

deprins obţinerea morfinei la Paris, apoi, în 1821, a început producerea pe scară largă a

morfinei la Londra. Morfina a fost folosită pe larg după inventarea seringii hipodermice (de

exemplu. în timpul Războiului civil din America, soldaţilor răniţi li se administra morfină,

astfel încât dependenţa pe care au dezvoltat-o a fost numită „boala soldaţilor*'). Popularitatea

pe care a cunoscut-o opiul în Occident s-a atenuat după primul război mondial, consumarea

sa, precum şi a compuşilor obţinuţi din opiu. în special a morfinei, diminuându-se

considerabil. începuse să se creadă că cedase locul, în preferinţele toxicomanilor, altor

produse, mai noi, când unul dintre derivaţii morfinei, heroina, şi-a făcut o intrare

„răsunătoare” ce a dat un nou interes studierii problemei consumului de opiacee. Heroina

(diamorfina). derivat de semisinteză al morfinei, a fost obţinută în 1874 de către chimistul

englez Wright şi introdusă iniţial în terapeutică (1898). Numele de heroină (remediu puternic)

i-a fost atribuit în 1898 de către Dresser. În noiembrie 1898, Dresser prezenta heroina la

Congresul German al medicilor, afirmând că este de zece ori mai activă ca antitusiv decât

codeina. dar are doar o zecime din toxicitatea acesteia. Ca analgezic era mai activă şi decât

morfina. în plus, era sigură şi nu dădea dependenţă. Pe scurt, era un medicament minune. La

acel moment, heroina reprezenta rezolvarea unor nevoi disperate, nu atât pentru un analgezic,

cât pentru un remediu antitusiv. Răspunsul aprobator ulterior lansării a fost copleşitor.

Studiile vremii susţineau posibilitatea ca heroina să aibă efecte benefice în astm, bronşită,

4

tuberculoză şi alte boli pulmonare. Publicaţiile de specialitate ale vremii menţionau: „prezintă

multe avantaje faţă de morfină, nu este hipnotică şi nu există nici un pericol de dependenţă”.

Cu toate acestea, la începutul anului 1899 oamenii de ştiinţă raportau cazuri în care pacienţii

dezvoltau toleranţă, iar până în 1902 cercetătorii raportau cazuri de „heroinism” (Jarnice) şi

dependenţă. Concomitent, utilizarea medicală a început să scadă; în 1913 a fost oprită

producţia de heroină, iar în 1924, în SUA, a fost interzisă producerea heroinei, chiar şi pentru

scopuri medicale.

Heroina se obţine prin acetilarea morfinei obţinute din opiul brut, printr-un proces chimic

simplu, în mai multe etape. Gradul de puritate al heroinei însă este în relaţie directă cu

priceperea şi experienţa chimistului care o prepară. în ciuda unor procedee de bază şi a

substanţelor chimice obligatorii pentru obţinerea heroinei, chimistul are o marjă de libertate

suficientă în aplicarea unor metode de producţie individuale. In consecinţă, formularea

heroinei oferite pe piaţa consumatorilor de droguri poate fi diferită. în funcţie de: formularea

în timpul procesului de producţie (bulgăre, granule, pulbere), substanţele chimice şi adjuvanţii

adăugaţi, ce determină variaţii ale culorii, precum şi variaţiile în compoziţia chimică. Heroina

pură. “nediluată” ajunge foarte rar pe piaţă. De multe ori, laboratoarele de preparare adaugă

încă din producţie anumite substanţe, cu intenţia de a produce anumite efecte. Astfel, s-a

practicat adaosul de stricnina. Această substanţă, utilizată printre altele ca rodenticid, are efect

stimulator, administrată în cantităţi mici. Consumatorul ar putea, astfel, conştientiza mai bine

trăirile din timpul stării de euforie (germ. Rausch). Acelaşi efect stimulator îl are şi cafeina,

frecvent adăugată heroinei. Făcând abstracţie de aceste amestecuri preparate în laborator,

traficantul “diluează” adesea marfa cu glucoza, lactoză, acid citric sau substanţe farmaceutice

(de ex. Paracetamol - subst. activă: acetaminophen). Dacă însă traficantul nu are la dispoziţie

nici unul din aceşti excipienţi, nu ezită să utilizeze alte substanţe, deosebit de periculoase

inclusiv detergenţi, insecticide, etc.

Forme de consum:

Opiaceele pot fi ingerate, injectate, prizate, inhalate, fumate sau administrate ca supozitoare.

Heroina fie se prizează, se inhalează (metodă numită “hailing” sau “blowing”), ori se

injectează (cel mai adesea) intramuscular, subcutan (în ţesutul adipos) sau intravenos, ultima

variantă fiind constatată cel mai frecvent. Pentru injecţia intravenoasă, se plasează într-o

lingură o cantitate de 50 - 150 mg heroină în apă; amestecul se încălzeşte până când cea mai

mare parte a substanţei se dizolvă. Pentru o mai bună solubilitate se adaugă acid citric.

Dependenţii de heroină filtrează apoi soluţia obţinută printr-un tampon de vată sau un filtru de

ţigaretă, o aspiră într-o seringă şi o injectează ulterior în venă. Un dependent de heroină

consumă zilnic 0,5 - 3 g heroină de concentraţie medie. Injecţiile se împart de regulă în trei,

rareori în mai multe doze pe zi.

5

Clasificarea opiaceelor. Structura chimică. Clasificarea opiaceelor se poate face în funcţie

de mai multe criterii. Cel mai des utilizate sunt clasificarea în funcţie de provenienţă, cea care

ţine cont de tipul de acţiune pe care îl exercită la nivelul receptorilor opioizi, precum şi cea

care se referă la potenţa substanţelor.

a) Clasificarea funcţie de provenienţă:

1. NATURALE (alcaloizii din opiu): morfina, codeina.

2. SEMISINTETICE (derivaţi ai alcaloizilor din opiu): dionina, heroina, nalorfina,

hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, codetilina, buprenorfina (derivat de

semisinteză al tebainei, alcaloid natural din opiu).

3. SINTETICE: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida,

levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina,

pentazocina. tramadol.

b) Clasificarea funcţie de eficacitatea şi potenţa analgezică, de mecanismul de

acţiune (tipul de acţiune la nivelul receptorilor):

1. AGONIŞTI TOTALI PUTERNICI (p şi k): sufentanil, fentanil, piritramid,

levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, morfina.

2. AGONIŞTI TOTALI MEDII ŞI SLABI (u şi k): hidrocodona, oxicodona,

petidina, tilidina. dextropropoxifen. dihidrocodeina, codeina.

3. AGONIŞTI PARŢIALI (k) - ANTAGONI ŞTI (p): pentazocina, nalbufina,

butorfanol, nalorfina.

4. AGONIŞTI PARŢIALI (p)- ANTAGONI ŞTI (k): buprenorfina.

5. ANTAGONIŞTI p şi k (antidoturi): naloxon, naltrexon, nalmefen.

6. MECANISM COMPLEX (opioid şi monoaminergic): tramadol.

c) Clasificarea funcţie de structura chimică:

1. MORFINANI: morfină, hidromorfona, oximorfona, codeina, naloxon,naltrexon,

nalorfina, buprenorfina, nalbufina, levorfanol, butorfanol.

2. FENILPIPERIDINE: sufentanil, fentanil, alfentanil. petidina.

3. FENILHEPTILAMINE: piritramid, metadona, dextromoramida,

dextropropoxifen.

4. BENZOMORFANI: pentozocina.

6

Tabelul nr. 1. Structura chimică a opioidelor: - opioide naturale (opiacee):

Tabelul nr. 2. Structura chimică a opioidelor: -opioide de seinisinteză

8

Tabelul nr. 3. Structura chimică a opioidelor: -opioide de sinteză

9

I.2. ABUZUL ŞI DEPENDENŢA DE OPIACEE: CARACTERISTICI,

MECANISME DE INSTALARE

I.2.1. ASPECTE GENERALE PRIVIND ABUZUL DE OPIACEE (H EROINA)

Opiaceele (morfinomimetice) reprezintă o clasă de substanţe cu potenţial dependogen marcat,

dependenţa indusă fiind de tip complet (include dependenţă psihică, toleranţă, dependenţă

fizică, psiho-toxicitate).

în prezent, heroinei îi revine primul loc în cadrul dependenţei induse de morfinomimetice.

Numărul heroinomanilor este în continuă creştere, deoarece heroina este disponibilă pe piaţa

ilicit ă a drogurilor la preţuri din ce în ce mai mici, în forme de consum de calitate şi puritate

avansată, iar latenţa de apariţie a efectelor este mică (după administrarea i.v. efectele apar în

aproximativ un minut).

Heroina (diacetilmorfma. diacetat de 7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmofinan-3,6-diol.

Tabelul nr. 2), a fost obţinută în 1874 de către chimistul englez Wright şi introdusă în

terapeutică în 1898 de către omul de ştiinţă german Heinrich Dreser, care lucra la compania

Bayer. Cei de la compania Bayer au dat şi numele de heroină diacetilmorfinei, deoarece o

considerau un tratament „eroic” al tuberculozei, boala letală a acelor vremuri (Fig. 4 şi 5). In

mod ironic heroina a determinat la sfârşitul secolului XX revenirea tuberculozei ca o

problemă epidemiologică, într-o perioadă când se considera că boala a fost aproape total

eradicată.

Heroina era considerată un medicament minune, afirmându-se că are o acţiune antitusivă de

zece ori mai mare decât codeina, dar cu doar o zecime din toxicitatea acesteia. Se considera că

era sigură şi nu dădea dependenţă. Alte studii ale vremii indicau că heroina ar putea avea

efecte benefice în astm. bronşită şi alte boli pulmonare. între 1899 şi 1905 cel puţin 180 de

studii clinice erau favorabile heroinei, deşi până în 1902 au fost raportate cazuri de

Figura 5. Reclamă a heroinei de la firma Bayer Figura 4. Recipient de heroină

produsă de firma Bayer

10

„heroinism” şi dependenţă. în 1913 a fost oprită producţia de heroină, deoarece apăruse un

număr impresionant de internări ce aveau fa baza consumul de heroină şi o multitudine de

persoane ce o utilizau în scop recreativ. în 1924, în SUA, a fost interzisă producerea heroinei,

chiar şi pentru scopuri medicale.

La începutul comercializării sale conţinutul în heroină al produselor vândute pe piaţa

drogurilor varia între 1 % şi 10 % (restul fiind agenţi falsificatori inerţi ca zahăr, amidon,

lapte praf sau toxici, precum chinina), ca Ia jumătatea anilor 90, preparatele comercializate să

atingă o puritate de 45% (în unele cazuri chiar 80 %). Aceste produse mai potente permit

administrarea prin fumat („chasing the dragon”) sau prizare, uşurând astfel iniţierea în

consumul de heroină. Creşterea conţinutului în heroină explică şi numărul mare de cazuri de

supradozări. Pericolul de intoxicaţie letală apare şi la traficanţii de heroină „body packers” sau

„mules”. Uneori heroina se fumează în asociere cu cocaina „crack”, combinaţia denumindu-se

„speed ball”, care generează euforie mai intensă decât componentele luate separat şi creează o

dependenţă marcată. Numeroşi toxicomani preferă această combinaţie şi deoarece cocaina

reduce simptomele sindromului de abstinenţă la heroină, iar asocierea heroinei provoacă

scăderea fenomenelor iritative observate în rândul consumatorilor cronici de cocaină. Efecte

toxice au fost observate şi în cazul administrării pe cale inhalatorie a combinaţiei heroină-

scopolamină, comercializată sub denumirea de „point on point” sau „sting”. în astfel de

situaţii s-au manifestat următoarele simptome: agitaţie, halucinaţii, paranoia, tahicardie

sinusală, hipertensiune arterială, midriază, uscăciunea pielii şi mucoaselor [MDA, 1999;

Fernandez FL, 1998; Appel P.W. et. al, 2001; www.heroinaddiction.com; Abraham P. Et. Al,

2008; Baconi D., 2005].

Forme de prezentare a heroinei (Fig. 6) Heroina din Asia de Sud Vest are două forme de

prezentare:

• pulbere fină (uneori cu aglomerări de particule ce se sfărâmă uşor), de culoare bej -

maroniu deschis, cu miros caracteristic de opiu, cu un conţinut tipic în heroină de 60 %

şi în care alcaloizii sunt prezenţi ca baze. Compoziţia tipică: acetilcodeină 5 %, 6-

monoacetilmorfină (6-MAM), 3 %, noscapină 10 %, papaverină 4 %;

• pulbere fină albă sau aproape albă, cu miros mai slab decât cealaltă, cu un conţinut în

heroină de 80-90 % (aşa numită „heroină de grad farmaceutic”); heroina se află sub

formă de sare (clorhidrat). Compoziţia tipică: acetilcodeină 3 %, 6-MAM 2 %;

noscapină şi papaverină nu au fost detectate.

11

Figura 6. Imagini cu forme de prezentare a heroinei

Heroina din Orientul Mijlociu are două forme:

• pulbere bej - maronie, uneori cu aglomerări de particule, cu un conţinut mediu de heroină

de 50 %; alcaloizii sunt prezenţi ca săruri. Compoziţie tipică: acetilcodeină 3 %, 6-MAM 2

%, noscapina şi papaverina nu au fost detectate, falsificant frecvent semnalat: procaina;

De obicei, în toate tipurile de heroină, conţinutul în 6-MAM poate fi mai mare decât cel citat

din cauza procedeelor de obţinere necorespunzătoare, ce permit hidroliza heroinei. Heroina

„Black tar” este specifică vestului şi sud-vestului SUA. Este produsă în Mexic, se prezintă ca

o masă lipicioasă sau tare, de culoare de Ia maron închis până la negru. Alte denumiri stradale

ale heroinei sunt: „snack”, „H”, „skag”', „junk” [Abraham P. Et. AI, 2008; Baconi D.. 2005].

12

Modalit ăţi de consum (Fig. 7)

• injectare (i.v. - latenţa efectelor 7 - 8 sec; i.m. 5 - 8 min - se practică în braţe, gambe,

glezne, sub limbă)

• prizare - picul efectelor în 10 - 15 min; se realizează cu dispozitive speciale (tub de

metal sau plastic, carton rulat, paie de băut)

• fumat - picul efectelor în 10-15 min

Figura 7. Modalităţi de consum al heroinei Dintre aceste modalităţi de administrare

cea mai mare frecvenţă o are injectarea, urmată de prizare. în 2002 în SUA, din 1,9 milioane

de persoane admise în Treatment Episode Data Set (TEDS). la 15% dintre ei s-a raportat că

heroina era principala substanţă de abuz, iar cea mai comună cale de administrare în rândul

heroinomanilor admişi era prin injectare (62%), urmată de prizare (35%), fumat (2%), oral

(2%) şi altele (1%). Administrarea injectabilă determină creşterea riscului de contractare a

virusurilor: HIV, VHB, VHC [Abraham P. Et. Al, 2008; Baconi D., 2005;

www.heroinaddiction.com].

13

I.2.2. TOXICOCINETIC Ă

Heroina este uşor absorbită după administrare parenterală sau orală; timpul de înjumătăţire

este scurt. Este metabolizată rapid prin hidroliză de către esteraze. Grupa acetil din poziţia 3

este mult mai sensibilă la enzime decât grupa acetil din poziţia 6. Astfel mai întâi are loc o

hidroliză rapidă a heroinei cu formarea 6-acetilmorfinei (6-MAM), urmată de o hidroliză mai

ientă care determină şi pierderea grupei acetil din poziţia 6. In final se formează în acest mod

morfina. Metaboliţii rezultaţi suferă glucuronoconjugare (Fig. 8).

Figura 8. Biotransformările heroinei

Este excretată majoritar în urină, sub formă liberă şi conjugată. Probe de ser prelevate

de la iepuri în contact cu heroina au determinat la o parte din probe atât hidroliză grupei acetil

de la C3 cât şi a grupei acetil de la C6, în timp ce la alte probe a avut loc doar hidroliză grupei

acetil de la C3.

Atât 6-MAM cât şi morfina sunt metaboliţi activi. Heroina şi 6-MAM sunt mai lipofile decât

morfina. Astfel se poate explica acţiunea mai rapidă şi mai intensă la nivelul sistemului

nervos central. Se pare că transformarea heroinei la 6-MAM este responsabilă de efectele

14

farmacodinamice ale acesteia, aceasta deoarece s-a demonstrat că heroina este de 4 ori mai

potentă decât morfina, celălalt metabolit principal.

Sângele şi urina analizate de la heroinomani conţin pe lângă heroină şi cei doi metaboliţi. Se

poate întâmpla ca probele biologice chiar să nu conţină heroină, ci doar cei doi metaboliţi,

ruinei când între timpul administrării şi timpul analizei este o perioadă lungă de timp.

Metaboliţii heroinei sunt prezenţi în urină până la 48 de ore de Ia administrare. 6-MAM este

chiar un marker pentru diacetilmorfină, atunci când este prezent în probele biologice prelevate

de la heroinomani. Aceşti metaboliţi sunt întâlniţi în cazul heroinei pure. Heroina fabricată

ilicit conţine şi alte substanţe opiacee, obţinute în cadrul procesului de sinteză ca: 6-MAM,

acetilcodeină, codeina, papaverină ş.a. Aceste substanţe alături de metaboliţii acestora se

întâlnesc în probele biologice prelevate de la consumatorii de heroină stradală”. Este

importantă diferenţierea dintre diacetilmorfină pură şi heroina sintetizată ilicit ca urmare a

încercării de introducere a programelor de prescriere a heroinei pure sub control strict în

anumite ţări ca: Elveţia, Marea Britanie, Germania şi Olanda. Dintre posibilele substanţe

asociate în heroină doar acetilcodeină poate fi considerată un marker specific al heroinei

ilicite. Acetilcodeină se formează din codeina, în cadrul acetilării opiumului şi se foloseşte de

obicei în proporţii de 2-7% în heroina ilicită. Un studiu arată că prin analiza urinei 2 ~\ de

consumatori de heroină ilicit ă, la 85% dintre aceştia s-a identificat acetilcodeină, iar la r-este

94% a fost identificată 6-MAM. Un alt studiu pe 25 de subiecţi consumatori de heroină i

evidenţiat 6-glucuronida codeinei la toţi subiecţii, codeina (metabolit al acetilcodeinei) la 24.

noscapină la 22, 6-MAM Ia 16, papaverină Ia 14, diacetilmorfină Ia 12 şi acetilcodeină la

- subiecţi [Abraham P. Et. Al, 2008; Baconi D., 2005; Brossi A.. 1998; Fernandez H., 1998;

Hassan Y.A.E.].

I.2.3. MECANISME DE ACŢIUNE

I.2.3.1. Potenţialul de abuz şi dependogen

Heroina este un agonist total potent al receptorilor opioizi, având efecte similare morfinei, dar

mai brutale şi cu o notă specială de impulsivitate. Există 4 tipuri de receptori opioizi jentificaţi

în sistemul nervos central: miu (pl-3), kappa (kl-2), delta (51-2) (specifici pentru opioizi) şi

sigma (a) (nespecifici), receptori care prezintă o mare stereospecificitate. Efectele heroinei

sunt mediate în principal de interacţiunea cu receptorii p (găsiţi în proporţie mare în sistemul

limbic, talamus, hipotalamus şi trunchiul cerebral) şi k (găsiţi în proporţie mare în scoarţa

cerebrală şi în măduva spinării). Receptorii opioizi acţionează prin mesageri secunzi diferiţi:

15

pentru u. şi 5 - adenilat ciclaza. cuplată negativ (Gi) şi canalele K+ (Go) deschise; pentru k -

canalele de Ca2+ (Go) închise (Fig. 9).

