Boala Graves-Basedow
Abstract:
Cuvinte cheie
Introducere
Material si metoda
1. Aspecte generale
Boala Graves-Basedow este cea mai enigmatica si cea mai importanta dintre bolile
tiroidiene. A fost descrisa ai intai de Robert Graves in 1835 si apoi de Karl von Basedow in 1840.
Gusa toxica difuza, oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa (mixedemul
pretibial) sunt elementele componente ale triadei caracteristice pentru boala Graves-Basedow.
Toate cele trei manifestari clinice au un mecanism patogenic autoimun, fiind corelate intre ele
prin anumite aspecte comune ale patogeniei lor si evolutiei clinice. Oftalmopatia infiltrativa si
dermopatia infiltrativa lipsesc in celelalte forme clinice de hipertiroidism. Nu toate elementele
triadei sunt obligatoriu prezente; iar cand se asociaza, deseori nu apar simultan. Doua semne
clinice clasice bolii Graves-Basedow: gusa si tahicardia sunt direct legate la superactivitatea
tiroidei.
Boala Graves-Basedow poate sa ia nastere dintr-o gusa normala sau, cateodata, dintr-o
gusa multinodulara eutiroidiana.Avand argumente evidente, coincidenta aparitiei bolii Graves-
Basedow si a gusii multinodulare este mult mai adesea observata in regiunile unde gusa este
endemica.
Hipertiroidismul aparut in boala Graves-Basedow se poate produce si intr-un anumit
stadiu al tiroiditei cronice si poate fi inlocuit intr-o ultima faza de hipofunctia tiroidiana.
Argumentul existentei autoimunitatii umorale prezentei limfocitelor B sensibilizate fata de tiroida
in cele trei boli este producerea in mod regulat in ser a anticorpilor fata de peroxidazei tiroidiene
si adesea fata de tiro-globulina.Titrul tinde sa fie mai mare in boala Hashimoto si mai scazut in
atrofia tiroidiana primara, imunitatea mediata impotriva antigenului tiroidian si evidentierea
limfocitelor T sensibilizate, considerate infiltrate limfocitare ale glandei tiroide, se intalnesc la
pacienti cat si la rudele acestora.
Mult mai specifice bolii Graves-Basedow sunt imunoglobulinele circulante care par a fi
anticorpi impotriva componentelor membranei celulare tiroidiene. Acesti anticorpi sunt capabili
sa inhibe legarea TSH la situsurile specifice receptoare din membrana celulara, activand
adenilatciclaza de la acest nivel.
2. Incidenta si prevalenta bolii
Boala Graves-Basedow este cea mai frecventa forma de hipertiroidism, aparand cu o
incidenta de 0,2-0,3 pana la 1/1000 locuitori/an. Incidenta bolii nu este legata de zonele de
distributie ale distrofiei endemice tiropate. Desi poate afecta orice varsta, fiind semnalata de la
nastere la 90 ani, ea este mai frecventa la adultii de 30-50 ani. Boala Graves-Basedow este rar
intalnita inainte de varsta de 20 ani. Incidenta creste rapid atingand peak-ul la varsta de 30 ani,
mentinandu-se apoi la un platou ridicat pana la varsta de 70 ani.
Sexul afectat predominant este cel feminin.Exista statistici care afirma diferente de
7:1(9:1.Majoritatea autorilor admit preponderenta feminina cu 3-5:1.La copii, incidenta a fost
raportata la circa 0,13% din totalitatea cazurilor.
Prevalenta bolii Graves-Basedow este incerta,dar a fost estimat faptul ca ea se produce la
0,4% din populatia S.U.A.
3. Etiologia bolii
Etiologia bolii Basedow-Graves, ca si a altor boli autoimune este incerta. Prevalenta
hipertiroidiei in regiunile fara deficit geoclimateric de iod este de 3%, dintre care boala Graves-
Basedow reprezinta 70%. Factorii genetici sunt favorizanti.Se manifesta clinic prin predispozitie
familiala si mai ales o frecventa mai mare la sexul feminin. Prezenta genelor limfocitelor B pe
cromozomul X ar putea explica preponderenta bolii la femei. Studiul gemenilor monozigoti a
confirmat participarea factorului, deoarece boala Graves-Basedow apare la 30-60% din acesti
gemeni, dar numai putin de jumatate din bolnavi au antecedente familiale pozitive. Boala Graves-
Basedow este asociata cu antigene ale complexului de histocompatibilitate majora umana de pe
cromozomul 6 : HLA DRW3. Antigenul DRW3 este un antigen din clasa a II-a HLA. Asocierea
cu antigene din clasa I HLA de histocompatibilitate nu este bine demonstrata. S-a raportat o
gravitate superioara si o tendinta la recidiva si rezistenta la medicatie antitiroidiana la bolnavii
hipertiroidieni HLA DRW3 pozitivi, mai ales la cei cu anticorpi antireceptori TSH(TRAb), sau in
cazuri de rezistenta la tratamentul cu radioiod in boala Graves-Basedow la bolnavii HLA DR3
pozitivi si TRAb negativi. Concluzia bazata pe studiul a zeci de familii cu rude sau perechi
mama-copil, sugereaza un mecanism necesar al ereditatii pentru boala Graves-Basedow.
Rudele fara aceasta boala nu au alte tulburari tiroidiene. Interpretarea acestor date indica
factorul genetic drept favorizant pentru boala Graves-Basedow, in sensul existentei unor gene
cauzale ale bolii, distribuite intamplator in randul populatiei, a caror exprimare este facilitata de
prezenta antigenului de histocompatibilitate HLA. Determinantii HLA ar putea initia un raspuns
imun care ar genera anticorpi inzestrati cu un anumit alotip, care permite legarea de receptorii
TSH. Desi exista argumente indirecte pentru aceasta interpretare, ea ramane inca speculativa.
Substratul interventiei ereditatii in boala Graves-Basedow se afla in datele moderne de
imunogenetica. Exista un mecanism genetic preantigenic si unul postantigenic, care asigura
recunoasterea particulei straine (a antigenului non-self) de catre sistemul de aparare imunitara si
reactia consecutiva de aparare imuna sau toleranta. In faza preantigenica limfocitele B (din
maduva osoasa) si limfocitele T (din timus), pe masura ce se multiplica (multiplicare antigen
independenta) se diferentiaza, fiecare dintre ele purtand combinatii de gene care produc alt tip de
zona receptoare, de recunoastere, care se afla fie anticorpi fie pe corpul celular. Organismul este
deci in permaneneta pregatit sa recunoasca si sa reactioneze cu antigene variate, pe care nu le-a
intalnit niciodata, constanta de asociere fiind de extrema variabilitate. Un anumit organism va
reactiona deci puternic cu un antigen ,slab cu altul, iar cu altul deloc, in general un anticorp
putand reactiona cu diferite antigene si un antigen se poate uni cu diferiti anticorpi. Sistemul este
redundant. Variabilitatea de reactie a organismului este enorma. Limfocitele B, care produc 8
clase chimic diferite de izotipuri de anticorpi, sunt inzestrate de la inceput (preantigenic) cu un
cod genetic responsabil de regiunea variabila, de recunoastere a imunoglobulinelor.
Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celulara. Spre deosebire de limfocitele B,
ele nu recunosc antigenul “strain” (non-self) insusi, ci numai daca antigenul non-self este asociat
cu o glicoproteina de membrana, numit element de restrictie, care este un antigen propriu (self),
sintetizat de baza codului genetic al compexului major de histocompatibilitatede pe cromozomul
6 uman. Cele doua clase HLA functioneaza la capetele opuse ale procesului imun. Clasa a II-a de
molecule HLA este implicata in recunoasterea antigenelor “straine” si se afla pe macrofage si alte
celule ale sistemului reticuloendotelial, precum si pe limfocitele B, care trebuie sa prezinte
antigenul limfocitelor T. Recent s-a demonstrat ca si celulele foliculilor tiroidieni, in anumita
conditii (sub actiunea interferonului) pot exprima clasa a II-a de markeri HLA si pot actiona ca
celule de prezentare a antigenului direct limfocitelor T intratiroidiene, in prezenta monocitelor.
