REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009 150 Cu pu¡in peste 70 de ani în urmå, Crohn, Ginsburg ¿i Oppenheimer prezentau în JAMA (1932, 99, 1323), sub denumirea de ileitå regionalå, o boalå care a fost etichetatå ca boala Crohn. Dupå 25 de ani s-a recunoscut cå boala Crohn afecteazå fårå echivoc colonul (Hyams JS, 1996). În cursul ultimilor 20 de ani, clinicienii au eviden¡iat mani- festårile proteiforme ale acestei boli, cu un „rås- puns“ inconstant la terapia medicalå ¿i cu tendin¡a puternicå la recidive. În prezent, noile tratamente (corticoizi, 5-amino- salicilat – ASA, imunomodulatoare ¿i antibiotice) asociate cu terapia nutri¡ionalå, chirurgicalå ¿i psiho-socialå au schimbat radical evolu¡ia acestei boli, decesul fiind în prezent extrem de rar la popula¡ia pediatricå. Articolul prezintå datele actuale privind boala Crohn la copil. Se trec în revistå: datele epidemiologice, patogeneza, anatomopatologia, fiziopatologia simptomelor gastrointestinale, manifestårile clinice (simptomele gastrointestinale ¿i extraintestinale, anomaliile procesului de cre¿tere ¿i deficien¡ele nutri¡ionale), diagnosticul (examenul fizic, datele de laborator, evaluarea radiograficå, evaluarea endoscopicå ¿i histologicå), diagnosticul diferen¡ial, tratamentul (farmaco- logic, nutri¡ional, chirurgical, psihologic), prog- nosticul. 6 REFERATE GENERALE BOALA CROHN LA COPIL Crohn’s disease in children Dr. Daniela Popeia Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti REZUMAT Boala Crohn este o boalå inflamatorie cronicå, cu etiologie nedeterminatå, care afecteazå toate segmentele tractului gastrointestinal, la care se asociazå multiple manifeståri extraintestinale (observate în 25-35% dintre cazuri). De¿i patogenia sa exactå råmâne necunoscutå, date evidente sugereazå o anomalie în controlul „fiziologic“ al procesului inflamator determinat de bacterii ¿i alte antigene. Diagnosticul debuteazå prin realizarea unei anamneze detaliate, urmatå de un examen fizic performant ¿i de confirmare prin teste de laborator, evaluare radiologicå – tranzit baritat, endoscopie (colonoscopie) – ¿i histologicå. Noile tratamente (corticoizii, 5-aminosalicilat (ASA), imunomodulatoare ¿i antibiotice) asociate cu terapia nutri¡ionalå, chirurgicalå ¿i psihosocialå au schimbat radical evolu¡ia acestei boli, în prezent, decesul fiind extrem de rar la popula¡ia pediatricå. Cuvinte cheie: boala Crohn; copil. ABSTRACT Crohn’s disease is a chronic inflammatory condition that may affect any part of the gastrointestinal system and multiple extraintestinal organs. Although its exact pathogenesis remains unknown, increasing evidence suggest an abnormality in the control of „pathologic“ inflammation caused by bacterial and other antigens. Diagnosis starts with a careful history and physical examination, and confirmation rests with radiologic and histologic studies. Newer treatments are more specifically targeting the cascade of cytokine-mediated that perpetuate inflammation. The indications for surgery in Crohn’s disease are: failure of medical therapy; obstruction – acute or chronic (gastroduodenal, small bowel, large bowel); hemorrhage; perforation; fistula; growth retardation; carcinoma; obstructive uropathy. Within 10 to 15 years of diagnosis, approximately 50% to 70% of children with Crohn’s disease require surgery. With appropiate management, death from Crohn’s disease is extremely rare in the pediatric population. Key words: Crohn’s disease; child. Adreså de coresponden¡å: Dr. Daniela Popeia, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucure¿ti
Transcript
REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009150
Cu pu¡in peste 70 de ani în urmå, Crohn,Ginsburg ¿i Oppenheimer prezentau în JAMA(1932, 99, 1323), sub denumirea de ileitå regionalå,o boalå care a fost etichetatå ca boala Crohn. Dupå25 de ani s-a recunoscut cå boala Crohn afecteazåfårå echivoc colonul (Hyams JS, 1996). În cursulultimilor 20 de ani, clinicienii au eviden¡iat mani-festårile proteiforme ale acestei boli, cu un „rås-puns“ inconstant la terapia medicalå ¿i cu tendin¡aputernicå la recidive.
În prezent, noile tratamente (corticoizi, 5-amino-salicilat – ASA, imunomodulatoare ¿i antibiotice)asociate cu terapia nutri¡ionalå, chirurgicalå ¿ipsiho-socialå au schimbat radical evolu¡ia acestei
boli, decesul fiind în prezent extrem de rar lapopula¡ia pediatricå.
Articolul prezintå datele actuale privind boalaCrohn la copil. Se trec în revistå: dateleepidemiologice, patogeneza, anatomopatologia,fiziopatologia simptomelor gastrointestinale,manifestårile clinice (simptomele gastrointestinale¿i extraintestinale, anomaliile procesului decre¿tere ¿i deficien¡ele nutri¡ionale), diagnosticul(examenul fizic, datele de laborator, evaluarearadiograficå, evaluarea endoscopicå ¿i histologicå),diagnosticul diferen¡ial, tratamentul (farmaco-logic, nutri¡ional, chirurgical, psihologic), prog-nosticul.
6 REFERATE GENERALE
BOALA CROHN LA COPIL
Crohn’s disease in children
Dr. Daniela PopeiaClinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti
REZUMATBoala Crohn este o boalå inflamatorie cronicå, cu etiologie nedeterminatå, care afecteazå toate segmenteletractului gastrointestinal, la care se asociazå multiple manifeståri extraintestinale (observate în 25-35% dintrecazuri).De¿i patogenia sa exactå råmâne necunoscutå, date evidente sugereazå o anomalie în controlul „fiziologic“ alprocesului inflamator determinat de bacterii ¿i alte antigene. Diagnosticul debuteazå prin realizarea uneianamneze detaliate, urmatå de un examen fizic performant ¿i de confirmare prin teste de laborator, evaluareradiologicå – tranzit baritat, endoscopie (colonoscopie) – ¿i histologicå.Noile tratamente (corticoizii, 5-aminosalicilat (ASA), imunomodulatoare ¿i antibiotice) asociate cu terapianutri¡ionalå, chirurgicalå ¿i psihosocialå au schimbat radical evolu¡ia acestei boli, în prezent, decesul fiindextrem de rar la popula¡ia pediatricå.
Cuvinte cheie: boala Crohn; copil.
ABSTRACTCrohn’s disease is a chronic inflammatory condition that may affect any part of the gastrointestinal system andmultiple extraintestinal organs. Although its exact pathogenesis remains unknown, increasing evidence suggestan abnormality in the control of „pathologic“ inflammation caused by bacterial and other antigens. Diagnosisstarts with a careful history and physical examination, and confirmation rests with radiologic and histologicstudies. Newer treatments are more specifically targeting the cascade of cytokine-mediated that perpetuateinflammation. The indications for surgery in Crohn’s disease are: failure of medical therapy; obstruction –acute or chronic (gastroduodenal, small bowel, large bowel); hemorrhage; perforation; fistula; growth retardation;carcinoma; obstructive uropathy. Within 10 to 15 years of diagnosis, approximately 50% to 70% of childrenwith Crohn’s disease require surgery.With appropiate management, death from Crohn’s disease is extremely rare in the pediatric population.
Key words: Crohn’s disease; child.
Adreså de coresponden¡å:Dr. Daniela Popeia, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucure¿ti
151REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
EPIDEMIOLOGIE
Datele cu privire la frecven¡a cu care boalaCrohn afecteazå copiii în diferite regiuni geogra-fice sunt limitate.