Figura 9. Mecanismul molecular de acţiune a opioidelor endogene şi al unor substanţe de abuz

Aceşti receptori sunt activaţi în mod fiziologic de către neuropeptidele endogene. Până în acest moment au fost identificate şi caracterizate 3 clase de opioide endogene: endorfinele, enkefalinele şi dinorfinele. Toate acestea au o parte structurală comună, secvenţa tetrapeptidică: Tyr-Gly-Gly-Phe. esenţială pentru activitatea acestora (Fig. 10).

Figura 10. Secvenţa structurală tetrapeptidică Tyr-Gly-Gly-Phe, comună

endorfinelor, enkefalinelor şi dinorfinelor

Deşi opiaceele sunt alcaloizi şi nu sunt de natură peptidică. similitudinea structurală între

acestea şi opioidele endogene determină acţiunea agonistă specifică a heroinei şi a celorlalte

opiacee la nivelul receptorilor opiozi. După ce s-a legat de receptorii opiozi heroina determină

aceleaşi efecte ca şi neuropeptidele endogene.

Enkefalinele se comportă ca neurotransmiţători inhibitori, legându-se de receptorii opiozi din

coarnele dorsale ale măduvei spinării şi blocând astfel eliberarea substanţei P (o substanţă

transmiţătoare a impulsurilor dureroase în fibrele nervoase); prin blocarea eliberării de

16

substanţă P, enkefalinele cresc pragul şi reacţia la durere (mai ales reacţia la durere). Clasa

endorfinelor include mai multe peptide, care nu se găsesc doar în creier, dar şi în glanda

pituitară (în lobul intermediar) şi în adenohipofiză. Anumite subgrupuri de endorfine au fost

izolate şi identificate, cum ar fi P-endorfina, o substanţă analgezică care este mult mai potentă

decât enkefalina. Enkefalinele şi p-endorfinele se găsesc amândouă în creier, glanda pituitară

şi tractul gastro-intestinal, dar nu în aceleaşi celule. Dinorfina este o endorfină descoperită în

glanda pituitară, hipotalamus şi măduva spinării. Este cea mai potentă substanţă analgezică

descoperită vreodată, fiind de 50 de ori mai potentă decât (3-endorfina şi de 200 de ori mai

potentă decât morfina.

Corpul uman produce opioidele naturale pentru a combate durerea şi pentru a preveni şocul în

momentele de stres. în timpul naşterii, endorfinele sunt eliberate într-o proporţie de până de

10 ori mai mare decât nivelul normal, funcţionând ca un mecanism protector pentru a uşura

stresul şi durerea mamei şi copilului. Endorfinele se consideră că sunt responsabile şi de

starea de “high” pe care susţin că o simt unii atleţi după ce au alergat o distanţă lungă. Şi în

acest caz este vorba de un mecanism de adaptare al organismului Ia stres şi durere. Niveluri

ridicate de endorfine sunt eliberate în organism după acupunctura şi stimulare electrică

transcutanată, fapt ce poate explica efectele terapeutice ale acestor proceduri. Majoritatea

efectelor opiaceelor. inclusiv ale heroinei, sunt cauzate de abilitatea lor de a „mima”

neuropeptidele, opioidele naturale din creier, şi de a interacţiona cu receptorii specifici ai

acestora în principal în 3 regiuni specifice ale sistemului nervos central: sistemul limibic,

trunchiul cerebral şi măduva spinării. Deoarece sistemul limbic controlează emoţia, heroina

creşte sentimentul de plăcere. Deoarece trunchiul cerebral controlează funcţiile automate ale

organismului, heroina determină deprimare respiratorie. De asemenea heroina blochează

transmiterea impulsurilor dureroase de la măduva spinării la creier, acest lucru explicând

proprietăţile analgezice ale acesteia.

Când o persoană consumă heroină, producţia normală de opioide endogene în creier scade.

Când administrarea heroinei se opreşte, organismul trece printr-o perioadă de adaptare până

când cantitatea proprie de neuropeptide revine la nivelul normal. Acest mecanism de adaptare

se manifestă prin sindromul de abstinenţă.

Circuitul dopaminergic al recompensei explică în bună măsură potenţialul adictiv al

opiaceelor, acestea facilitând efectele dopaminei la nivelul neuronilor ţintă. Efectul adictiv al

heroinei se explică prin legarea de receptorii opioizi din neuronii de la nivelul ariei tegmentale

ventrale (VTA) din sistemul de recompensă al creierului, care determină eliberarea neuronală

de dopamină în cortex şi în nucleus accumbens (NAcc) din mezolimb. Eliberarea de

dopamină în NAcc produce senzaţia globală de plăcere la consumatorii de heroină. Fără

ntroducerea heroinei în organism, eliberarea neurotransmiţătorului dopamină este controlată

17

de neurotransmiţătorul GABA (acid y-aminobutiric), care inhibă eliberarea acesteia. Heroina

are proprietatea de a se lega şi de a inhiba transmisia GABA, interferând efectele normale ale

acestui neurotransmiţător de inhibare a eliberării de dopamină. La nivelul NAcc s-au

identificat grupuri de celule care conţin proenkefalina, prodmorfina, receptori p şi k, ca şi

receptori dopaminergici. Aceste grupuri celulare pot reprezenta o regiune unde proprietăţile

motivaţionale ale drogurilor dopaminergice şi opioide sunt procesate. Narcoticele opiacee

utilizează astfel preexistentul circuit encefalinergic de la nivelul VTA, care determină

creşterea activităţii VTA şi consecutiv stimulează transmisia dopaminergică în NAcc. Se pare

că simptomele motivaţionale asociate adicţiei de majoritatea drogurilor rezultă din abilitatea

drogurilor de a produce modificări în sistemele de recompensă ale creierului, cum ar fi VTA

şi Nacc (Fig. 11).

Figura 11. Regiuni cerebrale implicate în adicţia de opiacee

Această ipoteză se bazează pe capacitatea diverselor tipuri de droguri de a detemina

manifestări similare în comportamentul toxicomanilor când simt nevoia drogului (“drug

seeking”, “drug cravîng”) după administrări repetate. Această posibilitate este susţinută şi de

date comportamentale, care arată că expunerea repetată Ia stimulante, opiacee şi alcool poate

să determine o sensibilizare încrucişată a unui animal la efectele celorlalte droguri. La nivel

molecular, acţiunile de recompensă ale opioidelor sunt dependente în mare parte, dacă nu

integral, de activitatea lor Ia nivelul receptorilor p. S-a observat de asemenea o acţiune diferită

asupra eliberării de dopamină în funcţie de receptorii opioizi activaţi: prin activarea

receptorilor p şi o are loc creşterea eliberării de dopamină, în timp ce prin activarea

cceptorilor k are loc inhibarea eliberării de dopamină (cu efecte paradoxale psihotomimetice

şi disforice).

Efectele motivaţionale pozitive ale opiaceelor sunt mediate doar parţial de eliberarea de

dopamină în NAcc. Astfel o altă explicaţie pentru efectele motivaţionale şi în starea psihică a

heroinomanilor este acţiunea la nivelul neuronilor din locus caeruleus (LC). Locus caeruleus

joacă un rol important în sentimentele de panică, alarmă, frică şi anxietate. LC conţine

neuroni adrenergici şi concentraţii crescute în receptorii opioizi. Activitatea neuronală în LC

18

este inhibată de opioidele exogene şi endogene [LTNODC 2007; Abraham P. et. al, 2008;

Adinoff B., 2004; Baconi D., 2005; Brunton L.L. et. al, 2006; Cami J., 2003; Charney S.D.et.

al, 2004; Earleywine M., 2005; Ferreiro C, 2005; Galanter M. Et. al., 2008].

I.2.3.2. Efecte neuroendocrine

Pe lângă efectele analgezice, euforizante, de afectare a tonusului psihic, heroina, ca şi ceilalţi

agonişti opioizi totali puternici, prezintă o serie de alte efecte, care rezultă din distribuţia largă

a receptorilor opioizi în creier şi în periferie.

Foarte interesante sunt efectele neuroendocrine ale heroinei. Heroina acţionează la nivelul

hipotalamusului, inhibând eliberarea de GnRH şi CRH, astfel scăzând concentraţiile

hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulator (FSH), hormonului

adrenocorticotrop (ACTH) şi P-endorfinei.

Efectele neuroendocrine ale heroinei se explică prin acţiunea inhibitoare asupra pre-pro-opio-

melanocortinei (POMC) (Fig. 12). POMC, alături de preproenkefalina, peprodinorfina sunt

precursorii celor 3 clase de neuropeptide opioide endogene. Peptida opioidă care derivă

majoritar din POMC este P-endorfina. Dar în afară de p-endorfină. din precursorul POMC se

formează şi peptidele nonopioide: hormonul adrenocorticotrop (ACTH), hormonul

melanocitostimulator (MSH), şi P-lipotropina (P-LPH). La rândul său ACTH stimulează

sinteza de cortizol în cortexul adrenal. Faptul că p-endorfina şi hormonul stresului ACTH au

acelaşi precursor a sugerat o legătură fiziologică strânsă între axa stresului şi sistemul opiod,

ipoteză verificată prin mai multe studii ale fenomenului de analgezie indusă de stres (SIA -

Stress Induced Analgesia).

Distribuţia anatomică a celulelor producătoare de POMC, este relativ limitată la sistemul

nervos central, mai ales la nivelul sistemului limbic, trunchiului cerebral şi măduvei spinării.

Distribuţia POMC corespunde zonelor din creierul uman în care stimularea electrică poate

înlătura durerea. Peptidele provenite din POMC se găsesc în lobii anteriori şi intermediari ai

glandei pituitare şi de asemenea în celulele insulelor pancreatice.

19

Figura 12. Efectele neuroendocrine ale heroinei

Efectele endocrine ale heroinei foarte importante, deoarece funcţiile endocrine şi

neuroendocrine modulează alte funcţii fiziologice importante. Cortizolul, ACTH şi posibil [3-

endorfina afectează elemente specifice celulare şi umorale ale sistemului imun. În adicţia de

heroină, are loc inhibarea pcptidelor neuroendocrine în momentul maximului concentraţiei

plasmatice a opiaceului cu durată scurtă de acţiune (heroina). Dar dacă în continuare se

manifestă sindromul de abstinenţă atunci începe efectul invers, care este răspunsul de stres cu

creşterea eliberării de (3-endorfină, ACTH şi cortizol. Alt efect neuroendocrin al heroinei bine

descris la om este inhibarea eliberării de LH. care determină scăderea nivelului de testosteron,

alături de o creştere a eliberării de vasopresină şi prolactină. Creşterea concentraţiei de

prolactină serică la administrarea de agonişti p se mai poate datora şi reducerii inhibiţiei

dopaminergice a secreţiei sale.

S-a mai observat că secreţia de tirotropină este relativ neafectată de consumul de heroină.

Deşi există anumite opiacee care cresc secreţia de hormon de creştere, administrarea heroinei

are un efect redus asupra concentraţiei plasmatice a acestui hormon. Deşi agoniştii k inhibă

eliberarea hormonului antidiuretic (ADH), determinând creşterea diurezei, administrarea de

agonişti p la oameni tinde mai degrabă să producă un efect antidiuretic [NIDA 1990; Bartke

C. et. al, 1998; Brunton L.L. et. al, 2006; Earleywine M.. 2005].

I.2.3.3. Efecte sistemice

Heroina în hipotalamus. pe lângă efectele neuroendocrine. mai intervine şi printr-o uşoara

inhibare a centrului termoreglator din hipotalamus, cauzând o uşoara hipotermie. Totuşi, doze

mari administrate cronic, pot creşte temperatura corpului.

20

La nivel ocular ca şi restul agonişti lor µ şi k cauzează mioză prin efectul excitant asupra

nervului parasimpatic care inervează pupila. La doze toxice mioza este marcată, constricţia

pupilelor reprezintă un semn patognomic al intoxicaţiei. Totuşi, când intervine şi asfixia

consumatorului, se remarcă midriaza.

Prin injectare intravenoasă de heroină în coada şoarecilor de laborator, s-a observat că se

produc convulsii clonice neletale. La alte opiacee (normeperidina, tebaina) în acelaşi

experiment s-au produs convulsii tonico-clonice, urmate de deces. Astfel se pare că există mai

multe mecanisme implicate în cauzarea efectului convulsivant al unor opiacee. Un mecanism

posibil se bazează pe faptul că heroina şi alţi derivaţi ai morfinei au efect excitant asupra unor

grupuri de neuroni, în special asupra celulelor piramidale din hipocamp, acest efect excitator

fiind probabil rezultat din inhibarea eliberării de GABA de către intemeuroni. Efectul

convulsivant este potenţat în cazul heroinei stradale, datorită impurificării cu acetilcodeină cu

efect convulsivant mai marcant.

Un efect care apare chiar de Ia doze mici este deprimarea respiratorie, care este cauzată de

acţiunea directă asupra centrului respirator din bulbul rahidian. Efectul deprimant respirator

creşte progresiv cu creşterea dozelor, iar paralizia centrului respirator reprezintă principala

cauză a deceselor provocate de supradozările cu heroină. La doze mici de heroină sunt

deprimate toate fazele activităţii respiratorii (frecvenţa, ritmicitatea, debitul respirator) şi de

asemenea se apare periodic respiraţie neregulată. Volumul respirator redus este cauzat în

primul rând de scăderea frecvenţei respiratorii, la doze crescute aceasta putând scădea până la

5-4 respiraţii/minut. Combinarea heroinei cu alte substanţe ca: anestezice generale,

tranchilizante, alcool sau sedativ - hipnotice, care cauzează la rândul lor deprimare espiratorie.

determină creşterea riscului de deprimare respiratorie. Mecanismul primar al deprimării

respiratorii implică reducerea sensibilităţii centrului respirator la dioxid de carbon. Datorită

acumulării de CO2, frecvenţa respiratorie şi uneori chiar debitul respirator nu pot fi luaţi drept

indicatori siguri ai gradului de deprimare respiratorie produs de heroină. în timpul somnului

fiziologic se produce de asemenea o scădere a sensibilităţii centrului respirator rentru CO2 şi

efectul deprimant respirator este potenţat în timpul somnului. Efectele inhibitorii ale heroinei

asupra reflexelor baroreceptorilor determină bradipnee, care poate evolua până Ia apnee.

Efectul antitusiv, pentru care a fost introdusă iniţial în terapeutică, este marcant şi se

datorează acţiunii directe asupra centrului tusei.

Heroina poate provoca greaţă şi vomă, efecte cauzate de stimularea directă a zonei

chemoreceptoare din aria postrema. Aceste efecte prezintă însa o mare variabilitate

interindividuală.

Efectele la nivel cardiovascular sunt reduse. Acţionează la nivel central prin creşterea tonusul

parasimpatic şi reducerea activităţii simpatice, rezultând o uşoară bradicardie şi hipotensiune.

21

Vasodilataţia periferică, care determină hipotensiunea ortostatică, este determinată de mai

multe mecanisme. O posibilă explicaţie este provocarea eliberării de histamină cu efect

hipotensiv, fapt ce poate fi demonstrat prin contracararea parţială a efectului hipotensiv de

către antagoniştii H1. Efectele la nivelul miocardului nu sunt totuşi semnificative în cazul

indivizilor fără o patologie cardiacă asociată. De asemenea, endocardita bacteriana este o

complicaţie frecvent întâlnită în cazul administrării intravenoase a heroinei. Edemul pulmonar

necardiogenic (care se poate dezvolta doar la mai mult de 24 de ore de la administrare) poate

să apară în cazul supradozării heroinei.

La nivel gastrointestinal principalul efect observat este constipaţia. Agoniştii p determină

scăderea motilităţii stomacului, prelungind timpul de evacuare a bolului alimentar din stomac,

ratând apărea astfel şi un reflux esofagian. Evacuarea conţinutului gastric prin duoden poate fi

întârziat uneori chiar cu 12 ore iar absorbţia altor medicamente administrate oral este de

asemenea întârziată. De obicei determină reducerea secreţiei de acid clorhidric, rareori

observându-se o hipersecreţie gastrică. Activarea receptorilor opioizi din celulele parietale

gastrice stimulează secreţia, dar efectele indirecte, incluzând secreţia crescută de

somatostatină în pancreas şi eliberarea redusă de acetilcolină, par să fie dominante în

majoritatea cazurilor. Se diminuează şi secreţiile biliare, intestinale şi pancreatice. Au fost

evidenţiate şi anumite reacţii alergice, deşi acestea în general nu sunt frecvent întâlnite în

cazul heroinei. Totuşi, astfel de fenomene alergice pot fi responsabile de unele decese subite,

episoade de edem pulmonar şi alte complicaţii observate în rândul Toxicomanilor care-şi

administrează heroină intravenos [UNODC, 2007, Abraham P. et. al, 2008. Brunton L.L. et.

al, 2006; Camwath T. et. al, 2002; Chamey S.D. et. al, 2004; Cristea A.N., 2006; GalanterM.

et. al, 2008; Ghuran A. et. al 2001].

22

II. MANIFEST ĂRI ALE ABUZULUI ŞI DEPENDENŢEI DE OPIACEE

I.1. Efecte pe termen scurt (de tip acut)

Efectele care apar pe termen scurt, după administrarea de heroină, sunt: rush, deprimare

respiratorie, confuzie, greaţă, vomă, supresia durerii, avorturi spontane. Prin injectare, latenţa

efectului euforizant este de 7-8 secunde. în cazul fumatului sau prizării latenţa este de 10-15

secunde. Apariţia foarte rapidă a efectelor este cauzată de liposolubilitatea foarte crescută,

conferită de cele două grupări acetil, care favorizează traversarea barierei hematoencefalice.

mediat după administrare apar o varietate de senzaţii caracterizate de consumatori ca “flash”,

„rush” sau “high” (“căldură ce urcă din corp către cap”, “fericire intensă”, “transformarea

subiectivă şi explozivă a sinelui'“). Aceste senzaţii atât de apreciate de către heroinomani pot

provocate prin metoda numită a “tăbliei”, prin care întâi se aspiră sânge în seringa cu drog,

apoi amestecul este reinjectat rapid. Sentimentul brutal şi efemer de plăcere intensă, de bine

fizic şi psihic, care apare în momentul injectării, poate fi însoţit însă de accidente de tip bulbar

extrem de grave: tulburări respiratorii, cianoză. Administrarea heroinei este însoţită de un

sentiment plăcut de relaxare, senzaţie de securitate şi protecţie. înlăturarea durerii, fricii,

foamei, tensiunii sau anxietăţii. Euforia cufundă subiectul într-o stare de relaxare şi de vis.

Doze mai mari produc somnolenţă. Treptat, cu creşterea dozei, consumatorul ajunge într-o

stare de semiconştienţă.

După valul de euforie intensă, care durează între 45 de secunde şi câteva minute, urinează o

perioadă de linişte (“on the nod”), care poate dura până la o oră. Efectele heroinei dispar în 3-

5 ore în funcţie de doză. Utilizatorii experimentaţi îşi administrează 2-4 doze pe zi. Subiecţii

care îşi injectează câteva doze de heroină pe zi oscilează în mod tipic între starea de rău

“sick”), ca urmare a unui sindrom de abstinenţă precoce, şi cea de euforie (“high”), spre

deosebire de metadona, în cazul căreia subiectul, după administrare, rămâne în intervalul de

normalitate (Fig. 13) [Abraham P. et. ai. 2008; Brunton L.L. et. al, 2006].

