ATEROTROMBOZAATEROTROMBOZA

GENEZA PLĂCII DE ATEROMGENEZA PLĂCII DE ATEROM

Interferenţa a 2 axe: Interferenţa a 2 axe:

- teren genetic- teren genetic

- factori de mediu- factori de mediu

CONCEPTUL ACTUALCONCEPTUL ACTUAL

1. faza iniţială= 1. faza iniţială= DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂDISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ- vasoconstricţie- vasoconstricţie- hiperadezivitate/ hiperpermeabilitate endotelială sub influenţa: - hiperadezivitate/ hiperpermeabilitate endotelială sub influenţa:

nicotina, HTA, diabet zaharat, dislipidemie,factori infecţioşi, nicotina, HTA, diabet zaharat, dislipidemie,factori infecţioşi, hiperhomocisteinemie,specii reactive ale Ohiperhomocisteinemie,specii reactive ale O2 2 (stress oxidativ)(stress oxidativ)

2. faza de amplificare= 2. faza de amplificare= REACŢII IMUNO-INFLAMATORIIREACŢII IMUNO-INFLAMATORII progresia plăcii de ateromprogresia plăcii de aterom

3. faza de 3. faza de COMPLICAŢII TROMBOTICECOMPLICAŢII TROMBOTICE- ruptura plăcii- ruptura plăcii- fragmentarea- fragmentarea- tromboza- tromboza- migrarea embolilor la distanţă!- migrarea embolilor la distanţă!

ETAPE MORFOLOGICEETAPE MORFOLOGICE

1. Penetrare pasivă şi 1. Penetrare pasivă şi acumularea LDLc în intimăacumularea LDLc în intimă

- direct proporţional cu nivelul LDL sg- direct proporţional cu nivelul LDL sg

- modificare oxidativă a LDLc (enzimatic!)- modificare oxidativă a LDLc (enzimatic!) 2. Recrutarea Monocitelor sang. 2. Recrutarea Monocitelor sang. → transformarea în Macrofage şi → transformarea în Macrofage şi

celule spumoasecelule spumoase

- DE secundară acumulării LDLc oxidat favorizează adeziunea - DE secundară acumulării LDLc oxidat favorizează adeziunea Mo circulante → penetrare în spaţiul subendotelial → transformare în Mo circulante → penetrare în spaţiul subendotelial → transformare în MaMa

- Ma joacă un rol nefast în aterotromboză:- Ma joacă un rol nefast în aterotromboză:

- reacţie inflamatorie cronică locală- reacţie inflamatorie cronică locală

- producţie de citokine proinflamatorii- producţie de citokine proinflamatorii

- se încarcă cu LDL oxidat formând celula spumoasă- se încarcă cu LDL oxidat formând celula spumoasă 3. Formarea 3. Formarea plăcii matureplăcii mature::

- nucleu lipidic- nucleu lipidic

- capsula fibroasă: celule m.n.v(medie) proliferează în prezenţa - capsula fibroasă: celule m.n.v(medie) proliferează în prezenţa feactorilor de creştere(PDGF, b-FGF), colagen, matrice extracelularăfeactorilor de creştere(PDGF, b-FGF), colagen, matrice extracelulară

CONCLUZIICONCLUZII

PLACA FIBRO-LIPIDICĂ evolueazăPLACA FIBRO-LIPIDICĂ evoluează

devine o devine o structură ireversibilăstructură ireversibilă

CAPSULA FIBROASĂ este un CAPSULA FIBROASĂ este un factor de stabilizare al plăciifactor de stabilizare al plăcii

PLACA DE ATEROM PLACA DE ATEROM STABILĂSTABILĂPROFILE EVOLUTIVEPROFILE EVOLUTIVE

(1) Progresia paralelă a centrului lipidic şi a capsulei fibroase asigură (1) Progresia paralelă a centrului lipidic şi a capsulei fibroase asigură evoluţia de ani a plăcilorevoluţia de ani a plăcilor

Consecinţe: - stenoza arterială, prin protruzia lumenului arterialConsecinţe: - stenoza arterială, prin protruzia lumenului arterial

- remodelarea vasculară: dilatarea arterei pt.a compensa - remodelarea vasculară: dilatarea arterei pt.a compensa protruzia plăciiprotruzia plăcii

