Biochimia Sistemului Hormonal

7/27/2019 Biochimia Sistemului Hormonal

1/12

14.05.2013

1

Biochimia sistemului hormonal DEFINITIE - efectori biochimici endogeni, secretai n snge de celule specializate

sau glande endocrine i transportai la organele efectoare int, unde imanifest aciunea specific.

Sistemul hormonal este alctuit din: glande endocrine i celule secretorii;

hormoni

esuturile int;

receptori hormonali.

Glandele endocrine se caracterizeaz prin urmtoarele: o singur gland endocrin poate produce mai muli hormoni cu funcii diferite

mai multe glande endocrine pot secreta acelai hormon

unele au o funcie exclusiv endocrin, altele au i una neendocrin

pot fi permanente sau temporare

Celula int

Bioritmuri hormonale

1. Clasificarea

2. Caracteristici generale ale hormonilor

3. Transportul

4. Reglarea hormonala

5. Receptori

6. Mecanisme de actiune


2/12

14.05.2013

2

Criterii Tipuri de hormoni

1. Dup structurpeptide sau proteine; steroidici; derivai din Tyr;

derivai din AG polinesaturai

2. Dup locul de producere i

aciuneendocrini; paracrini; autocrini

3. Dup mecanismul de

aciunecu receptori membranari; cu receptori intracelulari

4. Dup organul sau celula

care l produce

neurohormoni; glandulari; ai tractului gastrointestinal;

renali

5. Dup solubilitatehidrofili (peptide, proteine, catecolamine)

lipofili (steroidici, tiroidieni, calcitriol)

6. Dup aciunea asupra unor

glandetropici (regleaz secreia altor hormoni) i netropici

Criterii Tipuri de hormoni

1. Dup structur peptide sau proteine; steroidici; derivai din Tyr;

2. Dup locul de producere i aciune endocrini; paracrini; autocrini

3. Dup mecanismul de aciune cu receptori membranari; cu receptori intracelulari

4. Dup organul sau celula care l produce neurohormoni; glandulari; ai tractului gastro intestinal; renali

5. Dup solubilitatehidrofili (peptide, proteine, catecolamine)

lipofili (steroidici, tiroidieni, calcitriol)

6. Dup aciunea asupra unor glande tropici (regleaz secreia altor hormoni) i netropici

1. Clasificarea hormonilor

atura hormonilor Reprezentani

Peptide/proteine/glicoproteine

insulina, glucagon, parathormon, calcitonina, oxitocina, vasopresina,gonadotropine, corticotropina (ACTH), tireotropina (TSH), prolactina

(PRL), factorii de cretere, somatotropina (STH), hormonii hipotalamici

eliberatori (RH) i inhibitori (RIH), secretina, gastrina, colecistokinina,

angiotensina;

Steroidici si derivaicortizol, corticosterona, aldosterona, estradiol, progesterona, testosterona,

1,25-dihidroxi-calciferoli;

Derivai ai tirozinei/amine adrenalina, noradrenalina, tiroxina (T4), triiodtironina (T3).

Clasificarea hormonilor n funcie de structur

Clasificarea hormonilor dup mecanismul de aciune

Tipul de hormon Reprezentani

I. Hormoni cu R intracelulariEstrogeni, progestativi, androgeni, glucocorticoizi, mineralcorticoizi, calcitrioli, hormonii

tiroidieni

II. Hormoni cu R

intramembranari

1. cu cAMP ca mesager

secund

cAMP: glucagon, catecolamine (-receptori), parathormon, calcitonina, vasopresina (V2receptori), ACTH, FSH, LH, TSH, CRH (hormon eliberator al corticotropinei),

gonadotropina corionic

cAMP: catecolamine (2-receptori), angiotensina II, somatostatina, acetilcolina (M2-receptori)

2. cu cGMP ca mesager

secundFactorul atrial natriuretic, rodopsina

3. cu mesager secund: DAG,

IP3, Ca2+

Catecolamine (1-adrenergici), acetilcolina (R muscarinici), oxitocina, Gn-RH (H.

eliberator al gonadotropinelor), colecistokinina, gastrina, vasopresina (V1 receptori)

4. Sistemul tirozin kinazic Insulina, factorii de cretere, STH


3/12

14.05.2013

3

2. Caracteristici generale ale hormonilor

A. Hormonii steroidici

sintetizai de corticosuprarenale, ovare, testicule i placent, din colesterol caracter hidrofob, circul n snge legai de proteine, strbat uor membranele celulare, receptorii intracelulari. Nu sunt depozitai n glanda endocrin productoare Catabolizarea are loc n dou etape:

n prima etap - reacii de oxidare, reducere, ndeprtri desubstitueni, cu participarea enzimelor microzomale.

n etapa a doua - conjugarea derivailor hidroxilai cu UDP-glucuronat sau PAPS si eliminarea pe cale renal, biliar sau intestinal.

pot fi administrai pe cale oral.

