Antibioticele Beta Lactamice

7/28/2019 Antibioticele Beta Lactamice

1/87

MINISTERUL EDUCATIEI, CERCERTARII,TINERETULUI SI SPORTULUI

SCOALA POSTLICEALA SANITARA SF. VASILE CEL MARE

PLOIESTI

PROIECT DE CERTIFICARE A

CALIFICARII PROFESIONALE

DOMENIUL SANATATE SI ASISITENTA PEDAGOGICA

CALIFICAREA PROFESIONALA ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

INDRUMATOR

FARM. PR. ALEXANDRU DUMITRESCU

ABSOLVENT

STOICA CORNELIA

2011


2/87

ANTIBIOTICELE BETA LACTAMICE


3/87

CUPRINS

CAPITOLU I. INTRODUCERE................................................................................3CAPITOLUL II. BOLI INFECTIOASE...................................................................142.1. Definiie2.2Principalele boli infectioase.Generalitati.CAPITOLUL III. CLASIFICARE ANTIBIOTICELOR.GENERALITATI.................223.1. Definitie3.2. Clasificare3.3. Spectru antimicrobian3.4. Mod de actiune

3.5. Rezistenta la antibiotice si chimioterapice3.6. Farmacocinetica3.7. Farmacotoxicologie3.8. Farmacoterapie3.9. Asocierea AB si CT

CAPITOLUL IV. CLASE DE ANTIBIOTICE.........................................................324.1.Peniciline4.2.Cefalosporine4.3.Macrolide

CONCLUZII..........................................................................................................80

BIBLIOGRAFIE .........82

ARGUMENT.........................................................................................................83


4/87

CAPITOLUL 1

INTRODUCERE

Antibioticele sunt substante chimice produse de microorganisme sau obtinute

prin sinteza sau semisinteza care, in doze foarte mici, inhiba dezvoltarea

microorganismelor patogene.

Dupa descoperirea microbilor de catre L. Pasteur (1867), s-a observat ca

anumite specii microbiene se apara de alte specii prin producerea unor substante

chimice nocive. Acest fenomen a fost denumit antibioza, iar substantele chimice

rezultate din metabolismul celulelor vii poarta denumirea de antibiotic.

In 1885 V.Babes semnaleaza la randul sau, actiunea inhibanta a unor

substante produse de microorganisme, sugerand posibilitatea utilizarii acestora in

scop terapeutic.

Primul antibiotic - Penicilina - a fost descoperit in 1929 de catre Fleming.

Testele asupra actiunii terapeutice ale Penicilnei sunt realizate de catre Florey si

Chain abia in 1940-1941, fiind primul antibiotic utilizat in tratamentul uman.

O alta mare descoperire in domeniu apartine lui Waksman, care in 1944

descopera Streptomicina , compus ce ofera tratamentul tuberculozei, fiind activa

impotriva bacilului declansator si anume Mycobacterium tuberculozis.

In 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina si Tetraciclina apoi in1960Rifampicina. Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis determinarea structurii

produselor naturale astfel ca apar, primele produsele de semisinteza Penicilinele de

semisinteza, apoi cele ce se obtin prin sinteza totala.

Numarul foarte mare de antibiotice cunoscute (naturale sau sintetice), a pus

problema clasificarii acestor produse. S-au propus mai multe criterii de clasificare,

dupa cum urmeaza:

a) functie de natura microorganismului producator sunt antibiotice produsede :


5/87

bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)

actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina etc.)

fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)

b) functie de structura chimica sunt compusi cu structura alifatica, aromatica,heterociclica etc.

c) functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi (Penicilinele),

din unitati acetat (Grizeofulvina), din glucide (Streptomicina) etc.

d) functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica in antibacteriene,

antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.

Principalele clase de antibiotice

Antibioticele se grupeaza in sase categorii principale, clasificare bazata pe structura

lor chimica, la care se adauga o categorie definita ca alte antibiotice.

Cele sase clase importante sunt:

Antibioticele -lactamice (penicilinele si cefalosporinele), sunt produse la un nivel de

10-20kt/an (an de referinta 1985); pretul Penicilinei G este de 25-30$/kg; exista peste

50 de firme producatoare.Tetraciclinele sunt produse de 30-40 de firme la un volum de 5-10 kt/an. Pretul

oxitetraciclinei este de 25-30$/kg.

