Date post: | 29-Dec-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | loredana-paun |
View: | 33 times |
Download: | 0 times |
METABOLISMUL LIPIDIC
Digestia şi absorbţia lipidelor
Provenienta: din hrana 100-150 grame/zi: 90-95% TAG, restul C, PL, vit.liposolubile
Digestie: in etape, asigurata de LIPAZE
Cavitate bucala si stomac: lipaze active la pH = 3-6. TAG →DAG + AG (scurta , medie)
Duoden: LIPAZE (sucul pancreatic), săruri biliare, pH- alcalin DAG →MAG + AG (lunga)
Lipaza pancreatică → ( săruri biliare + acilgliceroli = miceliu) + colipaza pancr. (proteină). Se realizeaza:
-dispersia particulelor lipidice (hidrofobe) *
-contactul intre enzima-substrat (lipaza-lipid)
*Dispersia este accelerată de sărurile AG, lizolecitine şi proteine.
Lipaza pancreatică scindeaza legături esterice din poziţiile 1 şi 3:
TAG→ MAG + 2AG (~ 75%→ 2-MAG, ~ 25% izomerizează la 1-MAG)
CONCLUZIE: Digestia TAG → 2-MAG + AG +G
Fosfolipidele (PL) sunt hidrolizate de fosfolipaze (din sucul pancreatic): întâi în poziţia 2, rezultând lizolecitine,apoi poziţiile 1 si 3 →AG, glicerol, aminoalcoli.
Colesterolul (CE) hidrolizat de colesterolesteraza → C liber + AG
).
Absorbţia: 2-MAG si AG traverseaza peretele intestinal in regiunea jejunului, utilizând
transportori specifici astfel:
-Glicerolul, va fi transferat prin canale transmembranare: aquagliceroporine.
-AG se ataşeaza de proteine specifice numite FABP (fatty acid binding proteins
Formarea chilomicronilor
În celula intestinală are loc resinteza TAG, PL şi esterificarea C.
AG sunt mai întâi activaţi la Acil–CoA în RE:
R COOH R C
O
SCoA+ CoA-SH
Acil-CoAsintetaza
ATP AMP + PPi 2Pi
Pirofosfataza
G este activat → G-3P. Utilizând ca precursori: 2-MAG, G-3P şi Acil-CoA se vor resintetiza
TAG.
C sub acţiunea enzimei acil-CoA-colesterol-aciltransferază (ACAT), este esterificat la CE.
TAG resintetizati + PL + C + CE +vit. lip. + proteine (apo B-48 şi apo C-2) → lipoproteine
specifice, numite chilomicromi (Chy).
Chy trec in vasele limfatice si intra în circulaţia sanguină
In capilarelor tisulare, dar NU în creier şi ficat, se găseşte enzima lipoproteinlipaza (LPL),
care este legata de suprafaţa capilarului endoteliului prin HS.
LPL hidrolizeaza TAG→ AG + G, care migrează în ţesut. In urma actiunii LPL plasma
redevine limpede.
Cãi de metabolizare ale lipidelor pot fi reprezentate astfel:
LIPIDE ALIMENTARE
Lipolizã
Glicerol AGL
LIPIDE ENDOGENE
Glicerol -3P
Trioze - P
Glucozã
Piruvat
Acil- CoA
Acetil-CoA
Ciclul citric
Steroizi
Colesterol
Corpi cetonici
Catabolismul acizilor graşiAG au cel mai ridicat potenţial energetic:
oxidarea totală a 1 mol C16H32O2 → 2338 kcal
1mol C6H12O6 → 686 kcal.
Localizare tisulara: toate ţesuturile, cu excepţia creierului şi a eritrocitelor.
Localizare celulara: intramitocondrial, langa lantul respirator.
Localizarea catabolismului depinde de marimea acizilor grasi:
Tip de AGNumar de atomi de carbon Localizare
Transport prinmembrana
Catena scurta 2-4 mitocondrie difuzie
Catena medie 4-12 mitocondrie difuzie
Catena lunga 12-20 mitocondrie Ciclul carnitinei
Catena foarte lunga >20 peroxizomi necunoscut
Pentru a putea fi catabolizaţi AG
(citoplasmă) trebuie sa fie activati si
apoi transportati in mitocondrie.
Activarea acizilor graşi
Are loc la nivelul membranei
mitocondriale externe:
Transportul în mitocondrie
AcilSCoA cu catenă scurtă difuzeaza
prin membrana mitocondrială
AcilSCoA cu catenă medie sunt
transportati de carnitină
( CH3)3N+ - CH2 – CH – CH2 – COO-׀
OH
Deficitul de carnitină (biosinteză,
transport, eliminare urinară) apare în
general la prematuri şi generează
hipoglicemie, hipocetonemie,
slăbiciune musculară, degenerarea
grasă a ficatului.
- Oxidarea- Oxidarea este calea metabolica principala de degradare a AG → Acetil–
CoA cu formare de NADH,H+ şi FADH2, transferati catenei respiratorii
unde se descarca pe O2 simultan cu sinteza ATP.