Deci, receptorul limfocitelor T este dirijat contra epitopului “strain” (fragment de antigen) aflat
pe suprafata celulei, doar daca il prezinta in combinatie cu antigenul “propriu” HLA. De aici
studiul asocierii antigenelor HLA cu boala Graves-Basedow. Persoanele carora le lipsesc
antigenele HLA capabile sa se asocieze cu un anumit epitop antigenic peptidic, vor fi genetic
nonreactive la acest antigen “strain”. La celalalt capat al raspunsului imun factorul genetic
intervine prin clasa I de antigene HLA, ca element restrictiv pentru actiunea limfocitelor T
citotoxice sau supresoare. Clasa I de molecule din complexul major de histocom-patibilitate uman
se afla pe membrana tuturor celulelor nucleate. Limfocitele T citotoxice sau supresoare sunt
activate de prezenta unei celule anormale (de exemplu, tirocite), cu epitopi “straini” asociati cu
molecule “proprii” de clasa I. In acest sens asocierea bolii Graves-Basedow cu antigene proprii de
histo-compatibilitate din clasa a II-a si cu antigene alotipice ale moleculei IgG umane ar putea
explica actiunea favorizanta a factorului genetic in initierea raspunsului imun in boala Graves-
Basedow si in generarea anticorpilor IgG care, continanad un anumit alotip ar favoriza legarea
receptorilor pentru TSH.
In concluzie se crede ,fara a se putea demonstra in toate cazurile,ca un factor din mediul
extern poate induce boala Graves-Basedow la indivizi predispusi genetic.Factorii de mediu
implicati sunt stresul si agentii infectiosi. Stresul acut sau cronic a declansat uneori debutul
brusc al bolii Graves-Basedow. Se stie ca reactia obisnuita a axului TRH-TSH-tiroida in stres este
de blocare.
Legatura dintre boala Graves si stres tine de psihoneuroimunologie. Stresul poate
deprima activitatea sistemului imunocompetent, in diferite puncte, perturband fie reactiile
imunitare, fie toleranta.
Elementul declansator al modificarilor in reteaua imuna este actualment pus pe corelatia
dintre factorii endocrini, imuni si nervosi (psihici); fiecare in parte poate contribui la tulburarea
echilibrului informational de care tine activarea adecvata a functiei tiroidiene. Agentii infectiosi
virali s-a dovedit ca sunt cauza unor boli autoimune,cum ar fi diabetul zaharat insulinodependent
autoimun, iar in tiroidita subacuta De Quervain, atacul viral precede unele fenomene autoimune.
In boala Graves-Basedow s-a raportat cresterea frecventei anticorpilor contra bacteriei Yersinia
enterolitica. La pacientii infectati apar fenomene autoimune si anticorpi antitiroidieni. De un
interes deosebit este faptul ca Yersinia enterolitica are un loc de legare specific, saturabil pentru
TSH. S-a emis ipoteza initierii bolii Graves-Basedow prin infectie cu germeni care au antigene ce
provoaca reactii imune incrucisate cu glanda tiroida. Factorul endocrin declansator al bolii Graves
a fost pus pe seama a doua elemente:
-scaderea cortizolului: s-a aratat ca boala Graves-Basedow apare rar in hipertonia
cortizolica, in timp ce scaderea cortizolului se asociaza cu cresterea intregii axe hipotalamo-
hipofizo-tiroidiano-receptoriale;
-prevalenta crescuta a bolii la femei, mai ales in momentele de intensa activitate
endocrina: pubertate, sarcina, menopauza.
Hiperestrogenismul pare a fi un element declansator esential al bolii. Exista, de
asemenea, o relatie intre sex, frecventa si manifestarile clinice ale bolii Graves-Basedow. In
general, tulburarea este mult mai comuna la femei decat la barbati. La barbati, boala tinde sa se
produca la o varsta inaintata, sa fie mai severa, si adesea sa fie insotita de oftalmie semnificativa.
Nu este cunoscut daca influenta sexului in boala Graves-Basedow este rezultatul direct al
determinantilor genetici sau factorilor fiziologici legati de functia reproductiva. Preponderenta la
femei corespunde cu aspectele autoimune deoarece multe tulburari de natura autoimuna se produc
mai frecvent la femei.
In concluzie,desi nu se cunoaste cauza bolii Graves-Basedow, se admite faptul ca factorul
genetic este numai favorizant, asa cum arata concordanta scazuta a bolii la gemenii monozigoti,
iar factori de mediu, cum ar fi stresul sau infectiile, sunt necesari pentru a induce procesele
autoimune la indivizii predispusi.
6. Patogenia bolii
Patogenia bolii Graves-Basedow are la baza un mecanism autoimun, care implica atat
imunitatea celulara (diminuarea limfocitelor Tsupresoare sensi-bilizat), cat si imunitatea umorala
(anticorpi caracteristici antireceptor de TSH-TRAb). Metodele terapeutice medicamentoase sau
chirurgicale au si efect imunodepresor. Doua particularitati majore deosebesc boala Graves-
Basedow de alte boli autoimune si anume faptul ca nu a putut fi reprodusa experimental la
animale si ca anticorpii antireceptor de TSH pot stimula activitatea tiroidei.
Argumentele incadrarii bolii Graves-Basedow in grupul bolilor autoimune erau in mod
traditional trei:
a) prezenta autoanticorpilor antitiroidieni circulanti
b) asocierea frecventa cu alte boli autoimune
c)prezenta infiltratului limfoplasnocitar tiroidian
In prezent au fost adaugate si alte criterii, la care boala Graves-Basedow poate raspunde
numai partial:
- demonstrarea autoanticorpilor circulanti sau legaati de celule sau a fenomenelor de
imunitate celulara in serul bolnavilor;
- caracterizarea antigenelor care declanseaza reactia imuna umorala sau celulara;
- producerea de anticorpi si de fenomene imune celulare la animale utilizand acelasi
antigen;
- animalele sensibilizate activ sa dezvolte modoficari anatomo-patologice in tesuturile
corespondente celor din boala umana;
- boala sa poata fi transferata experimental cu ser sau celule si sa fie susceptibila la
imunosupresie.
S-au emis patru ipoteze patogenetice mai consistente privind mecanismul autoimun al
bolii Graves-Basedow, care apreciaza ca factor principal defectul sistemului de imunitate
celulara, tip supresor, alterarea antigenului sau dezechilibrul retelei idiotip-antiidiotip.
• Prima ipoteza considera defectul primar in imunitatea mediata celular, ca rezultat al
defectului ereditar al supravegherii imune, tradusa prin scaderea limfocitelor T supresoare, cu
specificitate de organ (antitiroidiene) .Limfocitele T helper favorizate de acest defect, vor produce
anticorpi antireceptor TSH, stimulatori ai sintezei de hormoni tiroidieni si ai cresterii celulare.
Ipoteza este deci o varianta moderna a teoriei clonelor interzise, conform careia exista o selectie
clonala, bazata pe eliminarea clonelor de limfocite imunoreactive dirijate contra autoantigenelor
in perioada embriofetala a diferentierii limfocitelor. Supravietuirea clonelor autoreactive interzise
in perioada adulta, deoarece au devenit rezistente prin mutatii somatice sau prin factori de mediu,
ar determina bolile autoimune. De aceea autoanticorpii TRAb ar avea o heterogenitate foarte
restransa. Teoria clonelor interzise are o valoare limitata. Limfocitele si raspunsul imun in boala
Graves este policlonal. In prezent se stie ca exista in mod curent clone de limfocite sensibilizate
contra propriilor antigene, clone controlate prin mecanisme supresoare active. Prezenta clonelor
de limfocite T activat specific contra tirocitelor a fost demonstrata in tiroida bolnavilor cu boala
Graves-Basedow.