- stenoză semnificativă, strânsă- stenoză semnificativă, strânsă

- ischemie silenţioasă/ simptomatică- ischemie silenţioasă/ simptomatică

PLACA DE ATEROM PLACA DE ATEROM STABILĂSTABILĂPROFILE EVOLUTIVEPROFILE EVOLUTIVE

(2) (2) Disfuncţia endotelialăDisfuncţia endotelială

Consecinţe: - spasm vascular la stimuli care, fiziologic, antrenează Consecinţe: - spasm vascular la stimuli care, fiziologic, antrenează vasodilataţie arterială: catecolamine, stress, Ach, ergonovină.vasodilataţie arterială: catecolamine, stress, Ach, ergonovină.

(3) (3) Regresia leziuniiRegresia leziunii

Consecinţe: stabilizarea manifestărilor prin controlul FR-CVConsecinţe: stabilizarea manifestărilor prin controlul FR-CV

PLACA DE ATEROM PLACA DE ATEROM INSTABILĂINSTABILĂ

Generează principalul RISC EVOLUTIV prin EVENIMENT ACUT,Generează principalul RISC EVOLUTIV prin EVENIMENT ACUT,

secundar rupturii plăcii:secundar rupturii plăcii:

- ruptura capsulei fibroase- ruptura capsulei fibroase

- tromboza arterială, consecutivă contactului sângelui cu - tromboza arterială, consecutivă contactului sângelui cu elementele trombogene ale nucleului lipidicelementele trombogene ale nucleului lipidic

RUPTURA PLĂCIIRUPTURA PLĂCII

(a) secundară (a) secundară factorilor extrinsecifactorilor extrinseci: puseul HTA consecutiv unui stress : puseul HTA consecutiv unui stress important!important!

(b) prin (b) prin factori extrinsecifactori extrinseci = VULNERABILITATEA PLĂCII = VULNERABILITATEA PLĂCII prin placă cu nucleu lipidic important (LDLc)prin placă cu nucleu lipidic important (LDLc) prin placă cu capsulă fibroasă fragilizată:prin placă cu capsulă fibroasă fragilizată:

- agresiune macrofagică/ inflamaţie/ secreţie de metaloproteaze- agresiune macrofagică/ inflamaţie/ secreţie de metaloproteaze

- procese infecţioase/ inflamatorii: CMV, Chlamidia-pneumonie- procese infecţioase/ inflamatorii: CMV, Chlamidia-pneumonie

- apoptoza celulelor m.n.v. şi ruptura neo-vascularizaţiei intraplacă- apoptoza celulelor m.n.v. şi ruptura neo-vascularizaţiei intraplacă

CONCLUZIECONCLUZIE

Vulnerabilitaea plăciiVulnerabilitaea plăcii e generată de: e generată de: dimensiunea nucleului lipidicdimensiunea nucleului lipidic inflamaţia la nivelul matricei fibroase inflamaţia la nivelul matricei fibroase

Placa instabilăPlaca instabilă

EVOLUŢIA SPRE TROMBOZĂEVOLUŢIA SPRE TROMBOZĂ

Tromboza arterială este frecventă după ruptura plăcii:Tromboza arterială este frecventă după ruptura plăcii:

- iniţial este plachetară- iniţial este plachetară

- secundar este fibrino-cruorică- secundar este fibrino-cruorică

Tr aderă la breşa endotelială Tr aderă la breşa endotelială → activarea Tr → secreţia de ADP şi TxA→ activarea Tr → secreţia de ADP şi TxA22

Glicoproteinele receptorilor IIb-IIIa se modifică şi permit fixarea Tr între Glicoproteinele receptorilor IIb-IIIa se modifică şi permit fixarea Tr între ele, a fibrinei şi a factorului Willebrandele, a fibrinei şi a factorului Willebrand

Formarea trombusuluiFormarea trombusului

MODALITĂŢI EVOLUTIVEMODALITĂŢI EVOLUTIVE

(a) (a) tromboză ocluzivătromboză ocluzivă completă/ incompletă completă/ incompletă

(b) (b) dispariţia progresivă a trombusului dispariţia progresivă a trombusului prin tromboliza fiziologicăprin tromboliza fiziologică

(c) (c) înglobarea trombusului în placa de aterom înglobarea trombusului în placa de aterom – creşte gradul stenozei!– creşte gradul stenozei!

