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8/17/2019 Aula 01 Introducao Ao Planejamento e Sintese de Farmacos
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Planejamento
e
Síntese
MolecularProf a Marina G R Pitta
2011
8/17/2019 Aula 01 Introducao Ao Planejamento e Sintese de Farmacos
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Planejamento e Síntese Molecular
Aspecto Econômico da Inovação: orientadapara os países desenvolvidos
Principais mercados farmacêuticos mundiais por zonas geográficas, em 2006, em percentagem do mercado
África, Ásia eOceania
8,6%
mundial, por preço do produtor .
América Latina4,5%
Japão9,3%
Faturamento 2006649 Bi US$
América do Norte
47,7%
Europa29,9%
PPppggi i TTFonte: IMS Health
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P&D: inovação como condição para crescimento
Fonte: UNCTAD, in Anpei - Associação Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Engenhariadas Empresas Inovadoras.Autores: Mauro Arruda, Roberto Vermulm, Sandra Hollanda. Copyright © 2006. PPppggi i TT
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Planejamento e Síntese Molecular
de F&M
(estágios)Validação do Conceito Terapêutico
Identificação do Protótipo
Patologia Nova Identidade
Quimica
hit lead drug
Alvo
Biológico
descoberta de
novas moléculas
desenvolvimento de
novos fármacos
pesquisa clínica
Fase I, II,
III
e IV
ensaios pré‐clínicos ensaios pré‐clínicos
Modelagem Molecular FI – SegurançaADME‐T
Toxicolo ia
Produtos naturais
Química combinatória
– e o
FIII – Eficácia
FIV ‐ Comercialização
Toxicologia aguda
Genotoxicidade
Teratogenicidade
Suely
Galdino
Ensaios químicos
Otimização do protótipo
Mutagenicidade
Carcinogenicidade
Pré‐formulação e establilidade
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Planejamento e Síntese Molecular
Etapas naEtapas na
pesquisa de umpesquisa de um
medicamentomedicamento Decisão Preparação de Controle Ensaios
substâncias
ativasanalítico biológicos
Decisão DecisãoEstudos biológicos
Estudo farmacotécnico
e de controle
Farmacologia clínica
ec s o
Ministério saúde
Marina Pitta
2011
pública
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Planejamento e Síntese Molecular
Processos de
obtenção
de
fármacos:
planejamento, desenvolvimento e controle
A caminhada randômica do fármaco até o receptor
Fármaco Receptor
Fases
aquosas
e
barreiras lipofílicas
Melhor interação entre o fármaco e seu receptor
Marina Pitta
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l j í l l
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Planejamento e Síntese Molecular
Baseado na estrutura Receptor não
do ligante conhecido
‐ QSAR
asea o na estrutura o
receptor
(proteína/enzima)
“Interação fármaco‐
receptor”e o gan e
Otimização do protótipo
Modificação Estrutural
Marina Pitta
2011
Pl j t Sí t M l l
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Planejamento e Síntese Molecular
fármacosDOSE
Disponibilidade
farmacêutica
Fármaco disponível
para absorção
biológica
para
ação
EFEITO
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Planejamento e Síntese Molec lar
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Planejamento e Síntese Molecular
G nese.
2. Triagem empírica
3. Extração de princípios ativos de fontes naturais
.
conhecidos
5. Planejamento racional
Cânfora ‐ Rubefaciante
Penicilina ‐ BactericidaMarina Pitta
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Planejamento e Síntese Molecular
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Planejamento e Síntese Molecular
:
desenvolvimento
o caç o mo ecu ar
Simplificação e hibridização molecular
Exploração de
efeitos
colaterais
Análogos e “me toos”
‐ CH3 CH3
O HNN CH
3 O HNN CH
3
S
HO
S
lucantona aumenta a atividade
schistosomicida em 10 vezes
Hicantona Lucantona
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Planejamento e Síntese Molecular
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Planejamento e Síntese Molecular
:
desenvolvimento
Altera ão da farmacocinética
Melhoria da
biodisponibilidade
Aumento da estabilidade
+Pró‐fármacos
Auxílio à formulação farmacêutica
Diminuição da
toxicidade
e dos
efeitos
colaterais
Análogo
Pró‐fármaco
Protótipo
isoprenalinaepinefrina dipivefrina
Objetivo:Objetivo: melhorar afinidade melhorar propriedades
pelo receptor biofarmacêuticas
Planejamento e Síntese Molecular
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Planejamento e Síntese Molecular
:
desenvolvimentoAvaliação
to os
e pro uç o
Pureza Desenvolvimento de
protocolos analíticos e
Estabilidadeconfiáveis para o fármaco
PotênciaMonitoramento
Formulação do
produto Impacto
Métodos de marketing
Segurança
MERCADOMarina Pitta
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Planejamento e Síntese Molecular
:
estereo uímica
O caso
da
Anomalias de formação causadas
pelo enantiômero S da talidomida
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Planejamento e Síntese Molecular
:
controle de ualidade
Contro e san t r o a pro uç o e a comerc a zaç o e pro utos e
serviços submetidos à vigilância sanitária, inclusive dos ambientes, dos
rocessos dos insumos e das tecnolo ias a eles relacionados
Registro de medicamentos
Autorização e uncionamento os a orat rios armac uticos e emais
empresas da
cadeia
farmacêutica
Regu ação e ensaios c nicos e e preços, por meio a C mara e
Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED)
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j
Vantagens51 6% Síntese
Preparação em grande escala
10,1%
Fontes vegetais
7 2% Semi‐sínteseex a e e a ap aç o o
processo produtivo 8% Fontes minerais
7,9%
Fontes animais
Preparaç o e uma s rie
congênere, onde a estrutura do
7,2 % Microbiana
7,9 % Vacinas e sorospro po po e ser a era a e
forma planejada
277 fármacos constantes
na relação dos fármacos
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j
u
Via sintética mais conveniente
(nova abordagem sintética?)
Construção de uma instalação industrial adequada
Baixo custo
Produção do fármaco
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Cat, t
catalisador, tempo
reagentes produto
temperaturaReagentes
Baratos
Escolhidos de
acordo
com
o produto
desejado
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Cat, t
catalisador, tempo
reagentes produto
temperaturaProduto
Rendimento satisfatório
Fácil de isolar, purificar e identificar
Poucas etapas
Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala
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Cat, t
catalisador, tempo
reagentes produto
temperaturaProduto
Alto rendimento
Fácil de isolar urificar e identificar
Poucas etapas
Métodos de síntese adaptáveis à produção em larga escala
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Síntese linear
A B C D etc. até
a molécula
alvo
Síntese convergente
A BE
Desconexão molecular
C D A B C
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Estratégias
alternativas
de
p ane amento
Encontrar compostos com estruturas semelhantes àquelas
a mo cu a a vo e mo car suas v as s n cas, se
conhecidas, para produzir o composto alvo
Mo car pro utos natura s cu as estruturas conten am a
principal parte da estrutura‐alvo
Ferramentas computacionais
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Planejamento e Síntese
Molecular
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LIVROS
, . ., . . , ., .
WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press,
2ª e ., 2003
THOMAS, G.,
Química
Medicinal:
uma
Introdução.
Ed.
Guanabara,
2003.
ANDREI, C.C., FERREIRA, D.T., FRACCIONE M., FARIA, T.J. Da Química Medicinal à
uímica Combinatória ‐ Um curso rático. Ed. Manole 2005. ISBN: 8520414230.
BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação
. . , , , .
Marina Pitta
2011