1

BOALA HUNTINGTON

2

Boala Huntington - este o afecţiune neurologică ereditară rară, determinată monogenic, care debutează tardiv şi se manifestă prin mişcări involuntare ( mişcări coreice ), degradare cognitivă progresivă (demenţă) şi tulburări psihotice - cauzate de moartea selectivă a neuronilor.

Denumită şi choree Huntington, a fost descrisă pentru prima oară de George Huntington, în 1872.

Afectează aproximativ 1 din 20.000 de locuitori în Europa, dar este mai rară la alte populaţii.

3

Aspecte genetice

4

Deşi este vorba de o afecţiune ereditară monogenică, în general boala debutează tardiv, între 35-45 de ani ( există însă forme cu debut în copilărie sau numai după 60 de ani).

Moartea apopototică selectivă a neuronilor (sau, după studii mai noi, întreruperea procesării informaţiei între neuroni) este indusă de secvenţa poliglutaminică amplificată datorită unei mutaţii dinamice a genei IT15 (4p16.3), care codifică huntigtina.

Mutaţia dinamică, un mecanism recunoscut şi elucidat abia în anii 90, spre deosebire de mutaţiile clasice, prezintă o serie de trăsături neobişnuite.

5

La începutul genei există o secvenţă repetitivă (vezi

tabelul), conţinând la persoanele sănătoase 11-34 de repetări de CAG ( cele trei nucleotide: citizină, adenină, guanină codifică glutamina din proteina huntingtină )

6

Clasificarea repetărilor de trinucleotide şi statusului bolii, dependent de numărul repetărilor de triplete CAG

Număr de repetări Clasificare Statusul bolii

<28 Normal Neafectat28-35 Intermediar Neafectat36-40 Penetranţă redusă +/-Afectat

>40 Penetranţă completă Afectat

7

Cu ocazia diviziunii celulare, numărul repetiţiilor acestor nucleotide poate creşte (expansiune).

Creşterea peste 35 a numărului de repetări determină starea de boală, care este cu atât mai severă şi debutează cu atât mai precoce cu cât numărul repetiţiilor este mai mare (fenomen de anticipaţie).

Această expansiune se poate produce şi cu ocazia meiozei la pacienţi, ceea ce determină moştenirea de către copil a unei secvenţe mai lungi faţă de cea existentă la părinte - şi astfel o manifestare mai gravă a bolii.

8

Expansiunea secvenţei repetitive se produce în general în meioza masculină, astfel penetranţa este mai mare când boala se transmite pe linie paternă.

Celulele afectate de această mutaţie dinamică sunt cele din creier, în special neuronii din nucleii bazali, a căror moarte determină simptomatologia caracteristică bolii.

9

Semne clinice

10

Manifestările clinice debutează în general între 35 şi 50 de ani şi se caracterizează prin următoarele tulburări neurologice, cognitive şi comportamentale:

- tulburări motorii - choree: mişcări involuntare tipice, spasmodice, necontrolate ( mişcări rapide, ilogice, neaşteptate, bizare - ale membrelor sau corpului - grimase ale feţei, mers instabil, “saltant”)

- pierderea treptată a capacităţilor mentale, a funcţiilor cognitive, tulburări de memorie, pierderea capacităţii de judecată, demenţă progresivă

11

- tulburări de vorbire

- tulburări de deglutiţie

- modificări comportamentale, alterarea personalităţii, iritabilitate, instabilitate emoţională, manifestări antisociale

- manifestări psihotice, depresie, halucinaţii, confuzie, agitaţie, psihoze

- crize epileptiforme - în special în cazul formelor cu debut în copilarie

12

Diagnostic

13

Pe baza examinării clinice neurologice şi a antecedentelor familiale se poate stabili diagnosticul.

Unele examinări paraclinice imagistice sunt sugestive pentru boală : tomografia computerizată craniană poate arăta atrofie cerebrală ( fig. 1).

Microscopia electronică furnizează imagini ale neuronilor cu incluziuni specifice bolii (fig. 2).

Analiza mutaţiei genetice - confirmă diagnosticul clinic, aduce informaţii suplimentare în ceea ce priveşte prognosticul (anticipaţie în funcţie de numărul de repetiţiilor de nucleotide) şi permite diagnosticul rudelor sănătoase dar purtătoare de mutaţie, care vor dezvolta boala ulterior ( diagnostic molecular presimptomatic).

14

Fig 1. Secţiune coronală la nivelul creierului (RMN) la un pacient cu Boală Huntington

(anomalii tipice, atrofie corticală generalizată)

15

Fig. 2 Imaginea microscopică a neuronului cu incluziune (colorat

portocaliu), cauzată de boala Huntington, imagine de 250 um

16

Consult genetic

17

Boala Huntington se transmite după modelul autozomal dominant, ceea ce înseamnă că dacă un părinte este afectat, riscul de apariţie a bolii la copii este de 50%.

Mutaţia poate apărea şi de novo, situaţie în care părinţii nu sunt afectaţi, dar boala se moşteneşte la descendenţii pacientului cu acelaşi risc crescut, caracteristic transmiterii autozomal dominante.

18

Boala se transmite la descendenţii de sex masculin sau feminin, în egală măsură, realizând în familie aşa numita transmitere pe verticală, cu mai multe generaţii succesive afectate (aspect asemănător arborelui genealogic - fig. 3).

Toate aceste aspecte complexe susţin necesitatea unei consult genetic individualizat.

19

Fig. 3 Arbore genealogic specific transmiterii autozomal dominante

20

Diagnostic prenatal

21

Deşi este posibil, oportunitatea diagnosticului presimptomatic şi prenatal - constitue încă o dilemă etică .

22

Evoluţie şi prognostic

23

După debutul clinic, boala Huntington prezintă o evoluţie progresivă.

Însă rapiditatea evoluţiei şi gravitatea simptomelor pot prezenta variaţii de la un caz la altul, chiar între membrii aceleiaşi familii.

În general, decesul se poate produce după 15-20 ani de la debut, frecvent prin infecţii sau suicid.

24

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire.

25

În prezent BH se consideră incurabilă.

Intervenţiile terapeutice au ca scop încetinirea progresiei şi menţinerea pentru o perioadă cât mai lungă a capacităţilor motorii şi intelectuale.

Alegerea medicaţiei depinde de simptomele prezente la pacienţi. Astfel, de exemplu, unele medicamente cu efect dopaminergic (de ex. haloperidol, fenotiazină) pot reduce tulburările comportamentale şi motorii, iar altele se pot folosi pentru controlul mişcărilor coreiforme (tetrabenazină, amantadină).

26

Se pare că administrarea coenzimei Q10 - poate încetini progresia bolii.

Acordarea sfatului genetic constituie parte integrantă a îngrijirii familiilor afectate de BH. Posibilitatea diagnosticului presimptomatic poate fi oferit rudelor de vârstă adultă.

Având în vedere riscul mare de transmitere a bolii - de 50% - pot fi luate în considerare alternative reproductive (adopţia).

27

Viaţa cotidiană

28

De la debutul bolii pot fi necesare măsuri de monitorizare şi supraveghere a pacienţilor, care au obiective variate specifice cazurilor, de la utilizarea unor ajutoare pentru memorizare până la prevenirea tentativelor de suicid.

Progresiv, pacienţii îşi pierd capacitatea de autoîngrijire şi de comunicare şi necesită îngrijire, frecvent 24 de ore pe zi în stadiile avansate.

Alăturarea la un grup de suport alcătuit din alţi pacienţi şi rude din familii afectate - poate reduce stresul şi temerile legate de boală şi ajută în luarea unor decizii.