Vârful de frecven¡å al bolii în popula¡ia pe-diatricå pare så fie între 13 ¿i 19 ani, cu o inciden¡åspecificå de vârstå de aproximativ 16/100.000(Haug C et al, 1989; Olafsdottir EJ et al, 1989).Unii autori au sugerat cå inciden¡a bolii Crohn lapopula¡ia adultå în emisfera vesticå a crescut din1950 pânå în 1980, scåzând în urmåtorii ani. Oeviden¡å anecdoticå sugereazå un trend similar lacopii. La jumåtatea anilor ’80, prevalen¡a boliiCrohn la copiii sco¡ieni ¿i englezi era între 9,5 ¿i11/100.000 copii sub vârsta de 18 ani (Ferguson Aet al, 1993). Sexul masculin ¿i feminin sunt egalafectate, albii fiind mai frecvent afecta¡i decât „non-albii“. Boala Crohn pare så fie mai frecventå la evreiîn raport cu non-evreii, ¿i în popula¡ia evreiascåboala era mai frecventå în familiile din Europa(Polonia ¿i Rusia). În SUA, boala Crohn este maifrecventå în zona nordicå în compara¡ie cu sudul ¿imai frecventå în ariile urbane în compara¡ie cu celerurale (Sonnenberg A ¿i colab., 1991).
PATOGENEZÅ
Etiologia bolii Crohn (BC), ca ¿i a colitei ulce-roase (CU), råmân necunoscute. Dacå aceste douåentitå¡i sunt manifeståri diferite ale unei singureboli sau dacå ele reprezintå dpuå entitå¡i diferitecu manifeståri clinice similare este, de asemenea,necunoscut (Hyams JS, 1996).
Deoarece boala Crohn pare så fie, de departe,cea mai frecventå la rudele de gradul I ale indi-vizilor afecta¡i, decât la popula¡ia generalå, uniiceretåtori au sugerat cå poate exista o predispozi¡iegeneticå pentru aceastå entitate. Riscul dezvoltåriibolii Crohn se apropie de 50% la fratele geamånal unui geamån monozigot, în compara¡ie cu 3%la un geamån dizigot (Sofaer J, 1993). În momen-tul diagnosticului, probabilitatea constatårii uneiboli intestinale inflamatorii la o rudå de prim grada unui proband este între 5% ¿i 25% (Bennet RAet al, 1991); fra¡ii indivizilor cu boalå Crohn aude 17-35 de ori probabilitate mai mare de a dez-volta boala decât aceea din popula¡ia generalå.
Boala Crohn apare cu o frecven¡å crescutå lapacien¡ii cu sindromul Turner, sindromulHermansky-Pudlak, tipul 1b de glicogenozå.Studiile HLA au fost în general nerelevante; sesugereazå o asociere cu HLA-DR4 (Sofaer J, 1993).
Etiologia infec¡ioaså a fost discutatå, dar nici oeviden¡å nu a fost identificatå privind rolul unuiagent patogen specific. Unii cercetåtori au sugeratcå poate fi în cauzå o micobacterie atipicå, datoritåfaptului cå expresia infec¡iei micobacteriene intes-tinale poate fi similarå cu cea observatå la pacien¡iicu boala Crohn.
Eforturi recente au fost focalizate pe anomaliilesistemului imun al mucoasei intestinale ¿i al tul-burårii de reglare a inflama¡iei intestinale (SartorRB, 1994). Schematic (fig. 1), un stimul antigenic,fie de origine microbianå, fie de origine dieteticå,stimuleazå sistemul imun al mucoasei intestinale.
Inflama¡ia mucoasei apare într-o modalitatecontrolatå ¿i protejatå (inflama¡ie fiziologicå) ¿i, lao gazdå normalå, inflama¡ia este autolimitatå. Lao gazdå predispuså genetic ori la o persoanå cu o„injurie“ anterioarå a mucoasei, cascada proce-sului inflamator nu este autolimitatå ¿i producereacontinuå de mediatori ai inflama¡iei, prin activareacelulelor imune, conduce la injuria tisularå ¿i fi-brozå.
Aceastå cascadå de evenimente sugereazå cåo celulå ¡intå particularå poate så nu fie implicatåîn injuria tisularå în boala Crohn. Mai degrabådistruc¡ia tisularå poate apårea dupå modul„spectator inocent“ (innocent bystander)(Shanahan F, 1989).
Produsele bacteriene cum ar fi endotoxina(lipopolizaharid), peptidoglican polizaharid ¿i N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (FMLP)sunt activatori poten¡i ai celulelor inflamatorii(Doerfler ME et al, 1989). Date recente audemonstrat cå devierea materiilor fecale, odatå curezec¡ia ilealå, a scåzut probabilitatea unei bolirecurente în ileonul „neoterminal“, fapt caresugereazå cå stimularea prin „bolul fecal“ (fecalstream) este crucialå în patogeneza bolii recurentela nivelul „sitului“ anastomotic (ileonul neoter-minal) (Rutgeerts P et al, 1991).
ºesutul intestinal inflamat con¡ine o cre¿teremarcatå de concentrate de citokine proinflama-toare (interleukine – IL-1, IL-6 ¿i IL-8). Acestecitokine au multiple efecte locale ce includ:
– cre¿terea producerii de eicosanoide de cåtreneutrofile;
– degranularea eozinofilelor ¿i cre¿terea pro-duc¡iei de colagen (Dinarello CA et al,1993);
– induc¡ia de sintezå a oxidului nitric în ma-crofage ¿i neutrofile;
152 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
– cre¿terea producerii de colagen (DinarelloCA et al, 1993): IL-1 ¿i IL-6 sunt stimulipoten¡i ai produc¡iei hepatice de reactan¡ide fazå acutå. Metaboli¡ii reactivi de oxigenprodu¿i de neutrofilele participante laråspunsul inflamator local sunt citotoxinepotente ¿i cauzå de „injurie“ celularå saude moarte (Yamada T et al, 1994).
Produsele celulelor inflamatorii ca histamina,prostaglandinele ¿i leucotrienele determinå secre¡iade clor de cåtre celulele epiteliale, contribuind la
producerea diareei (Musch MW et al, 1994).Celulele mononucleare stimulate care produc
citokine proinflamatorii potente – IL-1 –, produc,de asemenea, antagonistul receptorului IL-1 (IL-Ira) care blocheazå efectele IL-1 asupra celulelor¡intå (Dinarello CA, 1991). Nu este încå sigur dacåaceste date sunt de importan¡å primarå în patogeniabolii Crohn. Citokinele imunoreglatoare adi¡ionale,cum ar fi IL-4 ¿i IL-10 pot, de asemenea, controlaråspunsul inflamator.
Figura 1. Schemå propuså asupra patogenezei bolii Chrohn (dupå Hymas JS, 1996)
153REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
ANATOMIE PATOLOGICÅ
Elementul anatomo-patologic ini¡ial în boalaCrohn pare så fie ulcera¡ia localizatå deasupra unuifolicul limfoid (leziune aftoaså). Pe måsurå ceboala progreseazå, ulcera¡ia se extinde, inflama¡iase extinde în straturile profunde, luând aspectulunei infiltra¡ii semnificative cu limfocite, histiocite¿i plasmocite. Inflama¡ia marcatå a submucoaseise asociazå cu edem, dilata¡ia vaselor limfatice ¿idepunere de colagen. Abcesele criptice ¿i deple¡iade celule „în cupå“ (goblet-cell) pot apårea, darmai pu¡in proeminente decât în colita ulceroaså.Caracteristic, existå o implicare segmentalå intes-tinalå cu grade variate de afectare microscopicå.Nu este nevoie så fie constatate granuloamelepentru stabilirea diagnosticului de boalå Crohn,de¿i ele pot fi prezente în aproximativ 50% dintrecazuri pe specimene rezecate. În timp, pereteleintestinal se „îngroa¿å“, secundar edemului, infla-ma¡iei cronice ¿i fibrozei. Gradul de „îngro¿are“ aperetelui intestinal poate fi sever, astfel încâtdiametrul lumenului intestinal este suficient deredus pentru a determina obstruc¡ie. Pot apåreafistule când inflama¡ia intestinalå transmuralå seextinde prin seroaså în structurile adiacente, cumar fi organele contigul cu intestinul – vezica uri-narå, vaginul sau perineul. Implicarea alåturi deintestin a mezenterului ¿i ganglionilor limfaticiduce la posibila realizare a unei „mase“ infla-matorii. Trei tipuri de implicare a intestinului suntcomune în boala Crohn la copil (Gryboski JD etal, 1978). Aproximativ 50-60% dintre pacien¡iprezintå afectarea ileonului terminal ¿i a variabilesegmente ale colonului, cel mai comun a colonuluiascendent. Aproximativ 30-35% prezintå numaiafectarea intestinului sub¡ire, mul¡i dintre ei avândafectat ileonul terminal. Aproximativ 10-15%dintre copii prezintå boala limitatå numai la colon.Boala gastroduodenalå documentatå prin biopsiamucoasei reprezintå mai mult decât 1/3 din to¡ipacien¡ii (Lenaerts C et al, 1989). De¿i aceste„pattern“-uri de implicare a colonului sunt utilizateîn clasificarea bolii, este important de apreciat cåboala Crohn poate afecta orice por¡iune a tractuluidigestiv (alimentary system) ¿i biopsia ariilor ma-croscopice eviden¡iazå frecvent procesul infla-mator microscopic (Hyams JS, 1006).