• A doua ipoteza sustine ca prim eveniment o modificare a capacitatii tirocitelor de a
prezenta antigenul limfocitelor reactive. S-a demonstrat capacitatea tirocitelor de a exprima
aberant antigene HLA din clasa a II-ade histocompatibilitate majora umana. Aceasta proprietate
de a poseda elementul de restrictie a activarii limfocitelor T permite tirocitelor sa prezinte
antigenul (tiroidian,viral,bacterian) inca neidentificat, direct limfocitelor T helper intratiroidiene,
care vor prolifera si vor stimula limfocitele B pentru productia anticorpilor TRAb ai hipertiroidei.
Din observatii si studii cu privire la receptorul TSH s-a propus ca acesta contine doua domenii.
Legarea predominanta a IgG la unul sau altul din aceste situsuri poate determina natura activitatii
biologice.
• A treia ipoteza se refera tot la antigenul tiroidian, care devine epitop pentru sistemul
imunocompetent propriu, in care se vor produce ca raspuns anticorpi TRAb stimulatori. Acest
antigen se presupune ca este insasi proteina receptor a TSH. Deoarece s-a dovedit ca unele
bacterii (Yersinia enterolitica si Escherichia coli) au si ele receptori pentru TSH de inalta
specificitate si afinitate, se emite ipoteza formarii TRAb la indivizi infectati cu bacterii si
stimularea tiroidei prin reactii incrucisate ale anticorpilor contra antigenului bacterian cu receptori
proprii pentru TSH.
• A patra ipoteza se bazeaza pe teoria relatiei retelei idiotip-antiidiotip. Anticorpii
antireceptor TSH (TRAb) exista si la oameni normali si parte lor variabila devine antigen
idiotipic. Mecanismul patogenetic in boala Graves-Basedow ar fi invers: anticorpii antiidiotipici
care apar secundar sau pur si simplu echilibrul in cadrul retelei idiotip-antiidiotip se modifica,
fapt ce poate fi corelat cu prima ipoteza, bazata pe diminuarea activitatii limfocitelor T
supresoare.
Toate ipotezele patogenice au drept factor comun prezenta anticorpilor TRAb de
stimulare a functiei sau a cresterii tirocitelor in boala Graves-Basedow. Toate explica si efectul
patogenic imunodepresor al metodelor terapeutice aplicate, respectiv al antitiroidienelor de
sinteza, tiroidectomiei sau terapiei cu radioiod. In boala Graves-Basedow a fost demonstrata de
catre Adams si Purves existenta in ser a unor anticorpi stimulatori tiroidieni anormali. Acestia
sunt anticorpi din clasa IgG, care au efect similar TSH, dar mai lung, fapt evidentiat prin testul
eliberarii iodului radioactiv 131I , ceea ce le-a atras denumirea de stimulatori tiroidieni cu actiune
lunga (long-acting thyroid stimulatorsLATS).
Descoperirea LATS si identificarea sa ca o imunoglobulina a stat la baza teoriei
imunologice asupra originii bolii Basedow. In aceasta conceptie, afectiunea apare ca o dezordine
autoimuna in care LATS este anticorpul aparut in relatie cu un antigen necunoscut, de origine
tiroidiana sau extratiroidiana sau chiar fara un precursor antigenic. Se constata lipsa
paralelismului dintre intensitatea tirotoxicozei si nivelul LATS. Stimulatorul nu a fost pus in
evidenta in faza initiala a bolii,ci doar in timpul evolutiei ei si mai ales si mai ales dupa aplicarea
unor masuri terapeutice.
Este pus la indoiala faptul ca LATS este o adevarata imunoglobulina. Oftalmopatia si
edemul pretibial depind nemijlocit de prezenta LATS in ser, alti cercetatori ignora acest punct de
vedere, LATS fiind totusi stimulatorul cel mai bine cunoscut pentru moment. Stimulatorii
activitatii tiroidiene din sangele bolnavilor cu boala Graves-Basedow sunt autoanticorpi din
izotipul IgG, dirijati contra proteinei receptorului TSH de pe membrana tirocitului. Denumiti
anticorpi contra receptorului TSH (anti-TSH receptor antibody- TRAb), aceste imunoglobuline
sunt singurii autoanticorpi cu efect stimulator cunoscuti in clinica umana si se deosebesc astfel in
mod esential si functional de anticorpii antitiroidieni responsabili de tiroidite.In patologie se mai
cunosc cateva boli mediate patogenic de anticorpi-antireceptor, cum ar fi miastenia gravis,
diabetul rezistent la insulina, rinita si astmul alergic, anemia pernicioasa si unele forme de
insuficienta renala, insa in toate aceste cazuri anticorpii antireceptor sunt inhibitori, desi au
antigenul pe receptorii respectivi. Ulterior s-a dovedit ca anticorpii TRAb sunt heterogeni ca
functii, putand fi stimulatori ai tirocitului, pe linia sintezei hormonilor tiroidieni sau a cresterii
celulare, dar exista si TRAb inhibitori, nu numai ai legaturii TSH de receptor dar si ai functiei
tirocitului asupra caruia actioneaza. Aceasta heterogenitate a functiilor corespunde probabil la o
heterogenitate structurala, existand mai multe variante chimice diferite de anticorpi TRAb. In
plus, stimularea cresterii tirocitului se realizeaza si prin imunoglobuline care par a actiona pe un
receptor diferit de receptorul TSH. Prezenta anticorpilor stimulatori TRAb in circulatia sangvina
nu mai este considerata patognomonica pentru boala Graves-Basedow, deoarece prezenta lor la
oamenii sanatosi se poate explica pe baza existentei retelei de anticorpi idiotip-antiidiotip, iar
actiunea lor asupra tiroidei umane nu are specificitate de specie, avand efect stimulator si asupra
tiroidei de animale, la care nu apare si nu s-a putut provoca boala Graves-Basedow.
Desfasurarea procesului autoimun in boala Graves-Basedow se realizeaza in 6 etape
fundamentale:
a) Intalnirea intre antigen (prezentat de macrofag sau alta celula accesorie) si limfocitul
reactiv. In boala Graves-Basedow antigenul nu se cunoaste. Se discuta posibilitatea de a exista
unul sau mai multi epitopi in receptorul pentru TSH de pe membrana tirocitului si de a fi
asemanatori cu antigenele din unele bacterii. Posibilitatea ca un epitop din tirocit sa devina activ
in urma unui atac viral nu este exclusa, insa nu s-a putut demonstra alterarea antigenului self in
non-self ci numai crearea conditiilor pentru recunoasterea lui. In orice caz epitopul tirocitului
implicat nu este recunoscut de limfocitele imunocompetente decat in prezenta monocitelor ale
caror interleukine vor potenta procesul.
In boala Graves- Basedow se pot manifesta si alte antigene de suprafata tiroidiene,
nespecifice, comune bolilor autoimune tiroidiene, respectiv antigenele tiroglobulinei, antigene
microsomale, antigenele receptorilor de stimulare a cresterii celulare, antigene ale receptorilor T3
si T4, ale receptorilor adrenergici si ale receptorilor complementului, care direct sau prin reactii
imune proprii pot modula efectul receptorului TSH in boala Graves-Basedow. De curand in serul
bolnavilor cu boala Graves-Basedow netratata s-au pus in evidenta si anticorpi anti-AND.
b) Recunoasterea epitoplului de catre anticorpii formati in etapa preantigenica si de
receptorii limfocitelor T helper sau de receptorii limfocitelor T supresoare diversificate in etapa
preantigenica are drept particularitate in boala Graves-Basedow favorizarea recunoasterii de catre
factorul genetic,exprimat prin asocierea bolii cu antigenele HLA.