Etapele - oxidarii vor fi ilustrate pentru acidul palmitic C16 :
Succesiunea de reacţii, prin care se detaşează o moleculă de Acetil–CoA din
Acil–CoA, se repetă de (n/2 – 1) ori, rezultatul final fiind n/2 molecule de
CH3CO~ SCoA (daca n = 2k)
Daca n = 2k+1 -oxidarea se
desfăşoară identic, cu excepţia
ultimei etape, când ultimul acil–CoA
este propionil–CoA care este
procesat la Succinil~SCoA:
Bilanţul şi randamentul energetic al - oxidării
Ecuaţia generală a -oxidării acidului palmitic este:
CH3 CH2 C
O
S-CoA CH3 CO S-CoA( )14
+ 7 CoA - SH +7 NAD+ + 7 FAD + 7 H2O 8 +
7 FADH2 + 7(NADH +H+)+
Acetil – CoA vor fi oxidate în ciclul citric, conform ecuaţiei :
Prin oxidarea a 8 molecule de acetil–CoA în CAT, urmată de fosforilarea oxidativă de lanţ respirator se vor produce circa 108 molecule ATP:
CH3 CH2 COOH
CH3CH2
COOH
TOTAL 24 NADH,H+ + 7 NADH,H+ 31 NADH x 2,5 ATP 77,5 ATP
7 FADH2 + 8 FADH2 15 FADH2 x 1,5 ATP 22,5 ATP
Fosforilare oxidativã de substrat 8 ATP
108 ATP
Consum ATP activare Acil -CoA - 2 ATP
Ecuatia globalã:
106 ATP
( )14
+ 23 O2 + 106 Pa + 106 ADP 16 CO2 + 122 H2O + 106 ATP
( )14
+ 23 O2 16 H2O + 16 CO2 Go' = - 2338 kcal/mol
106 ADP + 106 Pi106 ATP + 106 H2O Go' = - 941,7 kcal/mol
941.7
2338100 = 33%
- Oxidarea
-Oxidarea: cale secundară de catabolizare a
AG.
Oxidarea AG are loc în poziţia , faţă de
gruparea COO-.
Este utilizata la metabolizarea acidului fitanic
(acid 3,7,11,15–tetrametilhexadecanoic).
Prezenţa radicalului metil în poziţia nu
permite -oxidarea, astfel că acidul suferă mai
întâi o -oxidare, cu eliminarea unei molecule
de CO2, urmată apoi de oxidări normale.
Defectul congenital prin care oxidarea este
blocată conduce la boala lui Refsum
(acumulare de acid fitanic, urmata de tulburari
neurologice).
Oxidarea acizilor graşi în peroxizomiAG cu n > 20 C sufera -oxidare pina la octanoil-CoA in peroxizomi
Particularitate: Acil-CoAdehidrogenaza FAD dependenta transfera H2 direct
moleculei de oxigen generand apă oxigenată
Absenţa congenitală a peroxizomilor produce sindromul Zellweger, maladie
fatală în primele 6 luni de viaţă.
CH3 CH2 CH2CH2
C
O
SCoA
CH3 CH2 CH CH C
O
SCoA
( )n
catalazaH2O2
O2
flavoproteina
flavoproteina H2
( )n
Oxidarea acizilor graşi nesaturaţiAG nesaturaţi (oleic, linoleic, linolenic, arahidonic etc) sunt catabolizaţi prin -
oxidare, până când dubla legătură ajunge in poziţia cis C - C şi nu în poziţia
normală trans C - C. Intervine o izomeraza, ce repozitioneaza dubla legatura
CH3 CH2 CH CH CH2C
O
S CoA
CH3 CO S CoA
CH3 CH2 CH CH CH2 CO SCoA
CH3 CH2 CH2 CO S-CoACH CH
( )7
( )7
Oleil - CoA
3
( )7
enoil - CoAizomerazã
Cis enoil - CoA (
( )7
Trans - enoil CoA ( )
)
hidroxilare, dehidrogenare, tiolizã
Biosinteza acizilor graşi
Localizare dubla:
-sinteza de novo (din acetil-CoA) are loc în citoplasmă
-elongarea AG cu catena medie are loc în M şi în RE.
Excesul de calorii se stochează sub forma legaturilor C-C si C-H din AG, iar forma de
depozitare este TAG ( predominant în adipos).
Sustrat: Acetil–CoA ← (catabolismul glucidic, proteic)
Condiţii:
saturarea CAT (exces de ATP ce blocheaza izocitratdehidrogenaza)
concentratie mare de Acetil-CoA
asigurarea necesarului de hidrogen (ca NADPH,H+)
funcţionarea normală a enzimelor procesului de biosinteză
Procese premergătoare sintezei.
Acetil–CoA←(Ac.piruvic(PDH)) NU poate traversa membrana mitocondrială !
Acetil–CoA = mitocondrie → citoplasmă prin intermediul citratului (navetare) !
In citoplasma citrat → acetil-CoA şi oxaloacetat <= citrat liaza cu
consum de ATP, CoASH)
Acetil-CoA → AG,
oxaloacetatul (enz.malica, cu generare de NADPH+) → piruvat (cit.)
→ piruvat (mit.)
Transportul Acetil–CoA prin intermediul acidului citric reprezintă
legătura dintre CAT şi biosinteza AG.
Ciclul de reacţii, prin care se transportă 1 mol de Acetil – CoA din
mitocondrie în citoplasmă, va avea următorul bilanţ:
NADH,H+ + NADP+ + ATP + H2O NAD+ + NADPH,H+ + ADP + PI
SINTEZA ACIZILOR GRASI IN CITOPLASMA VA FI EXEMPLIFICATA
PENTRU UN CAZ PARTICULAR: ACIDUL PALMITIC
Sinteza 1 mol CH3(CH2)14COOH, necesita:
8 mol Acetil-CoA şi
14 mol NADPH,H+:
8 NADPH,H+ din transportul în citoplasmă a 8 mol. de acetil-CoA,
6 NADPH,H+ provin din CPF.
Daca Acetil-CoA şi NADPH,H+ sunt asigurati, sinteza AG parcurge două etape:
A) sinteza malonil–CoA
B) sinteza acil–CoA (biosinteza propriu–zisă)
A) Sinteza malonil-CoAInitierea necesită:
CO2 ( ca HCO3-),
Acetil-CoA si Acetil-CoA-carboxilaza (enzima de ritm a sintezei) ce are ca GP biotina:
CH3COSCoA + ATP +CO2 HOOC-CH2-COSCoA + ADP + PI
Acetil CoA carboxilaza
Mn2+
Reacţia decurge in doi pasi:HCO3- + ATP + biotin – enzimă carboxibiotin – enzimă + ADP + PiCarboxibiotin – enzimă + acetil CoA malonil – CoA + biotin – enzimă
Acetil-CoA-carboxilaza este
activată de citrat
inhibată de palmitoil-CoA.