(d) (d) migrări embolicemigrări embolice cu punct de plecare tromboza plăcii: cu punct de plecare tromboza plăcii:

AVC, coronare, artere periferice!AVC, coronare, artere periferice!

Aterotromboză şi microcirculaţiaAterotromboză şi microcirculaţia

INFLAMAŢIA ŞI TROMBOZAINFLAMAŢIA ŞI TROMBOZA

Sunt Sunt interpependente!!!interpependente!!!

Tr activate secretă mediatori (trombina, PDGF) ce Tr activate secretă mediatori (trombina, PDGF) ce reduc secreţia de către alte celule ale citokinelor reduc secreţia de către alte celule ale citokinelor inflamatoriiinflamatorii

Moleculele inflamatorii eliberează factori protrombotici Moleculele inflamatorii eliberează factori protrombotici (TF)(TF)

Beneficiul medicaţiei antiplachetareBeneficiul medicaţiei antiplachetare

în profilaxia aterotrombozeiîn profilaxia aterotrombozei

Inflamaţia şi trombozaInflamaţia şi tromboza

PACIENT VULNERABILPACIENT VULNERABIL

VULNERABIL VULNERABIL ++ VULNERABIL = VULNERABIL = RISC ÎNALTRISC ÎNALT

placă cu risc înaltplacă cu risc înalt sânge cu risc înalt sânge cu risc înalt pacient vulnerabil pacient vulnerabil

SCREENINGUL BOLILOR SCREENINGUL BOLILOR CARDIOVASCULARECARDIOVASCULARE

Rolul metodelor ultrasonografice Rolul metodelor ultrasonografice şi a celor surogat şi a celor surogat

de determinare a aterosclerozeide determinare a aterosclerozei

11

STRATEGIESTRATEGIE

Screening populaţional (FR)Screening populaţional (FR) Explorare paraclinicăExplorare paraclinică

STRATIFICARE RISCSTRATIFICARE RISC Intervenţii optimeIntervenţii optime EficienţăEficienţă

OPTIMIZARE MANAGEMENTOPTIMIZARE MANAGEMENT

SCREENINGSCREENING– Aplicarea unui test diagnostic / chestionar Aplicarea unui test diagnostic / chestionar într-o într-o

populaţie dată (populaţie dată (metodă validată, reproductibilămetodă validată, reproductibilă) cu ) cu scopul identificării unui/unor factor(i) de risc pentru scopul identificării unui/unor factor(i) de risc pentru o boală sau a unei/unor boli în populaţia dată.o boală sau a unei/unor boli în populaţia dată.

STUDIU POPULAŢIONALSTUDIU POPULAŢIONALUK National Screening Committee

Nakamura T. Jpn. Heart J. 2003;44:235-242

Există Există dovezi dovezi privindprivind

relaţionarea FR CVrelaţionarea FR CV cu cu

Evaluarea ecografică a grosimii intimăEvaluarea ecografică a grosimii intimă--medie medie carotidiană (Ccarotidiană (C--IMT)IMT)

Dimensiunile / funcţionalitatea VSDimensiunile / funcţionalitatea VS Reactivitatea vasculară la nivelul a. brahialeReactivitatea vasculară la nivelul a. brahiale

Utilizarea în

STRATIFICAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

FACTORI DE RISC CV

Tradiţionali

Noii FR

Factori genetici

ATINGERE VASCULARĂ

Substrat fiziopatologic: - disfuncţie endotelială

- grosimea intimă – medie

- rigidizare arterială

PLACA DE ATEROM

ULTRASONOGRAFIA SIULTRASONOGRAFIA SIMICROCIRCULAMICROCIRCULAŢIAŢIA

FMD (flow-mediated dilatation)FMD (flow-mediated dilatation)

= Doppler-pulsat a. brahială ar putea = Doppler-pulsat a. brahială ar putea deveni o tehnică promiţătoare în deveni o tehnică promiţătoare în măsurarea riscului CVmăsurarea riscului CV

= Se impune = Se impune standardizarea metodei!standardizarea metodei!