FIZIOPATOLOGIA SIMPTOMELORGASTROINTESTINALE
Inflama¡ia activå a mucoasei intestinului sub¡ire¿i a colonului ini¡iazå o serie de evenimente care
determinå diaree, sângerare gastrointestinalå ¿idureri abdominale. Mucoasa inflamatå secretåcantitå¡i crescute de electroli¡i ¿i apå ¿i concomitenteste afectatå în ceea ce prive¿te abilitatea de aabsorbi aceste substan¡e.
Mediatorii inflama¡iei, cum ar fi prosta-glandinele ¿i leucotrienele, altereazå permeabi-litatea intestinalå ¿i transportul electroli¡ilor. Mal-absorb¡ia acizilor gra¿i care ajung astfel în colonafecteazå absorb¡ia electroli¡ilor ¿i apei. Func¡iaanormalå a ileonului terminal poate determinapierderea de acizi biliari cu o eventualå scådere aconcentra¡iei acestora în lumen, conducând lasteatoree. Sårurile biliare pot, de asemenea, afectaabsorb¡ia colonicå a electroli¡ilor. Cre¿terea exce-sivå bacterianå în intestinul sub¡ire în caz deobstruc¡ie sau de fistulå entero-entericå poateconduce la leziuni ale mucoasei, deconjugareasårurilor biliare, ¿i mai mult, o agravare a diareei.
Boala mucoasei intestinale afectate difuz con-duce la exsudarea proteinelor serice ce determinåenteropatie prin pierdere de proteine. Mai mult,boala extensivå a mucoasei intestinale conduce lapierderi u¿oare-medii de sânge, iar ulcera¡ia pe-netrantå în straturile intestinale profunde poateafecta vasele sanguine mari, determinând poten¡ialhemoragii masive. Durerea abdominalå este, deobicei, rezultat fie al distensiei intestinale asociatåcu obstruc¡ie, fie al inflama¡iei seroasei ¿i infla-ma¡iei transmurale.
MANIFESTÅRI CLINICE
În timp ce simptomele gastrointestinale sunt deobicei prezente la stabilirea diagnosticului (tabelul1), manifestårile extraintestinale pot fi observatela 25-35% dintre pacien¡i ¿i pot reprezenta mani-feståri in¡iale la unii pacien¡i (tabelul 1)(HyamsJS, 1994). Un interval prelungit (peste 6 luni)existå, în mod obi¿nuit, între debutul simptomelor¿i diagnosticul bolii Crohn la copil.
154 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
Simptome gastrointestinale
Durerea abdominalå ¿i diareea sunt prezentela majoritatea copiilor afecta¡i (Barton JR et al,1990; Burbige EJ et al, 1975; Gryboski JD et al,1978; Posthuma R et al, 1985; Raine PAM, 1984).Durerea este localizatå obi¿nuit în cadranul dreptinferior ¿i poate fi asociatå cu sensibilitate la pal-pare împreunå cu o plenitudine sau cu o „maså“.Poate fi observatå, de asemenea, prezen¡a uneidureri periombilicale sau situate în stânga. Pot finotate, de asemenea, implicarea esofagianå saugastroduodenalå, disconfortul epigastric, adeseade naturå „dispepticå“ (Griffiths AM et al, 1989).Frecvent, durerea abdominalå asociatå cu boalaCrohn este severå ¿i poate trezi copilul din somn.
Diareea poate fi variabilå ca severitate (de la1-2 scaune semiconsistente pe zi la o diaree mar-catå – peste 6 scaune pe zi), cu sau fårå semne dedeshidratare. Scaunele sanguinolente sunt maifrecvente în afectarea colonicå decât în afectareaintestinului sub¡ire, de¿i ulcera¡iile profunde alemucoasei intestinului sub¡ire pot precipita he-moragii severe. Boala perirectalå (ex.: fistule,fisuri) poate fi observatå în aproximativ 15-30%dintre pacien¡i (Markowitz J et al, 1984). Anorexia,grea¡a ¿i vårsåturile sunt comune.
Simptome extraintestinale
Manifestårile sistemice ca febra, oboseala,scåderea în greutate sunt notate la majoritatea pa-cien¡ilor. O prezentare a manifestårilor extraintes-tinale ale bolii inflamatorii intestinale este expusåîn tabelul 2.
NeurologicNeuropatie perifericåPerineuritåAbcese epidurale spinaleStrokeProcesul de cre¿tere
Întârzierea cre¿teriiÎntârzierea pubertå¡ii
HematologicAnemia prin deficien¡å de fierDeficien¡a de folatDeficien¡a de vitamina B12Anemia hemoliticå autoimunåAnemia în bolile croniceAnemia cu corpi HeinzNeutropenieTrombocitozåTrombocitopenia
Renal/UrologieNefrolitiazåHidronefrozå obstructivåFistula enterovezicalåInfec¡ia tractului urinarGlomerulonefrita cu complexe imuneAbcese perinefreticeHipertensiunea arterialå
TegumenteEritemul nodosPiodermita gangrenoasåBoala perianalåEritemul multiformVasculite cutanatePeriarterita nodoasåManifeståri cutanate metastatice în boala CrohnBoala Crohn a vulveiPelagraPsoriazisEpidermoliza buloasa acquisutaPioderma vegetansErup¡ia veziculo-pustuloasåSindromul Hermansky-Pudlak cu albinismAlopeciaAcrodermatitis enteropathicaCelulita scrotalåAcnee
Cancer extraintestinalLeucemia acutå mielocitaråLimfoameSindroame mielodisplastice
Cele mai comune organe ¡intå sunt tegumentele,articula¡iile, ficatul, ochiul ¿i oasele (Hyams JS,1994).
Eritemul nodos este mult mai frecvent în boalaCrohn decât în colita ulceroaså ¿i, de obicei,reflectå inflama¡ia intestinalå activå. La aproxi-mativ 75% dintre pacien¡ii la care este prezenteritemul nodos, se dezvoltå, de asemenea, artritå.Pioderma gangrenosum este rarå la pacien¡ii cuboalå Crohn.
Pot fi observate douå modele de implicare arti-cularå, ce includ o formå perifericå – sinovitaenteropaticå ¿i colita artriticå – ¿i o formå axialåce include spondilita ankilozantå sau sacroileita.Articula¡iile genunchilor ¿i ¿oldurile sunt cele maicomun afectate articula¡ii periferice. Deoarece la50% dintre pacien¡ii cu boalå inflamatorie intes-tinalå la care artrita este prezentå, de asemenea, oinflama¡ie ocularå, evaluarea oftalmologicå derutinå este justificatå.
Osteoartropatia hipertroficå este observatå laaproximativ 30% dintre pacien¡i. Valori patologiceale aminotransferazelor serice sunt prezente laaproximativ 15% dintre copiii cu boalå intestinalåinflamatorie în cursul evolu¡iei (Hyams JS et al,1995). Cre¿terile tranzitorii ale aminotransferazelorserice sunt frecvent asociate cu accesele de mânie,cu medica¡ii ca 6-mercaptopurina sau sulfasala-zina, hiperalimenta¡ia parenteralå ¿i steatoza he-paticå dupå corticoterapie, malnutri¡ia sau masivacre¿tere în greutate. Douå entitå¡i cronice care pot,de asemenea, så se asocieze cu cre¿teri ale transa-minazelor serice sunt hepatita cronicå activå ¿icolangita sclerozantå. Aceste complica¡ii se dez-voltå la mai pu¡in de 1% dintre to¡i copiii cu boalåCrohn ¿i pot evolua spre cirozå hepaticå ¿i insu-ficien¡å hepaticå.