Acetil-CoA-carboxilaza este reglată covalent prin fosforilare–defosforilare:
forma activă: defosforilată (fosfataza este controlata de insulina )
forma inactivă: fosforilată (kinaza este controlata de glucagon )
B) Sinteza acil-CoA (biosinteza propriu zisă)
Sinteza se realizeaza de complexul enzimatic multifunctional:
Acid Gras Sintetaza (AGS) cu structură dimerică.
Fiecare mer (260kDa) conţine 7 domenii catalitice diferite pe acelasi lant polipeptidic
Transferul intermediarilor intre domenii este realizat de proteina transportoare de acil (PTA).
PTA leaga restul acil prin 4–fosfopantoteină (GP a PTA) (Pan–SH).
-cetoacil sintetaza, leaga intermediarii acil la nivelul unui rest de cisteină (Cis–SH).
Fiecare mer al AGS poate fi reprezentat ca având 2 centre de legare pentru intermediarii de
reacţie:MONOMERPan Cis SHHS
P T A - CETOACIL SINTETAZĂ
Ciclul de reacţii 1- 4 se repetă de 7 ori, până când se formează palmitoilS-CoA. Acesta se
detaşeaza de AGS sub actiunea deacilazei (tioesterazei). Cele două subunităţi ale AGS lucrează
complementar si in tandem. Bilantul sintezei este:
AcetilCoA reprezintă amorsa (molecula primer) a viitoarei molecule de AG, restul atomilor
provenind din moleculele de malonilCoA. Ecuaţia globală a procesului este:
CH3C
O
SCoA HOOC CH2 C
O
SCoA
CH3CH2
CH2 COOH
+ 7 + 14 NADPH,H+ + 7ATP
( )13
+ 7 CO2 + 6 H2O + 8 CoASH* *
* *
+ 14 NADP+ + 7 ADP + 7 P
CH3(CH2)14COOH
8 Acetil-CoA + 14 NADPH + 14H+ +7 ATP acid gras sintetaza
7 CO2
8 PTA - SH 7 CO2 8 PTA - SH
+ 8 CoASH + 14 NADP+ 7 ADP +7 Pa +6 H2O+
În glanda mamară (şi ficat) amorsa poate fi butiril CoA;
Propionil CoA este amorsa pentru sinteza AG cu 2k+1 atomi de carbon.
Reglarea biosintezei acizilor graşi
Biosinteza AG depinde de disponibilul de:
ATP şi NADPH, H+.
Enzima ce controlează calea metabolică (enzima de ritm) este
acetil–CoA–carboxilaza
reglata:
-Covalent: prin fosforilare–defosforilare (forma activă–
defosforilată)
-Alosteric: cu efector alosteric pozitiv citratul si efector alosteric
negativ acil-CoA.
-Hormonal: insulina stimulează procesul de sinteză al AG.
hormonii hiperglicemianţi, adrenalină şi glucagon,
inhibă procesul.
Elongarea acizilor graşiLocalizare: in RE şi M
Substrat: AG endogeni şi exogeni, sunt alungiti prin adaugare secventiala de unitati C2,
la capatul carboxilic al AG.
În RE substratul este palmitoil CoA, unităţile de elongare sunt furnizate de malonil
CoA, iar reacţiile sunt de tipul celor catalizate de AG-sintetaza.
În M susbtratele sunt AG < C16
Unităţile de elongare sunt furnizate de acetil CoA !!!
Reactiile au loc prin inversarea căii -oxidării iar in ultima etapa,
Acil–CoA-dehidrogenaza (FAD) este înlocuită -enoil–reductaza (NADPH).
Biosinteza acizilor graşi nesaturaţiLocalizare: microzomii din ficat şi alte organe unde se găseşte sistemul desaturazei. Desaturaza; complex multienzimatic cu activitate de:
monooxigenază hidroxilază deshidratază.
RCH2CH2-(CH2)7CO-SCoA + NADPH,H + O2 RCH=CH-(CH2)7CO-SCoA + NADP+ +2H2O
Prima dublă legătură este introdusă în poziţia 9 a: acidului palmitic → acid palmitoleic sau acidului stearic, → acid oleic.
Acidul oleic se poate alungi cu 6 atomi de carbon, transformându-se în acid nervonic C24:15.
Desaturarea AG . Desaturaza umana nu poate introduce o legatura dubla intre atomul de
carbon 9 si carbonul din pozitia (ω) al unui acid gras.Duble legaturi pot fi insa introduse intre
C9 si gruparea carboxil ca apoi elongazele sa pozitioneze cu alte numere, dublele legaturi
formate
AG polinesaturaţi: linoleic C18::9,12,
linolenic C18:6,9,12 şi
arahidonic C20:5,8,11,14 numiţi acizi graşi esenţiali (AGE) se obţin fie din aportul
alimentar, fie pornind de la acidul linoleic (aport alimentar) conform secventei:
Deficitul de AGE (din alimente) conduce la dermatite şi timp de vindecare al rănilor mult mai lung.
Metabolismul gliceroluluiSursele de glicerol (G) din organism sunt:
catabolismul TAGcatabolismul Glc → dihidroxiacetonfosfat
glicerol-3-fosfat glicerol + Pi
G este transformat în forma activă metabolic de glicerol–3–fosfat (G-3P) in 3 variante:
În ţesutul adipos NU funcţionează GK, astfel că unica sursă de glicerol-3-P este dihidroxiacetonfosfatul. Acest lucru explică dependenţa ţesutului adipos de metabolismul glucozei şi de acţiunea insulinei.
Glicerol-3-P este utilizat în: sinteza de lipide (trigliceride, fosfolipide etc), gluconeogeneză sau glicoliză.
Fosfatază
Metabolismul trigliceridelor(TAG)Metabolismul TAG se desfăşoară preponderent în: ficat, ţesut adipos şi intestin.