c) Activarea limfocitelor necesita o interactiune intre antigenul non-self absorbit pe
suprafata unei celule accesorii, care are elementul de restrictie corespunzator din clasa a II-a de
histocompatibilitate umana majora, si celula T helper cu receptorii specifici corespunzatori.Celula
accesorie va secreta interleukina 1, care grabeste activarea si cresterea celulei T helper, care se
divide si formeaza o clona, secretand in acelasi timp diversi factori umorali, de exemplu
interleukina 2, care stimuleaza celula accesorie, celulele T helper deja implicate in reactia imuna
dar si limfocitele B, care se leaga initial de epitopul prezentat de celula accesorie, in prezenta
limfocitului T helper, formand un complex celular de limfocite T si B strans aderente. Acest
complex celular permite actiunea factorilor de stimulare emisi de celulele T catre B, care se divid
si se diferentiaza in celule B activate, care incep sa fabrice anticorpii specifici TRAb si exprima
pe suprafata antigene din clasa a II-a HLA. Celulele T helper predomina in boala Graves, in timp
ce functia celulelor T supresoare diminua, ca si activitatea celulelor “natural killer” infiltrate in
tiroida bazedovienilor, ceea ce favorizeaza productia de anticorpi de catre celulele B. Aceste
complexe clonate de limfocite T si B sensibilizate specific antitiroidian se afla in boala Graves-
Basedow in majoritate in glanda tiroida , dar si in ganglionii limfatici adiacenti si maduva osoasa.
d)In faza de amplificare a mesajului imun, celulele T helper activate secreta numerosi
factori, in primul rand interleukine 2, factori care stimuleaza clona hematopoietica din maduva
osoasa, monocite, neutrofile, eozinofile, mastocite. Interleukina 2 creste activitatea limfocitelor T
citotoxice si induce capacitatea limfocitelor T de a secreta interferon, care stimuleaza limfocitele
B, macrofagele dar si tirocitele, in sensul exprimarii aberante a elementelor de restrictie HLA pe
membrana celulelor tiroidiene. Astfel tirocitele vor deveni capabile sa prezinte antigenul direct
limfocitelor T helper intratiroidiene in vivo, proces care necesita si prezenta monocitelor, ceea ce
autointretine si amplifica procesul imun. Dupa activarea celulelor T sau B, o proportie din clonele
celulare revin la spectul de limfocite mici, in stadiul G0 al ciclului de crestere, si reintra in
circulatia limfatica sau sangvina, ca niste celule “cu memorie imunitara”, care patruleaza in
tesutul tiroidian, ganglionii limfatici si sange timp de mai multe luni, reactivand procesul imun
daca un factor de mediu il solicita.De asemenea autoanticorpii TRAb persista in circulatie luni de
zile. Aceste imunoglobuline au si efecte indirecte asupra tirocitului, de eliberare a unor antigene
“sechestrate”.
e)Discriminarea self-ului de non-self, a antigenelor “proprii” de cele “straine”, este etapa
procesului imun care declanseaza sau nu boala autoimuna. Se stie ca majoritatea indivizilor
produc autoanticorpi contra unor constituente celulare, de exemplu anticorpii contra AND sunt
frecventi la multe persoane normale, inclusiv anticorpii antireceptor TSH apar si la persoanele
normale care nu fac boala Graves-Basedow. Explicatia consta in toleranta imunologica,care poate
fi intrinseca sau dobandita in mod activ.Actualmente se stie ca limfocitele capabile sa reactioneze
cu self-ul nu dispar. In reprimarea lor un rol important il au limfocitele T supresoare. Celulele T
supresoare, prin mecanisme inca putin studiate, antagonizeaza limfocitele T helper si suprima
direct activarea limfocitelor B, diminuand productia de anticorpi. Ruperea tolerantei imune in
boala Graves-Basedow pare asociata, ca prim eveniment cu diminuarea numarului si activitatii
limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ pentru tiroida. Acest defect al celulelor T
supresoare ar exprima un defect genetic al tolerantei imunologice,care poate fi agravat de factori
de mediu. Scaderea activitatii celulelor T supresoare ca si a celulelor T citotoxice din tiroida
bazedovienilor permite celulelor T helper sa activeze limfocitele B, care produc in avalanse
autoanticorpi antireceptori TSH (TRAb) cu rol stimulator al sintezei hormonilor tiroidieni (TSI),
dar si de inhibare a activarii receptorului TSH (TBII) si anticorpi contra unui receptor aparent
independent al cresterii tirocitului (TGI). Raportul intre anticorpii TRAb stimulatori si inhibitori
poate grabi aparitia tirotoxicozei la preponderenta primilor sau sa o intarzie daca TRAb inhibitori
sunt majoritari. Imunoglobulinele TGI vor stimula proliferarea tirocitelor si aparitia gusii.
f)Reglarea raspunsului imun are mai multe aspecte care concura la inducerea bolii
autoimune Graves-Basedow prin ruperea tolerantei imunologice sau la prevenirea ei printr-o
toleranta crescuta. In general expuneri repetate la cantitati mari de antigene induc toleranta
imunologica, intai a limfocitelor T si apoi a limfocitelor B. Intr-un organism normal reteaua
imunonologica idiotip-antiidiotip asigura echilibrul si toleranta imunologica, cheie in prezenta
auto-anticorpilor sau a unor limfocite B si T activate specific. Defectul celulelor T supresoare este
o cheie de declansare a bolii Graves-Basedow si a aparitei autoanticorpilor TRAb stimulatori.
Dezechilibrul retelei imunitare intre idiotip si antiidiotip poate fi o cauza a bolii Graves-Basedow.
Acest sistem fin de control este cel mai controversat. Fiecare receptor de pe anticorpi si limfocite,
din regiunea variabila este, la randul lui, antigen “epitop”. Antigenele pot induce reactii imunitare
sau toleranta. Inducerea imunitatii va determina aparitia anticorpilor antiidiotipici si a celulelor T
citotoxice antiidiotipice. Inducerea tolerantei va activa o populatie de celule T supresor anti-
idiotip. Generarea bolii Graves-Basedow prin acest mecanism este in studiu.
Consecinta finala a mecanismelor patogenetice autoimune din boala Graves-Basedow
este stimularea biosintezei hormonilor tiroidieni si a cresterii tirocitului de catre factori umorali,
imunoglobuline TRAb. Producerea acestor imunoglobuline impune participarea imunitatii
celulare a limfocitelor B si T.
5. Histopatologia glandei tiroide in boala Graves
Se considera boala Basedow ca triada hipertiroidism, tiromegalie difuza si oftalmopatie
(exoftalmie) imuna infiltrativa. Ca semn caracteristic se poate asocia dermopatia.
Tiromegalia este prezenta in 80% din cazuri. In aceste cazuri, tiroida este vizibila si datorita
scaderii in greutate, a subtierii regiunii gatului. Ea poate fi mica (circa 20g), dar, uzual, ajunge la
40-80 g si chiar mai mare. Hipertrofia tiroidei este globala, usor asimetrica, lobul drept fiind mai
proeminent. Are dimensiune medie, este bogat vascularizata si exercita o presiune moderata
asupra formatiunilor anatomice vecine. Intensitatea acesteia este evidentiata la nivelul carotidei,
printr-un freamat si un suflu sistolic sincron. Aspectul palpator este caracteristic: ferma, difuza,
cu tril, freamat.Aceste caractere tradeaza o mare vascularizatiei a tiroidei (macroscopic fiind rosie
si stralucitoare). Lipsa tiromegalei este caracteristica varstnicilor.
Hipertrofia tiroidei
O descriere convenabila a glandei tiroide in boala Graves, in timpul perioadei de
tirotoxicoza activa, este data de termenul de gusa toxica difuza, care denota faptul ca glanda este
marita si afectata uniform.Gusile toxice difuze variaza in consistenta de la mai moale fata de
normal pana la frema si gumoasa. Suprafata externa este, de obicei, neteda, dar poate fi uneori
lobulara iar rareori fiind puternic nodulara in stadiile timpurii ale bolii, inainte de tratament. Pe
sectiune se remarca un aspect uscat total diferit de luciul bogatiei de coloid din alte gusi.
Microscopic, foliculii tiroidieni sunt mici, cu un epiteliu columnar hiperplazic, avand putin coloid
ce prezinta vacuolizari marginale. Nucleii sunt veziculari, situati bazal, expunand mitoze.