Macrolidele, al caror cel mai important si cunoscut reprezentant este eritromicina, se

produc la un volum de 3-5 kt/an, de catre 20-30 firme producatoare; pretul

eritromicinei este de 100-120$ /kg.

Peptide si glicopeptide (bacitracin, colistin, enramycin, gramicidin, nisin, polymixin,

and thiopeptin) productie de 2-3 kt/an, de catre 10-20 firme producatoare; pretul

bacitracinei este de 15$/kg.

Aminoglicozide (streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina etc) se produc la

un volum de 1-2 kt/an, de 20-30 firme; pretul streptomicinei este de 30$/kg.

Polieterii se produc la un volum de 3-5 kt/an de 10-20 producatori.

Alte antibiotice (amphotericin, anticancer (inclusiv bleomycin, daunorubicin,

doxorubicin, epirubicin, and mitomycin), blasticidin, clindamycin, cycloserine,

flavomycin, griseofulvina, novobiocin, nystatin, pimaricin, pleuromutilin, pyrrolnitrin,


6/87

rifampicina, spectinomycina, vancomycin, viomycin si virginiamycin) se produc in

cantitate de 1-2 kt/an.

PENICILINELE

Penicilinele fac parte, alaturi de cefalosporine din categoria antibioticelor -

lactamice, care se obtin din activitatea unor clase de fungii: Penicillium crysogenum,

P.notatum, Aspergillus niger, A. giganteus.

Penicilinele au o structura biciclica, tiazolidin--lactamica. Functie de radicalul

amidic se deosebesc diferitele tipuri, cei mai cunoscuti reprezentanti fiind Penicilina

G (benzil-penicilina), respectiv Penicilina V (fenoximetil-penicilina).

Penicilina G Penicilina V

Majoritatea produselor de biosinteza sunt sensibile la atacul agentilor oxidanti,

nucleofili si electrofili si sunt inactivate de penicilinaza, respectiv acilaza.

Penicilinele au o actiune bacteriostatica si bactericida, provocand tulburari de

nutritie si de metabolism celular, fiind active impotriva germenilor gram (+).

Mecanismul biosintezei Desi penicilinele au fost primele antibiotice

descoperite, mecanismul biosintezei nu este pe deplin elucidat. In molecula lor se

gasesc trei compusi de baza: L-valina, L-cisteina si un acid substituit, iar in miceliul

de P.crysogenum a fost identificata o tripeptida: -aminoadipil-cisteinil-valina. Ca

urmare, au fost emise doua ipoteze referitoare la biosinteza penicilinelor, care

presupun formarea din glucoza a celor doi aminoacizi (valina si cisteina). Conform

unei teorii, aminoacizii formeaza impreuna cu acidul -aminoadipic tripeptida

identificata, care, printr-o serie de tranformari ulterioare onduce la formarea acidului

6-amino-penicilanic, din care diferitii reprezentanti se obtin prin amidare in prezenta

precursorului specific.


7/87

Cealalta teorie considera ca aminoacizii sufera o serie de transformari

chimice, formand acidul 6-amino-penicilanic, din care penicinele se obtin prin reactie

cu precursorul specific.

Tehnologia de obtinere a penicilinelor de biosinteza este comuna, in mare

parte, tuturor antibioticelor de biosinteza.

Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza.

Biosinteza unei molecule complexe, cum este penicilina, necesita un flux de energie

din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind unul endoterm, se poate realiza

numai daca se desfasoara simultan si procesul de oxidare a hidratilor de carbon,

care constituie principala sursa de energie. Acest proces de oxidare elibereaza insa

o cantitate de energie mai mare decat cea necesara biosintezei propriu-zise, ceea ce

face ca in ansamblu, procesul sa aibe un caracter exoterm. (In perioada de crestere

se elibereaza spre exterior o cantitate de 1600 kJ/mol glucoza consumata, iar in

perioada de producere a penicilinei doar 66 kJ/ litru mediu).