Complica¡iile oculare sunt observate frecventîn cadrul altor manifeståri extraintestinale (a sevedea tabelul 2). Pacien¡ii cu afectare colonicå,mai frecvent decât cei cu boalå a intestinului sub-¡ire, prezintå uveitå, scleritå sau episcleritå. Ad-ministrarea cronicå de doze zilnice mari de cor-ticoizi se poate complica cu cre¿terea presiuniiintraoculare ¿i cataractå.
Diminuarea densitå¡ii osoase a fost raportatå lapacien¡ii cu boalå Crohn la stabilirea diagnosticului(Ghosh S et al, 1994) ¿i în cursul evolu¡iei bolii(Clements D et al, 1992). Factorii care pot fi opera-tivi includ o dietå såracå, cu deprivare protein-caloricå, aport inadecvat de calciu sau mal-absorb¡ie, deficien¡å de vitamina D, producereaexcesivå de citokine de intestinul inflamat careinterfereazå cu metabolismul osos ¿i inhibi¡iacorticosteroidå a absorb¡iei calciului ¿i inhibi¡iadirectå a formårii osoase. Pierderea mineralå acce-leratå a oaselor poate apårea în condi¡iile uneiodihne prelungite la pat ¿i hipercalciuriei indusede corticosteroizi.
Complica¡iile extraintestinale adi¡ionale includ:hidronefrozå dreaptå în cadrul inflama¡iei ileo-colice când o „maså“ inflamatorie afecteazå ure-terul drept, hipercoagulabilitatea cu trombozåvenoaså, pancreatita, anemia autoimunå ¿i vasculita(Hyams JS, 1994).
Anomalii ale cre¿terii ¿i deficien¡ele nutri¡ionale
La 20% dintre copiii cu boalå Crohn, o scåderea vitezei cre¿terii poate precede simptomele gastro-intestinale, evidente cu luni sau ani (Kanof ME etal, 1988).
Deficitul înål¡imii absolute este observat la 40%dintre copii (Grand J et al, 1986) ¿i aproape 50%
156 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
dintre pacien¡i au greutate sub 90% din ceaa¿teptatå (Motil KJ et al, 1991). Factorii care aufost propu¿i cå ar contribui la o „slabå“ cre¿tere laace¿ti copii includ: malnutri¡ia cronicå, adminis-trarea de corticosteroizi ¿i o modalitate insuficientdefinitå a retardului cre¿terii, ca efect al inflama¡ieicronice intestinale (tabelul 3).
Malnutri¡ia apare din cauza aportului dieteticsuboptimal, cre¿terii „pierderilor“ gastrointestinale¿i malabsorb¡iei. De¿i cele mai multe studii nu audemonstrat cre¿terea necesitå¡ilor calorice bazalela pacien¡ii cu boalå Crohn, factori ca febra potcre¿te solicitårile calorice. Anorexia este foarte desîntâlnitå ¿i nu este totdeauna secundarå riscului/fricii de precipitare a simptomelor gastrointestinale.Un apetit „central“ ce reduce efectul citokinelorcirculante proinflamatorii a fost sugerat, dar nuprobat. Întârzierea „golirii“ gastrice la copii poateconduce la o sa¡ietate precoce (Grill BB et al,1985). Nivelurile hormonului de cre¿tere s-auconstatat a fi normale la copiii cu întârziereacre¿terii secundar bolii Crohn (Tenore A et al,1977).
Nivelul seric al insulin-like growth-factor-1(IGF-1) este scåzut la cei mai mul¡i pacien¡i cuanomalii ale cre¿terii ¿i reflectå probabil o starenutri¡ionalå deficitarå (Kirschner BS et al, 1986;Thomas AG et al, 1993).
Nivelurile serice ale IGF-binding protein 1(IGF-BP 1) sunt similare la copiii cu maladiaCrohn cu întârziere sau cu cre¿tere normalå(Thomas AG et al, 1993).
Terapia zilnicå cu corticosteroizi poate inhibacre¿terea la diverse niveluri (Hyams JS et al, 1988).Corticosteroizii pot inhiba activitatea biologicå aIGF-1 la mai multe trepte ale sintezei de colagen¿i promova o balan¡å negativå a calciului prinscåderea absorb¡iei intestinale ¿i cre¿tereapierderilor urinare. Terapia zilnic alternantå cucorticosteroizi nu pare så inhibe cre¿terea (HyamsJS et al, 1988). Nivelul seric al propeptidului C-
terminal al tipului de colagen I ¿i N-terminalpropeptid al tipului III colagen sunt semnificativscåzute la copiii cu vitezå scåzutå de cre¿tere ¿icare sunt la o terapie corticosteroidå zilnicå nedis-criminativå privind activitatea bolii (Hyams JS etal, 1991).
Cu toate acestea, este frecvent dificil de a separacontribu¡iile relative ale activitå¡ii bolii de utilizareacorticosteroizilor în patogenia unei cre¿teri linearescåzute (Griffiths AM et al, 1993; Hyams JS et al,1991; Motil KJ et al, 1993). Trebuie insistat cå era-dicarea simptomelor gastrointestinale prin dozemari zilnice de corticoizi în raport cu compromitereacre¿terii concomitente nu este consideratå ca unsucces al managementului medical.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul bolii Crohn este stabilit prinob¡inerea unui istoric (anamneze detaliate) ¿irealizarea unui examen fizic con¿tiincios (tabelul4). Testele de laborator sunt apoi efectuate pentruconfirmarea diagnosticului ¿i stabilirea severitå¡iicomplica¡iilor (anemia ¿i deficien¡ele nutri¡ionale).
Tabelul 4. Stabilirea diagnosticului în boala Crohn(dupå Hyams JS, 1996)
1. Istoric/anamnezåDurerea abdominalåDiareeFebråSângeråri rectaleArtrite„Flash“(+/- istoric familial de boalå intestinalå inflamatorie)2. Examen fizicSensibilitate abdominalå„Maså“ în cadranul drept inferiorDegete hipocraticeBoalå perirectalåStomatitåEritem nodosScådere în greutate
Tabelul 3. Factorii ce contribuie la cre¿terea anomaliilor la copiii cu boalaCrohn
continuare în p. 155
157REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
3. Evaluare de laboratorAnemieVSH acceleratHipoalbuminemieTrombocitozåTestul pozitiv – stool guaiac4. Radiografie (tranzit baritat gastrointestinal)Skip areasSemnul „corzii“ ilealeNoduliUlcera¡ii5. EndoscopieArii/zone inflamatoriiLeziuni aftoaseAspect de „pietre de pavaj“Ulcere lineareRectal sparing
Examenul fizic
Sensibilitatea la palpare a abdomenului esteconstatatå la majoritatea copiilor cu boalå Crohn.Dacå ileonul terminal ¿i cecul sunt implicate, o„plenitudine“ sau „maså“ în cadranul inferior dreptpot fi prezente ¿i de obicei reprezintå un flegmon.Semnele peritoneale sunt neobi¿nuite. O inspec¡ieefectuatå cu grijå a ariei perirectale ¿i o examinarerectalå digitalå urmatå de o examinare cu guaiaca fecalelor recoltate sunt obligatorii.
Prezen¡a stomatitei, degetelor hipocratice, ar-tritei sau eritemului nodos sprijinå diagnosticul deboalå intestinalå inflamatorie. Valorile greutå¡ii ¿iînål¡imii trebuie ob¡inute cu grijå ¿i comparate cuvalorile anterioare, pentru a calcula viteza pro-cesului de cre¿tere.