Citoplasma este plina cu vacuole, apar si celule bi- si multinucleate. Adesea apar proliferari
papilare ale epiteliului hiperplazic marcate cu proiectii dantelate intrafoliculare. Vascularizatia
glandei este intensificata si se pot observa infiltrate limfo-plasmocitare de diferite grade.Aceste
celule agrega formand foliculi limfoizi cu centrii germinativi proeminenti. Frecvent se gasesc
microfoliculi cu coloid putin si lumenul ocupat de epiteliul proliferat. Hiperplazia limfoida
intratiroidiana se poate asocia cu o reactie proliferativa generalizata in ganglionii limfatici
carotidieni, amigdale, timus, splina. Uneori, datorita hiperplaziei limfoide care ocupa teritorii
intinse, se impune diagnosticul diferential cu o tiroidita limfocitara.
Tiroida crescuta in volum
Punctia prin aspiratie cu ac subtire scoate, de obicei,un aspirat sangvinolent din cauza
vascularizarii intense a glandei tiroide. Tirocitele care se pot studia releva prezenta unor nuclei
rotunzi, mariti in volum, cu citoplasma abundenta, fin granulara si cu tendinta la bazofilie.
Uneori, pe frotiu, pot aparea si rare limfocite, revelatoare ale unor infiltrate limfocitare.
Histologic, foliculii tiroidieni sunt de marimi diferite, cu epiteliul folicular hipertrofiat si cu
coloid mai palid, cu vacuole marginale, sugerand aspectul de “mancat de molii”. Acestea
corespund la un artefact, cu totul semnificativ, insa, datorat fixatorilor aposi.
In amprente, tirocitele sunt dispuse in placarde relativ intinse, prezentand discreta
anizocariocitocromie.Uneori se observa foliculi abia schitati sau dispozitie in rozeta a tirocitelor.
Cromatina apare fie ca o retea fina, fie in depozite ceva mai grosiere. Unii nuclei au centru ceva
mai clar. Citoplasma , de culoare albastra palid, prezinta un contur distinct.
La pacientii cu oftalmopatie infiltrativa volumul componentelor orbital este crescut,
deoarece se produce o marire a tesutului conjunctiv retrobulbar si in masa muschilor extraoculari.
Unele tumefieri de tesut conjunctiv se datoreaza edemului rezultat in urma acumularii in cantitate
crescuta de acid hialuronic, care este hidrofil. Muschii extraoculari sunt umflati iar fibrele
prezinta pierderea striatiilor, fragmentare si infiltrat limfocitar. Glandele lacrimale pot fi si ele
implicate. Se constata la acest nivel hipersecretiei, facand ochii sa fie sclipitori, luciosi,
determinand clipitul rar (semnul Stellwag) sau, din contra, clipitul des.Intr-un ultim stadiu se
poate produce fibrozarea tesuturilor.
In dermopatia infiltrativa continutul de acid hialuronic in derma este crescut rezultand
edemul, fibrele de colagen sunt separate si fragmentate, bexistand si la acest nivel infiltrat
limfocitar.
6. Fiziopatologia oftalmopatiei tiroidiene autoimune si
a dermopatiei din boala Graves-Basedow
Exoftalmia infiltrativa clinic manifesta apare la circa 50% dintre pacient cu boala Graves-
Basedow,semne mai discrete ale oftalmopatiei autoimune apar mai frecvent si trebuie diferentiate
de semnele activarii sistemului simpatic,care sunt datorate excesului de hormoni tiroidieni
circulanti,deci,unui mecanism diferit.Explorarile paraclinice au pus in evidenta leziunile
anatomopatologice,in special hipertrofia muschilor extraoculari, la aproape toate cazurile cu boala
Graves-Basedow.Exoftalmia poate sa preceada sau sa urmeze debutului tirotoxicozei;prezenta ei
in conditii de eutiroidie se poate unor cauze non-endocrine ale exoftalmiei bilaterale,sau poate
indica o asociere de boli autoimune tirodiene cu dublu mecanism: de stimulare a tirocitelor si de
distrugere a lor.Exoftalmia edematoasa progresiva(maligna) apare la 2-3% din cei cu boala
Graves-Basedow si este mai frecventa la sexul masculin.
Substratul anatomopatologic al oftalmopatiei tiroidiene autoimune este in primul rand
leziunea de tip inflamator a muschilor extraoculari.Muschiul se edematiaza si se fibrozeaza,ca
urmare se hipertrofiaza si se deformeaza,comprima continutul cavitati orbitare,obstrueaza
drenajul venos. Fibrele musculare sunt normale la microscopul optic si pe baza datelor obtinute
prin EMG nu prezinta miopatie.Dar,pe masura fibrozarii si a compresiei intraorbitare,determina
restrictia miscarilor oculare. Muschii orbitari extraoculari au numeroase particularitati fata de
muschii scheletici ceea ce explica afectarea lor particulara in boala Graves-Basedow,alaturi de
legaturile limfatice directe intre glanda tiroida si orbita. De regula muschii extraoculari sunt
afectati asimetric,mai frecvent dreptii inferior si mediali,mai rar si mai putin grav dreptii
superior,lateral si muschii oblici.De multe ori muschii dintr-o orbita sunt mai afectati decat cei
din partea opusa si apar semne oculare unilaterale care impun diagnostic diferential cu leziunile
locale. Glandele lacrimale, de asemenea ,sunt infiltrate cu limfocite.Neuropatia optica este
secundara compresiunii de catre muschii hipertrofiati la varful orbitei,si poate fi corectata
chirurgical.Inflamatia este responsabila de injectarea dureroasa a conjuntivei.Congestia vasculara
produce edem orbital si periorbital.Retractia palpebrala si largirea fantei palpebrale,considerate de
unii autori caracteristice oftalmopatiei Graves,mai ales daca sunt bilaterale,au fost explicate de
altii prin hipersimpaticotonie prezenta in orice tirotoxicoza,chiar daca nu are mecanism
patogenetic autoimun.Aceste date de fiziopatologie a oftalmopatiei Graves au drept mecanism
patogenetic al infiltratiei limfoplasmocitare musculare orbitare un mecanism autoimun.Antigenul
responsabil nu este identificat,dar este de origine musculara.Mecanismul imun implica
autoanticorpi circulanti dirijati contra antigenului muscular de membrana si fenomene de
imunitate celulara,cu limfocite T citotoxice care ataca fibrele musculare si fibroblastii orbitali in
prezenta unor autoanticorpi si a interferonilor (.Rolul complexelor tiroglobina-antitiroglobina
care se leaga de membrana muschilor extraoculari este de asemenea in studiu,mai ales ca o
circulatie limfatica directa leaga orbita de glanda tiroida,permitand circulatia imunocitelor si a
tiroglobulinei eliberata din tirocite sub actiunea TRAb.
In orice caz mecanismul autoimun al exoftalmiei Graves,desi este asociat tirotoxicozei
Graves nu depinde de aceiasi anticorpi si gradul exoftalmiei nu este corelat cu titrul TRAb sau
TGI.Par a fi doua mecanisme autoimune diferite,asociate,dar interdependente. Dermopatia se
caracterizeaza prin “mixedem localizat sau prin “mixedem circumscris pretibial”,ce apare la circa
5-10% din bolnavii cu boala Graves-Basedow.Poate preceda hipertiroidismul,adesea este
contemporan cu el si cel mai frecvent apare dupa un tratament radical al bolii,semnificand la 2/3
din cazuri aspect de hipotiroidism. Din punct de vedere clinic,este de obicei bilaterala,debuteaza
printr-o pla-ca sau noduli,pentru ca in final sa se constituie o infiltratie dermo-epidermica,care
este localizata la jumatatea inferioara a gambelor,pretibial.Zona bolnava este bine delimitata de
zonele sanatoase,este tumefiata si impastata,iar pielea are aspect de”coaja de portocala”.Este
hiperpigmentata si pruriginoasa.La palpare,tegumentele sunt ingrosate,dure,nu lasa godeu si se
mobilizeaza fata de planurile profunde.
Majoritatea autorilor considera mixedemul pretibial ca boala cu patogenie (auto)imuna.In
boala Graves-Basedow,prezenta factorilor LATS sau TSI este mult mai frecventa decat asocierea
bolii cu mixedemul pretibial circum-scris,ceea ce demonstreaza incertitudine in patogenie
(Milcu,1992).