Cum viteza de consum a hidratilor de carbon are loc in ordinea glucaza>acid

lactic>lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma glucoza,

iar in perioada de formare a penicilinei lactoza. Prin urmare, mediul de cultura trebuie

sa asigure necesarul

de glucoza si lactoza pentru desfasurarea normala a intregului proces.

Necesarul de azot este asigurat prin adaos de azot organic, provenit din

extract de porumb, la care sepoate adauga extract de drojdie, caseina, srot de soia,

respectiv saruri de amoniu.

Prezenta sarurilor minerale este vitala in perioada de crestere a masei

celulare, deoarece ele afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si

echilibrul ionic si activeaza sistemele enzimatice. Necesarul de microelemente pentru

sinteza penicilinei G, in mg/ litru mediu, este:Elementul Faza de crestere celulara Faza de sinteza a penicilineiK 40 40Mg 8 8P 80 200Fe 0.2 7S 70 100

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul

unor substante, care constituie catena laterala a structurii amidice si poata


8/87

denumirea de precursori. Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii

mai mari de 0.1-1.2% devin toxice pentru microorganismele producatoare.

Procesul de fermentatie se realizeaza la temperatura de 2610C, in

fermentatoare cilindrice, verticale, echipate cu agitatoare turbina sau elice,

dispozitive sparge-val, termocuple, filtru individual de sterilizare pentru aerul

tehnologic si dispozitiv de transvazare aseptica. Volumele fermentatoarelor

(inoculator, intermediar, regim) cresc in raport zecimal (ex. 0,5 m3, 5 m3, 50 m3).

Temperatura de 2610C este o temperatura de compromis, deoarece nu

corespunde nici vitezei maxime de crestere, care este de 300C, si nici vitezei maxime

de productie de antibiotic, care este 240C.

PH-ul mediului afecteaza viteza reactiilor enzimatice, respectiv permeabilitatea

membranei celulare si se mnetine in intervalul 6,4-7.

Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este

unul din factorii decisivi, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o viteza care sa

asigure necesarul de oxigen corespunzator vitezei maxime de crestere. In vederea

intensificarii dizolvarii oxigenului in mediul de cultura, se recomanda barbotarea

aerului concomitent cu agitarea mediului. Viteza de dizolvare a oxigenului creste cu

turatia agitatorului, dar aceasta nu poate depasi anumite limite, deoarece apare

pericolul deteriorarii mecanice a biomasei. Criteriul care caracterizeaza intensitatea

agitarii este timpul de amestecare, definit ca timpul in care se realizeaza egalizarea

concentratiei in toata masa de lichid din fermentator. Cunoasterea timpului de

amestecare permite programarea regimului de amestecare in functie de acumularea

de biomasa, creandu-se conditii pentru o fermentatie optima.

Aerul utilizat trebuie sa fie perfect steril, sterilizarea se face prin filtrare pe

material fibros.

Fermentatia dureaza 120-125 de ore si se considera terminata atunci candcontinutul de zahar scade la 0,2-0,6%, iar cea de penicilina atinge valori de 1-1,8%.

Principalii parametri ai procesului de fermentatie sunt:

Faza Temp.,0C

Agitare,rot/min.

Debit aer,l/l x min

Presiune,ata

Durata,h

Inoculator 261C 270 1,0 1,2-1,3 30-40Intermediar 261C 170 1-1,2 1,2-1,3 20-40Regim 261C 120 0,6-1 1,2-1,3 90-120


9/87

Necesarul principalelor materii prime si utlitati pentru producerea unui kg de

Penicilina G este:

Materii prime Consum Utilitati ConsumHidrati de carbon 1,2 t Energie electrica 10,8 GJGrasime vegetala sauanimala

60 kg Abur tehnologic (ptr.sterilizare)

41 m3

Extract de porumb 770 kg Aer ptr. fermentatie 50.000 m3

Compusi anorganici 220 kg Apa de racire 900 m3

Ac.fenilacetic(precursor) 100 kg

Filtrarea solutiei rezultate dupa fermentatie se realizeaza usor datorita

caracterului fibros al miceliului rezultat si se face pe filtre de vid cu tambur. Filtratul

obtinut se raceste la 3-5C si se depoziteaza in rezervoare intermediare in vederea

prelucrarii.