B. Hormonii peptidici / proteici

secretai n afara celulei productoare,

sintetizai ca preprohormoni sau prehormoni ex insulina

prohormon conine mai muli hormoni, ex proopiomelanocortina

depozitai n gland sub form de granule secretoare i sunt eliberai prin exocitoz;

hidrofili, circul liberi n snge,

receptori membranari (nu ptrund n celul)

catabolizarea -proteoliz, n lizozomi.

nu se administreaz pe cale oral

C. Hormonii derivai din tirozin - catecolamine (adrenalina, noradrenalina) i hormoni tiroidieni

1. Catecolaminele

sintetizate n medulosuprarenale,

caracter hidrofil,

circul n snge libere sau slab legate de albumin,

receptorilor membranari

2. Hormonii tiroidieni

sunt puin solubili n ap

transportai n snge legai de proteine transportoare

receptorii lor au localizare intranuclear.

depozitai extracelular n co loid sub form de tireoglobulin iodurat

Se pot administra pe cale oral,


4/12

14.05.2013

4

3. TRANSPORT

hormonii peptidici i catecolaminele, hidrosolubili, circul liberi(excepie face somatomedina)

hormonii steroidici, tiroidieni, calcitriolii, liposolubili, transportaide ctre proteine specifice

- de obicei globuline (hormone-binding globulin, HBG) cuspecificitate pentru un hormon sau grup de hormoni

- Albumina - afinitate mic de legare dar, fiind n concentraie mare rezerv de legare a hormonilor excedentari.

globulina care leag corticosteroizi (corticosteroid binding globulin, CBG), globulina care leag hormoni sexuali (sex hormone binding globulin, SHBG) proteina care leag androgenii (androgen binding protein, ABP), globulina care leag hormonii tiroidieni (thyroxine binding globulin, TBG); prealbumina care leag tiroxina (thyroxine binding prealbumin, TBPA).

4.REGLAREA HORMONALA

I. Mecanismul feed-back pozitiv sau negativ direct - secreia glandei endocrine este

influenat de parametrul biologic pe

care l controleaz

indirect - prin intermediul hormonilorhipotalamici, care stimuleaz (RH) sau

inhib (RIH) eliberarea de tropine

hipofizare.

3 tipuri de sisteme feed-back:

a) direct

b) bucla lung - ntre secreia hormonilor

glandulari i a celor hipofizari i

hipotalamici;

c) bucla scurt - ntre secreia hipofizei

anterioare i cea a hormonilor hipotalamici;

d) bucla ultrascurt - nivelul hormonului i

poate regla propria producie.

Tropine

Hormoni

efect fiziologica

b

c

d

-/+

-/+

+

-/+-/+

-/+

Hipotalamus

RH

Adenohipofiza

Glande endocrine

( sau )

Organ efector

( sau )Glande endocrine


5/12

14.05.2013

5

II. Reglarea la nivelul receptorilor

modificarea numrului de receptori, n funcie de concentraia hormonal astfel:

- scderea

concentraiei de

hormon din snge

creterea numrului

de receptori

-reglare nalt sau

ascendent (up

regulation)- mecanism de feed-back

pozitiv.

-creterea concentraiei

hormonale determin

descreterea numrului

de receptori

-reglare reductiv

(down regulation)

-poate fi considerat un

feed-back negativ;

Definitie - componente care se afl pe suprafaa sau n interiorul celulelor, capabile s recunoasc unhormon, s l fixeze i s iniieze evenimente, care s constituie rspunsul celular la mesajul extern. Localizarea receptorilor:- pentru hormonii hidrosolubili n membrana citoplasmatic;- pentru hormonii liposolubili (steroidici, tiroidieni, calcitrioli) intracelular.