Asocieri imune in boala Graves-Basedow
In cadrul tulburarilor imune (autoimune),boala Graves-Basedow a fost considerata ca
tulburare organ-specifica.Modalitatile de reglare din cadrul sistemului imun,precum si numeroase
asocieri care sunt citate in bolile imune sugereaza,fapt valabil si pentru boala Graves-Basedow,ca
spectrul de afectare este mai intins,ca exista asocieri care sunt generate de tendinta de
reechilibrare a unor clone de idiotipuri si antiidiotipuri initial disturbate.In acest sens trebuie
privite asocierile din boala Graves-Basedow.Asocierea hipertiroidism,metaplazie mieloida cu
mieloscleroza,displazie fibroasa si pubertate precoce a fost descrisa ca sindrom Mc Cune-
Albright-Sternberg,fara a se cunoaste cauza.Modificarile imune sugereaza incadrarea in boala
Graves-Basedow.Modificarile de pubertate sugereaza incadrarea in hiperfunctia hipofizei.
Asocierea bolii Graves-Basedow cu boala Addison este destul de rara si,atunci cand apare ea este
expresia unei poliendocrinopatii (auto)imune.Insuficienta corticosuprarenala se instaleaza de
obicei in timpul,dar mai ales la sfarsitul evolutiei bolii Basedow.Hipertiroidismul este considerat
ca un stres metabolic continuu,care poate duce la epuizarea functiei corticosuprarenalei. Daca
evolutia bolii Addison continua si dupa ameliorarea hipertiroi dismului,se confirma etiologia
(auto)imuna a acesteia,deoarece,la majoritatea bolnavilor,originea tuberculoasa nu se confirma.
Boala Graves-Basedow cu boala Biermer este o asociere autoimuna rara.De retinut ca prezenta
autoanticorpilor antimucoasa gastrica a fost adesea evidentiata ,si la un titru ridicat,in boala
Basedow. Boala Graves-Basedow si diabetul zaharat este o asociere mult mai frecventa.Se
considera ca in boala Graves-Basedow si diabetul de tipul I exista o etiopatogenie autoimuna
comuna. Aparitia simulta a acestor doua boli este rara;de obicei boala Graves-Basedow precede
diabetul.Sunt putine studii pana la ora actuala care s-au ocupat de explorarea combinata a
anticorpilor antitiroidieni si antipancreatici. Relatia cu boala Hashimoto se pare ca nu este decat o
asociere a doua boli autoimune,insa raportul dintre ele devine uneori foarte strans.Un puseu de
hipertiroidism tranzitoriu este bine cunoscut in debutul bolii Hashimoto,cand ea imbraca forma
subacuta.Absenta semnelor oculare permit excluderea bolii Graves-Basedow,iar explorarea
autoanticorpilor antitiroglobulina
si antimicrosomali care sunt crescuti in aceasta faza a bolii Hashimoto,poate elucida
diagnosticul.
Evolutia naturala a bolii Graves-Basedow
Evolutia componentei tirotoxice a bolii Graves netratata este variabila si adesea
dubioasa.La unii pacienti,componenta este persistenta,desi poate varia in severitate,la altii poate fi
ciclica,expunand exacerbatii ale variatiilor in frecventa ,intensitate si durata.Aceasta trasatura
ciclica are legatura importanta cu tratamentul tulburarii(Dumitrache,1997).
Oftalmopatia bolii Graves poate sau nu sa apara impreuna cu componenta tirotoxica.O
mica proportie din pacientii cu boala Graves-Basedow eutiroidiana prezinta anormalitati
tiroidiene,concluzie extrasa din rezultatul testelor pentru supresibilitatea tiroidiana la LATSp sau
raspunsul la TRH exogen.Altii manifesta nesupresibilitate si subnormalitate tiroidiana sau
raspunsuri ridicate la TRH exogen.Unii devin hipotiroidieni in cativa ani de la observatia
intiala,altii devin hipertiroidieni,dar altii raman eutiroidieni dar prezinta raspunsuri alterate la T3
sau TRH exogen.La multi s-au evidentiat tiroidite cronice.Elementul important in cadrul acestor
cercetari este faptul ca cei mai multi pacienti cu boala Graves eutiroidieni manifesta fie cateva
anormalitati in controlul tiroreglator fie autoimunitate tiroidiana sau ambele.Aceste constatari
sunt importante in stabilirea unui diagnostic pozitiv al bolilor oculare legate de tiroida. Aparitia
bolii Graves-Basedow trebuie corelata cu stadiul socio-economic al populatiei respective.Starea
socio-economica poate influenta supravietuirea si mortalitatea prin facilitarea sau nefacilitarea
accesului la tratament (Milcu,1992).
Trasaturi clinice ale bolii Graves-Basedow
In cateva cazuri,boala Graves-Basedow se poate dezvolta in doar cateva luni sau ani dar
mai mult poate avea loc o invazie brusca in cateva zile.Simptomele sunt adesea nespecifice si
sunt cateodata dificil de a se diferentia de cele ale pacientilor cu tulburari emotionale
“functionale”.Nervozitatea, oboseala si insomnia sunt frecvent raportate dar ele sunt nespecifice.
Sistemul cardiovascular.Modificarile cardiovasculare sunt predominante in boala Graves iar
pacientii netratati sufera de boli cardiace sau mor din cauza acestora.Boala Graves este un
exemplu clasic al frecventei cardiace crescute.Frecventa cardiaca este seminificativ mai mare
decat trebuie sa ne asteptam pe baza consumului de oxigen crescut al tesuturilor periferice.
Presiunea sangelui diastolic este scazuta,in timp ce presiunea sangelui sistolic poate creste in
special la pacientii batrani.Starea cardiovasculara hiperdinamica cauzeaza palpitatii la
pacienti,mai ales dupa exercitii fizice. Electrocardiograma arata aritmia mentinuta si de asemenea
cateva modificari nespecifice in segmentul ST.In aprox. 50% din cazuri,autopsia dezvaluie
modificari miocardice cum ar fi hipertrofia,edemul,necroza localizata,fibroza si, cateodata,
infiltratele limfocitare.
Sistemul respirator.Pacientii hipertiroidieni se plang adesea de dispnee in efort chiar si
cand acestia nu sufera de boli cardiace sau alte boli respiratorii.
Cea mai buna explicatie folosita pentru dispnee este ca aceasta este cauzata de
slabiciunea muschilor respiratori datorita miopatiei tirotoxice.Aceste modificari sunt reversibile
dupa tratament. Sistemul neuromuscular.Boala Graves-Basedow are efecte profunde asupra
sistemului nervos central sau autonom,cauzand iritabilitate crescuta,
nervozitate,insomnie,tremur,transpiratie crescuta si multe alte semne sau simptome care sunt
adesea prezente la pacientii ci instabilite emotionala.Reflexele tendinoase sunt rapide si relaxarea
este prompta.In forma sa extrema, tirotoxicozele conduc la encefalopatie generalizata,disfunctia
cerebrala fiind uneori prezenta.Aceasta este reversibila dupa tratament.Slabiciunea musculara este
deseori intalnita in boala Graves-Basedow,ea fiind dezvaluita numai prin examinare atenta.S-a
constatat faptul ca semnele musculare ale hipertiroidismului se aseamana cu cele ale miasteniei
gravis.Baza exacta biochimica a unei disfunctii musculare nu este cunoscuta.Pacientii cu boala
Graves excreta insa cantitati ridicate de creatina in sange.Aceste modificari aparute pot fi legate
de tulburari in respiratia mitocondriala dar examinarea atenta a mitocondriilor de la pacientii cu
miopatie tirotoxica nu a adus argumente pozitive ca sa sprijine aceasta presupunere. In boala
Graves-Basedow muschii pot fi edematiati.Spatiul intercelular este plin cu celule grase si
infiltrate limfocitare.Fibrele musculare sunt atro-fice,nucleii sunt mariti.Sectiunile transversale
arata incluziuni intracelulare semilunare ale mucopolizaharidelor.