Evaluarea testelor de laborator
Un „screening“ complet cuprinzând numårå-toarea elementelor celulare sanguine (leucocite,eritrocite, trombocite), viteza de sedimentare aeritrocitelor asociate cu un profil biochimic suntfrecvent performante în evaluarea copiilor cusimptome gastrointestinale cronice pentru sta-bilirea datelor care så sus¡inå diagnosticul de boalåintestinalå inflamatorie.
Anemia (în 70% dintre cazuri), cre¿terea vitezeide sedimentare a eritrocitelor (în 80% dintrecazuri), hipoalbuminemia (60%) ¿i trombocitoza(60%) sunt cele mai frecvente anomalii notate lapacien¡ii cu boalå Crohn (Thomas DW, Sinatra FR,1989). Rezultatele de laborator normale nu excluddiagnosticul de boalå Crohn.
De¿i anemia este cel mai frecvent secundarådeficien¡ei de fier, alte cauze poten¡iale includ de-ficien¡a de acid folic, vitamina B12, malnutri¡ia ¿irar, hemoliza autoimunå. Anemia secundarå unei
boli cronice caracterizatå prin scåderea fieruluiseric ¿i a capacitå¡ii de legare a fierului seric, fe-ritina sericå normalå sau crescutå ¿i cre¿tereastocårii de fier în måduva osoaså pot, de asemenea,så fie observate.
Citokinele proinflamatorii, ca IL-1, interferon-gamma ¿i factorul alfa de necrozå tumoralå (TNF-α), care sunt produse în mari cantitå¡i de intestinulinflamat pot circula ¿i inhiba eritropoieza princelulele eritroide progenitoare, inhibå produc¡iade eritropietinå ¿i scad metabolismul fierului(Means RT jr et al, 1992).
La pacien¡ii malnutri¡i, poate fi utilå deter-minarea calciului seric, fosfatemiei, magneziemiei¿i zincului seric. Aminotransferazele serice trebuie,de asemenea, determinate. Testarea hidrogenuluirespirator pentru malabsorb¡ia carbohidra¡ilorpoate fi utilå în ghidarea managementului dietetic.
Examenul de urinå trebuie efectuat pentruexcluderea piuriei sau infec¡iei asociate cu fistulåentero-vezicalå.
Evaluarea radiograficå
Studiile radiografice sunt utilizate pentru:– confirmarea diagnosticului de boalå Crohn;– evaluare distribu¡iei afectårii intestinale;– diferen¡ierea bolii Crohn de colita ulceroaså.Tranzitul baritat este utilizat mai pu¡in frecvent
decât colonoscopia pentru evaluarea bolii colonice.Deoarece afectarea intestinului sub¡ire este
observatå în mai mult de 80% dintre cazuri, esterecomandatå o evaluare radiologicå în serie atractului gastrointestinal superior.
Fluoroscopia seriograficå ¿i palparea abdo-minalå sunt utilizate pentru eviden¡ierea imaginilornodulare, în „piatrå de pavaj“ ¿i „îngro¿area“anselor intestinale ¿i ariilor „stenozate“ (semnul„corzii“), a ulcera¡iilor profunde ¿i fistulelor.Aspectul „nodular“ al ileonului este comun înboala Crohn ¿i poate fi diferen¡iat cu dificultatede hiperplazia nodularå limfoidå (NLH – nodularlymphoid hyperplasia) de¿i în NLH nodulii sunt,de obicei, cu diametrul de 3 mm sau mai pu¡in.
Când o „maså“ moale, dureroaså la palpare esteprezentå în cadranul inferior drept abdominal, esteimportant de a diferen¡ia un „flegmon“ intestinalde un „abces“ intestinal. Examenul ecografic ab-dominal poate eviden¡ia îngro¿area peretelui intes-tinal ¿i fluidul extraluminal ce sugereazå un abces.
CT-scan poate fi mai utilå în eviden¡ierearela¡iei între organele adiacente ¿i ansele intestinale,în particular privind fistulizarea în vezica urinarå¿i vagin. Studiile cu radioizotopi sunt limitate dedozele mari de radia¡ii implicate.
continuare din p. 154
158 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
Evaluarea endoscopicå ¿i histologicå
Endoscopia ¿i biopsia mucoasei au devenitinstrumente indispensabile în diagnosticul ¿i moni-torizarea bolii inflamatorii intestinale. În multecazuri, vizualizarea directå a colonului permitefrecvent diferen¡ierea bolii Crohn de colita ulce-roaså la copiii care prezintå diaree sanguinolentå,în prezen¡a unor culturi negative pentru patogenienterici. Colonoscopia este mai sensibilå decât stu-diile radiologice pentru depistarea bolii u¿oare amucoasei intestinale ¿i pentru cå procurå opor-tunitatea ob¡inerii de „material“ pentru examinarehistologicå.
De¿i aspectul din colita ulceroaså ¿i din boalaCrohn este, ocazional, similar, unele modificårisunt distinctive pentru boala Crohn. Afectarearectalå este rarå la pacien¡ii cu colitå ulceroaså,dar este comunå în boala Crohn. Pot fi observateleziunile aftoase (ulcera¡ii mici pe un fond eri-tematos) în mijlocul unei mucoase cu aparen¡ånormalå. „Insule“ de inflama¡ie cu arii anormaleintricate cu arii aparent normale sunt caracteristicebolii Crohn a colonului. Pot fi prezente ulcere fisu-rate profunde ¿i „îngråmådite“ pe o mucoaså ede-matoaså (pseudopolipi). Valva ileo-cecalå poateapårea granularå, friabilå ¿i edematoaså. Dacåintuba¡ia valvei ileo-cecale poate fi realizatå încursul colonoscopiei, se poate observa o inflama¡iemarcatå ¿i prezen¡a de numero¿i noduli la nivelulileonului terminal.
În aproximativ 20% dintre cazuri de boalå Crohnla copil, se noteazå o simptomatologie de boalå atractului gastrointestinal superior, traduså prin dureriepigastrice, sa¡ietate precoce ¿i pirozis (Griffiths AM
et al, 1989). Esofagogastroduodenoscopia ¿ibiopsia sunt mult mai sensibile decât evaluarearadiologicå pentru detectarea bolii Crohn aesofagului, stomacului ¿i duodenului.
Examinarea histologicå a ¡esutului ob¡inut prinbiopsia mucoasei, în cursul endoscopiei, este im-portantå. Frecvent, arii grosolane, încå de aparen¡ånormalå, pot releva un proces inflamator evident.Granuloamele mucoasei colonice sunt prezente înaproximativ 1/3 dintre cazurile de boalå Crohn.
DIAGNOSTIC DIFERENºIAL
Manifestårile proteiforme ale bolii Crohn la debutimpun un lung diagnostic diferen¡ial (tabelul 5).
Infec¡iile, apendicita, patologia ovarianå, neo-plasmele, adenita mezentericå ¿i invagina¡ia intes-tinalå se pot prezenta cu dureri în cadranul inferiordrept, de¿i, cel mai frecvent, într-o modalitateacutå.
Mai multe cauze de dureri cronice abdominalesunt frecvent considerate a fi sindrom de coloniritabil, dureri abdominale func¡ionale, intoleran¡åla glucide, boalå pepticå sau patologie de tracturinar. La copilul mic diareea sanguinolentå ¿icrampele abdomiale pun în discu¡ie o purpuråSchonlein-Henoch ¿i sindrom hemolitic-uremic.Manifestårile extraintestinale pot, de asemenea,constitui dileme de diagnostic.
MANAGEMENT
În mod curent, nu existå o terapie pentru boalaCrohn. Tratamentul este dirijat spre controlulsimptomelor, adresându-se complica¡iilor ¿i
Tabelul 5. Diagnosticul diferen¡ial al simptomelor prezente în boala Crohn (dupåHyams, JS, 1993)
159REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
încercându-se prevenirea agravårii sau recuren¡eibolii. Tratamentul trebuie adresat simptomelorpacien¡ilor, mai degrabå decât testelor de laboratornormale, biopsiilor sau investiga¡iilor radiologice.
Existå frecvent considerabile disocieri între ma-nifestårile endoscopice ¿i radiografice pe de oparte, ¿i simptomele clinice ale pacien¡ilor, pe dealtå parte.