Metabolismul trigliceridelor exogene
LPL acţionează în:ţesutul adipos, muşchi scheletici, miocard, plămâni, rinichi, aortă,
NU actioneaza în: ficat şi creier. LPL hidrolizeaza 90% TAG din chilomicroni. KM al LPL din ţesutul adipos este de 10 ori mai mare decât în
miocard. Postprandial, acestea sunt utilizate de ţesutul adipos. În perioada de foame TAG sunt redirecţionate:
spre miocard şi muşchi scheletici.
Metabolismul trigliceridelor din ţesutul adiposSinteza TAG (lipogeneza) – se realizează conform schemei
Dihidroxiacetonfosfat Glucozã
Adipos
NADH, H+
NAD+
Glicerol-3-Pdehidrogenaza
Glicerol-3P
Glicerol-3-Pacil transferaza
Acid fosfatidic Trigliceridã
2 acil-CoA
2 CoASH
ADP ATP
Glicerol kinaza
Pi
Acil Co-A CoASH
Glicerol
Ficat,rinichi,glanda mamarã, bilã
Nu în adipos
TAG sintetizati vor fi stocati în adipocit. Etapa ce controlează lipogeneza este cea a
formării de G-3P din DHAP (glicoliza este si sub controlul insulinei, si va controla şi
sinteza TAG).
Catabolismul TAG (lipoliza) – se realizează conform schemei
Trigliceride
Lipaza hormon sensibilã
H2O R - COOH
1,2 diacil glicerol
Diacil glicerol lipaza
H2O R - COOH
Monoacilglicerol
Monoacil glicerollipaza
H2O R - COOH
Glicerol
Enzima de ritm este lipaza hormon sensibilă, (reglată prin fosforilare–defosforilare)
forma fosforilată fiind cea activă. Enzima este stimulată de:
ACTH, TSH, catecolamine, glucagon, vasopresină
şi inhibată de:
insulină, prostaglandina E, acid nicotinic .
AG şi G → plasmă, AG se leagă de albumină, formand fracţiunea acizilor graşi liberi
(AGL).
Metabolismul TAG în ficatSinteza TAG Precursorii sintezei TAG în ficat îl constituie excesul de AGL din plasmă,
care ajungând în ţesutul hepatic, pot suferi 2 tipuri de transformări:
sinteza de TAG circulante endogene
cetogeneză
Sinteza de trigliceride circulante endogene
AG şi G-3P reacţioneaza, formând TAG. In ficat G-3P nu provine numai din DHAP ci si
din G prin fosforilarea catalizata de GK.
In ficat se mai sintetizează
glicerofosfolipide,
colesterol şi proteine.
Aceste grasimi sunt transportate la periferie prin intermediul unui complex lipoproteic
numit VLDL (lipoproteine de densitate foarte joasă ρ=0,97 g/cm3), ce are drept
apolipoproteine ApoB100 (majoritar) ApoC şi ApoE(minoritare). VLDL contine cam 7%
proteine şi restul lipide dintre care 57 % trigliceride (TAG), 20% fosfolipide (PL), 15 %
colesterol esterificat şi 8% colesterol liber. Particulele VLDL sunt secretate prin exocitoză,
după care intra in circulatie (timpul de viaţă fiind de 15–60 de minute).
Metabolismul fosfogliceridelorLocalizare Sinteza are loc în microzomi, peroxizomi sau matrice mitocondrială.
Sinteza fosfogliceridelor pleaca de la acizii fosfatidici si decurge pe doua cai:
-se activeaza acidul fosfatidic la CDP-diacilglicerol, urmata de transferul alcoolului (Calea 1)
-se activeaza componenta alcoolica la CDP-componenta alcoolica.si se transfera la diacilglicerol. (Calea2)
Sinteza cardiolipinei si fosfatidil inozitolului (Calea1)
Sinteza fosfatidilcolinei similara cu cea a fosfatidilserinei si cu a fosfatidiletanolaminei (Calea 2)
Sinteza plasmalogenilor
Catabolismul fosfogliceridelor Are loc sub acţiunea fosfolipazelor ce hidrolizează legăturile esterice. Actiunea fosfolipazelor A1 si A2 conduce la lizofosfatide
Rolul fosfolipidelor
Fosfolipidele (PL):
a) sunt componente ale membranelor celulare
b) participa la sinteza VLDL
c) solubilizeaza (C) din bila (ex.:fosfatidilcolina)
d) au rol de surfactanti (ex.: dipalmitoillecitina in alveole)
e) intervin in procesele de semnalizare (ex.: PAF)
Metabolismul sfingolipidelorSfingolipidele reprezintă cca. 25% din totalul lipidelor de la om.
Sinteza sfingolipidelorLocalizare: RE; Se sintetizeaza mai intai ceramida pornind de la acid palmitic si serina
Sinteza diferitelor clase de sfingolipideLocalizare: RE, Golgi sau amindouaA) Sfingomielinele (sfingolipide cu fosfor-se leaga prin gr.OH primara,C1)
CERAMIDA
CH2OCOR
CHOCOR
CH2 O P OCH2CH2 N(CH3)3
OH
O+
+ Cer O P OCH2CH2 N(CH3)3
OH
O+
-
CH2OCOR
CHOCOR
CH2 OH
+
FOSFATIDILCOLINA
SFINGOMIELINA DAG
Sfingomielinreducatza
B)Cerebrozide (sfingolipide ce contin fie Glc fie Gal ce se leaga prin gr.OH primara,C1)
CERAMIDA
UDP-Glc UDP
UDP-Glucozceramidglucoziltransferaza
Cer Glc
CEREBROZIDA
(1-4)
C) Gangliozide (cerebrozide ce contin Glc,Gal, GalNAc si unul sau mai multi acizi sialici)
D) Sulfatide (cerebrozide ce contin resturi glucidice sulfatate)
Grupările sulfat sunt introduse de către gruparea sulfat activă PAPS (3-fosfoadenozin-5’-
fosfosulfat).