Miastenia gravis poate coexista cu tirotoxicozele si asocierea este mult mai frecventa
decat poate fi atribuita la intamplare.Pacientii cu miastenia gravis dezvolta hipertiroidismul foarte
frecvent,in timp ce pacientii hipertiroidieni devin miastenici foarte rar.
Osteoporoza este mai frecventa la pacientii batrani.La pacientii tineri tratamentul
tirotoxicozei imbunatateste demineralizarea osoasa,dar la pacientii batrani modificarile persista
fiind observate la acestia fracturi de oase. Excretia calciului si fosforului prin scaun si urina este
crescuta in boala Graves.Calciul si fosfatii din ser se mentin de obicei in limite normale iar
hipercalcemia moderata nu este exclusa in acest caz.Dupa tiroidectomie calciul seric scade adesea
pana la niveluri hipocalcemice.O explicatie plauzibila este ca glandele paratiroide au fost
indepartate sau despartite inadecvat de glanda tiroida in timpul interventiei chirurgicale.Totusi s-a
constatatca cea mai frecventa cauza a hipocalcemiei temporare posttiroidectomie este preluarea
intensa de calciu de catre oasele cu depletie de calciu (Labhart,1974).
In functia sa de organ termoreglator,pielea disipa la exterior caldura produsa in
hipertiroidism,un proces care explica mai multe semne dermale .Transpiratia poate deveni
excesiva chiar si dupa un efort moderat,semnele sunt foarte evidente la nivelul palmelor.Pielea se
simte la palpare calda si umeda.Mainile reci exclud diagnosticul de boala Graves-Basedow.Pot fi
observate cateodata pete de eritem pe fata si pe trunchi.Hiperpigmentatia este uneori o trasatura
proeminenta in boala Graves-Basedow(semnul Jellinek)(Dumitrache,1998).Caderea parului este
un semn frecvent ce poate duce uneori la alopecie.Se observa de asemenea o caruntire prematura
a parului.La cativa pacienti se constata separarea capatului distal al unghiilor de patul de
dedesubt. Frecventa miscarilor intestinale este crescuta la cea mai mare parte din pacientii cu
boala Graves si doar o treime prezinta diaree.Cauza este reprezentata de intensificarea
peristaltismului intestinal.Daca diarea este severa,steatorea poate fi prezenta.Aceasta dispare dupa
tratamentul bolii Graves-Basedow.Anticorpii fata de celulele parietale gastrice si fata de factorul
intrinsec sunt cel putin frecventi,iar anemia pernicioasa se poate produce la aprox. 2% din cazuri.
Functia ficatului este numai usor afectata in cele mai multe cazuri de tiro-toxicoze.In cazuri
exceptionale apare icterul cu dezvoltarea hiperbilirubinemiei neconjugate.Aceasta se datoreaza
unei tulburari concomitente a transportului bilirubinei sau conjugarii,care se manifesta odata cu
turnover-ul eritrocitar crescut din tirotoxicoze.Colesterolul seric este adesea scazut in
hipertiroidism.S-au gasit trigliceride plasmatice in cantitate mare care se poate atribui sintezei lor
crescute.
Interesant este faptul ca unele anormalitati ale trigliceridelor nu revin la normal dupa
tratamentul bolii Graves-Basedow.Efectele hormonilor tiroidieni asupra metabolismului glucozei
sunt complexe si incomplet intelese.Pe de o parte hormonii par sa intensifice consumul periferic
al glucozei si pe de alta parte ei stimuleaza gluconeogeneza.Anemia usoara este frecvent intalnita
in hipertiroidism,pacientii anemici prezentand o incorporare scazuta a fierului in celulele
rosii.Limfocitoza este adesea prezenta in sangele periferic si in ganglionii limfatici cervicali fiind
intensificata la aceste niveluri.In unele cazuri,ganglionii mariti se pot transforma in adevarate
limfoame.Splina este palpabila la o treime din cazuri iar timusul este adesea marit. Poliuria
moderata este cauzata probabil de filtrarea glomerulara crescuta datorata hipercirculatiei
renale.Raspunsul la vasopresina este normal,dar apare o usoara alterare a mecanismului de
concentrare al urinei probabil din cauza concentratiei scazute a sodiului in Medulara.Reabsorbtia
tubulara maxima a glucozei este intensificata.Daca hipercalcemia este prezenta,se poate produce
alterarea reversibila a functiei renale si cateodata poate fi observata si acidoza(Labhart,1974).
Tratamentul si consecintele terapeutice ale bolii
Graves-Basedow
Trei forme de baza tratamentului sunt utilizate:drogurile antitiroidiene, tiroidectomia
partiala,radioiodul.Toate trei reduc efectiv productia de hormoni tiroidieni.
Drogurile antitiroidiene
Drogurile tionamidice sunt cel mai frecvent folosite.Ele reprezinta toti derivatii
tioureei,care este ea insasi un drog antitiroidian slab.Trei preparate au fost recent descrise:
propiltiouracilul,carbimazol si metimazol. Drogurile tionamdice inhiba incorporarea iodurii in
componentele organice ale tiroglobulinei,ele interfera cu formarea reziduurilor mono- si diiodoti-
rozil.Drogurile sunt agenti reducatori si pot actiona simplu prin reducerea iodului intermediar
oxidat (I2 sau I+ ) la fel de repede cum este adus in aceasta forma de peroxidaza. Propiltiouracilul
inhiba deiodarea periferica a tiroxinei printr-un efect
extratiroidal la sobolan.Daca acest efect se produce si la om,nu se stie inca.Au fost
confirmate foarte recent aceste cercetari,adaugandu-se argumentul blocarii de catre propiltiouracil
a conversiei periferice a tiroxinei in triiodotironina. Metimazolul administrat oral este rapid
absorbit si atinge nivelul maxim in plasma la 30 min.Drogul este acumulat in tiroida si glandele
suprarenale. Carbimazolul este rapid convertit in metimazol si acumulat in aceasta forma in
glanda tiroida(Milcu,1968).
Efectul cel mai studiat dupa metimazol este atat asupra imunitatii umorale cat si celulare:
nivelul sangvin al autoanticorpilor TRAb ca si al anticorpilor antimicrosomali scade si de
asemenea scade infiltratia tiroidiana cu limfocite(dupa antitiroidiene dar nu dupa propranolol) si
numarul limfocitelor activate T helper si creste tranzitor numarul celulelor T supresoare activate
in circulatie si din infiltratul tiroidian.Ultimele efecte ale metimazolului apar in vivo,dar nu si in
vitro(Coculescu,1989).
Hipersensibilitatea la drog este o contraindicatie absoluta a tratamentului.
Contraindicatiile relative sunt gusile marite,revenirea dupa o administrare anterioara abundenta
de droguri antitiroidiene si dupa tiroidectomie partiala.
Pacientul semnaleaza unele imbunatatiri dupa o saptamana de tratament iar eutiroidismul
este atins dupa 4-10 saptamani.Actiunea este scazuta deoarece drogurile tionamidice blocheaza
biosinteza dar nu eliberarea hormonilor tiroidieni.Secretia hormonala poate continua pana cand
stocurile de hormoni tiroidieni sunt epuizate.Drogurile tionamidice interfera cu legarea organica a
iodurii si inhiba astfel captarea tiroidiana. Recidivarea ,din nefericire,este frecventa.Din 176
pacienti tinuti sub supraveghere medicala timp de 2 pana la 26 ani, 45% prezinta o revenire a
bolii,care apare in primul an dupa intreruperea tratamentului in cele mai multe cazuri.S-a
constatat ca rata vindecarii permanente a fost mai mare cand urmatoarele trasaturi au fost
prezentate:- gusa mica; - durata scurta a simptomelor; - reducerea in marime a gusii in timpul
tratamentului cu droguri. Drogurile sunt gusogene la presoanele sanatoase deoarece ele interfera
cu
sinteza hormonilor tiroidieni.Secretia TSH este astfel crescuta iar TSH produce in schimb
cresterea glandei tiroide.In tratamentul bolii Graves efectul gusogen este rareori o
problema.Marirea glandei prin tratamentul cu droguri este un semn ca pacientul devine hipotiroid
si doza trebuie sa fie redusa.