Figura 13. Variaţia stării fizice şi psihice după administrarea de heroină/metadonă

23

II.2 Supradozare

Supradozările sunt frecvente, deoarece potenţa produsului procurat de pe piaţa drogurilor este

imprevizibilă sau heroina sa află în amestec cu agenţi opioizi mai potenţi, cum sunt derivaţii

fentanilului sintetizaţi în laboratoare clandestine. Preparatele conţinând heroină şi fenciclidină

(“Angel Dust”) sunt răspunzătoare de multe cazuri letale înregistrate în rândul

heroinomanilor. De asemenea, supradozările sunt frecvente şi la subiecţii care utilizează

heroina concomitent cu alcool, benzodiazepine, cannabis sau amfetamine. Poate apărea şi o

supradozare întârziată la subiecţii cu o tensiune arterială scăzută. Pericolul de deces prin

intoxicaţie cu heroină este evident şi Ia aşa numiţii “body packers” sau “mules” (“catâri'“).

Aceştia sunt traficanţi de heroină pe care o transportă înghiţind pacheţele cu drog sau

introducându-le în rect sau vagin. Literatura medicală raportează un număr semnificativ de

cazuri letale (3 din 20) în rândul acestor traficanţi, cauzate de ruperea pacheţelelor cu drog în

organism, având ca rezultat absorbţia de doze letale de heroină.

Persoanele care au luat o supradoză de heroină de obicei prezintă o stare de stupoare sau în

cazul unei supradoze foarte mari poate intra într-o comă profundă. Rata respiratorie este

foarte scăzută sau persoana poate fi apneică şi cianoza poate fi de asemenea prezentă. Deşi la

început tensiunea arterială este aproape de valoarea normală, în timp va scădea progresiv.

Dacă oxigenarea adecvată este reinstaurată rapid, tensiunea arterială va începe să crească.

Dacă hipoxia va persista, ar putea apărea leziuni capilare şi în acest moment sunt absolut

necesare realizarea metodelor de combatare a şocului. Pupilele sunt simetrice şi foarte reduse

în dimensiune. Totuşi, dacă hipoxia este severă, pupilele vor fi dilatate. Formare urinei este

inhibată, temperatura corpului scade şi pielea devine rece şi umedă, muşchii scheletici sunt

flasci, muşchii cavităţii bucale sunt relaxaţi, limba poate bloca căile respiratorii. Moartea

survine aproape întodeauna ca urmare a instalării insuficienţei respiratorii. Chiar dacă

respiraţia normală este reinstaurată, decesul poate surveni ca urmare a complicaţiilor care apar

în timpul perioadei comatoase, cum ar fi pneumonia sau şocul. De asemenea au existat

numeroase cazuri letale în cazul celor care şi-au administrat doze mari de heroină

necontaminată ca urmare a instalării edemului pulmonar necardiogen.

Triada simptomatologică: comă, mioză şi deprimare respiratorie sugerează supradozarea

heroinei sau a unei alte substanţe opiacee (mai puţin pentazocina unde în loc de mioză se

remarcă midriaza). Observarea unor urme de ace de seringă pot confirma şi mai mult acest

lucru. însă pot avea loc şi otrăviri mixte cu heroină alături de alte substanţe. De aceea

examinarea urinei şi a conţinutului gastric este de mare ajutor în diagnosticare. Din păcate, de

obicei rezultatele acestor analize sunt disponibile prea târziu pentru a putea influenţa

tratamentul supradozei.

24

Primul pas în tratarea supradozării cu heroină este realizarea unei ventilaţii asistate a

pacientului. în continuare se administrează antagonişti ai receporilor opioizi, care pot fi

antagonişti totali p şi k (naloxon, naltrexonă) sau antagonişti p şi agonişti parţiali k

(nalorfina). Aceştia produc inversarea rapidă a deprimării respiratorii. Trebuie avută însă în

vedere evitarea instalării uni sindrom de abstinenţă brutal la pacienţii dependenţi, care pot fi

extrem de sensibili la antagoniştii receptorilor opioizi. Cea mai sigură abordare este de a dilua

doza standard de naloxon (0,4 mg) şi să se administreze încet intravenos, monitorizându-se

starea de conştientă şi funcţia respiratorie. în acest mod se realizează stoparea deprimării

respiratorii, fără apariţia unui sindrom de abstinenţă sever. Dacă nu se obţine răspunsul

urmărit de la prima doză de antagonist dozele administrate vor fi crescute succesiv. Pacienţii

trebuie observaţi în continuare datorită posibilei creşteri compensatorii a activităţii sistemului

nervos simpatic, care poate determina apariţia aritmiilor cardiace şi a edemului pulmonar. In

cazuri de supradozări ca urmare a unei intoxicaţii mixte cu heroină şi deprimante ale

sistemului nervos central tratamentul cu antagonişti ai receptorilor opioizi îşi păstrează

eficacitatea. Există anumite studii care indică faptul că naloxonul şi naltrexona ar antagoniza

şi unele din efectele deprimante ale sedativ - hipnoticelor [Abraham P. et. al, 2008; Baconi D..

2005; Brunton L.L. et. al, 2006. Dunlop S.A. et. al, 2008].

II.3. Intoxica ţia cronică (toxicodependenţa): caracteristici

În întreaga lume au fost declaraţi 60 de milioane de oameni (0,4% din populaţia globului) cu

vârsta între 15 şi 64 de ani care au făcut abuz de opiacee. Heroinomanii reprezintă până la

71% dintre cei care abuzat de opiacee. Nu toţi cei care consumă heroină devin dependenţi.

Aproximativ 1 din 4 persoane care au consumat măcar o dată heroină sub orice formă, au

devenit dependenţi [UNODC, 2007].

Intoxicaţia cronică cu heroină prezintă toate cele trei fenomene caracteristice unei toxicomanii

complete: toleranţa, dependenţa fizică (concretizată în sindromul de retragere sau de

abstinenţă) şi dependenţa psihică.

Conform DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual) sunt prevăzute următoarele criterii de

diagnosticare a dependenţei de opioide:

- toleranţă;

- sindrom de abstinenţă (retragere) la întreruperea consumului de drog;

- creşterea cantităţii sau frecvenţei administrării drogului;

- dorinţa persistentă de consumare a drogului sau încercări nereuşite de a renunţa Ia drog;

- prioritatea procurării şi administrării drogului faţă de celelalte activităţi ale

consumatorului;

- utilizare continuă a drogului în ciuda problemelor psihologice şi sociale apărute [UNODC.

2003].

25

Toleranţa

Pentru instalarea toleranţei Ia opioide este incriminată transmisia glutamatergică, pe calea

receptorilor NMDA şi sistemul oxidului de azot (NO). Producţia de NO este indusă probabil

prin activarea receptorilor NMDA.

Mecanismele neuronale incriminate în dezvoltarea toleranţei pentru anumite efecte ale

agoniştilor opioizi forte (inclusiv heroina) implică următoarele mecanisme:

• activarea receptorilor p bulbari;

• stimularea neuronilor ON din bulbul ventro-medial (RVM);

• creşterea la nivel spinal a concentraţiei de dinorfină A (cu activitate pro-nociceptivă,

nemediată de receptorii opioizi);

• creşterea concentraţiei de neuromediator excitator glutamat, cu activarea receptorului

NMDA (deschiderea canalelor de Ca2+ şi influxul de Ca2+ în neuroni);

• activarea proteinkinazei C (PK C), izomorfa PK Cy care antrenează:

• fosforilarea receptorilor opioizi p medulari şi scăderea reactivităţii lor la opioidele

exogene;

• activarea nitric oxid sintetazei, izomorfa I (nNOS1), precum şi cu generarea de

superoxid (în mitocondrii), formându-se peroxinitrat (ONOO-), care declanşează

cascada reacţiilor neuronale apoptotice, cu apariţia de “neuroni întunecaţi” în cornul

medular dorsal.

• în dezvoltarea toleranţei la opioide mai intervine şi sistemul colecistokinină, pe calea

receptorilor cerebrali CCK-B [Cristea A.N., 2006, Gass J.T. et al. 2008].

Pe baza rapoartelor pacienţilor internaţi pentru dependenţa de heroină s-a observat că

toleranţa se dezvoltă rapid pentru acţiunea euforizantă. De aceea consumatorii de heroină tind

să-şi crească zilnic doza în funcţie şi de resursele financiare şi de posibilitatea procurării

drogului. Se poate ajunge la o creştere progresivă a dozei de aproximativ 100 de ori, dar chiar

şi în cazul indivizilor cu toleranţă ridicată supradozarea rămâne un pericol cert. Supradozarea

mai are loc frecvent chiar la persoanele cu toleranţă foarte ridicată atunci când heroina

stradală este neaşteptat de pură sau este amestecată cu un opiaceu mult mai potent, cum este

de exemplu fentanilul. Se dezvoltă toleranţă şi pentru efectele: deprimant respirator,

analgezic, sedativ şi vomitiv. Un efect pentru care nu se instalează toleranţa este cel

constipant.

Dependenţa psihică este caracterizată printr-un comportament determinat de necesitatea

constrângătoare, de ordin psihologic, de a folosi opioide.

La apariţia dependenţei psihice contribuie efectul euforizant, antianxios, impresia de

desprindere de mediu, nepăsarea faţă de agresiuni şi durere, micşorarea impulsurilor sexuale.

La acestea se adaugă factori individuali şi influenţe negative de ordin social.

26

Sindromul de abstinenţă (retragere)

Simptomele sindromului de abstinenţă apar la câteva ore de la ultima doză de drog, ating un

maxim în 24 - 48 de ore şi regresează în 5 - 10 zile. Sindromul de abstinenţă la heroină are o

durată scurtă, dar este foarte intens însă nu pune în pericol viaţa pacientului. Simptomele

sindromului de abstinenţă sunt în general opusul efectelor acute ale substanţei, incluzând:

greţuri, vomă. crampe, diaree, tuse, lăcrimare, rinoree. transpiraţie excesivă, secuse

musculare, piloerecţie, creştere moderată a temperaturii corpului, a ritmului respirator şi a

presiunii sangvine, dilatarea pupilelor, tahicardie, senzaţii de fatigabilitate, iritabilitate, stare

disforică, anxietate, febră. în plus, se mai pot manifesta hiposomnie şi senzaţie de durere

difuză. Uneori se produce deshidratare marcată, cu dezechilibru acido-bazic, când bolnavul

poate intra în colaps. La multe dintre persoanele dependente de heroină sindromul de

retragere are selectivitate asupra unui singur organ, aparat sau sistem. De exemplu la unele

persoane apar doar crampe abdominale foarte intense, greaţă şi vomă, ca urmare a

manifestării selective a sindromului de abstinenţă la nivelul aparatului gastro-intestinal. Ca

semne clinice principale ale sindromului de retragere la heroină se remarcă: căscatul,

lăcrimarea. midriaza, diaforeza, rinoreea, tuşea, tremorul, piloerecţia. diareea şi voma. Un

sindrom de abstinenţă netratat se poate manifesta prin adoptarea unei poziţii fetale (pentru a

scădea intensitatea crampelor abdominale) şi prin solicitarea de pături chiar şi în zilele calde

datorită senzaţiei de frig). Pielea pacienţilor poate fi extrem de sensibilă la orice atingere. De

asemenea s-a remarcat şi un sindrom de abstinenţă post acut (PAWS - Post Acute Wythdrawal

Syndrome), care poate dura mai multe săptămâni sau chiar luni (până la 6-8 luni). Acest

sindrom apare după semnele intense ale sindromului de abstinenţă acut şi se caracterizează

prin anxietate, iritabilitate, hiposomnie, schimbări ciclice ale greutăţii, diametrului pupilelor şi

a sensibilităţii centrului respirator, dar mai ales prin “drug craving*”. Aceste efecte, care pot

persista o lungă perioadă de timp, fac ca tratarea dependenţei să fie şi mai dificilă. De

asemenea afectează dramatic şi viaţa de zi cu zi a persoanelor dependente. Diferite semne

fiziologice şi comportamentale ale sindromului de sevraj sunt mediate de mai mulţi receptori

distincţi care implică neurotransmiţători diferiţi. Multe dintre simptomele somatice şi

autonome ale sindromului de abstinenţă se datorează unei creşteri a eliberării de noradrenalină

mediată de receptorii opioizi la nivelul neuronilor noradrenergici din trunchiul cerebral.

Simptomele comportamentale şi motivaţionale ale sindromului de abstinenţă, cum ar fi

răspunsul la stimuli condiţionali şi efectul anorexigen, par să fie cauzate de reducerea

eliberării de dopamină din mezencefal mediată de receptorii opioizi în regiuni cum ar fi

NAcc. Hormonul endogen CRF, precum şi sistemele dinorfină/receptori k sunt de asemenea

activate în timpul expunerii cronice la heroină şi ar putea fi implicate în unele simptome ale

sindromului de sevraj. Un efect important al sindromului de abstinenţă, care favorizează

27

foarte mult recăderile, este „cravingul”. S-a observat o creştere a efectelor de reîntărire

(“reinforcement”) asociate heroinei, precum şi o rată crescută a autoadministrăm heroinei în

timpul sindromului de abstinenţă. Mecanismele implicate în aceste efecte par a fi diferite de

restul simptomelor fiziologice, comportamentale şi motivaţionale ale simdromului de

retragere [UNODC, 2007; Abraham P. et. al, 2008; Adinoff B., 2004; Baconi D., 2005;

Brunton L.L. et. al, 2006, Charney S.D. et. al, 2004; Fernandez H., 1998; Ferreiro C. , 2005;

Galanter M. et. al. 2008; Negus S. et. al, 2009].

II.4. Efecte pe termen lung

Toxicomanii au o aparenţă normală, prezintă constipaţie, anorexie, greaţă şi mioză. în stadii

avansate se produc modificări ale voinţei, atenţiei, afectivităţii şi comportamentului. Scade

rezistenţa organismului, subiectul slăbeşte, ajungând până la caşexie, are faţa palidă, pielea

uscată şi cu erupţii, privirea fixă. secreţii scăzute şi prezintă mioză. La dependenţii de heroină

se mai observă şi urme de ace pe mâini, încheieturi, picioare (mai ales în zona coapsei

interioare) sau gât.

Dependenţa de heroină produce tulburări comportamentale majore şi o degradare fizică şi

psihică a individului care fac existenţa acestuia incompatibilă cu o viaţă normală. Rata

mortalităţii în rândul consumatorilor de heroină este foarte ridicată. Cazurile letale sunt

cauzate de supradozări, sinucideri sau implicarea în acte de violenţă (sunt frecvente cazurile

de moarte violentă). Persoanele dependente pot să recurgă Ia acte criminale (în urma cărora

unii au şi decedat) pentru a face rost de fonduri pentru a-şi procura drogul. De asemenea

supradozările pot fi cauzate de necunoaşterea dozajului, purităţii sau chiar a identităţii

drogului achiziţionat. Mai au loc decese într-un procent ridicat datorită infecţiilor foarte grave

de care pot suferi ca urmare a folosirii unor ace de seringă nesterile şi a folosirii în comun a

seringilor.

Nu s-a demonstrat existenţa unor efecte toxice pe termen lung la nivelul SNC ca urmare a

consumului cronic de heroină. Complicaţiile consumului cronic de heroină se datorează

dependenţei, îngrijirii personale precare, impurităţilor şi substanţelor contaminante, infecţiilor

asociate administrării parenterale nesterile. Aceste complicaţii sunt:

- constipaţia cronică;

- tulburări cognitive datorită hipoxiei rezultate din supradoze repetate nefatale;

- depresii, distimie;

- patologii hepatice: hepatite virale, agravate de consumul concomitent de alcool;

- afectare pulmonară: pneumonii, abcese pulmonare, fibroză pulmonară, tuberculoză

destul de frecvent; chiar edem pulmonar (în supradozare);

- tulburări imunologice (imunosupresia conduce la creşterea incidenţei şi cronicizării

infecţiilor virale şi bacteriene şi la depresarea apărării imune anticanceroase);

28

- tulburări neurologice: neuropatii, ambliopie (cauzată de chinina prezentă ca

adulterant).

- incidenţă crescută a transmiterii VHC sau HIV

- alte complicaţii: abcese cutanate, necroză venoasă, flebită, miozită osifiantă

- tulburări endocrinologice: scăderea libidoului şi impotenţă la bărbaţi, menstre absente

sau neregulate la femei [UNODC , 2007; Abraham P. et. al, 2008; Charney S.D.et. al,

2004; Ferreiro C, 2005; www.rehab-international.org.].

Efecte asupra sarcinii şi nou-născuţilor

Consumul cronic de heroină produce dereglări grave în homeostazia sistemelor în reglarea

cărora sunt implicate opioidele endogene. De exemplu, axa hipotalamo - pituitaro - gonadală

si axa hipotalamo - pituitaro - adrenală sunt anormale la dependenţii de heroină. Astfel

femeile dependente de heroină au cicluri neregulate, iar la bărbaţi s-au observat perturbări ale

performanţei sexuale. Deşi s-au evidenţiat şi cazuri de infertilitate în rândul femeilor

dependente de heroină, de obicei acestea pot să rămână însărcinate. Totuşi, se pare că la

femeile heroinomane există un risc mai crescut de pierdere a sarcinii, naştere prematură sau

de malformaţii ale fătului. La copiii născuţi din mame dependente de heroină există şi un risc

mai crescut de instalare a sindromului morţii subite a copilului (SIDS - Sudden Infant Dealh

Syndrome). Utilizarea repetată a heroinei în timpul sarcinii determină un risc crescut de

instalare a dependenţei psihice la nou născut.

Se pare că tendinţa de instalare a dependenţei la cei ce s-au născut din mame care au

consumat heroină în timpul sarcinii se manifestă şi faţă de alte substanţe de abuz (cum ar fi

cocaina). Acest lucru poate indica că implicarea circuitului dopaminergic al recompensei

reprezintă mecanismul comun pentru majoritatea substanţelor care dau dependenţă psihică. In

anumite studii preclinice, expunerea la opiacee in utero au determinat modificări structurale

temporare şi permanente şi de comportament în rândul puilor de animale de laborator. însă

majoritatea rezultatelor obţinute au fost contradictorii de la un laborator la altul. Diferenţe

semnificative au apărut în ceea ce priveşte densitatea neuronală în diferitele zone ale

creierului, precum şi în nivelul unor neuromediatori şi receptori ai acestora. Cauza probabilă

este răspunsul diferit al fiecărei specii de animale asupra cărora s-a făcut expunerea prenatală

a opiacee. O descoperire mai concludentă a fost că în urma expunerii neonatale la opiacee

rezultă o scădere a sintezei proteice şi de acizi nucleici la nivelul creierului fătului. De

asemenea, majoritatea studiilor pe animale tinere au evidenţiat o scădere a capacităţii de

explorare şi o latenţă crescută a răspunsului la stimuli după expunerea fetală la opiacee

[NIDA, 1990; Brunton L.L. et. al, 2006; Dunlop S.A., 2008].

29

II.5. TRATAMENTUL DEPENDEN ŢEI DE OPIACEE

II.5.1. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT ŞI TIPURI DE INTERVEN ŢII

TERAPEUTICE

Natura tulburărilor determinate de consumul şi dependenţa de substanţe implică o serie de

aspecte specifice care trebuie luate în considerate în orientarea politicilor adresate asistenţei

acestei categorii de pacienţi; acestea includ:

- caracterul unic în cadrul tulburărilor medicale;

- disfuncţii ale controlului comportamental şi ale autoconservării;

- consumul întăreşte în mod direct comportamentul care exacerbează tulburarea;

- abordare mai solicitantă pentru sistemul de asistenţă comparativ cu afecţiunile cronice

sau alte tulburări cognitive sau comportamentale;

- subminează consistenţa intervenţiilor de advocacy (advocacy reprezintă una din

funcţiile de bază ale managementului de caz; în timp ce un profesionist conducând

terapia poate interveni în numele pacientului, managementul de caz este orientat spre a

face serviciile să se potrivească pacienţilor mai mult decât a face pacienţii să se

potrivească serviciilor).