Catabolismul sfingolipidelorLocalizare: lizozomi (bogati in enzime hidrolitice).A) Sfingomielinele:
SfingomielinaSfingomielinaza
CeramidazaCeramida
Fosfocolina
Sfingozina
Acid gras
B) Cerebrozidele, gangliozidele, sulfatidele: sunt
catabolizate in urma interventiei succesive a
glicozidazelor, fiecare specializata
pe un anumit glucid (Glu,Gal,GalNAc),
o anumita geometrie a legaturii (α sau β)
si-un anumit tip de legatura (1-4,1-3 sau 2-
3).
Ex.:gangliozida GM2 are o unitate GalNAc a carei
hidroliza este catalizata de hexozaminidaza A.
Deficitul enzimei face imposibila catabolizarea GM2
care se acumuleaza → boala Tay-Sachs (orbire,
retardare mentala, moarte).
Sfingolipide, markeri de grup sanguin. Substanţele de grup sanguin (sau antigenele de grup sanguin, sau determinantii de grup
sanguin) sunt componente ale membranei eritrocitare. Aceste antigene sunt simple oligozaharide legate fie de proteine membranare (in diverse tesuturi) fie legate de sfingolipide in eritrocite. Cele 3 antigene difera intre ele printr-un simplu glucid:
Fiecare persoana exprima pe suprafata eritrocitelor un anumit tip de antigen, prezenta altor
antigene determinind productia de anticorpi dirijate impotriva acestora. Tabelul de
compatibilitate al transfuziilor este urmatorul:
Persoana prezinta pe eritrocite antigenul
Persoana dezvolta anticorpi mpotriva
Persoana poate primi singe de la donatori
Persoana poate fi donator pentru
O (H) A,B O O,A,B,AB
A B O,A A,AB
B A O,B B,AB
AB - O,A,B,(AB) AB
Persoanele ce exprima la suprafata eritrocitelor atit antigenul A cat si B nu dezvolta
anticorpi impotriva niciunuia din determinatii sanguini din grupele A,B,O. Tipul AB este
nonantigenic !!!
Patologia metabolismului sfingolipidelor.
Cauze: deficitul sau functionarea defectuoasa a enzimelor de
catabolizare cu localizare lizozomala => acumularea de GSL.
a) În caz de deficit total, boala este severă afectând sistemul
nervos (caracterizat printr-un conţinut ridicat de sfingolipide),
ficatul (hepatosple nomegalie), vazul (vezi maladia Tay-Sachs).
b) În cazul unui defect parţial, (boala Gaucher’s) sistemul
nervos este neafectat, dar apare splenomegalie, trombocitopenie.
c) O serie intreaga de maladii sunt legate de catabolismul
defectuos al GSL: boala Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pic,
Sandhoff, etc.
Metabolismul colesteroluluiColesterolul (C): C27H45-OH, componentul esenţial:
-al membranelor celulare, -al lipoproteinelor plasmatice, -precursorul sintezei hormonilor steroizi, acizilor biliari
vitaminei D.
C esterificat (exogen), este hidrolizat de colesterol esteraza pancreatică, apoi → enterocite,
unde acil-CoA colesterolaciltransferaza (ACAT) reesterifica C şi este inclus în
chilomicroni→circulatie. După hidroliza TAG (vezi LPL din capilare), chy reziduali, sunt captaţi
de ficat. O fractiune din C din chy, este inclus în VLDL, ce transferă C spre ţesuturi. VLDL
reziduali → în ficat, se încarcă cu C si devin LDL, ce devine principalul distribuitor de colesterol
la nivel tisular.
Corpul uman conţine aproximativ 140 g C, majoritor neesterificat (în membrane), minoritar esterificat (cortexul suprarenal şi în LPP).C cca 50% ← alimente şi
50% → sinteză endogenă
Sinteza colesterolului
Biosinteza: majoritar în ficat (peste 50 %),
intestin (aproximativ 15%), restul în alte
tesuturi.
Proces: intens energofag pentru o molecula
de Colesterol se consuma 16 molecule de
NADPH,H+ şi 36 de molecule de ATP.
Localizare: microzomi şi în citoplasmă
Căi de transformare ale colesteroluluiÎn tegumente colesterolcolecalciferol (vitamină D3)
În suprarenale colesterolhormoni corticosteroizi
În glande sexuale colesterolhormoni sexuali steranici
În ficat colesterolacizi biliari primari
În ficat şi intestin colesterollipoproteine plasmatice
Catabolismul şi eliminarea colesteroluluiDeoarece organismul NU degradeaza nucleul steranic pana la CO2 si H2O, el este
eliminat:
a)Pe cale biliară
colesterol biliarintestinreducere la coprostanol sau colestanol fecale
acizi biliari nereabsorbiţi (0,25 grame/zi) fecale
b) Prin celule epiteliale intestinale descuamatefecale
c) Secreţia sebacee la nivelul tegumentelor
d) Eliminare urinară a metaboliţilor hormonilor steroizi şi a vitaminelor D
Reglarea metabolismului colesteroluluiReglarea cuprinde 3 nivele mai importante:
a) reglarea sintezei colesterolului
b) reglarea sintezei receptorilor LDL
c) reglarea sintezei hepatice a acizilor biliari
Reglarea sintezei colesteroluluiReglarea are loc la nivel : metabolic, enzimatic şi hormonal.
A) La nivel metabolic: asigurarea precursorilor: Acetil-CoA, ATP, NADPH,H+.
B) La nivel enzimatic si hormonal: hormonii moduleaza activitatea enzimelor de ritm
din sinteza colesterolului.Exemple:
-insulina, stimulează defosforilarea enzimei de ritm HMG-reductaza, trecând
enzima în formă activă.
-hormonii hiperglicemianţi (glucagon, cortizol, estrogeni, tiroxină) stimulează
fosforilarea HMG–reductazei, inhibând sinteza COL.
-medicamentul Lovastatin, inhibitor al HMG–reductazei, blochează sinteza COL.