Rashul pielii,pruritul,reactiile febrile urticariale,frigurile si granulopenia sunt observate
ocazional.Agranulocitoza este o complicatie grava a tratamentului dar ea este foarte rar
intalnita.Icterul colestatic a fost raportat in cateva cazuri izolate.Reactiile toxice usoare dispar
uneori la doze reduse dar se produc la intreruperea tratamentului. Percloratul a fost utilizat in
trecut in tratarea bolii Graves dar datorita incidentei crescute a reactiilor toxice nu mai este deloc
folosit in tratamentul bolii Graves-Basedow.Se utilizeaza percloratul numai pentru diagnosticarea
cazurilor suspectate de deficienta peroxidazei si in cazuri foarte rare de hi-persensibilitate la toate
componentele tionamidei cand chirurgia si tratamen-
tul cu radioiod nu sunt posibile.Dozele farmacologice ale iodurii imbunatatesc
simptomele tirotoxicozei si reduc riscul tiroidectomiei partiale(Milcu,1963).Iodura are mai multe
locuri de actiune: -inhiba formarea iodului organic din iodura;locul sau de actiune este acelasi cu
cel al tionamidelor; -inhiba eliberarea hormonilor
tiroidieni din stocul coloidal al hormonilor.Aceasta proprietate unica face din iodura drog
antitiroidian cu cea mai rapida actiune echivalata, probabil, numai de litiu.Iodura,spre deosebire
de tionamide,inhiba imediat secretia hormonilor tiroidieni in boala Graves.O consecinta a actiunii
iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid din boala Graves.Iodura se
presupune ca reduce vascularizatia in glanda tiroida hiperfunctionala,facilitand prin aceasta
interventia chirurgicala.
Tiroidectomia partiala
Pana la descoperirea drogurilor antitiroidiene,tiroidectomia partiala a fost singura forma
de tratament,dar este o procedura foarte periculoasa cu o incidenta mare a crizelor tiroidiene
postoperatorii si o mortalitate crescuta.Multi chirurgi prefera astfel sa indeparteze o mica parte
din glanda de fiecare data pe parcursul a mai multor operatii sau sa limiteze operatia la ligaturarea
arterelor tiroidiene.Aceasta conceptie a fost complet schimbata introducand iodul in tratamentul
preoperator al bolii Graves. Cel mai important in tehnica operatorie este ca pacientul sa fie in
stare eu-tiroidiana.Aceasta stare este de obicei obtinuta prin administrarea unui drog
tionamidic(carbimazol sau metimazol).Terapia cu iod poate fi realizata in asociere cu
tionamidele,avand astfel doua tinte intr-una: - accelerarea aparitiei eutiroidismului; - reducerea
vascularizarii glandei,care se presupune ca asupra interventia operatorie(Labhart,1974).
Tiroidectomia partiala inlatura odata cu tesutul tiroidian si masa principala de limfocite T
activate antitiroidian,cuplate in complexe cu limfocitele B,care sunt principala sursa de
autoanticorpi TRAb.Totodata tiroidectomia inlatura o parte din tirocitele activate,care exprima
molecule HLA pe suprafata si sunt sursa de antigen pentru limfocitele
sensibilizate,extratiroidiene din ganglionii limfatici si maduva osoasa,care patruleaza prin
tiroida.Ca urmare,dupa tiroidectomia partiala concentratia anticorpilor TRAb scade
progresiv,dupa o initiala crestere.Alti anticorpi antitiroidieni,cum ar fi cei antitiroglobulinici scad
de asemenea. Incidenta hipotiroidismului postoperator pare a fi strans legata de greutatea tiroidei
ramase.Multi pacienti devin hipotiroidieni in 4 luni dupa operatie.Poate exista o corelatie pozitiva
intre prezenta anticorpilor tiroidieni in ser sau gradul de infiltrare limfocitara a glandei si
producerea hipotiroidismului postoperator,dar aceasta ramane a fi demonstrata.
Radioiodul
Radioiodul poate fi administrat fie per os fie intravenos.In boala Graves 30-90%
dinradioiod va fi rapid captat de catre glanda tiroida hiperfunctionala,in timp ce restul va fi
excretat prin urina.Cel mai frecvent izotop al iodului este 131I ,care are timpul de injumatarire de
8 zile.Exista insa mai multe contradictii in utilizarea radioiodului.Deoarece tiroida fetala
acumuleaza iodul de la a treia luna de viata intrauterina,radioiodul nu trebuie nicioadata folosit in
timpul sarcinii.Radioiodul este excretat in lapte si de aceea nu se administreaza mamei care
alapteaza.
Glanda tiroida pare sa fie foarte sensibila la efectul carcinogenetic al radiatiei in
copilarie.Radioiodul nu trebuie de asemenea administrat pacientilor sub 25 ani(limita
arbitrara).Contraindicatiile relative sunt gusile difuze mari si nodulare mari cu turnover rapid al
radioiodului.
S-au identificat mai multe riscuri potentiale in terapia cu radioiod:
- efectul carcinogenic asupra tesutului tiroidian;
- producerea leucemiei datorita iradierii oaselor inguste;
- producerea mutatiilor recesive datorita iradierii gonadelor;
- hipotiroidismul.
Se poate spune ca primele trei riscuri listate anterior sunt neglijabile,in timp ce al
patrulea,hipotiroidismul ramane o problema reala (Wilson,1992).
Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si a
unor complexe imune,care contin tiroglobulina-0antitiroglo-bulina,anticorpi TRAb,anticorpi
antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradiere mai mari,urmate de o scadere progresiva pana la
normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea celulelor T supresoare mai
radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T helper,care vor fi distruse mai
tarziu de iradiere(Coculescu,1989).
Riscul genetic in populatie indus de radioiod este doar de o mica fractiune care se poate
produce si prin radiatii provenite din surse naturale,rata mutatiilor la descendentii pacientilor
tratati cu radioiod este cu putin mai mare decat la pacientii netratati.
Agentii antiadrenergici
Tinta primara in tratamentul bolii Graves-Basedow este reducerea secretiei hormonilor
tiroidieni. Drogurile cel mai frecvent folosite sunt agentul simpatolitic guanetidina,agentul
( blocant propranololul si agentul ( blocant fentolamina sau o combinatie a acestora.Agentii
( blocanti imbunatatesc mai multe semne si sim-ptome ale hipertiroidismului,cum ar fi
palpitatiile,nervozitatea,tahicardia,tremurul si transpiratia. Propranololul ,in particular,nu
afecteaza captarea radioiodului,astfel ca el poate fi administrat in asociere cu acesta. In
concluzie,boala Graves-Basedow este o tiropatie autoimuna cu un factor genetic predispozant,in
care pe fondul unui deficit genetic al supravegherii imune,se produce un deficit al limfocitelor T
supresoare cu specificitate de organ tiroidian,o rupere a tolerantei imune,cu participarea posibila a
retelei idiotip-antiidiotip imun si aparitia anticorpilor antireceptor tiroidian pentru TSH(TRAb) si
a anticorpilor antireceptor pentru cresterea tirocitului (TGI).TRAb,prin molecule
distincte,stimuleaza productia de hormoni tiroidieni,sau inhiba efectul TSH asupra tirocitului,ca
rezultat final aparand tirotoxicoza clinic manifesta,daca anticorpii TRAb stimulatori predomina
asupra celor inhibitori.Daca coexista anticorpi stimulatori TGI acestia determina cresterea
gusii.Semnele clinice de tirotoxicoza nu sunt produse de imunoglobuline ci de hormonii tiroidieni
eliberati de tirocitele hiperactive si ele sunt comune tuturor tirotoxicozelor, nu numai bolii
Graves.Hormonii tiroidieni vor inhiba productia de TSH hipofizar.Oftalmopatia Graves si
dermopatia infiltrativa,ca semne clinice specifice bolii Graves-Basedow,nu sunt produse de
hormonii tiroidieni,nici de TRAb,ci au un mecanism patogenetic autoimun independent,dar
corelat cu acela care modifica glanda tiroida(Coculescu,1989).