Din aceste motive, tratamentul şi asistenţa dependenţei de droguri trebuie considerat ca un

continuum de servicii, începând de la servicii de minimă complexitate, adresate cazurilor în

care complicaţiile generate de uzul de droguri sunt reduse, până la cazuri de mare

complexitate [ANA, 2005].

Principiile care trebuie respectate în tratarea dependenţei de o substanţă de abuz

sunt, conform NIDA - “Principles of drug addiction treatment” [NIDA, 1999]:

• Nici un tratament nu este valabil pentru toţi pacienţii. Adecvarea intervenţiilor, a

modalităţii de desfăşurare a acestora şi a serviciilor la problemele şi nevoile particulare ale

fiecărui individ este esenţială pentru succesul final de revenire la o funcţionare productivă în

familie, la locul de muncă şi în societate.

• Nevoile de tratament trebuie să fie rapid disponibile. Datorită faptului că indivizii

dependenţi pot fi nesiguri în legătură cu intrarea într-un program de tratament, este esenţială

stilizarea momentului când aceştia sunt gata să înceapă. Aplicanţii potenţiali pentru tratament

pot fi „pierduţi” dacă tratamentul nu este disponibil imediat şi nu este accesibil.

• Tratamentul eficient se adresează necesităţilor multiple ale individului, nu doar

consumului de droguri. Pentru a fi eficient, tratamentul trebuie să se adreseze consumului de

droguri al individului şi oricăror probleme asociate, de natură medicală, psihologică, socială,

vocaţională şi juridică.

30

• Un plan de tratament şi servicii trebuie evaluat continuu şi modificat, atunci când

este necesar, pentru asigurarea faptului că planul răspunde nevoilor individuale de schimbare.

Un pacient poate necesita diverse combinaţii de servicii şi componente terapeutice în timpul

Tratamentului şi recuperării. în completare la consilierea psihologică şi psihoterapie, un

pacient poate necesita medicaţie în anumite etape, sau alte servicii medicale, terapie familială,

consilierea şi îndrumarea părinţilor, reabilitare vocaţională şi servicii sociale sau juridice. Este

esenţial ca abordarea de tratament să fie adecvată vârstei, sexului, etniei, culturii individuale.

• Rămânerea în tratament pentru o perioadă adecvată de timp este esenţială pentru

eficienţa tratamentului. Durata adecvată de timp pentru un individ depinde de problemele şi

nevoile individuale. Cercetările arată că pentru majoritatea pacienţilor o îmbunătăţire

semnificativă apare după aproximativ trei luni de tratament. După ce se atinge acest prag,

intervenţiile suplimentare pot produce, în continuare, progrese către vindecare. Datorită

faptului că de obicei indivizii părăsesc prematur tratamentul, programele trebuie să includă

strategii de angajare şi menţinere a pacienţilor în tratament.

• Consilierea (individuală sau de grup) şi alte terapii comportamentale sunt

componente esenţiale ale tratamentului eficient pentru adicţii. În terapie, pacienţii lucrează

asupra unor teme legate de motivaţie, dezvoltarea abilităţilor de a rezista consumului de

droguri, înlocuirea activităţilor legate de droguri cu activităţi constructive şi plăcute, fără drog

si îmbunătăţirea abilităţilor de rezolvare a problemelor. Terapia comportamentală facilitează,

de asemenea, dezvoltarea relaţiilor interpersonale şi capacitatea indivizilor de a funcţiona în

familie şi societate,

• Medicaţia este un element important al tratamentului pentru mulţi pacienţi, mai ales

atunci când este combinată cu consilierea psihologică şi psihoterapia comportamentală.

Metadona sau altă medicaţie substitutivă sunt foarte eficiente în sprijinirea indivizilor

dependenţi de heroină sau alte opiacee, permiţând stabilizarea vieţii acestora şi reducerea

utilizării drogurilor ilicite. Pentru pacienţii cu probleme psihice atât terapia comportamentală,

cât şi tratamentul medicamentos sunt de importanţă esenţială.

• Indivizii cu dependenţă şi afecţiuni mintale coexistente trebuie trataţi într-o

modalitate integrată. Deoarece afecţiunile mintale şi tulburările adictive coexistă adesea la

unii indivizi, pacienţii care se adresează pentru oricare din cele două condiţii trebuie evaluaţi

şi trataţi pentru ambele afecţiuni.

• Dezintoxicarea fizică este doar o primă etapă în tratamentul adicţiilor şi, în absenţa

altor abordări, oferă puţin pentru schimbarea pe termen lung a comportamentului de consum.

Dezintoxicarea fizică precede în siguranţa managementului simptomelor acute fizice asociate

eu întreruperea consumului de droguri. Chiar dacă dezintoxicarea este rareori suficientă

31

pentru sprijinirea menţinerii abstinenţei pe termen lung a persoanelor dependente, totuşi

pentru anumiţi indivizi este un precursor foarte indicat pentru tratamentul eficient al adicţiei.

• Tratamentul nu trebuie să fie voluntar pentru a fi eficient. Motivaţia puternică poate

facilita progresul tratamentului. Sancţiunile sau pedepsele aplicate în familie, la locul de

munca sau prin justiţie pot duce la creşterea semnificativă atât a cererii de intrare în tratament,

cat şi a ratei de menţinere şi în consecinţă, a ratei de succes a tratamentului.

• Posibilitatea de reluare a consumului de droguri în timpul tratamentului trebuie

monitorizată continuu. Posibilitatea de reluare a consumului de droguri poate apărea pe

parcursul tratamentului. Monitorizarea obiectivă a pacienţilor pe parcursul tratamentului, prin

discuţii, teste urinare sau alte teste, poate ajuta pacienţii să-şi controleze nevoia de a consuma

droguri. O astfel de monitorizare poate evidenţia timpuriu reluarea consumului şi astfel planul

de tratament poate fi ajustat. Feedback-ul adresat pacienţilor care au consumat un drog ilicit

este un element important de monitorizare.

• Programele de tratament trebuie să asigure evaluarea pentru HIV/SIDA, hepatita B

si C, tuberculoza şi alte boli infecţioase, ca şi consilierea pentru sprijinirea pacienţilor în

schimbările comportamentelor cu risc pentru ei înşişi sau pentru alţii. Consilierea poate ajuta

“divizii în evitarea comportamentelor cu risc. De asemenea poate sprijini pacienţii infectaţi în

managementul bolii.

• Recuperarea după o adicţie este un proces pe termen lung şi necesită frecvent

multiple tranşe de tratament. Ca şi în cazul altor boli cronice, recăderile pot apărea în cursul

sau după o etapă de asistenţă eficientă. Persoanele cu adicţie pot necesita tratament prelungit

sau mai multe tranşe de tratament pentru menţinerea abstinenţei şi recuperarea totală a

funcţionării individuale. în menţinerea abstinenţei, adeseori este utilă participarea la grupuri

de auto-suport [NIDA, 1992].

Conform Asociaţiei Americane de Psihiatrie asistenţa tulburărilor rezultate în urma

consumului de droguri sau alte substanţe are trei scopuri:

1. Pacientul întrerupe sau reduce consumul de droguri şi efectele acestuia.

2. Pacientul reduce frecvenţa şi severitatea recăderilor.

3. Pacientul dezvoltă abilităţi psihologice şi emoţionale necesare recuperării şi

menţinerii funcţiilor sale personale, ocupaţionale şi sociale.

Cadrului de referinţă dezvoltat trebuie să i se asocieze un set de recomandări practice, sub

forma unui ghid al managementului clinic [ANA, 2005; UNODC, 2003]. Sistemul de

asistenţă medicală, psihologică şi socială, este structurat pe trei niveluri de intervenţie,

incluzând sistemul de asistenţă medicală ambulatorie (primară şi de specialitate) si

spitalicească, serviciile psihologice şi serviciile sociale. Sistemul include componente

publice, private sau mixte acreditate/autorizate şi este coordonat şi monitorizat de către

32

Agenţia Naţională Antidrog pe baza standardelor de calitate şi în conformitate cu legislaţia în

vigoare.

Centrele de prevenire, evaluare şi consiliere antidrog, unităţi specializate din sistemul de

Sănătate Publică, asigură asistenţa specializată, monitorizarea şi trimiterea spre reinserţia

socială prin intervenţii specifice şi prin servicii cu nivel crescut de specializare [ANA. 2005]

Procesul de acordare a serviciilor de asistenţă medicală, psihologică şi socială are

următoarele etape:

a) evaluarea;

b) includerea într-un program integrat de asistenţă (PIT);

c) elaborarea planului individualizat de asistenţă (PIA);

d) implementarea şi monitorizarea măsurilor prevăzute în planul individualizat;

e) evaluarea implementării măsurilor prevăzute în planul individualizat şi a rezultatelor

acestora [USDHHS, 2005; ANA, 2005].

Evaluarea se realizează pe următoarele arii:

1. Istoric personal şi de consum, semne de intoxicaţie şi/sau sindrom de abstinenţă

rizat pe istoricul personal şi de consum şi pe semnele specifice ale acestora

2. Condiţii bio - medicale şi complicaţii curente care, deşi nu au legătură cu

sindromul de abstinenţă sau intoxicarea, necesită tratament deoarece pot genera riscuri sau pot

complica procesul de asistenţă şi reabilitare.

3. Condiţii psihologice şi/sau psihiatrice şi complicaţii, precum şi alte condiţii care pot

genera riscuri sau pot complicaţii procesul de asistenţă şi reabilitare, cum sunt:

acceptarea/rezistenţa la tratament, potenţial de recădere, continuarea utilizării etc.

4. Condiţii sociale şi familiale care pot fi surse de suport individual, familial sau

comunitar sau pot îngreuna/împiedica procesul de asistenţă şi reabilitare

5. Situaţia juridică anterioară şi prezentă

Evaluarea se constituie în piesa esenţială în tratamentul dependenţei de droguri, atât în ceea ce

priveşte diagnosticul, cât şi gradul de disfuncţionalitate în ariile biologică, psihologică, socială

şi juridică.

Aria 1: Istoric personal şi de consum, semne de intoxicaţie şi/sau sindrom de abstinenţă Aspectele cuprinse în aceasta arie includ:

• Riscul potenţial asociat cu nivelul actual de intoxicaţie acută;

• Posibilitatea simptomelor severe de sevraj sau convulsii, bazat pe:

simptomele prezentate la întreruperea consumului în antecedente; cantitatea,

frecvenţa, caracterul cronic, reducerea recentă a consumului; prezenţa semnelor

curente de sevraj;

33

disponibilitatea surselor externe de sevraj pentru asistarea pacienţi lorpentru a

primi asistenţă în regim ambulatoriu.

Aria 2: Condi ţii bio-medicale şi complicaţii Aspectele cuprinse în această arie includ:

• Depistarea oricărei afecţiuni fizice, care nu este în legătură cu sevrajul sau

intoxicaţia;

• Determinarea tratamentului necesar pentru evitarea sau minimalizarea riscului ca

îmbolnăvirea curentă să interfereze cu procesul de recuperare;

• Depistarea condiţiilor cronice, care pot afecta evoluţia tulburării determinate de

dependenţă sau a tratamentului acesteia;

Aria 3: Condi ţii psihologice sau psihiatrice şi complicaţii; Acceptarea/ rezistenţa la

tratament; Potenţial de recădere, continuarea utilizării, alte probleme

Se referă la existenţa unor tulburări psihologice şi psihiatrice care generează riscuri sau

complicaţii în tratament sau probleme cronice care pot afecta progresul în tratament, în

legătură sau nu cu consumul de droguri. Include şi existenţa capacităţii de rezolvare a

activităţilor zilnice, dorinţei de angajare în tratament, de schimbare şi prevenire a recăderilor

Aria 4: Condi ţii sociale şi familiale

Acestea se referă la mediul de recuperare şi mediul de viaţă. în această arie se evaluează

mediu! exterior pacientului şi impactul acestuia asupra recuperării, existenţa pericolului

potenţial pentru siguranţa pacientului sau angajarea în tratament, a surselor de suport

individual, familial sau comunitar.

Aria 5: Situaţia juridic ă

Situaţia juridică reflectă, în ansamblu, atitudinea “pacientului'* faţă de ordinea de drept. O

eventuală încălcare a normelor de drept exprimată în antecedentele penale în legătură sau nu

cu drogurile constituie un reper important în orientarea intervenţiilor specifice. In mod

concret, criteriile din această arie sunt informaţii/date determinate despre pacienţi, înscriindu-

se în istoricul comportamental al acestora [UNODC, 2003; ANA, 2011; NIDA, 1992; ANA,

2005; EMCDDA, 2003].

Planul individualizat de asistenţă cuprinde o serie de componente funcţionale, ce constau in

totalitatea activităţilor destinate asistenţei consumatorilor de droguri, în concordanţă cu

nevoile depistate, a căror aplicare se desfăşoară în centre, servicii sau programe, de-a lungul

unui continuum de servicii. Componentele se constituie în general din două tipuri de

intervenţii:

a. farmacologice, care se desfăşoară sub controlul şi responsabilitatea echipei medicale

şi sunt dezvoltate în sensul restabilirii echilibrului consumatorului de droguri prin intermediul

mijloacelor farmacologice.

Obiectivele includ:

34

tratamentul intoxicaţiei acute sau a sindromului de abstinenţă atenuarea efectelor pozitive

(plăcute, de creştere a energiei) a drogului de abuz; inducerea unor efecte indezirabile la

consumul de drog (efect adversiv); înlocuirea drogului de abuz cu un altul, cu efect antagonic;

- tratamentul complicaţiilor sau a altor probleme concomitente.

b. psiho-sociale: terapiile cognitive-comportamentale, comportamentale, de familie, de

grup, psihodinamică, interpersonale, grupuri de auto-suport, suport mutual.

Evaluarea este coordonată şi/sau efectuată de managerul de caz sau de personalul de

specialitate cu competenţe în domeniul asistenţei sociale, psihologie, medical din cadrul

serviciilor autorizate, cu ajutorul unor echipe interdisciplinare de specialişti. In general, s-a

constat o creştere a numărului pacienţilor cu probleme psihiatrice în concomitentă cu

tulburarea de consum ceea ce face necesară dezvoltarea unei abordări unitare si specifice.

În încadrarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare severitatea afecţiunii concomitente,

ca factor decizional Ia această categorie de pacienţi.

Pentru pacienţii cu diagnostic dual, inclusiv cei cu schizofrenie, tulburări emoţionale sau de

personalitate severe (cum ar fi borderline), sunt necesare programe speciale pentru .ratamentul

dependenţei. In alte circumstanţe, cum ar fi schimbările de dispoziţie sau anxietatea, condiţii

care sunt mult mai stabile şi în care simptomele nu interferează semnificativ cu alte activităţi,

pacienţii pot fi trataţi în programele integrate de asistenţă. Criteriile enumerate pe arii se pot

regăsi în selecţia unuia sau mai multor PIT-uri, dat fiind .aracterul complex al tulburării

adictive, dar şi necesităţii păstrării unui grad de flexibilitate. Deşi definitorii, criteriile

specifice pot păstra acest caracter doar într-o faza iniţială a planificării, pentru ca ulterior să

devină semnificative criterii mai puţin selective, dar mult mai semnificative pentru progresul

fiecărui caz. Criteriile rezultate din aria socială şi juridică pot avea o importanţă cel puţin

egală cu cele ale istoricului de consum sau cele medicale în selecţia PIT şi stabilirea planului

individualizat, dat fiind caracterul mandatoriu, sau personalizat al acestora [UNODC, 2003;

ANA, 2005; Vanderplasschen W., 2006]. Există patru programe integrate de asistenţă

elaborate de Agenţia Naţională Antidrog. Pentru Includerea într-unui din cele 4 PIT sunt

necesare unul sau mai multe dintre criteriile enumerate la fiecare arie. în aplicarea

programelor integrate de asistenţă se urmăresc obiectivele esenţiale ale asistenţei

consumatorilor de droguri: întreruperea consumului şi/sau -educerea efectelor acestuia,

prevenirea sau reducerea frecvenţei şi intensităţii recăderilor, dezvoltarea capacităţii

psihologice şi sociale necesare refacerii funcţionării personale şi sociale. Nici un program de

asistenţă nu este cel mai bun, ci există programe adecvate nevoilor depistate. Chiar dacă

fiecare program integrat implică folosirea întregii palete de resurse de asistenţă, acestea nu

vor fi toate potrivite Ia toţi pacienţii [NIDA, 1992; ANA, 2005; Vanderplasschen W., 2006].

35

Tratamentul medicamentos al dependenţei de opiacee

în general, tratamentul dependenţei de opiacee include: detoxifierea şi reabilitarea erapia

de întreţinere).

Detoxifierea se realizează utilizând:

a.) Substanţe opioide :

• agonişti care determină sindrom de retragere mai puţin intens (compuşi cu

durată de acţiune mai lungă, de exemplu, metadona);

• antagonişti sau agonişti par ţiali / agonişti - antagonişti administraţi în doze

mici în scopul refacerii sensibilităţii la opioide endogene, (de exemplu

naloxon, nalmefen);

b.) Substanţe nou - opioide :

• agonişti alfa 2 presinaptici adrenergici, (de exemplu clonidina);

• (32 - blocante centrale, care inhibă secreţia centrală de noradrenalină, cu scopul

ameliorării sindromului de retragere.

În cadrul reabilitării, terapia de întreţinere se face cu următoarele substanţe:

• agonişti: metadona, levometadil acetat;

• agonişti - antagonişti: buprenorfina;

• antagonişti ai receptorilor opioizi: naltrexon.

Tratamentul medicamentos al dependenţei de heroină urmăreşte înlăturarea simptomelor

sindromului de abstinenţă, diminuarea dorinţei de administrarea a heroinei în timpul

sindromului de abstinenţă şi reducerea toleranţei Ia heroină precum şi alegerea celor mai bune

. ariante terapeutice consecutive tratării sindromului de abstinenţă [Brunton L.L., 2006].

Problema dorinţei de administrare a heroinei în timpul sindromului de sevraj a fost studiată pe

şoareci şi maimuţe de laborator, rezultatele putând da indicii asupra acestui efect la oameni.

Simptomele sindromului de abstinenţă pot fi tratate şi prevenite prin 3 tipuri principale de

abordări terapeutice.

Primul mod de abordare se bazează pe fenomenul de toleranţă încrucişată a tuturor

substanţelor opiacee. Toleranţa încrucişată are loc când în urma administrării repetate a unei

anumite substanţe se instalează toleranţa nu numai pentru respectivă substanţă, dar şi pentru

restul substanţelor din aceeaşi clasă cu aceasta. Astfel consumatorii cronici de heroină

dezvoltă toleranţă şi pentru celelalte opiacee, iar dezintoxicarea acestora se poate realiza cu

orice substanţă care activează receptorii opioizi. Pe acest principiu se bazează terapia de substituţie (“farmacoterapia cu agonisi”, “terapia

de înlocuire cu agonisi”, “terapia cu agonist asistată”). Conform definiţiei OMS, aceasta

reprezintă administrarea, sub supraveghere medicală, a unei substanţe psihoactive cu regim de

nrescipţie, farmacologic înrudită cu cea generatoare a dependenţei, pentru atingerea unor

36

scopuri de tratament definite. Terapia de substituţie a heroinomaniei cuprinde medicamente

din clasele indicate în figura 14: in prezent, metadona se utilizează pe larg în tratamentul

substitutiv al dependenţei de heroină. De la sfârşitul anilor 1980, rata de introducere a

menţinerii pe metadonă ca modalitate de tratament a crescut. în 2001, 24 ţări din UE, precum

şi Bulgaria. România şi Norvegia introduseseră această modalitate de tratament. Cu toate

acestea, scara şi acoperirea acestui tip de tratament diferă în mod considerabil între ţări.