Reglarea sintezei receptorilor LDLSinteza receptorilor LDL depinde de concentraţia intracelulară a colesterolului, ce
controlează transcripţia genei receptorului LDL.
Reglarea sintezei hepatice a acizilor biliari primariFicatul este singurul organ capabil să elimine colesterol din organism ca atare sau ca acizi
biliari. Sinteza acizilor biliari e functie de recuperarea acestora prin circuitul
enterohepatic. Medicamentele precum statinele (Colestiramină, Colestipol etc) blocheaza
acizii biliari la nivelul intestinului, împiedicând reabsorbţia lor.
Patologia metabolismului colesteroluluiNivele ridicate ale Col din LDL în prezintă un risc crescut pentru infarct.
a)Hipercolesterolemia (boală congenitală) se manifestă prin ateroscleroză rapidă.. LDL
în exces se acumulează în macrofage (celule spumoase), distrugerea acestora generand
acumulări lipidice ce genereaza fibroza.
b)Boala depunerii de esteri ai colesterolului, datorată deficitului genetic al lipazei acide
lizozomale ce hidrolizează esterii colesterolului. Se manifesta printr-o ateroscleroză severă
timpurie.
c) Calculii biliari –Col in exces, are tendinţa de a precipita şi cristaliza formând calculi
biliari
Metabolismul corpilor cetonici
Corpii cetonici sunt: acid acetoacetic, acid -hidroxibutiric
si acetona
Corpii cetonici servesc ca înlocuitor de glucoză pentru
majoritatea ţesuturilor, inclusiv pentru sistemul nervos central
şi eritrocite.
În inaniţie, metabolismul corpilor cetonici devine o cale
metabolică intensă.
Normal, concentratia corpilor cetonici este: în sânge este de 1 mg%,
în urina de 10 mg/100 ml
Cetogeneza
Localizare tisulara: celule hepatice
Localizare celulara: în mitocondrii
Precursori: Acetil–CoA.
Cetoliza
Localizare:în mitocondriile tuturor ţesuturilor, cu excepţia celui hepatic !!
Acetona fiind volatilă, se elimină:
a) prin respiraţie, sau secundar
b) se transforma în piruvat sau lactat.
Reglarea metabolismului corpilor cetonici
Cetogeneza este favorizată de creşterea concentraţiei de acetil-CoA la
nivel mitocondrial.
Lipoliza generează cantităţi mari AGL care inhibă lipogeneza stmulând
-oxidarea AGL → Acetil-CoA.
Utilizarea acetil-CoA în ciclul citric este îngreunată de deficitul de
oxaloacetat (format pe relaţia glucozăpiruvat oxaloacetat), astfel că,
va fi amplificată sinteza de corpi cetonici şi colesterol.
Cetogeneza patologică
In inanitie cronică, sau in diabet avansat se exacerbează cetogeneza,
astfel incat corpii cetonici >100 mg%.
Cetogeneza patologică este un proces evolutiv ce produce succesiv:
hipercetonemiecetonuriecetozăacidoză şi
poliuriecomă diabetică.
Lipide plasmatice
Analiza chimică a lipidelor din plasmă ne dă următoarea
distribuţie:
Lipide totale 400 – 800 mg%
(TAG) = 40 – 300 mg%
(Ctot) = 120 – 280 mg%
(CE) = 90 - 200 mg%
(PL) = 150 – 380 mg % (lecitine 66%, sfingomieline 22%,
lizolecitine 9%, cefaline 3%)
(AGL) = 5 – 20 mg%
AGL se vehiculeaza prin atasare de albumine serice;
TAG, PL si C(E) se vehiculeaza sub forma de agregate:
lipoproteine plasmatice (LP)
Lipoproteinele plasmatice
ROL:1) asigură transportul (TAG, PL si C(CE) între organele implicate în
metabolismul lipidic şi restul ţesuturilor.
2) mentin echilibrul lipidic in organism
STRUCTURA: -un miez lipidic din TAG şi CE (puternic hidrofob)
- un monostrat de PL si C cu grupări polare orientate spre exterior.
- la exterior proteine: apolipoproteine (APO), care pot fi:
integrate (nu pot fi transferate de la o lipoproteină la alta)
periferice sau transferabile (pot fi transferate de la o lipoproteină la alta).
Exemple :
- integrate: apo A (HDL), apo B 48 (Chy), apo B 100 (VLDL şi LDL)
- transferabile: apo C şi apo E.
APO au urmatoarele functii:
solubilizeaza miezul hidrofob
transporta (TAG,PL,C,CE)
markeri pentru receptorii celulari specifici,
cofactori enzimatici.
CARACTERIZAREA LIPOPROTEINELOR PLASMATICE:
A) prin ultracentrifugare: LP se separa in 4 fracţiuni :
HDL (lipoproteine de densitate înaltă),
LDL (lipoproteine de densitate mică),
VLDL (lipoproteine de densitate foarte mică) şi
Chy (chilomicronii).
Densitatea acestora este invers proporţională cu conţinutul în
lipide.
B)prin electroforeza: LP se separa în 4 fracţiuni:
Chy,
-lipoproteine,
pre--lipoproteine,
-lipoproteine.
CHILOMICRONII
Loc de sinteza: enterocit
T1/2: 8 min
Lipide exogene (TAG85%,PL,C,CE) + ApoB48(ApoA)→Chy 1
(ch. primari)
Chy 1, pe cale limfatică → sânge.
Chy 1(in sange) preia apoC şi apo E de la HDL1, → Chy 2
(chil. circulanti).
In capilarele tis.Chy2 sub acţiunea LPL si in prezenta apoC,
TAG →AG + G.
Când % TAG din Chy 2 < 20% , acestia pierd apoA si
apoC(→HDL1) trecand in Chy 3 (chil.reziduali).
Chy 3 sunt captaţi de ficat, ce contine receptori ce recunosc
apo E, apoi sunt internalizaţi si degradati.