O serie de clase de medicamente sunt în modcurent folosite în tratamentul bolii Crohn. Acesteainclud: corticosteroizii, preparatele 5-aminosa-licilat (ASA), imunomodulatoarele ¿i antibioticele,la care se adaugå noi agen¡i (tabelul 6).
CorticosteroiziiCorticosteroizii au efecte profunde asupra
sistemului imun al copilului ¿i råspunsului infla-mator. Efectele importante propuse care pot fi utilela pacien¡ii cu boalå Crohn includ: inhibi¡ia pro-liferårii celulelor T, scåderea produc¡iei de IL-1de cåtre macrofage, scåderea produc¡iei de IL-2de cåtre monocite ¿i macrofage, scåderea expresieimoleculelor de adeziune a celulelor endoteliale ¿iscåderea permeabilitå¡ii vasculare, ce conduce lareducerea migra¡iei neutrofilelor din sânge la loculinflama¡iei (Anders T et al, 1994). Corticosteroiziisunt capabili så inducå remisiunea la cei mai mul¡ipacien¡i cu boalå inflamatorie intestinalå mai pu¡inextinså sau mai extinså. Terapia este ini¡iatå prinadministrarea de prednison sau metilprednisolon(1-2 mg/kg/zi). La pacien¡ii bolnavi, cortico-steroizii pe cale intravenoaså sunt adesea folosi¡idatoritå unei experien¡e adecvate ce sugereazå o
eficien¡å crescutå în compara¡ie cu terapia oralå.Ca urmare a ameliorårii simptomelor, doza zilnicåeste scåzutå progresiv în câteva såptåmâni, cu oschemå de tipul alternate-day/dose (0,2-0,5 mg/Kg de prednison). Scopul final este de a opri totalfolosirea corticosteroizilor.
Dozele mari de corticosteroizi pot mascasemnele de sepsis intraabdominal sau de per-fora¡ie. Efectele adverse semnificative asociate cuutilizarea cronicå au ca urmare suprimarea pro-cesului de cre¿tere, acneea, faciesul cu aspect de„lunå plinå“, hirsutism, vergeturi, cataractå sub-capsularå posterioarå, necrozå asepticå a capuluifemural, colaps vertebral, hipertensiune arterialå¿i depresie. Cele mai multe complica¡ii ale terapieicu corticosteroizi adesea pot fi evitate prin: coad-ministrarea altor medicamente antiinflamatorii sauimunomodulatorii pentru a minimaliza doza de pre-dnison ¿i printr-o precoce luare în considera¡ie achirurgiei pentru simptomele refractare.
Deoarece efectele adverse ale corticosteroizilorlimiteazå frecvent utilizarea acestora, a¿teptårile aufost orientate spre formularea unor medica¡iicorticosteroide care så aibå o înaltå activitate topicåantiinflamatoare ¿i o activitate sistemicå redusådatoritå unei inactivåri hepatice rapide. Budesonidul,un corticosteroid înrudit structural cu 16-alfa/hidroxiprednisolon este eficace în boala Crohnactivå a ileonului ¿i colonului la adul¡i (GreenbergGR et al, 1989). Efectele sale adverse par så fiemai mici decât ale prednisonului. Utilitatea sa lacopii nu a fost stabilitå (Hyams JS, 1996).
Agen¡ii amino-5-salicilatDe¿i sulfasalazina este încå utilizatå larg în
tratamentul bolii Crohn, noii agen¡i 5-ASA (ex:mesalamina ¿i mesalazina) care au o mai mareeficacitate în inflama¡ia intestinului sub¡ire ¿i unmai bun profil de securitate au, în prezent, o
Tabelul 6. Tratamentul farmacologic al bolii Crohn
160 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
utilizare mai largå. Ace¿ti compu¿i au demonstratcå au efecte anti-inflamatorii ce includ inhibareaproducerii de eicosanoizi de cåtre celuleleinflamatorii, inhibarea producerii radicalilor deoxigen prin activarea neutrofilelor, servind caradicali scavenger ¿i inhibå legarea FMLP laneutrofilele umane (Peppercorn M, 1994).
Agen¡ii 5-ASA sunt utiliza¡i în mod curent pentrua induce remisiunea bolii active ¿i a prevenirecuren¡a induså de tratamentul medical sauchirurgical. Boala colonicå u¿oarå sau moderatåråspunde în mod obi¿nuit bine la to¡i agen¡ii 5-ASA.Boala inflamatorie a intestinului sub¡ire, în specialcea a ileonului terminal este, în mod curent tratatåcu mesalaminå ¿i mesalazinå, care sunt par¡ialeliberate în intestinul sub¡ire, în opozi¡ie cusulfasalazina, care este eliberatå primar în colon. Oserie de studii au demonstrat cå mesalamina ¿imesalazina pot diminua probabilitatea unei bolirecurente peste 2 ani de urmårire la aproximativ50% dintre cazuri în compara¡ie cu placebo, caurmare a remisiunii medicale sau chirurgicale(Gendre JP et al, 1993; Prantera C et al, 1992).
Doza de 5-ASA utilizatå pare a fi decisivå. De¿idatele exacte privind copiii sunt absente, o dozåde 50 mg/kg/zi pare a fi adecvatå (Hyams JS,1996).
Agen¡ii imunomodulatoriAgen¡ii imunomodulatori, care în mod curent
sunt utiliza¡i în tratamentul bolii Crohn includ 6-mercaptopurina, azathioprina, methotrexatul ¿icyclosporina. Existå o experien¡å considerabilå lacopii cu 6-mercaptopurinå ¿i azathioprinå, de¿i nuexistå încercåri dublu-orb ¿i placebo-controlate autilizårii lor la popula¡ia cu BII (boalå inflamatorieintestinalå) (Hyams JS, 1996). Se pare cå utilizareaagen¡ilor imunomodulatori are o deosebitåeficacitate în reducerea corticosteroizilor lapacien¡ii dependen¡i de dozele mari decorticosteroizi (Markowitz J et al, 1006, 1984;Verhave M et al, 1990).
De¿i mecanismul de ac¡iune al agen¡ilorimunomodulatori în boala Crohn este neclar,ace¿tia afecteazå semnificativ metabolismul ¿iactivarea limfocitelor. Dozele variazå de la 1-2 mg/kg/zi. Supresia activitå¡ii måduvei osoase ¿ipancreatice sunt cele douå foarte importante efecteadverse.
Nu existå date privind utilizarea metho-trexatului sau cyclosporinei în boala Crohn la copii,de¿i aceste medicamente imunomodulatoare aufost ¿i sunt utilizate la popula¡ia pediatricå (TreemWR et al, 1994).
Ciclosporina s-a demonstrat a fi eficace în boalaCrohn severå la adul¡i, de¿i recuren¡a este comunåla întreruperea medicamentului (Brynskow J et al,1991).
Hanauer SB et al (1993) sugereazå rolulciclosporinei în tratamentul bolii Crohn fistuloase.Tratamentul de lungå duratå cu agen¡i imuno-modulatori trebuie efectuat cu grijå din cauzatoxicitå¡ii lor în utilizarea de lungå duratå (HyamsJS, 1996 ).
AntibioticeleTerapia cu antibiotice este utilizatå pe diverse
cåi. Abcesele intra-abdominale ce se dezvoltå caurmare a fistulizårii sunt tratate cu antibiotice cuspectru larg, ce trebuie så acopere floraabdominalå ¿i cuprinde, în mod obi¿nuit, ampi-cilina, gentamicina, clindamicina ¿i, dintre chimio-terapice, metronidazolul. O terapie similarå esteutilizatå în cele mai multe cazuri, chiar în absen¡aeviden¡ei abceselor, la pacien¡ii ce prezintå sensi-bilitate la nivelul cadranului inferior drept abdo-minal, febrå din cauza unei prezum¡ii de „micro-fistulizare“ ¿i infec¡ie localizatå.
Boala fistuloaså perianalå este tratatå frecventcu metronidazol, care are o mare utilizare în boalacolonicå severå. Acest chimioterapic anti-anaerobic pare så afecteze capacitatea neutrofilelorde a migra la zonele inflamatorii (Amdt H et al,1994).
Antibioticele pot altera flora intestinalå ¿i scadstimularea antigenicå a sistemului imun al mu-coasei intestinale.