In ultima vreme, un interes crescut îi este acordat buprenorfinei. derivat de semisinteză al

tebainei, agonist parţial al receptorilor opioizi p. Este clasificată în tabelul III al Convenţiei

asupra Substanţelor Psihotrope (1971) şi folosită ca analgezic in Europa si Australia din anii

1980, când specialiştii americani sugerau că există o bază ştiinţifică pentru folosirea

buprenorfinei în terapia de substituţie. Franţa a fost printre primele ţări europene în care, la

începutul anilor 1990, s-a folosit pe scară mică buprenorfina în tratamentul dependenţei de

opiacee; baza legală a fost adoptată în 1996. în 2002 a fost aprobată în SUA de FDA pentru

terapia de substituţie. Combinaţia buprenorfina şi naloxon a fost lansată pe piaţa UE în anul

2010 ca alternativă la buprenorfina singură, în scopul reducerii consumului de droguri opiacee

prin injectare.

Buprenorfina are afinitate pentru receptorii p faţă de care este agonist parţial, dar legarea este

toarte stabilă. Are bună absorbţie la nivelul mucoasei bucale, de aceea se administrează

sublingual.Induce dependenţă fizică slabă, intensitatea simptomelor sindromului de abstinenţă

a întreruperea tratamentului fiind mult mai redusă decât în cazul metadonei. Comparativ cu

netadona, avantajele buprenorfinei sunt: risc redus de toxicitate la doze mari, este potenţial

eficace la doze mai mici decât cele recomandate, simptomele de abstinenţă la întreruperea

administrării sunt mai puţin grave, un potenţial mai scăzut de abuz şi de deturnare pe piaţa

legală. Avantajele metadonei constau în: cost mai redus, este mai eficientă la pacienţi cu :

toleranţă mare, rata de menţinere în tratament este mai mare.

37

Principalele avantaje ale opiaceelor agoniste/parţial agoniste folosite în tratarea

aependenţei de heroină sunt:

o nu se administrează parenteral;

o au o compoziţie cunoscută;

o durată lungă de acţiune;

o capacitate de reîntărire mult mai mică decât a heroinei;

o administrarea sub supraveghere medicală.

Studii controlate au demonstrat că utilizarea dozelor potrivite ale acestor medicamante în

cadrul unui tratament de substituţie susţinut şi prelungit determină în rândul heroinomanilor:

o diminuarea consumului ilicit de opiacee;

o diminuarea consumului altor droguri;

o diminuarea activităţii criminale;

o diminuarea utilizării în comun a seringilor şi a transmiterii infecţiilor

bacteriene şi virale ca urmare a folosirii nesterile a acelor de seringă (inclusiv

HIV);

o îmbunătăţirea activităţii sociale;

Figura 14. Medicamente utilizate în terapia de substituţie a heroinomaniei retras în 2001 de pe piaţa europeană (risc de tulburări ventriculare) sub forma asocierii cu

buprenorfina - SUBOXONA”

38

o îmbunătăţirea sănătăţii mintale.

O a doua abordare terapeutică este utilizarea agoniştilor presinaptici (clonidina, lofexidin,

Fig. 15) cu scopul reducerii simptomelor sindromului de abstinenţă cauzate de hiperfuncţia

adrenergică.

Figura 15. Medicamente utilizate în ameliorarea sindromului de abstinenţă la heroinomani

A treia abordare a tratării dependenţei de heroină implică activarea sistemului opioid endogen nemedicamentos,

utilizând acupunctura sau stimularea electrică transcutanată. Deşi a:ractive din punct de vedere teoretic, aceste

metode nu s-au dovedit deocamdată practice. J altă metodă propusă, dar în acest moment destul de controversată,

este cea a detoxifierii rapide prin administrarea de antagonişti ai receptorilor opioizi sub anestezie generală

VNODC, 2003; USDHHS, 2005; UNODC. 2007; ANA. 2005; Galanter M.et. al. 2008]. E\oluţia în înţelegerea

mecanismelor neuronale şi a interacţiunii între diferitele transmisii eurochimice implicate în

toxicodependenţă determină experimentarea unor noi posibilităţi de tratament a dependenţei

de heroină şi a altor substanţe de abuz. în acest sens s-au obţinut -ezultate preclinice

promiţătoare în dezintoxicarea opioidă umană pentru:

ibogaină (alcaloid natural ce acţionează la nivelul transmisiei serotoninergice,

situsurilor k opioid, nicotinic, receptorilor glutamatergici EAA, NMDA);

antagonişti ai receptorilor cannabinoizi CB1 [NIDA 1992, EMCDDA, 2003,

Brunton L.L. et. al, 2006].

După o reducere progresivă a simptomelor de abstinenţă, anumite simptome pot reapărea şi

anumite simptome mai blânde pot persista o perioadă îndelungată după încetarea

tratamentului de dezintoxicare. Pentru a combate şi a preveni aceste simptome reziduale,

precum şi pentru a combate eventualele patologii asociate heroinomaniei, se pot asocia

anumite substanţe medicamentoase adjuvante terapiei principale de dezintoxicare.

Nu există un consens general asupra utilizării anumitor medicamente adjuvante în timpul

dezintoxicării. Tranchilizantele sau sedativele pot contracara stările de anxietate, nelinişte ale

pacienţilor şi pot diminua dorinţa acestora de a-şi administra heroină. Dar astfel de

medicamente pot, în cel mai bun caz, să uşureze o parte din manifestările sindromului de

abstinenţă. Substanţele tranchilizante şi hipnotice pot fi utilizate mai ales în cazul unei

39

hiposomnii accentuate a pacientului. Tratarea suplimentară a hiposomniilor severe este foarte

importantă deoarece acestea determină şi dificultăţi mari în gestionarea de către pacient şi a

celorlate simptome de abstinenţă.

Barbituricele nu ar trebui să fie utilizate pentru tratarea hiposomniilor datorită riscului crescut

de abuz şi al indicelui terapeutic mic. Pentru această tulburare asociată sindromului de

abstinenţă au fost propuse mai multe medicamente: benzodiazepine (cum ar fi: flurazepam,

clonazepam, oxazepam), hipnoinductoare (zolpidem), alte anxiolitice (hidroxizină) sau

antidepresive (trazodon). Deoarece numeroşi heroinomani ar putea abuza şi benzodiazepinele,

asocierea şi schemele de tratament care includ şi astfel de medicamente trebuie făcută cu

roarte mare grijă.

Alte tipuri de medicamente care pot ameliora alte simptome de abstinenţă:

AINS (600-800 mg ibuprofen p.o. la 6-8 ore sau 30 mg ketorolac trometamină i.m.

la 6 ore, nu mai mult de 5 zile) pentru crampele musculare sau durere;

antispastice parasimpatolitice (10 mg diciclomin p.o. la 6 ore) pentru crampele

abdominale;

subsalicilat de bismut după fiecare episod diareic;

antivomitive (10 mg proclorperazină i.m. la 8 ore sau 8 mg ondansentron la 8 ore)

pentru greaţă şi vomă.

Mai există şi alte măsuri adiţionale care ar putea ajuta în terapia de dezintoxicare de heroină:

băi fierbinţi, exerciţii fizice sau diferite diete. Cu excepţia existenţei unui deficit nutriţional

specific, niciun regim dietetic încercat nu a adus beneficii tratamentului de dezintoxicare.

Totuşi, deoarece pacienţii dependenţi de heroină suferă deseori şi de malnutriţie, este indicat

să li se administreze vitamine şi suplimente minerale [ANA, 2005; Abraham P. et. al, 2008,

Brunton L.L. et. al, 2006].

40

II.5.2. METADONA - PRINCIPALA OP ŢIUNE TERAPEUTIC Ă ÎN TRATAMENTUL SUBSTITUTIV AL DEPENDEN ŢEI DE HEROIN Ă

II.5.2.1. încadrare chimică şi farmacologică, proprietăţi fizico-chimice

În cadrul terapiei de substituţie pentru tratarea toxicodependendenţei de heroină, un rol

esenţial îi are metadona, agonist opioid de sinteză cu profd farmacologic similar morfinei.

Metadona ((RS)-6-(Dimetilammino)-4,4-difenilheptan-3-ona, Fig. 15) este un analgezic

opioid de sinteză, derivat de fenilheptilamină, cu durată lungă de acţiune. în prezent,

metadona este singurul agonist total al receptorilor opioizi aprobat pentru tratamentul de

substituţie a dependenţei de heroină, se prezintă sub forma a doi enantiomeri:R-(L-/levo-)

metadona şi S-(D-/dextro-) metadona, care au aceeaşi formulă chimică dar un aranjament

spaţial diferit. În terapie se utilizează de obicei amestecul racemic (50:50) al celor doi

enantiomeri. Dintre cei doi izomeri optici doar L-metadona are activitate semnificativă asupra

receptorilor µ, având o potentă a acţiunii analgezice de aproximativ 50 de ori mai mare decât

izomerul D. D-metadona nu determină nici deprimare respiratorie şi nici nu are potenţial

adictiv, dar prezintă acţiune antitusivă. De asemenea L-metadona are o rată de eliminare

medie mult mai crescută decât izomerul dextro.

Clorhidratul de metadona este o pulbere cristalină, albă. solubilă în apă, cu punct de topire

235° C, pKa = 8,3.

Metadona a fost prima oară sintetizată de către nazişti în timpul celui de-al Doilea Război

Mondial atunci când rezervele de opiu au fost epuizate. Herman Goring (şeful suprem al

Luftwaffe) şi succesorul lui Hitler au încercat să suplinească această lipsă şi astfel s-a ajuns să

se impună companiilor farmaceutice şi chimice germane obţinerea unei substanţe opiacee de

sinteză [Abraham et al, 2008, Baconi. 2005].

41

II.5.2.2. Proprietăţi farmacocinetice

Metadona are o absorbţie bună şi rapidă la nivelul tractului gastrointestinal, putând fi

detectată în sânge după 30 de minute de la administrarea orală. Atinge o concentraţie

plasmatică maximă după 4 ore după administrarea orală şi după 1-2 ore în cazul administrării

parenterale (s.c. sau i.m.). Se leagă în proportţie de 90% de proteinele plasmatice, fapt ce

explică durata lungă de acţiune. Are o distribuţie largă în ţesuturi, realizând concentraţii mai

ridicate în ficat plămâni, rinichi şi ţesutul adipos decât în sânge. In cazul unei administrări

repetate are loc o acumulare progresivă în ţesuturi. Când administrarea este discontinuă se

menţin concentraţii plasmatice scăzute de metadonă datorită eliberării lente din situsurile de

legare extravasculare. Probabil că acest proces contribuie la apariţia unui sindrom de

abstinenţă post acut, deşi blând ca simptomatologie. Traversează bariera placentară şi se

concentrează în laptele matern.

Se biotransformă masiv la nivelul ficatului şi probabil într-o proporţie mai mică de către unele

enzime intestinale. La nivel hepatic se metabolizează prin N-demetilare, urmată de ciclizare

când se obţin cei doi metaboliţi principali: EDDP (2-etiliden-l,5-dimetil-3,3-difenilpirolidina)

si EDMP (2-etil-5-metil-3,3-difenil-l-pirolina) (Fig. 16). Ambii sunt inactivi. într-o proporţie

mică are Ioc hidroxilarea la metadol, urmată de N-demetilarea la normetadol. Mai pot avea

loc şi alte reacţii metabolice mai puţin semnificative, cunoscându-se cel puţin 8 metaboliţi ai

metadonei.

Figura 16. Principalele biotransformâri metabolice ale metadonei

42

Metaboliţii alături de metadona netransformată se elimină în continuare predominant urinar,

dar şi biliar. Are caracter bazic (pKa 8,94 la 25°C) şi de aceea cantitatea de metadonă

excretată urinar creşte atunci când urina este acidifiată. în 24 de ore se elimiă urinar între 20 şi

60% din doza administrată, dintre care 33% sub forma substanţei nebiotransformate, până la

43% sub formă de EDDP şi 5-10% sub formă de EMDP. Timpul de înjumătăţire (ti/2) al

metadonei variază între 15 şi 40 de ore. Are o biodisponibilitate p.o. de până la 80%. Doza

necesară pentru a produce toleranţa încrucişată cu heroina (fenomenul ce stă la baza terapiei

de substituţie) depinde de nivelul de toleranţă al pacienţilor pentru opioidul de scurtă durată.

Din cauza biodisponibilităţii crescute şi a timpului mai lung de înjumătăţire o doză adecvată

de metadonă administrată oral suprimă simptomele sindromului de abstinenţă, precum şi

impulsul de administrare a heroinei, pentru 24 până la 36 de ore la majoritatea pacienţilor

heroinomani. în cazul pacienţilor cu nevoi speciale poate fi necesară administrarea metadonei

de mai multe ori pe zi. Metadonă se administrează intramuscular numai în cazul pacienţilor

cărora nu le poate fi administrată p.o., cum ar fi persoanele sub tratament pentru adicţia de

heroină care sunt spitalizaţi pentru o procedură medicală de urgenţă. După iniţierea

tratamentului cu metadonă, concentraţia de stare staţionară (Css) a metadonei se ?bţine de

obicei în 5-7,5 zile, timpul corespunzător unor 4-5 ti/2 ale metadonei. Clearence-ul metadonei

variază considerabil de la un individ la altul. Nivelul seric al metadonei (SML -Serum

Methadone Level) şi semiviaţa de eliminare a acesteia sunt influenţate de o serie de factori,

cum ar fi: absorbţia, metabolismul şi legarea de proteinele plasmatice, schimbările pH-ului

urinar, administrarea altor medicamente, administrarea de vitamine sau produse vegetale,

urmarea unor diete, condiţii fiziologice (vârstă, sarcină). Măsurarea SML este un indice foarte

important asupra eficienţei sau riscului de apariţie a reacţiilor adverse în cadrul tratamentului

de substituţie cu metadonă. în mod normal valoarea maximă a SML se atinge după 2-4 ore de

la administrare, scăzând apoi progresiv la o valoare minimă la 24 de ore de la administrare.

Deşi majoritatea studiilor au demonstrat o corelaţie strânsă între doza de metadonă şi SML, la

anumiţi pacienţi această relaţie nu este liniară. Raportul dintre valoarea maximă şi minimă a

SML timp de 24 de ore poate fi utilă clinic, anumiţi cercetători susţinând că valoarea maximă

a SML poate fi de cel mult de 2 ori mai mare decât valoarea minimă a SML. Majoritatea

studiilor arată că pentru suprimarea impulsului pentru drog este necesară realizarea unor SML

de 150 - 600 ng/mL [USDHHS, 2005; UNODC, 2007; Abraham et. al, 2008; Brunton L.L. et

al, 2006; Creştea A.N., 2006; Galanter M., 2008; Moffat A.C. et. al, 2004].

Metadonă este metabolizată hepatic de către izomorfe ale citocromului CYP450. cum ar fi

CYP3A4 (cea mai abundentă), CYP2B6. CYP2D6, şi posibil într-o proporţie mai mică de

CYP1A2, CYP2C9 şi CYP2C19. D-metadona şi L-metadona sunt metabolizate diferit de

către enzime diferite. De asemenea există o destul de mare variabilitate interindividuală în

43

metabolismul metadonei datorită influenţei numeroşilor factori genetici sau de mediu. O parte

din sistemele enzimatice implicate în biotransformarea metadonei participă şi la

biotransformarea altor medicamente: benzodiazepine, antidepresive, antibitioce şi agenţi

antivirali (cum ar fi unele antiretrovirale utilizate în SIDA). Pot apărea interacţiuni

farmacocinetice cu semnificaţie clinică la asocierea cu aceste medicamente (Tabelul nr. 4).

Aceste interacţiuni medicamentoase ale metadonei nu sunt deloc de neglijat: efectele sedative

sunt potenţate de anxiolitice. neuroleptice. antidepresive, alcool, iar unii inhibitori enzimatici

(unele antibiotice) şi agonişti morfinici (codeina) favorizează deprimarea respiraţiei.

Inductorii enzimatici (fenobarbital, carbamazepina) pot scădea nivelul sanguin al metadonei

cu riscul apariţiei sevrajului. Mai ales la începutul tratamentului metadona poate creşte

activitatea CYP3A4, astfel accelerându-şi propriul mecanism la anumiţi indivizi. Izoforma

TYP2D6 metabolizează selectiv izomerul levo al metadonei. Producţia acestei enzime este

influenţată de factori genetici. O mică parte a populaţiei nu produce cantităţi suficiente de _

YP2D6, în timp ce o altă mică parte prezintă o activitate foarte crescută a CYP2D6. Pentru

ultimul grup de indivizi sunt necesare doze mai mari de metadona pentru a compensa rata mai

mare de metabolizare a L-metadonei. De asemenea s-au observat variaţii mari interindividuale

a activităţii CYP3A4 şi CYP1A2.

Tabel nr. 4 Interacţiunile metadonei cu alte medicamente [USDHHS, 2005]

Medicament Efecte asupra metadonei

Mecanism posibil Observaţii

Amitriptilin ă Diminuarea clearance-ului Inhibiţia uneia sau a mai multor izoforme CYP(1A2,

2C9, 2C19, 2D6, 3A4)

Relevanţă clinică neclară

Amprenavir Niveluri serice scăzute, posibilă diminuare a

efectelor opioide

Inducţia CYP3A4 O scădere medie cu 65% a SML la 5 pacienţi cărora Ii

s-a administrat şi o formă asociată de amprenavir şi

abacavir, amprenavir reprezentând agentul inductor

enzimatic riprofloxacină Creşterea efectelor

opioide Inhibiţia CYPIA2 sau/şi CYP3A4

Cazuri raportate de sedare, confuzie şi deprimare

respiratorie Diazepam Creşterea efectelor

opioide Mecanism neclar;

probabil nu o interacţiune

faramacocinetică

Relevanţă clinică neclară

Efavirenz Niveluri serice scăzute şi diminuarea efectelor

opioide

Inducţia CYP3A4 0 reducere medie cu 57 % a ASC (aria de sub curbă)

Creşterea efectelor Mecanism neclar Relevanţă clinică neclară

Etanol opioide şi potenţarea sedării

Fluconazol Diminuarea clearance-ului şi creşterea SML

Inhibiţia CYP3A4 Creşterea ASC cu 35% la 13pacienţi după administrarea de 200 mg/zi timp de 14 zile

44

Fluoxetină Creşterea SML Inhibiţia CYP2D6 (stereoselectivitate pentru L-metadonâ)

Creşte medie a nivelurilor plasmatice cu 32% pentru L-metadonă. Dar nu şi pentru D-metadonă, la 7 pacienţi

Fluvoxamină Creşterea SML şi creşterea efectelor opioide

Inhibiţia uneia sau a mai multor izoforme CYP (1A2, 2C19, 3A4, 2C9)

Cazuri raportate de hipoventilaţie. hipoxemie severă şi hipercapnie; alte cazuri raportate de simptome ale sindromului de abstinenţă la oprirea administrării fluvoxaminei; un caz raportat de utilizarea a fluvoxaminei pentru reducerea metabolizării metadonei indusă de barbiturice

Moclobemid Creşterea efectelor opioide

Inhibiţia CYP2D6 sau/şi CYP1A2

Cazuri raportate de simptome ale sindromului de abstinenţă la oprirea administrării moclobemidului

NelFinavir Diminuarea SML Inducţia CYP3A4; posibil inducţia glicoproteinei P

Diminuarea medie a nivelurilor plasmatice cu 55 %

Nevirapin Diminuarea SML şi a efectelor opioide

Inducţia CYP3A4 Cazuri raportate de diminuare marcată a SML şi sindrom de abstinenţă sever

Paroxetină Creşterea SML Inhibiţia CYP2D6 (stereoselectivitate pentru L-metadonă)

Creşterea nivelurilor plasmatice de L-metadonă în cazul a 8 metabolizatori rapizi CYP2C6 (cu 32%), dar nu şi în cazul metabolizatorilor lenţi CYP2D6 (cu 3%)

Fenobarbital Diminuarea SML şi a efectelor opioide

Inducţia CYP3A4 Cazuri raportate de reducere cu 31% a valorii minime a SML

Fenitoină Diminuarea SML şi a efectelor opioide

Inducţia CYP3A4 Cazuri raportate de sindrom de abstinenţă moderat sau sever

Rifampicină Diminuarea SML şi a efectelor opioide

Inducţia CYP3A4 Cazuri raportate de sindrom de abstinenţă sever

Ritonavir Diminuarea SML şi a efectelor opioide

Inducţia CYP3A4; posibila inducţie a glicoproteinei P;

posibila inducţie a CYP2C19 sau/şi CYP2B6

care ar putea explica inducţia mai mare a

metabolizării D-metadonei faţă de L-metadonă

Diminuarea cu 36% a ASC la 11 pacienţi după 14 zile de

tratament; mare variabilitatea interindividuală

în ceea ce priveşte diminuarea SML

Sertralină Creşterea SML Inhibiţia uneia sau a mai multor izofonne CYP (3A4,

2D6, 1A2. 2C9, 2C19)

Nu s-au raportat reacţii adverse la utilizarea unor doze crescute de sertralină

Spironolactonă Creşterea clearence-ului Inducţia CYP3A4 Clearance-ul s-a determinat la pacienţi cărora li s-a

administrat metadona pentru durererea din cancer

45

II.5.2.3. Proprietăţi farmacodinamice

Metadona este un agonist total forte al receptorilor opioizi p şi k. De aceea efectele metadonei

sunt similare din punct de vedere calitativ cu efectele opioidelor cu durată scurtă de acţiune

heroină, morfină). Acţiunea asupra receptorilor opioizi este determinată la nivel molecular de

nhibarea adenilatciclazei (care determină creşterea concentraţiei de AMPc), creşterea duratei

de deschidere a canalelor de K+ şi diminuarea duratei de deschidere a canalelor de Ca2+. De

asemenea s-a demonstrat că inhibă recaptarea serotoninei şi este şi un antagonist necompetitiv

al receptorilor NMDA.