Rolul principal al Chy este de a transporta TAG exogeni la ţesuturi si de a transporta PL si C exogene la ficat.
VLDL
Loc de sinteza: ficat
T1/2: 4 ore
Lipide endogene (TAG 55%,PL,C,CE) + ApoB100 (sec. apoC,
apoE) → VLDL nascand
VLDL nascand colecteaza apoE si apoC din HDL→
VLDL matur care in capilarele tesuturilor extrahepatice pierde
TAG (smilar cu Chy2) .
VLDL rezidual pierde apoC (→HDL) si se transforma in IDL
(lipoproteine cu densitate intermediară).
In ficat, IDL pierde apo E şi apo C → LDL.
Rolul principal al VLDL este de a transporta TAG endogeni la ţesuturi
LDLLoc de sinteza: ficat
T1/2: 2 zile
Lipide endogene (C,CE43% ,PL,TAG) + ApoB100 (sec. apoE)
LDL ←IDL (VLDL reziduali) si pe cale sanguina:
ajung la celulele periferice,
se leagă de receptorii specifici ,
se internalizează
se descompun în lizozomi.
C(CE) adus de LDL:
inhibă sinteza locală de colesterol (HMG–reductaza)
activează enzima ACAT (acilcolesterol-acil–transferaza)
reduce numărul receptorilor membranari pentru LDL.
Procesul de transfer al C(CE) din LDL în celule se numeşte calea -lipoproteinelor şi
costituie un mecanism de reglare:
al captării,
al depozitării şi al
sintezei de colesterol, prevenind supraîncărcarea cu colesterol a ficatului.
Rolul principal al LDL este de a transporta colesterol endogen de la ficat
la ţesuturi.
HDLLoc de sinteza: debuteaza in ficat si intestin pentru Apo AI si se definitiveaza in circulatie !!
T1/2: 4 zile
Lipide endogene (PL(45%) C,CE, ,TAG) + ApoAI, II (sec.ApoC,ApoE)+LCAT
Apo AI este sintetizata in hepatocit si enterocit. Apo AII doar in hepatocit.
VN ale colesterolului 150-250 mg %
55,3HDLcolesterol
totalcolesterol
În cazul unui raport mai mare decît 5, există un risc crescut de ateroscleroză.
Raportul
HDL este asamblat in ficat si intestin sub forma de particole discoidale. Achizitia de colesterol de la celulele periferice este mediata de CERP (cholesterol efflux regulatory protein). LCAT, parte componenta a HDL esterifica colesterolul liber achizitionat prin CERP si-l transforma in colesterol esterificat (CE). CE migreaza in interiorul particolelor HDL nascande (pre-beta HDL) conferindu-le acestora forma sferica (HDL1,HDL2,etc). HDL participa la schimbul de APO si CE cu lipoproteinele bogate in TAG (IDL,VLDL). Schimbul de CE este mediat de CETP (cholesterol ester transfer protein). In hepatocit transferul CE e mediat de SRBI (scavanger receptors). Atunci cind CE e transferat in ficat, marimea particolei de HDL scade, iar o parte din particula este folosita la constructia pre-beta HDL.
Transferul de colesterol liber (FC) in pre beta HDL este controlat de proteina ABCA1( ATP-binding cassette protein A1). LCAT transforma FC in CE iar apoi
CETP transfera CE din HDL la LDL.
Rolul principal al HDL este de a transporta colesterol endogen de la ţesuturi la ficat.
Patologia metabolismului lipoproteinelorI.Ateroscleroza:
- apar placi ateromatoase (miez de colesterol înconjurat de o arie fibromatoasă).
- placile impiedică fluxul sanguin, generand calcifiere, hemoragie şi formarea de trombi.
Factori de risc:
vârsta şi sexul (vârsta mai înaintată şi sexul masculin),
fumat, diabet zaharat,
hipertensiune şi hipercolesterolemie.
II. Hipercolesterolemia familială:
-deficitul de receptori LDL în ficat şi ţesuturi extrahepatice.
-creşterea colesterolului plasmatic > 260 mg%,
-manifestarea bolii: infarct miocardic.
III.Hiperlipoproteinemii: 5 tipuri de hiperlipoproteinemii I-V
TipI – hiperchilomicronemia←deficitul hidrolizei TAG din chilomicroni.
Tip II - hipercolesterolemia← creşte LDL.
Tip III – disbetalipoproteinemia, ← acumulare de Chy reziduali şi IDL. Tipul IV - creşte VLDL.
Tipul V - cresc Chy şi VLDL.
Reglarea metabolismului lipidic
Metabolismul lipidic este dependent de energogeneza din glucoză şi astfel de
insulină.
Post prandial precoce
Excesul de Glc şi AG → lipogeneză, iar TAG sintetizati →ţesutul adipos
Faza este controlata de insulină, ce stimulează glicogenogeneza şi
lipogeneza.
Post prandial tardiv
Creste concentraţia hormonilor hiperglicemianti (glucagon,catecolamine,etc)
ce stimuleaza lipoliza în ţesut adipos,(→AG), iar în ficat sinteza CC. În inaniţie,
CC vor substitui glucoza şi vor constitui sursa energetică pentru creier.
Patologia metabolismului lipidicDefecte în metabolismul AG1.deficit carnitină (prematuri)hipoglicemie
carnitin-palmitoil-transferaza I.2.Indispoziţia de vomă Jamaicană –consum de Nux vomica (hipoglicină => inactivarea acil–CoA–dehidrogenazei) hipoglicemie, eliminare AG
3.Aciduria dicarboxilică excreţia ω -dicarboxilici→ hipoglicemie 4.Maladia Refsun - acumulare acid fitanic - defect al - oxidării acizilor graşi 5.Sindrom Zellweger -absenţa peroxizomilor
Defecte în metabolismul lipidelor complexe 1.Sindrom de detresă respiratorie (dipalmitolecitină-surfactant pulmonar)
2.Scleroza multiplă – pierderi de PL
3.Lipidoze - boli de tezaurizare lipidică –acumulări de diferite lipide ca urmare a
unor deficite enzimatice; de exemplu boala Gaucher-defect -
glucozidaze→acumulare de cerebrozide
Defecte în metabolismul lipoproteinelor
Hipolipoproteinemii – rare
Hiperlipoproteinemii – I deficit lipoproteinlipază
– II deficit apo B-48 etc.