Separarea si purificarea penicilinei Separarea penicilinelor din filtratul apos se

realizeaza prin extractie cu solventi, fiind studiati o mare varietate de solventi

(ciclohexan, metil-, respectiv dimetil-ciclohexan, metil, etil-cetone, metil, izobutil-

cetona, dimetilformamida, acetat de amil, acetat de butil, eter etilic, cloroform,

tetraclorura de carbon, dicloretan, toluen), dintre care rezultatele cele mai bune s-auobtinut cu acetat de butil. Din studiul echilibrului de faze la extractia penicilinei cu

acetat de butil s-a constatat ca:

In solvent organic trec numai moleculele de penicilina nedisociate, adica extractia

este moleculara, fapt care impune realizarea acesteia in mediu puternic acid;

Intre moleculele de penicilina acid nu se formeaza asociatii moleculare in conditiile

extractiei;

In solvent organic penicilinele nu disociaza.In aceste conditii, echilibrul de faza la extractia penicilinei in acetat de butil

depinde numai de temperatura si pH, iar distributia intre faza apoasa si solvent este

descrisa de coeficientii de repartitie K0 si K, definiti prin ecuatiile:

'0

a

s

c

cK = ;

a

s

c

cK = ;

unde: - K0 coeficientul de repartitie a penicilinei nedisociate;

K coeficientul total de repartitie;cs concentratia penicilinei in solvent;


10/87

ca concentratia penicilinei nedisociate in faza apoasa;

ca concentratia totala a penicilinei in faza apoasa.

Deoarece extractia penicilinei in solvent este o extratie moleculara, care se

desfasoara in mediu puternic acid, in care penicilinele sufera procese de degradare,

timpul de extractie trebuie redus la minim. Acest lucru impune alegerea unor utilaje

de extratie care sa realizeze contactarea fazelor si separarea lor in cateva secunde.

Aceste cerinte sunt indeplinite de extratoarele centrifugale, orizontale sau verticale

(Podbielniak, respectiv Luwesta). Timpul de contact scurt si o temperatura redusa de

operare (0-50C) asigura realizarea unor randamente de 70-75% in faza de extratie.

Practic separarea penicilinelor se realizeaza in trei stadii:

In primul stadiu are loc trecerea penicilinei din solutia nativa in acetat de butil la pH

de 2-2,5 (acidularea se realizeaza cu o solutie de acid sulfuric 4-5%), folosind un

raport volumetric solutie apoasa/acetat de butil de 3/1;

In stadiul al doilea are loc trecerea penicilinei din acetat de butil in solutia apoasa de

fosfat monosodic 4%, la pH de 7-7,2, folosind un raport volumetric dintre faze acetat

de butil/ solutie apoasa de 3/1;

In stadiul al treilea are loc trecerea penicilinei din faza apoasa in acetat de butil, in

conditii similare primei extractii.

In final se obtine o solutie de penicilina in acetat de butil, care se raceste la

10

-120C, temperatura la care apa din acetatul e butil ingheata si se separa prin filtrare

sub presiune. Dupa filtrare, solutia de penicilina se trateaza cu acetat de sodiu sau

potasiu, cand precipita sarea de penicilina, care se filtreaza, se aduce in vasul de

spalare cu butanol. Dupa spalare si filtrare, urmele de butanol se elimina prin

spalarea precipitatului de pe filtru cu cloroform. Penicilina G se usuca in strat fluidizat

la 50-600C.Tehnici mai recente recomanda realizarea extractiei penicilinei in acetat de

butil intr-o singura faza. Precipitarea penicilinei se face sub forma de sare prin

tratarea solutiei organice cu acetat de sodiu sau potasiu. Penicilina sare separata

prin filtrare se dizolva in apa, se purifica cu carbune activ, dupa care se anhidrizeaza

prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol, la vid de 4-6 mm Hg. Produsul

solid obtinut se caracterizeaza prin puritate avansata si activitate biologica conforma

normelor farmacologice.


11/87

Penicilina V se obtine prin aceeasi tehnologie, doar ca la fermentatie se

foloseste ca precursor acid fenoxiacetic, iar extractia se face in doua faze, posibil

datorita solubilitatii foarte scazute a penicilinei V in apa. Dupa reextractie in apa si

acidulare cu acid sulfuric diluat, produsul precipitat se filtreaza, se purifica de solvent

si se usuca la 35-400C sub un vid de 100-200 mm Hg.