Având din punct de vedere calitativ acţiuni farmacodinamice asemănătoare heroinei, se poate

>?une că şi metadona este un drog. Dar atunci când este administrată o singură dată pe zi, pe

cale orală, în doze adecvate, poate să suprime pentru 24 de ore impulsul de a lua heroină.

Administrată intramuscular sau oral suprimă durererea pe o durată de 4-6 ore. Efectul miotic -

deprimant respirator poate fi observat chiar la mai mult de 24 de ore de la administrarea anei

singure doze. După administrarea repetată la anumiţi pacienţi s-a evidenţiat o sedare marcată.

Efectele la nivel urinar, antitusiv. neuroendocrin, asupra tonusului biliar sunt de asemenea

similare din punct de vedere calitativ cu efectele opioidelor de scurtă durată. Insă atunci când

este folosită în doze corespunzătoare în tratamentul de întreţinere, nu creează efecte euforice,

de sedare sau analgezice. Dozele de întreţinere se stabilesc individual, pe baza SML, greutăţii

corporale şi a toleranţei la opiacee.

II.3.2.4. Profil farmacotoxicologic

Efectele şi reacţiile adverse iniţiale ale metadonei cuprind: analgezie şi suprimarea durerii, o

senzaţie de bine pană la euforie (metadonă poate genera o stare de visare, mai puţin intensă,

dar de durată mai lungă decât heroina), confuzie, depresie, mioză, dificulăţi de vedere sau

vedere dublă, vasodilataţie, efecte endocrine (scăderea libidoului, modificări menstruale),

greaţă şi vomă, scăderea apetitului, transpiraţie excesivă, retenţie urinară, constipaţie intensă,

uşoară hipotermie, bradicardie, hipotensiune, palpitaţii, greutăţi în respiraţie, mâncărimi,

erupţii cutanate faciale, probleme dentare recurente. Asocierea altor medicamente poate

determina potenţarea efectelor secundare.

Efectele secundare au o frecvenţă şi o intensitate mult redusă faţă de opioidele de scurtă

durată. Cel mai frecvent s-au observat efectele secundare de la nivel gastro-intestinal,

manifestate prin constipaţie, greaţă şi vomă. însă în câteva studii s-au observat efecte extrem

de periculoase la nivel cardiovascular, cu prelungirea intervalului QT şi apariţia patologiei de

torsadă a vârfurilor cu letalitate ridicată.

46

în general se consideră că tratamentul cu metadonă este sigur. Efectele secundare sunt

similare celorlaţi agonişti totali ai receptorilor opioizi. dar sunt mult mai puţin severe. Nu

există dovezi de alterare a abilităţilor cognitive sau a performanţelor psihomotorii. De

asemenea nu s-au evidenţiat afectarea unor organe în urma consumului cronic de metadonă im

cadrul tratamentelor de dezintoxicare.

Există puţine efecte pe termen lung ca urmare a consumului de metadonă: creşterea în

greutate (probabil determinată de retenţia de lichide şi de modificările de dietă), probleme

dentare (ca urmare a hiposalivaţiei), modificări endocrine (impotenţă, scăderea libidoului,

modificarea ciclului menstrual). De asemenea poate agrava o ală patologie coexistentă la

mvelul ficatului sau rinichiului. Aceste efecte pot dispărea prin ajustarea dozei. Consumul

hazardat (chiar şi sub tratament) al metadonei se manifestă prin următoare >imptomatologie:

vertij puternic, frisoane, hipotensiune, piele rece şi lipicioasă, cianoză cutanată, unghială şi la

nivelul buzelor, constipaţie, alură ventriculară scăzută, mioză, tremor, convulsii, comă,

bradipnee, apnne, stop respirator (uneori fatal în 2-4 ore). [USDHHS, 2005; USDHH, 2007;

Abraham P. et. al, 2008; Brunton L.L. et al, 2006; UNODC, 2003; Cristea A.N., 2006;

Baconi, 2005]

Intoxicaţia cronică cu metadona

Deşi prezintă un caracter adictiv mai scăzut decât heroina, metadona poate determina cele 3

efecte adverse caracteristice toxicodependenţei de opiacee: toleranţa, dependenţa fizică şi

dependenţa psihică.

S-a observat în cazul pacienţilor cărora li se adiminstrează zilnic metadona dezvoltarea unei

toleranţe parţiale pentru efectele: vomitiv, anorexigen. miotic, sedativ. deprimant respirator şi

pentru efectele cardiovasculare ale metadonei. Toleranţa se dezvoltă mai lent ca la heroină

mai ales faţă de efectele deprimante. Acest fenomen se poate explica prin efectele cumulative

ale metadonei şi metaboliţilor săi.

Consumul prelungit de metadona determină dependenţă cu apariţia unui sindrom de sevraj

sever, dar tardiv, în cazul întreruperii brutale a administrării. De aceea se recomandă aducerea

treptată a dozelor de metadona. cu 5 mg mai puţin pe zi. în scopul dobândirii abstinenţei

totale.

Sindromul de abstinenţă este asemănător cu cel de la morfină şi heroină, însă se instalează ent

şi are puţine simptome severe. Se caracterizează prin nelinişte, instabilitate, slăbiciune,

anxietate, depresie, febră, frisoane, tahicardie, crampe abdominale, anorexie, greaţă, vomă,

diaree, spasme intestinale.

Deşi se instalează mai lent, în 24 - 48 de ore. sindromul de abstinenţă la metadona durează

mai mult, 10-20 de zile, chiar mai mult uneori, decât la heroină. Sindromul de abstinenţă

generat le sistarea administrării de metadona este mai puţin intens, dar cu o durată mai lungă

47

decât .el ce urmează întreruperii consumului de morfină sau heroină (Fig. 17). De asemenea s-

a observat şi un sindrom de abstinenţă post acut similar celui observat la heroină, dar de

asemenea cu o durată mai lungă.

Figura 17. Comparaţia profilului sevraj ului la heroină cu profilul sevraj ului la metadona

Totuşi dozele relativ mari ce sunt necesare pentru o terapie eficientă determină un grad mai

miare de dependenţă fizică în timpul tratamentului cu metadona. decât la dependenţii care

continuă să consume droguri ilicite. Din cauza acestor diferenţe sevrajul la metadonă este mai

dificil decât sevrajul la heroină. Metadonă trebuie administrată zilnic deoarece durata de

supresie de către aceasta a sevrajului este de 24 de ore.

Sindromul de abstinenţă post acut manifestat după consumul de heroină, dar se pare şi de

metadonă. este unul din factorii care determină recăderile în rândul pacienţilor care renunţă

iniţial la consumul de heroină. Recăderile frecvente stau la baza tratamentului de lungă durată

a toxicodependenţei de heroină, care nu se limitează doar la tratarea sindromului de abstineţă

acut. În ciuda eficacităţii sale demonstrate, metadonă este contestată totuşi ca tratament al

dependenţei de opioide, pentru că menţine substanţial dependenţa fizică; astfel unele

comunităţi au restrâns sau chiar au interzis tratamentul cu metadonă [USDHH, 2007;

Abraham P. et. al, 2008; Brunton L.L. et al, 2006; Charney S.D. et. al, 2004; Negus S. et. al,

2009].

II.5.2.5. Utilizarea metadonei în tratamentul substitutiv al heroinomaniei

În 1972 în Franţa, în primul protocol asupra utilizării metadonei ca terapie de substituţie erau

incluse următoarele criterii:

o statutul de dependent de opiacee;

o tentative eşuate de sevraj;

48

o manifestarea unei dorinţe reale de a se insera;

o admiterea minorilor în acest tratament este posibilă cu acordul părinţilor.

În anul 1989 criteriile de indicare a tratamentului cu metadonă au devenit mai exigente:

pacientul trebuie să fie „dependent major”, adică să fie toxicoman de cel puţin cinci ani şi să

aibă încercări eşuate de dobândire a abstinenţei. în anul 1994 la criteriile din 1989 s-au mai

adăugat: necesitatea de a fi voluntar şi de a accepta contractul cu terapeutul, adesea r'czentarea

cotidiană Ia centru, analiza urinară şi urmărirea medicală regulată, în cursul ultimilor 5 ani,

mai multe instituţii au încercat să stabilească ghiduri pentru tratamentul de menţinere pe

metadonă, majoritatea ghidurilor şi recomandărilor fiind în acord in ceea ce priveşte un set de

criterii de eligibilitatea de bază pentru includerea în programele ae tratament. în tabelul nr. 5

sunt rezumate ghidurile privind terapia de substituţie cu metadonă, în diverse ţări europene.

Tabel nr. 5 Ghiduri pentru tratamentul de menţinere pe metadona (TTM) în unele ţări europene

Ţara Criterii de includere/eligibilitate pentru tratamentu l de menţinere pe metadona

Doza de start

Doza maximă

Danemarca Dependenţa de opiacee conform ICD-10 120 mg/zi

Finlanda Vârsta > 20 de ani > 4 ani consum de heroina Tentative anterioare de dezintoxicare eşuate

270 mg/zi

Franţa Metadona numai în centrele de tratament sau în închisori; buprenorfina, de asemenea, există în practica generală

Germania Dependenţa de opiacee Scop abstinenţa Graviditate sau

boli grave

3000 mg/luna

Grecia Vârsta > 22 de ani Consum zilnic Tentative anterioare de dezintoxicare eşuate Fără psihopatologie severă Prioritate

femeilor însărcinate, dependenţilor infectaţi cu HIV şi partenerilor pacienţilor în terapie de menţinere pe metadona

Irlanda Vârsta > 18 ani Diagnostic de dependenţă conform ICD 10 > 1 an de consum i.v. de droguri Femei însărcinate, dependenţi infectaţi cu HIV şi partenerii pacienţilor în

terapie de menţinere pe metadona

Media 55 mg/zi

Olanda > 6 luni de dependenţă de heroină Alte criterii stabilite de centrele de tratament

Portugalia Vârsta > 18 ani Diagnostic de dependenţă conform ICD 10 > 1 an de consum i.v. de droguri Femei însărcinate, dependenţi infectaţi cu HIV şi partenerii pacienţilor în

terapie de menţinere pe metadona

Spania Dependenţa de opiacee Media 60 mg/zi

Suedia > 4 ani de consum i.v. de droguri Vârsta > 20 de ani Opiaceele - drogurile de abuz dominante Tentative anterioare de tratament fără medicaţie eşuate Susţinere de la asistentul

social Excludere: în detenţie la momentul de început

Marea Britanie n.d. 40 mg/zi 80-100 mg/zi

n .d. = nedisponibile

49

Se estimează că 90% din tratamentul de substituţie din ţările Uniunii Europene este

reprezentat de tratamentul cu metadona (EMCDDA, 2000).

Furnizarea terapiei de substituţie de menţinere pe metadona. bazată pe dovezi ştiinţifice şi

susţinută de evaluări adecvate şi instruire trebuie luată în considerare ca opţiune esenţială de

tratament în comunităţile cu prevalentă mare a dependentei de opiacee, în mod deosebit în

comunităţile cu risc de transmitere a HIV sau a altor agenţi infectioşi cauzatori de boli grave,

transmisibile [USDHHS, 2005; EMCDDA. 2003].

Forme farmaceutice cu metadonă Metadonă nu este un produs fabricat de o singură Firmă,

dar principiul activ este acelaşi: .lorhidrat de metadonă. Se administrează oral sub formă de

comprimate (în România, Sintalgon comprimate 2,5 mg) sau sub formă de sirop, când poate fi

dozată cu o pompă de măsurare automată [USDHHS, 2005: ANA, 2005].

Figura 18. Comprimate de metadonă

Figura 20. Sirop cu metadonă. Figura 19. Sirop cu metadonă cu pompă dozatoare

Planul terapeutic de tratament

În cadrul tratamentului de substituţie, se remarcă necesitatea intervenţiei terapeutice după un

plan terapeutic bine stabilit, corelarea, coordonarea şi adaptarea măsurilor de tratament la

particularităţile fiecărui individ în parte. Tratamentul optim poate fi stabilit numai dacă se ţine

cont de factorii care determină diferenţele de răspuns la medicamente şi numai când nivelul

dozelor se stabileşte pe baza diagnosticului, severităţii şi stadiul bolii, pe baza prezenţei altor

afecţiuni sau a unui tratament concomitent, fiind posibilă astfel pre-evaluarea eficacităţii şi a

limitelor acceptabile de toxicitate. Dacă aceste evaluări nu se realizează corespunzător înainte

50

de începerea tratamentului, dacă pacienţii nu sunt adecvat supravegheaţi în cursul terapiei,

există riscul ca terapia să fie ineficientă.

Modalităţile de prescriere şi eliberare sunt stricte. Prescrierea iniţială se va face de către

medicul care tratează toxicomanul în centre specializate, pe o perioadă maximă de şapte zile.

Într-o primă etapă, tratamentul este eliberat de cinci ori pe săptămână sub control strict

supravegheat. Ulterior, odată cu trecerea timpului, ritmul de prezentare la centru se va spatia,

dar fără a depăşi limita de şapte zile. Controalele urinare permit evidenţierea faptului dacă

pacientul consumă şi alte substanţe: heroină, cocaină, amfetamine, LSD. Dacă toxicomanul

este stabilizat (condiţii sociale favorabile, autonomie în administrarea tratamentului, posologie

adaptată), el poate fi orientat către un medic de familie pentru continuarea tratamentului.

Eliberarea metadonei în acest caz se va face de către o farmacie aleasă de către pacient,

medicul generalist contactând în prealabil farmacistul pentru a primi acordul său; între cei doi

există o permanentă comunicare. Eliberarea metadonei de către farmacist se va face zilnic,

nedepăşind în nici un caz doza pentru şapte zile.

Doza optimă este situată între 60-100 mg/zi oral. Tratamentul cu metadona trebuie

individualizat în acord cu particularităţile pacientului şi gravitatea dependenţei. De asemenea,

tratamentul trebuie monitorizat pentru a evidenţia şi trata corespunzător eventualele reacţii

adverse.

Timpul de înjumătăţire lung (15-40 ore) al metadonei determină tendinţa de acumulare în

organism în condiţiile administrării repetate de doze mari. Metadona se utilizează cu

precauţie a pacienţi cu afectare renală sau hepatică gravă. La pacienţii cu ciroză se

recomandă ducerea dozelor de metadona; de asemenea, este necesară prudenţa la

administrarea metadonei în afecţiunile cardiovasculare, datorită riscului de accidente

hipotensive în condiţiile tratamentului ambulator.

Tratamentul de substituţie cu metadona al heroinomaniei reprezintă cea mai frecventă şi cea

mai eficientă modalitate de tratament utilizată până în acest moment pentru dependenţa de

heroină.

Deşi metadona reprezintă tratamentul de substituţie cel mai bine fundamentat, ea se află încă

în continuă dezbatere. Discuţiile sunt concentrate, printre altele, asupra dozei adecvate,

eficacităţii metadonei ca terapie de substituţie, rolului tratamentului psihosocial asociat şi

duratei optime a tratamentului de menţinere pe metadona [USDHHS, 2005; USDHHS, 2007;

Abraham P. et. al, 2008., Galanter M. et. al, 2008. Hali W. et. al, 1998].

51

Beneficii şi inconveniente ale TMM

Cercetările efectuate până în prezent au demonstrat din plin şi fără echivoc următoarele:

� pacienţii care primesc doze inadecvate de metadona vor continua să folosească

heroina; aceşti pacienţi nu răspund la terapiile comportamentale sau au nevoie de tratament de

menţinere pe metadona (TMM) pe perioade lungi;

� atunci când dozele de metadona sunt adaptate şi individualizate se observă

evoluţia favorabilă a stării acestor pacienţi.

Principalele avantaje şi dezavantaje ale terapiei de substituţie cu metadonă sunt prezentate în

tabelul nr. 6 [USDHH. 2007].

Figura 21. Profilul recăderilor funcţie de doza de metadonă administrată

În ciuda imperfecţiunilor sale metadona rămâne cea mai utilizată substanţă în tratamentul

dependenţei de opioide, ea având o bună acceptabilitate din partea pacienţilor; în acelaşi timp

reduce atât consumul ilicit de droguri, cât şi activitatea criminală asociată cu procurarea

acestora.

În ultimul rând metadona influenţează substanţial morbiditatea şi mortalitatea (inclusiv prin

scăderea ratei infecţiei cu HIV).

Alternativele farmacoterapeutice ale metadonei au început să se dezvolte întrucât aceasta nu

este universal eficientă, nu este universal disponibilă şi nu întotdeauna este indicată adecvat.

Scopul dezvoltării acestor alternative este acela de a permite individualizarea tratamentului ca

spuns la heterogenitatea caracteristicilor şi scopurilor pacienţilor şi comunităţilor. [USDHHS,

2005; USDHH, 2007].

Doza de metadonă

52

Tabel nr.6 Avantajele şi dezavantajele TMM [USDHH, 2007]

Avantaje Dezavantaje - suprimă simptomul de abstinenţă Ia opiacee:

- discomfort iniţial în timpul fazei de stabilizare;

- substanţa este pură: - dependenţa de opiacee se menţine; - administrare orală; - sindromul de abstinenţă apare mai lent - administrarea zilnică permite dar persistă mai mult timp; “edificarea stilului de viaţă; - poate apărea un sindrom de abstinenţă - diminuarea simptomelor sindromului de post acut de foarte lungă durată; - cimenta se realizează cu un discomfort minim;

- pot apărea supradozări. mai ales în caz de polimedicamentaţie;

- propietăţi de reîntărire minime - pierderea de timp ca urmare a deplasării omparativ cu heroina; zilnice la centrul de dezintoxicare; - terapia psihologică se asociază cu - mare variabilitate interindividuală a succes; acţiunilor şi reacţiilor adverse. - este legală şi accesibilă, - reduce participarea la acte criminale: - puţine efecte adverse pe termen lung.