AHA

REACTIVITATEA A. BRAHIALEREACTIVITATEA A. BRAHIALE

determinată ecograficdeterminată ecografic

ss-a -a asociat cu:asociat cu:

FR CVFR CV

boala coronariană documentatăboala coronariană documentată

angiocoronarograficangiocoronarografic

ULTRASONOGRAFIA ŞIULTRASONOGRAFIA ŞIATEROSCLEROZA SUBCLINICĂATEROSCLEROZA SUBCLINICĂ

(1)(1) GROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂGROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂ

MBD: MBD: creşterea C-IMT cu 0,1 mm se asociază cu o creşterea C-IMT cu 0,1 mm se asociază cu o

creştere cu 11% a riscului de IMAcreştere cu 11% a riscului de IMA

C-IMT = valoare predictivă pentru IM ulterior / AIT C-IMT = valoare predictivă pentru IM ulterior / AIT la cei la cei >> 65 ani, fără istoric de BCV 65 ani, fără istoric de BCV

Greenland P. Circulation 2000;101:e16-e22

The Cardiovascular Health Study

(1)(1) GROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂGROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂ

La asimptomaticii La asimptomaticii >> 45 ani, determinarea C-IMT 45 ani, determinarea C-IMT aduce informaţii suplimentare privind riscul pentru aduce informaţii suplimentare privind riscul pentru eveniment CV evaluat prin analiza FR tradiţionali.eveniment CV evaluat prin analiza FR tradiţionali.

Greenland P. Circulation 2000;101:e16-e22

AHA Prevention Conference V

(1)(1) GROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂGROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂ

Se asociază Se asociază independentindependent cu riscul pentru cu riscul pentru eveniment cardiovascular ulterior şi strokeeveniment cardiovascular ulterior şi stroke

SS-a -a folosit în trialuri pentru a aprecia impactul folosit în trialuri pentru a aprecia impactul intervenţiilor terapeutice menite să reducă intervenţiilor terapeutice menite să reducă risculriscul

RECOMANDARE:

determinarea C-IMT celor peste 50 ani cu

risc mediu (Framingham) pentru boală coronariană

(1)(1) GROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂGROSIMEA INTIMĂ – MEDIE CAROTIDĂ

Metodă cost-eficientă în programele populaţionale de depistare a leziunilor aterosclerotice infraclinice

Limite: Standardizarea metodei Nu este definită valoarea limită a C-IMT (devine dificil

a prezice riscul CV pentru un pacient dat)

S-au propus strategii ultrasonografice pentru:

Detecţia plăcilor carotidiene şi/sau femurale

Gradul stenozei

Volumul plăcii

Mai degrabă decât C-IMT

ATHEROSCLEROSIS BURDEN SCORE (ABS)ATHEROSCLEROSIS BURDEN SCORE (ABS)

În prezenţa plăcilor multiple cu aceeaşi localizare, se În prezenţa plăcilor multiple cu aceeaşi localizare, se consideră cea mai semnificativă placăconsideră cea mai semnificativă placă

Scorul ABS Scorul ABS – – detecţia plăcilor în teritoriul carotidian detecţia plăcilor în teritoriul carotidian şi femuralşi femural

- - valori între 0 valori între 0 – 4– 4, în funcţie de nr. de , în funcţie de nr. de artere cu plăci de ATSartere cu plăci de ATS

Depairon MD. Revue Medicale Suisse. 2003

P. asimptomatici P. asimptomatici -- 4 categorii de 4 categorii de risc risc FraminghamFramingham

Depairon MD. Revue Medicale Suisse. 2006;50

Corelaţii semnificative între risc CV şi score ABS

(r=0.39; p=0.001)

CONCLUZII PRELIMINARECONCLUZII PRELIMINARE

FR CV rămân determinanţii majori ai evaluării riscului FR CV rămân determinanţii majori ai evaluării riscului CV şi ai strategiei de profilaxie primarăCV şi ai strategiei de profilaxie primară