Noi agen¡iNoii agen¡i terapeutici utiliza¡i sunt:– Inhibitori ai sintezei leucotrienelor– Modulatori ai moleculelor de adeziune– Receptori solubili pentru citokinele
proinflamatorii– Anticorpi fa¡å de citokinele proinflamatorii– Antagoni¿ti ai receptorilor citokinelor
Terapia nutri¡ionalåInterven¡ia nutri¡ionalå poate fi utilizatå ca o
terapie primarå sau adjuvantå. Date contradictoriiprivind eficacitatea unei diete elementare par såfie comparabile cu teoria corticosteroidå în indu-cerea remisiunii în boala Crohn cu evolu¡ie u¿oarå-moderatå (Gonzales-Huia F et al, 1994, Lachs Het al, 1991, Ruuska T et al, 1994). Deoarece dietaelementarå nu este agreabilå/gustoaså, în specialla copil, este necesar så fie administratå prinintermediul unui tub nazo-gastric.
161REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
Cea mai mare utilitate a tratamentului nutri¡ionalla copilul cu maladia Crohn este indica¡ia sa încaz de malnutri¡ie, cauzå a insuficien¡ei procesuluide cre¿tere.
Dieta elementarå cronicå intermitentå amelio-reazå insuficien¡a cre¿terii, realizând o revenire aprocesului de cre¿tere la pacien¡ii Tanner 3 ¿i 4trata¡i cu suplimente calorice intensive (Belli DCet al, 1988; Polk DB et al, 1992).
Tratamentul chirurgical
În decurs de 10-15 ani de la stabilirea diag-nosticului, aproximativ 50-70% dintre copiii cuboalå Crohn au necesitat interven¡ii chirurgicale(Davies G et al, 1990). Indica¡iile interven¡ieichirurgicale sunt prezentate în tabelul 7.
Tabelul 7. Indica¡iile chirurgicale în boala Crohn (dupåHyams JS, 1993)
1. Insuficien¡a terapiei medicaleSimptome intractabileToxicitate cortiosteroidåInvalidare socialå2. Obstruc¡ia acutå sau cronicåGastroduodenalåIntestinul sub¡ireColonul3. HemoragiiLeziuni ale intestinului sub¡ireLeziuni ale colonuluiColita fulminantå, cu sau fårå megacolon toxic4. Perfora¡ieLiberåÎnchiså cu abcese5. FistuleBoala perirectalå intractabilåEntero-entericåEntero-cutanatåEntero-vezicalå/urinaråEntero-vaginalå6. Retard al cre¿terii7. Carcinom8. Uropatie obstructivå
Din nefericire, chirurgia de rezec¡ie nu estecurativå, ¿i probabilitatea unei recidive pare såcreascå cu durata evolu¡iei postoperatorii. Dupårezec¡ia ileonului terminal, eviden¡ierea endosco-picå a unei boli recurente este constatatå în ileonulneoterminal în peste 70% la adul¡i la 1 an, iar în35% sunt simptomatici (Rutgeerts P et al, 1990).
Rata de recuren¡å dupå panproctocolectomie¿i ileostomie depinde într-un anumit grad deprezen¡a sau absen¡a bolii ileale în momentulinterven¡iei chirurgicale. Cei cu ileocolitå prezintå70% ratå de recidivå în decurs de 10 ani, încompara¡ie cu 15% la cei care au numai colitå(Hyams JS et al, 1982).
Copilul care a suferit multiple opera¡ii chirurgicaleprezintå o problemå de management semnificativå.Pentru a preveni pierderea unei substan¡iale lungimia intestinului din cauza multiplelor rezec¡ii, s-adezvoltat stricturoplastia. Prin aceastå procedurå, seefectueazå o incizie longitudinalå în intestinulstenozat ¿i „deschizåtura“ este apoi închisåtransversal. Obstruc¡ia este „alinatå/u¿uratå“ fårå asacrifica intestinul. Prezen¡a inflama¡iei severe,abcesului sau flegmonului la nivelul opera¡ieireprezintå o contraindica¡ie a acestei proceduri.
Terapia psihiatricå
Ca în orice boalå cronicå, boala Crohn poateavea un impact semnificativ social nu numaiasupra copilului afectat, ci ¿i asupra familiei.
Pentru adolescen¡ii ce încearcå så-¿i câ¿tigeindependen¡a fa¡å de pårin¡i, situa¡ia poate fi, înmod particular, dificilå, din cauza conflictului po-ten¡ial cu pårin¡ii privind complian¡a cu regimulde medica¡ie ¿i cu alimenta¡ia. Este imperativ de aîncerca så permitem copiilor ¿i adolescen¡ilor cuboalå Crohn så participe la activitå¡ile adecvatevârstei.
Sprijinul de grup poate fi foarte util.
PROGNOSTIC
Pentru cei mai mul¡i copii cu boala Crohn,evolu¡ia este una de exacerbåri ¿i remisiuni. Ominoritate (5%) dintre pacien¡i au ceea ce pare såfie o perioadå de simptome (la stabilirea diag-nosticului) urmatå de o perioadå de remisiuneprelungitå.
O altå minoritate (sub 5%) are o boalå „re-calcitrantå“, ce necesitå o terapie medicalå agresivåcontinuå ¿i multiple proceduri chirurgicale.
De¿i cauzele celor mai multe exacerbåri suntneclare, bolile virale intercurente par a fi cele maicomune cauze precipitante.
Istoria naturalå a bolii Crohn se va schimbacând medica¡ia anti-inflamatorie va deveni dis-ponibilå.
Pentru pacien¡ii cu boalå Crohn cu evolu¡ie delungå duratå a bolii colonului care nu au fost trata¡iprin rezec¡ie chirurgicalå, riscul de malignizarepoate fi similar cu cel constatat în colita ulceroasåcronicå (Gillen CD et al, 1994). Supraveghereacolonoscopicå poate fi adecvatå în aceste cazuri.
Se poate considera în prezent, cå în condi¡iileunui management adecvat, decesul în boala Crohneste extrem de rar la popula¡ia pediatricå (HyamsJS et al, 1996).
162 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
BIBLIOGRAFIE
1. Andus T, Targan SR – Glucocorticoids. In:Targan SR, Shanahan F(eds) Inflammatory bowel disease. From bench to bedside, 457-502,Williams and Wilkins, Baltimore, 1994.
2. Arndt H, Palitzsch KD, Grisham MR et al – Metronidazoleinhibits leukocyte-endothelial cell adhesion in rat mesenteric venules.Gastroenterology, 1994, 106, 1271.
3. Barton JR, Ferguson A – Clinical features, morbidity and mortalityof Scottish children with inflammatory bowel disease. Q I Med,1991, 75, 423.
4. Belli DC, Seidman E, Bouthillier L et al – Chronic intermittentelemental diet improves growth failure in children with Crohn’sdisease. Gastroenterology, 1988, 94, 603.
5. Bennett RA, Rubin PH, Present DH – Frequency of inflammatorybowel disease. Gastroenterology, 1991, 100, 1638.
6. Brynskov J, Freund L, Norby Rasmussen S et al – Final reporton a placebo-controlled, double-blind randomized multicenter trial ofcyclosporine treatment in active Crohn’s disease. Scand JGastroenterol, 1991, 26, 689.
7. Burlige EJ, Huang SS, Bayless TM – Clinical manifestaations inCrohn’s disease in children and adolescents. Pediatrics, 1075, 55,866.
8. Clements D, Motley RJ, Harries A et al – Longitudinal study ofcortical bone loss in patients with inflammatory bowel disease.Scand J Gastroenterol, 1992, 27, 1055.
9. Crohn B, Ginzburg L, Oppenheimer G – Regional ileitis.Pathologic and clinical entity. JAMA, 1932, 99, 1323.
10. Davies G, Evans CM, Whand WS et al – Surgery for Crohn’sdisease in childhood. Influence of site of disease and operativeprocedure on outcome. Br J Surg, 1991, 78, 891.