Tratamentul de substituţie cu metadona la femeile însărcinate şi care alăptează

Majoritatea studiilor arată că metadona nu are sau are efecte reduse asupra fătului. La ora

actuală tratamentul de substituţie cu metadona este singura medicaţie opioidă aprobată şi

indicată pentru tratarea adicţiei de heroină la pacientele însărcinate. Tratamentul cu metadona

are aceleaşi beneficii pentru pacientele însărcinate ca şi pentru restul pacienţilor. In plus

metadona reduce substanţial fluctuaţiile nivelului seric de opioide, protejând astfel fătul de

episoadele repetate de sevraj. S-a mai demonstrat şi că tratamentul cu metadona în timpul

sarcinii reduce riscul accidentelor obstreticale, întârzierii creşterii in utero, precum şi a

morbidităţii şi mortalităţii neonatale. Pe măsura înaintării în sarcină, aceeaşi doză de

metadona determină concentraţii plasmatice mai reduse datorită creşterii cantităţii totale de

lichid din organism, a hidremiei şi a distribuţiei tisulare a metadonei şi datorită modificării

metabolismului metadonei în placentă şi făt. Astfel de obicei este necesară creşterea dozei de

metadonă pe parcursul sarcinii pentru a menţine acelaşi nivel al concentraţiei plasmatice,

evitându-se astfel instalarea sindromului de abstinenţă. Acest lucru se realizează prin creşterea

dozei zilnice de metadona sau prin administrarea mai multor doze pe zi. Totuşi au existat

cazuri în care tratamentul cu metadona în timpul sarcinii a provocat avort, vătămarea fătului

sau travaliu prematur. Au existat şi câteva studii care au evidenţiat tulburări comportamentale

(cum ar fi un comportament mai dezorganizat şi o tendinţă de izolare, retragere mai

accentuată) şi de dezvoltare la copiii unor paciente care au fost sub tratament cu metadonă în

timpul sarcinii. De aceea este necesară o monitorizare foarte atentă a pacientelor însărcinate

aflate sub tratament cu metadona, precum şi a nou-născutului. Metadona se indică, ca

tratament de elecţie la femeile heroinomane însărcinate (opiaceele trec bariera placentară

53

generând dependenţă şi la copil). Continuarea administrării de heroină acestor femei,

determină la nou-născut apariţia succesivă de supradozaje şi sevraje ce duc la suferinţă fetală

severă. Toxicitatea fetală şi perinatală a metadonei este mult inferioară celei generate de

heroină. Morbiditatea infantilă este scăzută cu ajutorul metadonei, care nu are rfecte nici

teratogene, nici mutagene.

Actualmente se consideră că tratamentul cu metadonă poate fi continuat şi imediat după

naştere. Se administrează o doză similară celei administrate înaintea sarcinii sau pentru

pacientele care au început tratamentul de substituţie în timpul sarcinii se administrează

aproximativ jumătate din doza administrată în timpul celui de-al treilea trimestru al sarcinii,

pacientele aflate sub tratament cu metadonă pot să alăpteze daca nu sunt HIV pozitive sau nu

abuzează alte substanţe. Hepatita C nu mai este considerată o contraindicaţie pentru femeile

care alăptează. Academia Americană de Pediatrie recomandă administrarea metadonei în l

Tipul alăptatului, fără a se depăşi doza maximă de 20 mg pentru 24 de ore. Pentru această

cază nu s-a evidenţiat transferul metadonei în laptele matern. Anumite studii mai recente

susţin că se pot administra până la 180 de mg pe zi fără a apărea concentraţii semnificative de

metadonă în laptele matern [NIDA, 1990; USDHHS, 2005; Abraham P. et. al., 2008; Brunton

1. et. al, 2006; Dunlop S.A. et. al, 2008].

54

III. STUDII CHIMICO-TOXICOLOGICE PRIN CSS

III.1. Separarea şi identificarea simultană a unor opiacee prin CSS

Am realizat un studiu prin CSS privind separarea şi identificarea metadonei şi a metabolitului

major al acesteia, EDDP. în prezenţa altor opiacee. Dintre numeroasele opiacee am selectat

heroina, codeina, dihidrocodeina, naloxonul, pentazocina şi tramadolul. Dintre acestea,

heroina este un drog de mare risc, utilizat în consumul abuziv de către heroinomani.

naloxonul se utilizează ca antidot în supradozările cu opiacee, codeina se foloseşte ca

antitusiv, iar celelalte substanţe ca medicaţie analgezică, dar şi în consumul abuziv de către

politoxicomani.

Materiale şi metoda

> Clorhidrat de metadonă, EDDP, codeina, heroină, de puritate analitică şi dihidrocodeina.

pentazocina şi tramadol extrase din produse farmaceutice.

> Plăci de sticlă CSS Merck, gata preparate (silicagel 60 GF 254):

> Bacuri cromatografice de developare;

> Soluţie clorhidrat de metadonă 0,1 % în cloroform:

> Soluţie EDDP 0.1 % în cloroform;

> Soluţie naloxon 0,1 % în apă:

> Soluţie heroină 0,1% în cloroform; r- Soluţie codeina 0,1% în apă;

> Soluţie dihidrocodeina 0,1 % în etanol; r- Soluţie pentazocina 0.1% în etanol;

> Soluţie tramadol 0,1 % în etanol:

> Sisteme de solvenţi:

> Sistem Camag TLC Scanner 3 de prelucrare a cromatoplăcilor, prevăzut cu cameră

obscură, lămpi UV şi cuplat la calculator (software WinCATS);

> Sistem semiautomat Camag Linomat 5 pentru spotarea probelor pe cromatoplacă:

> Aparat foto pentru captarea imaginilor;

> Balanţă Sartorius.

Soluţiile de analizat se spotează pe cromatoplăci cu ajutorul sistemului semiautomat Linomat

5 dotat cu o microseringă Hamilton. Frontul solventului se trasează la o distanţă de 10 cm de

linia de start.

55

Developarea s-a realizat în următoarele sisteme de solvenţi:

S1 metanol : amoniac 100:1,5

S2 acetat de etil : metanol : amoniac 85 : 10:5

S3 metanol

S4 acetat de etil

S5 cloroform : metanol 90 : 10

Tehnica utilizată este cea ascendentă: pentru revelare, plăcile au fost examinate la lampa UV

(X = 254 nm). Imaginile cromatogramelor au fost achiziţionate şi prelucrate cu sistemul TLC

Scanner3.

Rezultate şi discuţii

Examinarea cromatoplăcilor Ia lampa UV a permis evidenţierea spoturilor tuturor substanţelor

testate.

Datele experimentale privind revelarea şi valorile Rf obţinute sunt rezumate în tabelul 10, iar

o selecţie a imaginilor cromatoplăcilor obţinte este prezentată în figurile 27 - 31. Toate

sistemele testate separă net naloxonul de restul opiaceelor: când se utilizează sistemul S3

(metanol), separarea naloxonului de pentazocina este mai puţin evidentă decât în cazul

celorlalte sisteme studiate.

Toate sistemele studiate conduc la o separare netă a codeinei de dihidrocodeină, însă cu

sistemele S3 (metanol) şi S5 (cloroform:metanol 90:10), aceste substanţe nu se diferenţiază

clar de metadona.

În majoritatea sistemelor testate, pentazocina şi tramadolul migrează la distanţe relativ

apropiate şi se separă net atât de metadona, cât şi de metabolitul acesteia, cu excepţia

sistemului S4 (acetat de etil).

Sistemele S1 (metanol : amoniac 100 : 1.5) şi S3 (metanol) permit o separare corespunzătoare

a metadonei de metabolitul acesteia. EDDP.

Sistemul S3 (metanol) separă metadona şi EDDP-ul, dar valoarea Rf este mică pentru EDDP.

Scăderea polarităţii sistemului S3, prin adăugarea cloroformului (sistemul S5) creşte Rf -ui

EDDP-ului (care îl depăşeşte pe cel al metadonei), dar scade distanţa de migrare a

pentazocinei şi tramadolului. Creşterea bazici taţii sistemului S3, prin adăugarea amoniacului

(sistemul S1) creşte Rf — ul metadonei. dar separarea metadonei de heroină devine mai puţin

evidentă.

În sistemul S4 (acetat de etil) opiaceele. cu excepţia naloxonului nu migrează: creşterea

polarităţii sistemului, concomitent cu alcalinizarea acestuia (sistemul S2) permite creşterea

56

atât a distanţelor de migrare, cat şi separarea netă a naloxonului. codeinei. dihidrocodeinei şi

heroinei: în acest sistem cele metadona şi metabolitul ei. nu se separă net. la fel ca şi cuplul

pentazocină-tramadol.

Figura 26. Cromatoplaca obţin ulei cu sistemul cloroform : metanol 90 : 10 (S5)

Figura 23. Cromatoplaca obţinută cu sistemul

acetat de etil: metanol: amoniac 85 : 10: 5 (S2)

Figura 25. Cromatoplaca obţinută cu

sistemul acetat de etil (S4)

Figura 24. Cromatoplaca obţinută cu sistemul metanol (S3)

Figura 22. Cromatoplaca obţinută cu sistemul metanol: amoniac 100 : 1,5 (S1)

57

III.2. Separarea şi identificarea unor opiacee în prezenţa unor benzodiazepine de uz current

S-a realizat un studiu prin CSS privind separarea şi identificarea metadonei şi a metabolitului

major ai acesteia, EDDP în prezenţa unor benzodiazepine dar şi a clonidinei [Ciobanii A.-M.

et al. 2012]. Dintre numeroasele benzodiazepine am selectat alprazolamul, diazepamul şi

oxazepamul, acestea fiind utilizate ca medicaţie adjuvantă simptomatică în terapia de

substituţie cu metadonă. dar şi în consumul abuziv de către politoxicomani. Clonidina este de

asemenea utilizată în tratamentul heroinomaniei, în etapa de detoxifiere, singură sau asociată

cu metadonă.

Materiale şi metodă

> Clorhidrat de metadonă. EDDP. alprazolam, diazepam, oxazepam, clonidina. de puritate

analitică

> Plăci de sticlă CSS Merck, gata preparate (silicagel 60 GF 254);

> Bacuri cromatografice de developare;

> Soluţie clorhidrat de metadonă 0,1 % în cloroform:

> Soluţie EDDP 0.1% în cloroform;

> Soluţie alprazolam 0.1 % în cloroform; r- Soluţie diazepam 0.1 % în cloroform;

> Soluţie oxazepam 0,1 % în cloroform: '> Soluţie clonidina 0,1 % în etanol;

> Sisteme de solvenţi;

> Sistem Camag TLC Scanner 3 de prelucrare a cromatoplăcilor, prevăzut cu cameră

obscură, lămpi UV şi cuplat la calculator (software WinCATS);

> Sistem semiautomat Camag Linomat 5 pentru spotarea probelor pc cromatoplaca;

> Aparat foto pentru captarea imaginilor;

> Balanţă Sartorius.

Soluţiile de analizat se spotează pe cromatoplăci cu ajutorul sistemului semiautomat Linomat

5. dotat cu o microseringă Hamilton. Frontul solventului se trasează la o distanţă de 10 cm de

linia de start.

58

Developarea s-a realizat în următoarele sisteme de solvenţi:

S1 metanol : amoniac 100:1,5

S2 acetat de etil : metanol : amoniac 85 : 10:5

S3 metanol

S4 acetat de etil

S5 cloroform : metanol 90 : 10

Tehnica utilizată este cea ascendentă : pentru revelare, plăcile au fost examinate la lampa UV

(A = 254 nm). Imaginile cromatogramelor au fost achiziţionate şi prelucrate cu sistemul TLC

Scanner3.

Rezultate şi discuţii

Examinarea cromatoplăcilor la lampa UV a permis evidenţierea spoturilor substanţelor testate

(cu excepţia clonidinei). acestea prezentând fluorescentă violetă. Clonidina nu a fost

evidenţiată la examinarea în UV, sugerând necesitatea utilizării unui reactiv de revelare pentru

punerea în evidenţă a spoturilor.

Datele experimentale privind revelarea şi valorile Rf obţinute sunt rezumate în tabelul nr. 11.

iar o selecţie a imaginilor cromatoplăcilor obţinte este prezentată în figurile 32 - 36. In

majoritatea sistemelor testate, alprazolamul şi oxazepamul migrează la distanţe relativ

apropiate, dar aceste două bezodiazepine se separă net atât de metadona, cât şi de metabolitul

acesteia: numai sistemul S4 (acetat de etil) permite o separare netă a alprazolamului şi

oxazepamului. Cea de-a treia benzodiazepină studiată, diazepamul, migrează simultan şi

similar cu alprazolamul şi oxazepamul atunci când folosim ca fază mobilă sistemele Si

(metanol : amoniac 100 : 1.5) şi S3 (metanol).

Sistemele S1 (metanol : amoniac 100 : 1,5) şi S3 (metanol) permit o separare corespunzătoare

a metadonei de metabolitul acesteia, EDDP, dar şi faţă de restul de substanţe testate. Sistemul

S3 (metanol) separă metadona şi EDDP-ul de benzodiazepine, dar valoarea Rf este mică

pentru EDDP. Scăderea polarităţii sistemului S3, prin adăugarea cloroformului (sistemul S5)

creşte uşor Rf -ul EDDP-ului, dar scade distanţa de migrare a alprazolamului şi oxazepamului.

Creşterea bazicităţii sistemului S3, prin adăugarea amoniacului (sistemul Si) creşte Rf -ul

metadonei, dar separarea metadonei de benzodiazepine devine mai puţin evidentă.

59

în sistemul S4 (acetat de etil) metadonă. EDDP-ul şi alprazolamul sunt caracterizate de valori Rf mici; creşterea polarităţii sistemului, concomitent cu alcalinizarea acestuia (sistemul S2) permite creşterea atât a distanţelor de migrare, cât şi separarea netă a alprazolamu lui şi oxazcpamului; în acest sistem cele două substanţe (metadonă şi metabolitul ei), nu se separă net şi de diazepam.

Figura 31. Cromatoplaca obţinută cu sistemul cloroform : metanol 90 : 10 (S5)

Figura 28. Cromatoplaca obţinută cu sistemul acetat de etil: metanol: amoniac 85 : 10: 5 (S2)

Figura 30. Cromatoplaca obţinută cu

sistemul acetat de etil (S4)

Figura 29. Cromatoplaca obţinută cu sistemul metanol (S3)

Figura 27. Cromatoplaca obţ inută cu

sistemul metanol: amoniac 100 : 1,5 (S1)

60

III .3. Evaluarea semicantitativă a metadonei prin HPTLC

S-a realizat un studiu prin HPTLC vizând determinarea semieantitativă a metadonei la

cantităţi de ordinul microgramelor - zecilor de micrograme [Ciobanii A.-M. et al.. 2011-1 j.

Materiale şi metodă

> Clorhidrat de metadona substanţă dc referinţă:

> Plăci de sticlă CSS Merck, gata preparate (silicagel 60 CF 254);

> Cuve de developare:

> Alcool metilic

> Amoniac

> Cloroform

> Sistem Camag TLC Scanner 3 de prelucrare a cromatoplăcilor. prevăzut cu

cameră obscură, lămpi UV şi cuplat la calculator (software WinCATS);

> Sistem semiautomat Camag Linomat 5 pentru spotarea probelor pe cromatoplaca;

> Aparat foto pentru captarea imaginilor;

> Balanţă Sartorius.

S-a preparat o soluţie stoc de clorhidrat de metadona în cloroform de concentraţie 0,2% (2

mg/ml). Din această soluţie, s-a spotat cu sistemul Camag Linomat 5. cantităţi diferite astfel

încât să putem obţine o curbă de etalonare. Am testat două domenii de cantităţi: 5-40 pg şi 10-

80 pg. Developarea s-a realizat în sistemul metanol: amoniac 100:1.5, iar după migrare plăcile au

fost examinate la lampa UV (254 nm). Cromatoplăcile au fost prelucrate cu ajutorul

sistemului Camag TLC Scanner 3 (densitometru), prevăzut cu cameră obscură, lămpi UV şi

cuplat la calculator.

Rezultate şi discuţii

După developarea în sistemul de solvenţi metanol: amoniac 100:1.5. examinarea

cromatoplăcilor la lampa UV evidenţiază spoturile corespunzătoare metadonei, acestea având

fluorescentă violeta. în sistemul de solvenţi menţionat, metadonă este caracterizată de o

valoare Rf de 0,5. Imaginile cromatoplăcilor sunt prezentate în figurile 37, 38.

61

Figura 32. Cromatoplaca metadonei in sistemul de solvenţi metanol: amoniac 100:1.5,

domeniul 5 - 40 µg

Figura 33. Cromatoplaca metadonei in sistemul de solvenţi metanol: amoniac 100:1.5,

domeniul 10 - 80 f ig

Cu ajutorul sistemului TLC Scanner 3 au fost înregistrate cromatogramele metadonei pe cele

două domenii testate: 5 - 40 pg (Fig. 39) şi respectiv, 10-80 pg (Fig. 40); datele obţinute prin

cuantificarea fotometrică la 254 nm, au fost utilizate pentru trasarea dreptelor reprezentând

variaţia ariei de sub curbă în funcţie de cantitatea de clorhidrat de metadonă (Fig. 41, Fig.42).

62

Figura 34. Cromatogramele obţinute Ia evaluarea semieantitativă a metadonei în domeniul de

concentraţii 5 - 40 µg/ml

63

Figura 35. Cromalogramele obţinute ia evaluarea semicantitativă a metadonei în domeniul

de concentraţii 10 - 80 µg/mL

64

Figura 36. Dreapta de regresie obţinută la determinarea semicantitativă a clorhidratului de

metadonă în domeniul 5-40 jug

Figura 37. Dreapta de regresie obţinută la determinarea semicantitativă a clorhidratului de

metadonă în domeniul 10- 80 ug

Evaluarea semicantitativă a metadonei prin HPTLC se poate realiza utilizând următoarele

condiţii experimentale: plăci TLC (silicagel GF 254 Merck), sistem de developare metanol:

amoniac 100: 1.5 (Rf = 0,5). cuantificare fotometrică Ia 254 nm. prin scanarea plăcilor

cromatografîce cu un sistem Camag TLC Scanner 3 şi prelucrarea datelor cu ajutorul softului

WinCATS şi a programului Microsoft Office Excel 2003.

S-a demonstrat că metadonă poate fi determinată semicantitativ în condiţiile cromatografice şi

în domeniile testate, cu rezultate mai bune pe domeniul 5-40 pg.

65

III .4. Aplicarea metodei HPTLC pentru evaluarea semieantitativă a metadonei în probe biologice (plasmă, urină, lapte matern)

Metoda CSS este în principal o metodă de separare şi identificare, dar în anumite condiţii ea

poate fi folosită pentru determinări semicantitative. Având în vedere unele limitări inerente ale

metodei (concentraţia substanţei migrate este neuniformă, datorită „pătrunderii” inegale în

stratul adsorbant al fazei staţionare), analiza de cuantificare prin metoda CSS este

semieantitativă. Totuşi, metoda poate conduce la estimări destul de bune ale concentraţiei unei

substanţe în amestec, utilizând pentru aceasta maximele rezultate pe cromatogramă

corespunzătoare substanţei de analizat, fie ca peak-uri. fie ca arii ale peak-ului. Metoda CSS

este rapidă, economică şi are avantajul că poate fi utilizată chiar în condiţii de prelucrare

redusă a probei (ex. determinarea unui analit într-o probă cu matrice complexă, de plidă o

probă biologică, după o prelucrare minimă a acesteia),

CSS are totuşi sensibilitate şi rezoluţie mai scăzută decât GC şi HPLC, deşi tehnica mai nouă.

cromatografie în strat subţire de înaltă performanţă (High Performance Thin Layer

Chromatography - HPTLC) a redus întrucâtva dezavantajele. Când faza staţionară prezintă

particule cu granulaţie bine controlată, iar procesul cromatografie se desfăşoară automat sau

semiautomat în toate etapele acestuia, procedura se numeşte HPTLC.