1. Receptorii membranari

Structur - proteine, oligomere sau multidomeniale, 2 regiuni active: una de fixare a hormonului; regiune care prelucreaz i transfer (transduce) semnalul extern unui mecanism

efector intracelular

rspuns biologic. Interaciunea HR se realizeaz prin fore necovalente, este reversibil, nalt, specificitate

Legarea de receptor a altor compui (analogi ai hormonuluii) 2 cazuri: legarea s fie productiv, agonist (prezint activitate intrinsec); legarea s fie neproductiv, antagonist

Intensitatea rspunsului celulardepinde de:

numrul de receptori i gradul de ocupare al acestora; existena unor receptori de rezerv

5. RECEPTORII HORMONALI


6/12

14.05.2013

6

1. Concentraia plasmatic a hormonului

nivel ridicat i prelungit al hormonului scderea numrului de receptori (down regulation)o Scderea numrului de receptori membranari are loc prin endocitoza complexelor HR unde pot fi

degradate.

concentraie sczut a hormonului, creterea numrului de receptori, (up regulation)

.2. Fosforilarea receptorilor protein-kinaze specifice

a) Receptorul -adrenergic fosforilat la nivelul resturilor de Ser a complexului HR sub aciunea unor kinaze cAMP-dependente. complexul HR fosforilat este internalizat prin endocitoza. in veziculele endocitate receptorul este defosforilat. dac concentraia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuii n membrana celular.

b) Receptorii insulinei i ai factorilor de cretere receptori cu activitate intrinsec de protein-kinaze; formarea complexului HR determin autofosforilarea receptorului, cu modificarea funciei sale.

Factorii care determin numrul de receptori/celul:

Receptorul -adrenergic

lanul polipeptidic strbate de 7 ori membrana celular3 bucle extracelulare i 3 intracelulare; fosforilat de o kinaz specific, la nivelul resturilor de

Ser.

situsul de legare al hormonului este format dintr-unbuzunar.

transducerea semnalului extern proteinelor G domeniul transmembranar 6 stimularea adenilat

ciclazei.

I. Familia receptorilor cu 7 segmente transmembranare (nrudii cu receptorul -adrenergic) cuprinde:

receptorul pentru catecolamine -adrenergic;receptorul pentru acetilcolin de tip muscarinic;receptorii pentru serotonin (cu excepia subtipului 5-HT3);proteine fotoreceptoare din retin (de tipul rodopsinei);receptorul glucagonului, al STH-RH, oxitocinei, vasopresinei, angiotensinei, calcitoninei, dopaminei,melanocortinei, corticotropinei, etc.

acioneaz prin intermediul proteinelor G.

Familii de receptori


7/12

14.05.2013

7

II. Familia receptorilorcu activitate enzimatic protein-kinazic tirozin-specific

receptorii insulinei i ai factorilor de cretere.

Receptorul insulineiun tetramer 22 Lanurile sunt n totalitate extracelulare, lanturile au segmentele N-terminale extracelulare, cte un segment transmembranar, iar capetele C-terminale se afl ncitoplasm. Lanurile i sunt legate prin 2 puni disulfurice. domeniu de legare al insulinei, segmentele N-terminale ale lanurilor . Dup legarea insulinei la receptor, are loc o autofosforilare (2 resturi de Tyr din fiecare lan ).

Domeniubo gat n

cistein

ssss

Domeniu de tipimunoglobulinic

Domeniukinazic

Receptor

EG FReceptor

insulinic

ReceptorIGF-1

ReceptorNG F

Receptor

PDGF

Receptor

M-CSF

ReceptorFGF

Receptor

VEGF

CITOSOL

Membran

plasm atic

ss

III. Receptorii care regleaz canalele ionice.

Hormonii care deschid canale ionice. receptorii nicotinici ai acetilcolinei, receptorii pentru glutamat i GABA, receptorii pentru glicin din SNC,receptorii 5-HT3 pentru serotonin.

Caracteristici:

- localizai n citoplasm si n nucleu pentru glucocorticoizi, aldosteron,

hormonii tiroidieni, estrogeni, progesteron, androgeni, calcitrioli, acid retinoic;

- sunt proteine cu cteva sute de aminoacizi, care posed 3 domenii distincte:

a) domeniul N-terminal - rol reglator;

b) domeniul de legare al hormonului n regiunea C-terminal;

c) domeniu prin care se leag la cromatin, influennd transcrierea.

2. Receptorii intracelulari

hormonilor steroidici (estrogeni, progestativi, androgeni, corticosuprarenali), calcitriolilor, ai hormonilor tiroidieni iacidului retinoic; hormoni lipofili, strbat uor membranele celulare.