In ambele cazuri rezulta cantitati mari de butanol impurificat in principal cu

acetat de butil si apa. Regenerarea butanolului se face prin distilare si rectificare in

regim discontinuu, semicontinuu sau continuu. In prima faza se realizeaza o distilare

la 92-940C pentru indepartarea impuritatilor cu punct de fierbere ridicate, se

decanteaza o parte din apa, dupa care amestecul se preincalzeste si se trimite in

coloana de rectificare, de unde rezulta butanol regenerat, care se recircula in proces.


12/87

SCHEMA BLOC A INSTALATIEI DE FABRICARE A PENICILINEI

Extract de porumb Hidrati de carbon Saruri nutritive

PREPARARE MEDIU DE CULTURA

INOCULATOR

STERILIZARE

INTERMEDIAR

REGIM

Hidrati de carbon

Emulgator

AntispumantPrecursor

FILTRAREMasa celulara

RACIRE 0-50C

EXTRACTIE

(pH =2 - 2.2)

Acetat de butil

sol.dil.H2SO4 Faza a oasa

REEXTRACTiE

H=7-7.2

Apa

sol.dil.NaH2PO4

Acetat de butil rezidual

EXTRACTIE II

(pH=2 - 2.2)Acetat de butil

sol.dil.H2SO4

Faza a oasa

RACIRE(-10-120C)

FILTRARE A a sub forma de heata

PRECIPITARE

Sol.alcoolica

de CH3COOK(Na)

FILTRARESPALARE

cu BuOH, CHCl3

Solventi reziduali FILTRARE

USCARE

PENICILINA - sare de

K sau Na

Abur

Penicillium crysogenum


13/87

Derivati ai penicilinei G

datorita eliminarii rapide din organism a penicilinei G, mentinerea

concentratiei terapeutice in organism (de 0,03 U.l./ml) nu se poate realiza decat prin

administrarea ritmica, la intervale de timp. Acest lucru a impus obtinerea unor derivati

ai penicilinei G cu remanenta mare in organism, care asigura cu o singura doza o

concentratie terapeutica utila pentru 714 zile. Produsele au fost denumite peniciline

retard; dintre acestea cele mai importante sunt:

PROCAINPENICILINA: seara Penicilinei G. cu procaina cristalizata cu 1 H2O

C6H5 CH2 C

O

NH

N

S

O

CH3

CH3

COO

COO CH2

CH2

NH (C2H5)2

NH2

OH2* *

BENZATIN PENICILINA (Moldamin), Pencilina G sare cu N,N dibenzil

etilendiamina

C6H

5CH

2C

O

NH

N

S

O

CH3

CH3

COO2

H2N

CH2

C6H

5

CH2

CH2

NH2

CH2

C6H

5

+ +

*

CLEMIZOLPENICILINA (Megacilina) sare cu clemizolul - (1 p-clorbenzil) 2(pirodilmetil) benzimidazol)

C6H

5CH

2C65

O

NH

N

S

O

CH3

CH3

COO

N

N

NH

CH2

CH2

C6H

5

*


14/87

Penicilinele retard, fiind imiscibile (insolubile) in apa, se administreaza sub

forma de suspensii injectabile acest lucru impune ca procedeul de cristalizare sa fie

astfel dirijat incat sa se obtina cristale foarte fine cu dimensiuni cuprinse intre 5

150 , de preferinta 4060.

La d > 150 se formeaza suspensii neinjectabile iar la d > 5 se formeaza

solutii foarte vascoase care nu pot fi trase in seringi.

Microcristalizarea se poate face cu jet de aer sub presiune prin agitarea energica,

sau recristalizarea din solventi la anumite temperaturi.

Procedeele de microcristalizare constituie secretul fabricarii penicilinelor

retard.


15/87

CAPITOLUL 2

BOLI INFECIOASE

n diagnosticulbolilor infecioase, s-au dezvoltat ori s-au extins metode noi imai sensibile de diagnostic, mai ales n diagnosticul virozelor: tehnica ELISA imetoda radio-imun de diagnostic a antigenelor virale, metode rapide de diagnosticvirusologie, n special prin imunofluorescen etc.