Am realizat un studiu prin HPTLC privind evaluarea semieantitativă a metadonei, cu

aplicabilitate pentru determinarea acesteia din probe biologice de plasmă, urină şi lapte. In

prezent, urina este de preferat fluidul biologic de elecţie pentru screening-ul de substanţe de

abuz [Wolff et al, 1999]. Avantajele semnificative ale testării urinei pentru consumul de

droguri constă în faptul că este, în general, disponibilă în cantitate suficientă, iar substanţele

sau metaboliţii lor tind să fie prezente în concentraţii relativ ridicate [Moffat et.al, 2006].

Sângele este matricea biologică cea mai utilă pentru determinarea cantitativă a

medicamentelor sau drogurilor; nivelurile terapeutice în sânge sunt, în general, la concentraţii

mici, dar există avantajul că, atunci când sunt consumate abuziv, concentraţiile de

medicamente/droguri în sânge pot fi de 2-3 ori mai mari decât nivelele normale observate la

administrarea de doze terapeutice.

Utilizarea laptelui matern în determinarea gradului de expunere a sugarului la substanţe

ilegale (droguri) nu a fost încă evaluată clar. Steiner şi colaboratorii au argumentat că analiza

laptelui matern pentru identificarea consumului de substanţe ilicite ar trebui făcută atunci

când e suspectată intoxicaţia infantilă. In Marea Britanic, mamele dependente de droguri sunt

sfătuite să nu îşi mai alăpteze copiii. Totuşi, dovezi clare cu privire Ia faptul că ingestia de

droguri psihotrope de către sugari ar putea afecta creşterea şi dezvoltarea, nu s-au pus încă în

evidenţă.

66

Există multe rapoarte de caz de toxicitate semnificativă clinic la sugari de la unele substanţe

utilizate de către mame (cum ar fi iritabilitate. vărsături, sedare, depresie respiratorie, şoc), dar

există în general prea puţine date privind studiile efectuate la femeile care alăptează pentru a

face o evaluare realistă a riscurilor [Friguls, 2010]. Măsurarea obiectivă a unui medicament şi

/ sau a metaboliţiior în laptele matern este primul pas atunci când se investighează cantitatea

de medicament excretat în lapte pentru calcularea ulterioară a dozei zilnice la sugar. Raportul

concentraţiei de medicament/drog în lapte-plasmă este indicele cel mai frecvent folosit pentru

evaluarea distribuţiei în lapte, util pentru a calcula doza probabilă de medicament pentru

sugari la o anumită concentraţia plasmaticâ maternă [Atkinson şi Begg. 1990].

Materiale şi metodă

> Clorhidrat de metadonă substanţă de referinţă (Sigma Aldrich):

> Alcool metilic

> Amoniac

> Cloroform

> KOH (Merck) 2 M, în apă distilată

> terţbutilmetileter

> plasmă umană (Institutul Naţional de Hematologie “C.T.N'ieolau”)

> Plăci de sticlă CSS Merck, gata preparate (silicagel 60 GF 254);

> Cuve de developare verticală cu capac

> pipete semiautomate cu volum variabil

> sistem de agitare Vortex Genie 2 (Cole Parmer)

> centrifugă cu răcire Sigma 2-15 K

> evaporator/concentrator sub azot (model Techne Dry-Block DB-3D, Bibby

cientific Inc. England)

> Balanţă Sartorius

> Sistem semiautomat Camag Linomat 5 pentru spotarea probelor pe cromatoplaca:

> Sistem Camag TLC Scanner 3 de achiziţie şi prelucrare a cromatoplăcilor.

prevăzut cu cameră obscură, lămpi UV (de 254 şi 365 nm) şi cuplat la calculator

(soft WinCATS);

> Aparat foto pentru captarea imaginilor

67

Procedura de extracţie din probe biologice (plasmă, urină, lapte) Din soluţia stoc de

metadona 0.2%, s-au realizat diluţii în 4 mL plasmă (diluată 1:4) şi în 5 mL urină, respectiv

lapte, la următoarele concentraţii: 0,33 mg/mL şi 0.4 mg/mL. Probele au fost alcalinizate cu

KOH 2M (0,5 mL) şi supuse extracţiei cu terţbutilmetileter, la vortex, 20 min., apoi au fost

centrifugate la 4000 rpm. 24 °C, 10 min. După separarea fazei organice, aceasta a fost

evaporată la sec în curent de azot. iar reziduurile au fost reluate cu cu 1 mL metanol.

Am realizat un plan de spotarc a soluţiilor de analizat, cuprinzând ordinea aşezării pe placă a

soluţiilor de analizat şi volumele care urmează a fi spotate pentru flecare culoar de migrare. In

conformitate cu planul de obţinere a cromatoplăcii, soluţiile de analizat au fost spotate în

bandă, cu sistemul semiautomat Linomat 5 (Camag), cu ajutorul microseringii Hamilton, în

curent de azot. In paralel cu extractele din probele biologice, am spotat şi curba de etalonare.

în domeniul de cantităţi: 5 - 40 pg/spot.

Plăcile au fost developate în cameră de developare verticală, saturată în prealabil cu vaporii

fazei mobile (metanol: amoniac 100:1.5). După developare, plăcile au fost lăsate la întuneric

să se evapore faza mobilă, apoi au fost evaluate folosind sistemul Camag TLC Scanner 3

(densitometru), prevăzut cu cameră obscură, lămpi UV şi cuplat la calculator.

Rezultate şi discuţii

Rezultatele experimentale demonstrează că se poate realiza identificarea metadonei prin

HPTLC, după extracţie, prin tehnică lichid-lichid, la pH alcalin, utilizând ca solvent de

extracţie terţbutilmetileter. din toate cele trei tipuri de probe analizate (Fig. 43). Simultan cu

analiza extractelor din probele biologice, am realizat curba etalon, pe domeniul de cantităţi 5-

40 µg/spot (cromatogramele sunt prezentate în figura 38).

68

Figura 43. Cromatograma obţinută la evaluarea HPTLC a metadonei, după extracţie din plasmă, urină sau lapte matern (a) imaginea

cromatoplăcii; b) reprezentarea 3D

Figura 38. Cromatogramele corespunzătoare curbei etalon pentru evaluarea semicantitativă a metadonei prin HPTLC

69

Datele experimentale privind curba etalon filează bine modelul unei ecuaţii lineare de tip

y=A+Bx. coeficientul de corelaţie al dreptei de regresie fiind mai mare de 0.99 (Fig. 45).

După cum se poate observa din datele curbei de regresie (Fig. 45). se obţin regresii liniare cu

coeficienţi de corelaţie mai mari de 0,99 în cazul folosirii ariilor peak-ului cromatogramei.

Limitele de detecţie şi de cuantificare calculate pe baza parametrilor dreptei de regresie.

conform relaţiilor matematice:

LD = 3,3 σ/s

LQ = 10 σ/s

σ = deviaţia standard: s = panta dreptei de regresie sunt de 0.0412 µg, respectiv 0.120 µg.

Figura 39. Curba etalon şi parametrii dreptei de regresie pentru evaluarea semicantitativă a metadonei în

domeniul de cantităţi 5 µg - 40 µg/spot

Datele experimentale privind extracţia metadonei din plasmă arată randamente de extracţie

satisfăcătoare. În condiţii de extracţie lichid-lichid la pH alcalin. Astfel se obţin randamente

de extracţie de 86.25% şi 76.16% pentru probele de plasmă cu 20 µg. respectiv 30 µg

cantitate spotată (Fig. 46). Remarcăm procentul de regăsire mai mic în cazul cantităţii mai

mari de probă, sugerând posibila distribuţie neuniformă a analitului în stratul de silicagel, cu

impact negativ asupra evaluării cantitative.

70

Figura 40. Raportul de analiză privind evaluarea semieantitativă a metadonei după extracţie

din plasmă, urină, lapte

Rezultatele arată că, în condiţiile metodei propuse, se realizează o bună separare a metadonei

de alte componente extrase din plasmă (Fig. 47). cromatogramele corespunzătoare probelor de plasmă “tratate” cu metadona la două nivele de cantităţi: 20 pg/spot, respectiv 30 pg/spot.

Totuşi, pentru probele de urină nu se obţin picuri net separate: se observă astfel, posibila co-

eluţia unor compuşi extraşi din urină, conducând astfel la posibile supraestimaţi ale

cantităţilor determinate (Fig. 48).

Figura 41. Cromatogramele obţinute la analiza HPTLC a metadonei după extracţie din

plasmă

71

Similar probelor de plasmă, în cazul analizei probelor de urină s-au obţinut procente d

regăsire adecvate: 97,2%, respectiv 91,6% pentru cantităţi de 20 µg, respectiv 30 µg (Fig. 41).

Evaluarea semieantitativă prin HPTLC a metadonei extrasă din probele de lapte uman a

evidenţiat randamente de extracţie scăzute. înjur de 48% (Fig. 42). în condiţiile de extracţie

propuse, se obţin picuri bine definite, nu se onservă interferenţă cu compuşii endogeni, dar

procentele de regăsire nu sunt satisfăcătoare (fig. 42). In plus, metadona a fost evidenţiată

numai într-o probă din cele trei probe tratate/analizate.

Figura 42. Cromatogramele obţinute la analiza HPTLC a metadonei după extracţie din lapte

72

CONCLUZII

Teste de culoare pentru identificarea opiaceelor

• Deşi în general testele de culoare au un caracter de probabilitate, aplicând testele de

culoare cu reactivii: Mandelin (sulfo-molibdic), Marquis (formohacid sulfuric), Froedhe

(sulfo-vanadic) şi Lafon (sulfo-selenic), opioidele testate pot fi identificate şi diferenţiate între

ele. coloraţiile obţinute cu reactivii menţionaţi fiind intense.

• Utilizând testele de culoare cu reactivii: Mandelin (sulfo-molibdic), Marquis (fonnol:acid

sulfuric). Froedhe (sulfo-vanadic) şi Lafon (sulfo-selenic), opioidele testate pot fi identificate

şi diferenţiate între ele. coloraţiile obţinute cu reactivii menţionaţi fiind intense.

• Identificarea metadonei este posibilă utilizând testul cu reactivul Mandelin. cu toţi ceilalţi

reactivi rezultatele fiind negative.

• Substanţele testate care au în structura lor nucleul morfinanic (heroina, codeina.

dihidrocodeina, naloxonul) dau o coloraţie violacee cu reactivul Marquis

• Trebuie subliniat faptul că în general testele de culoare au un caracter de probabilitate, ele

furnizând unele indicii privind prezenţa substanţei testate în proba analizată. In interpretarea

rezultatelor trebuie luate în considerare şi posibilele interferenţe de culoare cu alte substanţe.

Din aceste motive, testele de culoare trebuie suplimentate cu metode cu grad mai ridicat de

certitudine (de exemplu, cromatografia în strat subţire, CSS) sau cu metode de confirmare

(metode instrumentale performante ca GC/MS).

Separarea şi identificarea simultană a unor opiacee prin CSS; Separarea şi identificarea unor

opiacee în prezenţa unor benzodiazepine de uz curent

• Metoda CSS se poate utiliza cu bune rezultate pentru identificarea metadonei şi a

metabolitului ei EDDP în prezenţa altor opiacee sau a unor benzodiazepine, în condiţiile

utilizării sistemelor de solvenţi care conţin cu precădere solvenţi nepolari sau cu polaritate

medie. Alcalinizarea sistemelor (prin adăugarea de amoniac) sau scăderea polarităţii permit

creşterea distanţelor de migrare ale metadonei.

• Rezultatele cele mai bune s-au obţinut cu sistemul metanol: amoniac 100: 1.5 utilizat şi

pentru determinările semicantitative ulterioare

Evaluarea semicantitativă a metadonei prin HPTLC: Aplicarea metodei HPTLC pentru

evaluarea semicantitativă a metadonei în probe biologice

• Metadona poate fi evaluată semicantitativ prin HPTLC cu rezultate satisfăcătoare utilizând

următoarele condiţii experimentale: plăci pretrasate (silicagel GF 254 Merck), sistem de

developare metanol: amoniac 100:1.5 (Rf = 0.5). cuantificare fotometrică la 254 nm, în

73

domeniul 5 - 40 µg (pentru care s-a demonstrat linearitatea): limita de detecţie a metodei este

de 4.12ng, iar cea de cuantificare de 120 ng.

• Metoda HPTLC elaborată permite evaluarea semicantitativă a metadonei după extracţie,

atât din urină, cât şi din plasmă, aplicând tehnica lichid-lichid (solvent de extracţie

terţbutilmetileter) la pH alcalin.

• Analiza HPTLC a metadonei după extracţie din lapte matern permite identificarea

metadonei, dar nu se poate utiliza în scop cantitativ, deoarece randamentele de extracţie sunt

nesatisfăcătoare (în jur de 48%).

• Metoda HPTLC elaborată pentru analiza metadonei. după extracţie din probe biologice are

ca avantaje principale costul scăzut, simplitatea şi rapiditatea, comparativ cu alte metode

analitice mai performante.

• Totuşi, determinarea cromatografică cantitativă precisă şi exactă a metadonei, mai ales din

probe biologice, când analiza se complică şi datorită matricei probei şi datorită necesităţii

dozării şi a metaboliţilor. impune utilizarea unor tehnici mai performante cum sunt HPLC şi

LC-MS.

74

BIBLIOGRAFIE

1. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. - Goodman & Gilman 's The Pharmacological

BasisofTherapeutics, 1 lth edition, McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006

Bussiere J.L., Adler M.W., Rogers T.J., Eisenstein T.K. - Differential effects of

morphine and naltrexone on the antibody response in various mouse strains.

Immunopharmacol. Immunotoxicol., 1992, 14:657-673

2. *** Recommended Methods for the Detection and Assay of heroin, Cannabinoids,

Cocaine, Amphetamine, Metamphetamine and Ring-Substituted Amphetamine

Derivatives in Biological Specimens - United Nations International Drug Control

Programme (UNIDCDP), New York, 1995

3. *** International Conference on Harmonization (ICH) of Technical Requirements for

the Registration of Pharmaceuticals for Human Use - 3AQ13a Validation of analytical

procedures: methodology. Geneva 1997

4. Bourquin D., Lehman T., Hămmig R., Biihrer M., Brenneisen R. - High-performance

liquid chromatographic monitoring of intravenously administered diacetylmorphine

and morphine and their metabolites in human plasma - J. Chromatography B, 1997,

*** Principles of Drug Addiction Treatment - A Reasearch-Based Guide. 1999

(wvwv.nida.gov)

5. Boulton D. W.. Devane C.L., Development and Application of a Chiral High

Performance Liquid Chromatography Assay for Pharmacokinetic Studies of

Methadone, Chirality 2000, 12: 681-687, 694:233-238

6. *** Color Test Reagents/Kits for Preliminary Identification of Drugs of Abuse NU

Standard-0604.01, National Institute of Justice, Office of Science and Technology,

2000

7. *** Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validat ion, U.S. Department of

Health and Human Services Food and Drug Administration (USDHHS), Center for

Drug Evaluation and Research (CDER). Center for Veterinary Medicine (CVM), May

2001

8. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. - Analiza şi controlul

medicamentelor, vol. 1. Bazele teoretice şi practice. Editura Intelcredo, 2002; p 439-

480

75

9. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. - Analiza şi controlul

medicamentelor,vol. II. Metode instrumentale în analiza şi controlul medicamentelor.

Editura Intelcredo, 2003

10. *** British Pharmacopoeia, 2004

11. *** Indicatori Relevanţi pentru Fenomenul drogurilor, EMCDDA, 2004

(www.ana.gov)

12. *** Drug Abuse Treatment and Rehabilitation, A practicai Planning and

Implementation Guide, UNODC (United Nations Office on Drugs and Crime), 2003

13. *** Drug of Abuse: Chemistry. Pharmacology, Immunology and AIDS, NIDA

(National Institute on Drug Abuse) Research Monograph 96, 1990.

(www.nida.nih .gov)

14. *** European Pharmacopoeia, 5th edition, 2005

15. *** http://what-when4now.com/forensic-sciences/presumptive-chemical-tests/

16. *** Medication-Assisted Treatment For Opioid Addiction in Opioid Treatment

Programs. A Treatment Improvenemt Protocol TIP 43, US Department of Health and

Human Services, (USDHHS), 2005

17. *** Standardele Sistemului Naţional de Asistenţă Medicală, Psihologică şi Socială a

Consumatorilor de Droguri 2005, Agenţia Naţională Antidrog (www.ana.gov.ro)

18. *** Opioids: Basics of Addiction; Treatment with Agonists, Parţial Agonists, and

Antagonists, UNODC: Treatnet Training Package Materials, Volume C, Module 2,

2007

19. *** Standards and quality assurance in treatment related to iile gal drugs and social

reintegration in EU Member States and Nonvay, EMCDDA (European Monitoring

Centre for Drugs and Drug Addiction), 2003 (www.emcdda.eu)

20. *** Substitution maintenance therapy in the management of opioid dependence and

HIV/AIDS prevention: position paper -World Health Organization, United Nations

Office on Drugs and Crime, UNA1DS, 2004. www.unodc.org

21. *** www.heroinaddiction.com

22. Abraham P., Bălălău D.. Baconi D. - Abuzul şi Toxicodependenţa Mecanisme,

Manifestări, Tratament, Legislaţie, Editura Medicală, Bucureşti, 2008 Adinoff B. -

Neurobiologic Processes in Drug Reward and Addiction, Harv Rev Psychiatry, 2004;

12(6): 305-320

23. Baconi D. - Toxicomanii - Note de curs, Ed. Tehnoplast Company SRL, Bucureşti,

2005

76

24. Cazes J. - Ewings's Anatytical Instrumentat ion Handbook, 3rd edition, CRC Press.

2005

25. Choo R.E., Jansson L.M., Scheidweiler K., Huestis M.A. - A Validated Liquid

Chromatography-Atmospheric Pressure Chemical Ionization-Tandem Mass

26. Cristea A.N. - Tratat de Farmacologie, ediţia 1, Editura Medicală, Bucureşti, 2006

27. Baconi D.L„ Ciobanu A., Barcă M., Bălălău D., Hudiţa C, Manda G., Ilie M., Ionica

M. - Monitoring of heroine addicted patients during methadone substitution therapy,

Toxicology Letters, 2006, 164S: S99,

28. Afzali B., Lombardi G., Lechler R. I.. Lord G. M. The role of T helper 17 (Thl7) and

regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease.

Clinical and Experimental Immunology, 2007, 148: 32-46

29. Baconi D., Ciobanu A.-M., Margină D., Negrei C, Barcă M., Ilie M., Bălălău D. -

Dynamics of the biochemical parameters in heroine addict patients during the

methadone substitution therapy -Toxicology Letters, 2008. (180) Supp. 1: S150-S151

30. *** World Drug Report 2011 ebook, UNITED NATIONS OFFICE ON DRUGS

AND CRIME Vienna, UNITED NATIONS New York, 2011 (www. unodc.org)

31. *** Raport Naţional privind situaţia drogurilor, 2011 (www. ana.gov.ro)