Evaluarea prin prisma FR câştigă în eficienţă dacă este Evaluarea prin prisma FR câştigă în eficienţă dacă este completată de detecţia precoce a ASC ultrasonografic, completată de detecţia precoce a ASC ultrasonografic, ajutând la selecţia ajutând la selecţia pacienţilor asimptomaticipacienţilor asimptomatici care care necesitănecesită– Măsuri profilactice farmacologiceMăsuri profilactice farmacologice– Cuantificarea eficienţei terapeutice pe plan Cuantificarea eficienţei terapeutice pe plan

individualindividual

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

I II III IV

Nr. total evenim. CV %

0,1

9

30

81

% ev. fatale în funcţie de aspectul morfologic la nivelul bifurcaţiilor arteriale femuro-carotidiene

Clasa I: aspect normalClasa II: îngroşarea peretelui arterialClasa III: plăci nestenozanteClasa IV: plăci stenozante

După Belcaro G. Atherosclerosis. 2001;156:379-387

(2)(2) INDEXUL GLEZNĂ – BRAŢ (ABI)INDEXUL GLEZNĂ – BRAŢ (ABI)

(evaluare Doppler)(evaluare Doppler)

Studii epidemiologice:Studii epidemiologice:

ABI ABI << 0,90 0,90 = predictor de BCV şi mortalitate, = predictor de BCV şi mortalitate, independent de alţi FRindependent de alţi FR

Resnick HE. Am. J. Med. 2005;118(6):676-679

(2)(2) INDEXUL GLEZNĂ – BRAŢ (ABI)INDEXUL GLEZNĂ – BRAŢ (ABI)

determinarea ABI în subpopulaţii determinarea ABI în subpopulaţii selecţionate:selecţionate:

subiecţi subiecţi ≥ 50 ani la risc mediu / înalt (FR)≥ 50 ani la risc mediu / înalt (FR) diabeticidiabetici

Recomandare AHA:

(2)(2) INDEXUL GLEZNĂ – BRAŢ (ABI)INDEXUL GLEZNĂ – BRAŢ (ABI)

Interpretare: Interpretare: dacă ABI dacă ABI << 0,90 0,90

Subiecul aparţine categoriei de Subiecul aparţine categoriei de risc înaltrisc înalt!!

Riscul relativ al acestor subiecţi este înalt şi Riscul relativ al acestor subiecţi este înalt şi obligă la instituirea regimurilor AHA de profilaxie obligă la instituirea regimurilor AHA de profilaxie secundarăsecundară

MASA VSMASA VS măsurată ecocardiograficămăsurată ecocardiografică

Independent Independent relaţionată cu riscul pentru eveniment relaţionată cu riscul pentru eveniment cardiovascularcardiovascular

Alte determinări ecocardiografice:Alte determinări ecocardiografice:

funcţia sistolică şi diastolică a VSfuncţia sistolică şi diastolică a VS

dimensiunile VSdimensiunile VS

grosimea pereţilor VSgrosimea pereţilor VS

VALOARE PROGNOSTICĂ

METODELE ACTUALE ULTRASONOGRAFICEMETODELE ACTUALE ULTRASONOGRAFICE

NU permit a evalua: NU permit a evalua:

- - compoziţia plăcii de ateromcompoziţia plăcii de aterom

- - proprietăţile elastice ale peretelui arterial.proprietăţile elastice ale peretelui arterial.

Ori, aceşti factori sunt foarte importanţi!Ori, aceşti factori sunt foarte importanţi!

Ex.: Ex.: - - riscul rupturii plăcii creşte în măsura în riscul rupturii plăcii creşte în măsura în care care densitatea centrului lipidic depăşeşte densitatea centrului lipidic depăşeşte

grosimea capsulei fibroase ce îl acoperăgrosimea capsulei fibroase ce îl acoperă

- - compoziţia plăcii determină şi succesul compoziţia plăcii determină şi succesul procedural: angioplastie / aterectomie / procedural: angioplastie / aterectomie / farmacologiefarmacologie

MARKERI SUROGAT PENTRU DETECŢIA MARKERI SUROGAT PENTRU DETECŢIA INFRACLINICĂ A ATEROSCLEROZEIINFRACLINICĂ A ATEROSCLEROZEI