Receptorii se gsesc n form inactiv legai de uncomplex proteic inhibitor, care conine proteina ocului

termic (Hsp 90) n form dimeric.

situsul de legare la HRE din ADN este blocat.

HR determin modificri conformaionale care, elibereazsitusul de legare la ADN.


8/12

14.05.2013

8

6. Mecanisme de aciune ale hormonilor

pentru hormonii lipofili, care au receptori intracelulari;

pentru hormonii hidrofili, care acioneaz prin receptorii membranari.

Mecanismul de aciune al hormonilorsteroidici

Hormonii tiroidieni

Retinoizii Acidul all trans retinoic 9-cis-retinoic


9/12

14.05.2013

9

hormonul este primul mesager; receptorii sunt localizai n membrana celular

intervine un sistem de cuplare reprezentat de proteinele G; sistemul efectorgenereaz n celul, mesagerul secund,

mesageri secunzi: cAMP, cGMP, DAG, IP3, Ca2+,

sisteme efectoare: adenilat ciclaza (ATP pirofosfat liaz), guanilat ciclaza (GTP pirofosfat liaz), fosfolipaza C ( fosfatidilinozitidaza).

Membrana

celular

Hormon=Prim mesager

H

RAdenilat ciclazaFosfolipaza C

Semnal intern(mesager secund)

EFECTBIOLOGIC

G

cAMP

DAG, IP3

Ca2+

Sistemefector

Proteinele G

proteine membranare, cupleaz complexele HR cu sistemele generatoare demesageri intracelulari (secunzi).

activate de GTP sunt formate din 3 subuniti , i :subunitile reprezint componenta care leag GDP i

GTP, au activitate GTP-azic, sunt de mai multe tipuri (41-45

kD ) i confer individualitate proteinelor G;

subunitile (35-36 kD) i (7-10 kD) sunt

asemntoare n structura proteinelor G.

Mecanisme de aciune ale hormonilor cu receptori membranari

Forma inactiva trimerica -GDPForma activa -GTP

proteinele Gs conin subunitatea s (stimulatoare) asigur cuplarea complexului HR cu adenilat ciclaza creia istimuleaz activitatea, ceea ce are ca urmare creterea concentraiei de cAMP n celul;

proteinele Gi conin subunitatea i (inhibitoare) asigur cuplarea negativ a complexului HR cu adenilat ciclaza, are locscderea activitii enzimatice i, n consecin reducerea concentraiei celulare de cAMP;

proteinele Gp care conin subunitatea p sunt proteine care cupleaz complexul HR cu sistemul efector al fosfolipazei C.Acesta hidrolizeaz fosfatidilinozitol-4,5-difosfatul (PIP2) n diacilglicerol (DAG) i inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3), mesagerisecunzi care determin creterea concentraiei celulare de Ca2+ i activarea unor kinaze;

proteinele Gt (transducina) este proteina specializat n fototransducie, intervenind n mecanismul vederii. Receptorulpentru vederea crepuscular este reprezentat de rodopsin din celulele bastona ale retinei care conine 11-cis retinalul, cagrupare prostetic;

proteinele Go (de la other) sunt rspndite n SNC, activarea proteinei Go prin cuplarea cu complexul HR prin subunitateao, conduce la nchidereacanalelor de Ca

2+ voltaj dependentei / sau deschiderea canalelor de K+.

Tipuri de proteine G

Tip de protein Sistemul efector Mesager secund

Gs (stimulatoare)

Gi (inhibitoare)

adenilat ciclaza

adenilat ciclaza

cAMP

cAMP

Gpfosfolipaza C DAG, IP3

Gt (transducina)cGMP fosfodiesteraz cGMP


10/12

14.05.2013

10

a) Sistemul adenilat ciclaz: proteinele Gs i Gi i dou tipuri de receptori pt hormoni care stimuleaz sau inhib

adenilat ciclaza.