11. Dinarello CA – Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism. Blood,1001, 77, 1627-1652.
12. Dinarello CA, Wolff SM – The role of interleukin-1 in disease. NEngl J Med, 1003, 328, 100-113.
13. Doerfler ME, Danner RL, Shelhammer JH et al –Bacteriallipopolysaccharides prime neutrophils for enhanced production ofluekotriene B4. J Clin Invest, 1989, 83, 970.
14. Ferguson A, Rifkind EA, Doig CM – Prevalence of chronicinflammatory bowel disease in British children. In: McConnell RB,Rosen P, Fiocchi C (eds) Cytokines and animal models: a combinedpath to inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1993, 104,1202.
15. Gendre JP, Mary JY, Florent C et al – Oral mesalamine (Pentasa)as maintenance treatment in Crohn’s disease. A multicentricplacebo-controlled study. Gastroenterology, 1993, 104, 435.
16. Ghosh S, Cowen S, Hannan WJ et al – Low bone mineral densityin Crohn’s disease, but not in ulcerative colitis at diagnostic.Gastroenterology, 1994, 107, 1031.
17. Gillen CD, Walmsley RS, Prior P et al – Ulcerative colitis andCrohn’s disease. A comparison of the colorectal cancer risk inextensive colitis. Gut, 1994, 35, 1590.
18. Gonzalez-Huix F, de Leon R, Fernandez-Banares F et al –Polymeric enteral diets as primary treatment of active Crohn’sdisease. A prospective steroid-controlled trial. Gut, 1993, 34, 778.
19. Grand RJ, Motil KJ – Growth failure in inflammatory boweldisease. In: Bayless TM (ed) Current therapy in gastroenterologyand liver disease, 2nd ed, 223-229, BC Dekker, Toronto, 1986.
20. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F et al – Oral budesonide foractive Crohn’s disease. N Engl J Med, 1994, 331, 836.
21. Griffith AM, Alemayehu E, Sherman P – Clinical features ofgastroduodenal disease in adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1989, 8, 166.
22. Griffith AM, Nguyen P, Smith C et al – Growth and clinical courseof children with Crohn’s disease. Gut, 1993, 34, 939.
23. Grill BB, Lange R, Markowitz R et al – Delayed gastric emptyingin children with Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol, 1989, 7, 216.
24. Gryboski JD, Spito AM – Prognosis in children with Crohn’sdisease. Gastroenterology, 1978, 74, 807.
25. Hanauer SB, Smith MB – Rapid closure of Crohn’s disease fistulaswith continuous intravenous cyclosporine A. Am J Gastroenterol,1993, 88, 646.
26. Haug K, Schrumpf EH, Halvorsen JE et al – The study group foinflammatory bowel disease in Western Norway: Epidemiology of
Crohn’s disease in Western Norway. J Gastroenterol, 1989, 24,1271.
27. Hyams JS – Crohn’s disease in children. Pediatric gastroenterologyI. Ped Clin N Am, 1996, 43, 1, 255-277.
28. Hyams JS – Extraintestinal manifestations of inflammatory boweldisease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994, 19, 7.
29. Hyams JS, Carey DE – Corticosteroids and growth. J Pediatr,1988, 113, 249.
30. Hyams JS, Fitzgerald J, Wyzga N et al – Relationship ofinterleukin-1 receptor antagonist to mucosal inflammation ininflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995, 21,419.
31. Hyams JS, Grand RJ, Colodny AH et al – Course and prognosisafter colectomy and ileostomy for inflammatory bowel disease inchildhood and adolescence. J Pediatr Surg, 1982, 17, 400.
32. Hyams JS, Markowitz J, Treem WR et al – Characterization ofhepatic abnormalities in children with inflammatory bowel disease.Inflammatory bowel disease, 1995, 1, 27.
33. Hyams JS, Moore RE, Leichtner AM et al – Relationship of type1 procollagen to corticosteroid therapy in children with inflammatorybowel disease. J Pediatr, 1988, 112, 893.
34. Hyams JS, Treem WR, Carey DE et al – Comparison of collagenpropeptides as growth markers in children with inflammatory boweldisease. Gastroenterology, 1991, 100, 971.
35. Kanof ME, Lake AM, Bayless TM – Decreased height velocity inchildren and adolescents before the diagnosis of Crohn’s disease.Gastroenterology, 1988, 55, 1523.
36. Kirschner BS, Sutton MM – Somatomedin-C levels in growthimpaired children and adolescents with chronic inflammatory boweldisease. Gastroenterology, 1986, 91, 830.
37. Lanaerts C, Roy CC, Vaillancourt M et al – High incidence ofupper gastrointestinal tract involvement in children with Crohn’sdisease. Pediatrics, 1989, 83, 777.
38. Lochs H, Steinhardt HJ, Klaus-Wenz B et al – Comparison ofenteral nutrition and drug treatment in active Crohn’s disease.Results or the European Cooperative Crohn’s disease study IV.Gastroenterology, 1991, 101, 881.
39. Markowitz J, Daum F, Aiges H et al – Perianal disease in childrenand adolescents with Crohn’s disease. Gastroenterology, 1984, 86,829.
40. Markowitz J, Rosa J, Grancher K et al – Long-term 6-mercaptopurine treatment in adolescents with Crohn’s disease.Gastroenterology, 1990, 99, 1347.
41. Means RT jr, Krantz SB – Progress in understanding thepathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood, 1992, 80,1639.
42. Motil KJ, Grand RJ, Davis-Kraft L et al – Growth failure inchildren with inflammatory bowel disease. A prospective study.Gastroenterology, 1993, 105, , 681.
43. Musch MW, Chang EB – Diarrhea in inflammatory bowel disease.In: Targan SR, Shanahan F (eds) Inflammatory bowel disease: frombench to bedside, 239-254, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994.
44. Olafsdottir EJ, Gjermund F, Haug K – Chronic inflammatorybowel disease in children in western Norway. J Pediatr GastroenterolNutr, 1989, 8, 454.
45. Peppercorn M – Antiinflammatory agents. In: Targan SR,Shanahan F (eds) Inflammatory bowel disease: from bench tobedside, 478-486, Williams and Wilkins, Baltimore, 1994.
46. Polk DB, Hattner JT, Kerner JA jr – Improved growth anddisease activity after intermittent administration of a defined formuladiet in children with Crohn’s disease. J Parenter Enter Nutr, 1992,16, 449.
48. Prantera C, Pallone F, Brunetti G et al – Oral 5-aminosalicylicacid (Asacol) in the maintenance treatment of Crohn’s disease.Gastroenterology, 1992, 103, 363.
50. Rutgeerts P, Gebhoes K, Peeters M et al – Effect of faecalstream diversions in the neoterminal ileum. Lancet, 1991, 334, 771.
51. Rutgeerts P, Gebhoes K, Vantrappen G et al – Predictability ofthe postoperative cours of Crohn’s disease. Gastroenterology, 2992,99, 356.
163REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009
52. Ruuska T, Savilathi E, Maki M et al – Exclusive whole proteinenteral diet versus prednisolone in the treatment of acute Crohn’sdisease in children. J Pediatr Gastroenterol, 1994, 19, 175.
56. Sonnenberg A, Mc Carty DJ, Jacobsen SJ – Geographicvariations of inflammatory bowel disease within the United States.Gastroenterolgy, 1991, 100, 143.
57. Tenore A, Berman WF, Parks JS et al – Basal and stimulatedserum growth hormone concentrations in inflammatory boweldisease. J Clin Endocrinol Metab, 1977, 44, 632.
58. Thomas AG, Holly JMP, Taylor F et al – Insulin-like growthfactor-1, insulin like growth factor binding protein-1 and insulin inchildren with Crohn’s disease. Gut, 1993, 34, 994.
59. Thomas DW, Sinatra FR– Screening laboratory tests for Crohn’ sdisease. West J Med, 1989, 150, 163.
61. Verhave M, Winter HS, Grand RJ – Azathioprine in the treatmentof children with inflammatory bowel disease. J Pediatr, 1990, 117,809.
62. Yamada T, Grisham MB – Pathogenesis of tissue injury: role ofreactive metabolites of oxygen and nitrogen. In: Targan SR,Shanahan F (eds) Inflammatory bowel disease: from bench tobedside, 133-150, Willimas and Wilkins, Baltimore, 1994.