(A) SCORUL DE CALCIU(A) SCORUL DE CALCIU

CARTOGRAFIACARTOGRAFIA INIMII INIMII

Interpretare: Interpretare: 1 = 131 1 = 131 – 199– 199

2 = 200 – 2992 = 200 – 299

3 = 300 – 3993 = 300 – 399

4 4 ≥ 400≥ 400

Scorul arterial specificScorul arterial specific = suma scorurilor = suma scorurilor lezionale pentru artera analizatălezionale pentru artera analizată

Scorul totalScorul total = suma scorurilor ACD, trunchi ACS, = suma scorurilor ACD, trunchi ACS, ADA, ACxADA, ACx

SCREENINGUL SCORULUI DSCREENINGUL SCORULUI DEE CALCIU CALCIU

De ce?De ce?

– Motivarea subiectului asimptomatic de a adera la Motivarea subiectului asimptomatic de a adera la recomandările privind recomandările privind SCSCHHIMBAREA STILULUI DE IMBAREA STILULUI DE VIAŢĂVIAŢĂ

ACC / AHAACC / AHA– NU NU recomandă screeningul recomandă screeningul populaţionalpopulaţional al scorului al scorului

de calciude calciu

Circulation. 2000;101:126-140

DAR,DAR,

SubiecSubiecţii la ţii la RISC MEDIU (scor Framingham 6RISC MEDIU (scor Framingham 6--20%)20%)

pot fi consideraţi pot fi consideraţi CANDIDAŢICANDIDAŢI la determinarea la determinarea scorului de calciuscorului de calciu

Greenland P. Circulation 2000;101:e16-e22

AHA Prevention Conference V

SCORUL DE CALCIUSCORUL DE CALCIU– 0 0 absenabsenţa calcificărilor coronarieneţa calcificărilor coronariene– < 100 < 100 calcificare coronariană uşoarăcalcificare coronariană uşoară– ≥≥100-399 100-399 calcificare coronariană moderatăcalcificare coronariană moderată– ≥≥400-1000 400-1000 calcificare coronariană severăcalcificare coronariană severă– ≥≥1000 1000 calcificare coronariană extensivăcalcificare coronariană extensivă

Erbel R. Heart 2007;93:1620-1629

(B) REZONANŢA MAGNETICĂ: AORTĂ şi CAROTIDĂ(B) REZONANŢA MAGNETICĂ: AORTĂ şi CAROTIDĂ

Vizualizează plăcile ASCVizualizează plăcile ASC Identifică principalele componente ale plăcii:Identifică principalele componente ale plăcii:

- - capsula fibroasăcapsula fibroasă

- nucleul lipidic- nucleul lipidic

- calcific- calcificări ări

- hemoragia - hemoragia în placăîn placă

- - trombozatromboza

Fayad ZA. Am. J. Cardiol. 2000;88 (suppl):e42

MRI noninvazivMRI noninvaziv

Ca metodă de cuantificare a ASCCa metodă de cuantificare a ASC

rămâne de demonstrat!rămâne de demonstrat!

Redberg RF. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41:1886-1896

(C) VELOCITATEA UNDEI PULSATILE (PWV)(C) VELOCITATEA UNDEI PULSATILE (PWV)

Se relaţionează cu FR CVSe relaţionează cu FR CV Este recomandabilă subiecţilor hipertensiviEste recomandabilă subiecţilor hipertensivi

DAR,DAR,– NU NU este o explorare “de rutină” în rândul este o explorare “de rutină” în rândul

asimptomaticilor cu risc intermediar!asimptomaticilor cu risc intermediar!

J. Hypertens. 2007;25:1105.

ALGORITM DE EVALUARE A FUNCŢIEI ARTERIALE ALGORITM DE EVALUARE A FUNCŢIEI ARTERIALE ÎN PROFILAXIA PRIMARĂÎN PROFILAXIA PRIMARĂ

ASIMPTOMATIC RISC CALCULAT

EVALUARE ULTRASONOGRAFICĂ / TONOMETRICĂ a funcţiei arteriale

TEST PATOLOGICNU DA

RISC SCĂZUT RISC ÎNALT

• măsuri normale de reducere a riscului

• măsuri agresive de reducere a riscului

Modificat după Kullo IJ şi Malik R. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;49:1413-1426