Sisteme de transducie ale semnalelor hormonale

GTP-

AC

ATP cAMPmesager secund

AC

GTP

AC

GTP

GDP

GDP

AC

AC

Membranacelular

Adenilatciclaza

Hormon ReceptorProtein G

GDP

GDP

Pi

P

O

O

P

O

O

O

O

O

P

O

OO O

O OP

CH2

cAMP

Adenilat

ciclaza

PPi

1

O

NH2

N

N

N

NH2

N

N

N

N

N O CH2

ATP

O

fosfodiesteraza

H2O

cAMP

NH2

N

N

N

N

P

O

OO CH2

5'AMP

2

O

O

Mecanismul de aciune al cAMP

Membrana celular

Hormon Receptor

Gs

AC

Spatiu extracelular,

Citosol

ATPcAMP

cAMP

cAMP

2 C

Protein kinaza A(activ)

ATP

ADP

Efect biologic

Protein

P-Protein

Protein kinaza A

(inactiv)

Subunitate

catalitic reglatoare

C

C

R

R

R

R

Procesul de fosforilare poate avea diferite efecte:

a) mresc sau micoreaz activitatea unor enzime

P enzime active: fosforilaza, lipaza tisular, fosforilazokinaza;

P-enzime inactive sunt: glicogen sintetaza, Pir-DH, AcCoA-

carboxilaza, HMG-CoA-reductaza, etc.;

b) modific sensibilitatea unor enzime fa de efectori;

c) dac proteina fosforilat este o kinaza, are loc o amplificare, n

cascad, a semnalului iniial (ex: fosforilazo-b-kinaza);

d) prin fosforilare se modific concentraia unor metabolii reglatori (ex:

F-2,6-P2 reglator al glicolizei i GNG);

e) unele P-proteine sunt implicate n diviziunea celular, transcrierea

genelor i translaia lor, permeabilitatea membranar


11/12

14.05.2013

11

b) Sistemul guanilat ciclaz

P

O

O

P

O

O

O

O

O

P

O

O

O

HN

NH2N ON

N

O CH2

O OP

cGMPO

Guanilatciclaza

PPi

O

HN

NH2N ON

N

O CH2

GTP

1

5'GMP

cGMP fosfo-disteraza

O

HN

NH2N ON

N

O CH2

O

P

O

O

2

H2O

Sinteza cGMP i hidroliza la 5'GMP

Guanilat ciclaza are 2 forme izoenzimatice: una cu localizaremembranar, iar alta citoplasmatic.Guanilat ciclaza membranar prezint domeniul extracelular cu rol de receptoral semnalului extern, iar domeniul

intracelular joac rol de efector care genereaz mediatorul intracelular. n condiii normale enzima exist ntr-o stare defosforilare puternic. Dup legarea hormonului, domeniul intracelular al guanilat ciclazei se activeaz, ceea ce determintransformarea GTP n cGMP, urmeaz o defosforilare rapid a guanilat ciclazei i o revenire a activitii la starea de baz n ciudaprezenei continue a hormonului.

Guanilatciclaza

Domeniu extracelular

Domeniuintracelular

PP

P

PP P

Hormon

GTP cGMP+PP i

PP

P

P PP

Guanilat ciclazadefosforilat

P

Hormon

Model de aciune al guanilat ciclazei membranare

c) Sistemul fosfatidilinozitolic.

Membrancelular R

Gp

GTP GDP

GTP

PIP 2

IP3

DAG

PKC

P-Proteine

p PLC

++

+

H

(Ser, Thr)

KIP4 I

APPIK

Efecte biologice

fosforilazokinaza

diferite proteinkinaze

+

CM

CaCM MLCK

Ca 2+

+

+

receptor

I

RE

Sistemul fosfatidilinozitolic

R - receptor; H - hormon; PLC - Fosfolipaza C; PKC Protein-kinaza C; DAG - diacilglicerol; PIP2 - Fosfatidilinozitol4,5 difosfat; MLCK - kinaza care fosforileaz lanul uor al miozinei; CM - calmodulina; RE - reticul endoplasmatic; I -

Inozitol; AP - Acid fosfatidic; PI - Fosfatidilinozitol; K - Kinaz; IP3 - Inozitol-1,4,5-trifosfat; IP4 - Inozitol 1,3,4,5-tetrafosfat.

Fosfatidilinozitoldifosfat (PIP2)

Fosfolipaza C

H2O

+

O H O H

OP

OH

O P

P O

Inozitoltrifosfat(IP3)

CH O CO R2

CH2 O P O

O

O

-

O H O H

OP

OH

O P

CH2 O CO R1

CH O CO R2

DAG

CH2 OH

CH2 O CO R1


12/12

Date post:	14-Apr-2018
Category:	Documents
Upload:	alex-robert
View:	285 times
Download:	1 times

Biochimia Sistemului Hormonal

Documents