Sindromul metabolicAlterarea structurii şi functionalităţii endoteliului vascular sau disfuncţia endotelială, este
elementul comun al bolilor metabolice degenerative, diabet şi maladii cardiovasculare.Etapa
premergătoare şi predispozantă la dezvoltarea acestor maladii, este denumită sindrom
metabolic. Cauze: necunoscute inca !!
Termenul de sindrom metabolic reuneste factorii care cresc riscul dezvoltarii bolilor
cardiovasculare şi diabetului:
-scăderea tolerantei la glucoza, insulino-rezistenta sau diabetul zaharat tip II;
-hipertensiunea arteriala moderata;
-obezitatea de tip central sau viscerala;
-dislipidemia (scaderea HDL colesterolului şi TAG).
Răspunsul endoteliului vascular la stimulii anormali este gradual şi implica:modularea funcţiilor constitutive endoteliale (ex. creşte producţia de NO în urma
stimulării de către acetilcolina, cresterea permeabilitatii pentru lipoproteine in conditii de hiperglicemie sau hiperlipemie).
disfunctia endoteliala prin aparitia de noi proprietati leziunea endoteliala care poate fi reversibila, printr-un proces de regenerare tisulara
locala sau ireversibila conducand in final la moarte celulara.
Noi stategii terapeutice in sindromul metabolicTratamentul in sindromul metabolic are drept scop prevenirea aparitiei sau controlul
diabetului zaharat şi prevenirea evenimentelor cardiovasculare prin reducerea riscului aterogen. In prezent, se comercializeaza 5 clase de medicamente hipoglicemiante:
sulfonilureicele (glibenclamid - Daonil, glimepirid - Amaryl), stimuleaza secretia de insulina, actioneaza la nivelul receptorilor celulelor β din pancreas;
biguanidele (Metforminul) actioneaza prin diminuarea productiei hepatice de glucoza prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei, scad apetitul.
Inhibitorii de α-glucozidaza (milglitol - Diastabol) incetinesc procesului de digestie şi asimilare a polizaharidelor in intestinul subtire scad hiperglicemia postprandiala.
Glinidele (Repaglinida, Nateglinida) stimuleaza secretia de insulina de catre pancreasactioneaza la nivelul altui receptor din membrana celulelor beta decat
sulfonilureicele.Insulina biosintetică umană, Este cel mai eficace medicament in scaderea glicemiei.
Exista insuline: cu durata de actiune intermediara sau lunga, cu actiune scurta sau rapida, pentru acoperirea nevoilor prandiale.
Noi medicamente ce controleaza perturbarile biochimice din sindromul metabolic
1. Incretinele Celule intestinale secreta hormoni cunoscuti sub numele de hormoni incretici, care sunt mesageri ce au ca celule tinta celulele beta pancreatice (cresc seretia de insulina) Aceasta legatura dintre intestin şi pancreas este cunoscuta sub numele de axa enteroinsulara şi este responsabila de aproximativ ½ din productia de insulina. Incretinele au o structura peptidica. Doua incretine au fost mai intens studiate şi sintetizate:
peptidul de tipul glucagonului (glucagon-like peptide-1, GLP-1) peptidul insulinotropic glucozo-dependent cunoscut şi ca gastric inhibitory
polypeptide (GIP), Actiunea GLP-1:
stimuleaza secretia de insulina;inhiba secretia de glucagon;incetineste procesul de golire al intestinului;reduce senzatia de foame;stimuleaza inmultirea celulelor beta pancreatice;previne moartea celulara programata (apoptoza) a celulelor beta pancreatice
Dezavantaje:la administrarea orala, fiind un peptid, este digerat, iar actiunea sa este impiedicata; la administrarea intravenoasa este inactivat rapid de o enzima - dipeptidil-peptidaza IV (DPP-IV)
2. Inhibitorii DPP-IV (Sitagliptinul, Vildagliptinul-LAF237) sunt compusi care pot fi administrati pe cale orala şi care inhiba enzima DPP-IV. 3. GLP-modificat (Exenatidul, Liraglutidul, CJC1131). Pentru a potenta actiunea GLP-1, s-au sintetizat GLP-1 cu structura chimica modificata, acestea fiind rezistente la actiunea DPP-IV.
stimuleaza secretia de insulina, inhiba secretia de glucagon, incetineste motilitatea gastrica.
4. Analogii insulinei biosintetice umane sunt produsi de sinteza cu timp mai bun de dezagregare in fluxul sanguin, fara sa-i afecteze actiunea şi fara sa determine reactii inune.
Insulina Lispro (Humalog) – denumirea provine de la cei 2 aminoacizi (Lis şi Pro) a caror succesiune a fost modificata in lantul beta in pozitia 28 şi 29. Este mai rapida şi cu o durata de actiune mai scurta comparativ cu insulina biosintetica umana.
Insulina Aspart (Novorapid)– obtinuta prin inlocuirea Asp cu Pro in pozitia 28 a lantului beta. Este o insulina cu actiune rapida.
Insulina Glargina (Lantus) – este o insulina cu actiune de lunga durata, obtinuta prin modificarea genetica a trei aminoacizi:
Asn din pozitia 21 a lantului alfa este inlocuita de Gli;doua grupari de Arg sunt adaugate la capatul carboxiterminal al lantului β
Aceste modificari structurale incetinesc absorbtia şi solubilitatea insulinei in sange. Insulina Detemir (Levemir) – la molecula de insulina au fost adaugati, prin acilare, acizi grasi, transformand-o intr-o insulina cu durata lunga de actiune.