Terapeutica i-a mbogit arsenalul de substane antimicrobiene cu noiantibiotice i chimioterapice, active fa de germenii rezisteni la antibioticele uzuale:

noi peniciline de semisintez (pivampicilina, ticarcilina, amoxicilina, noi carbeniciline),noi cefalosporine (cefoxitina, cefamandola), noi aminoglicozide (sisomicina,amikacina), noi antiparazitare i antifungice (tinidazol, clotrimazol, miconazol, 5-fluorocitozina etc), noi antivirale (citozinarabinozida, adeninarabinozida etc).

Boli n supravegherea special a O.M.S. T i f o su l e x an t e m at i c if e b r a r e c u re n t de transmitere prin pduchi, dei nrcuite n cteva focarerestrnse n Africa i n America de Sud, continu s rmn o ameninare potenialpentru sntatea lumii, n situaii de dezorganizare sanitar i deficiene de igien(rzboaie, foamete), cnd pediculoza poate lua mari proporii.

Malaria prezint o situaie amenintoare: anual apar pe glob peste 200 000000 de cazuri de malarie, iar mortalitatea nu a sczut sub 1-2%. Mreul programO.M.S. pentru eradicarea malariei, lansat n 1955, a euat, nefiind realist . Dei s-auobinut unele succese (37 ri cu 820 000 000 de locuitori au fost eliberate demalarie) i malaria nu a cuprins noi regiuni, morbiditatea se dezvolt considerabil nregiunile deja impaludate. n unele ri, n Asia de Sud-Est, n America Central iAmerica de Sud, n Africa, ca i n Turcia, morbiditatea actual prin malarie este de30-40 de ori mai mare, fa de anii 1969-1970.

Poliomielita a suferit o regresie important, pn la eradicare sau apariiisporadice, n rile unde vaccinarea antipoliomielitic s-a aplicat pe scar larg, aacum s-a procedat n ara noastr. n schimb, n rile n curs de dezvoltare din zoneletropicale problema poliomielitei nu este nc rezolvat.

Gripa este considerat, prin aspectul ei pandemic i epidemic, n apariiiperiodice, ca o boal unic, ultimul din marile flagele ale omenirii (Beveridge) . Estesuficient de amintit c n pandemia de grip din 1918 au murit 15 000 000 depersoane, iar ultima pandemie (1968) cu tulpina Hong-Kong, a afectat 3040% dinpopulaia multor ri, determinnd pagube economice de miliarde de dolari (3,8miliarde a costat epidemia n S.U.A.). Versatilitatea virusului gripal prin schimbriprofunde ale structurii antigenice (antigenic shift), determin pandemii la intervalede 1030 de ani, iar prin modificri mai uoare (antigenic-drift), determin epidemiila 3-5 ani. Aceste epidemii contribuie direct la creterea mortalitii generale iinfantile, prin formele grave, dar mai ales prin complicaiile bacteriene, pe care lefavorizeaz. Ultima mare epidemie (1977-1978) a fost provocat de o tulpin de virus

A (A/U.R.S.S./90/77, H1N1), aparinnd subtipului A/ H1N1.


16/87

Pe plan internaional, exist o supraveghere continu a gripei, prin cele 99de centre naionale de supraveghere a gripei, rspndite n numeroase ri (n aranoastr funcioneaz 3 asemenea centre). Se urmrete, totodat, ameliorareavaccinurilor gripale (inactivate i cu virus viu atenuat), prin selectarea de tulpini iantigene gripale (o banc de antigene), n sperana obinerii unui vaccin

prospectiv, precum i alte metode de profilaxie (chimioprofilaxie, folosirea deinterferon).Alte boli. Virozele respiratorii, ca i gripa, continu s rmn una din marile

probleme nerezolvate] ale patologiei infecioase.R u j e o l a se afl n curs de a fi controlat prin generalizarea vaccinului

antirujeoliccu tulpini vii atenuate, ceea ce se apreciaz c a dus la salvarea multorviei de copii, prevenirea de deficiene mintale.R u b e o l a rmne n atenia pro-filaxiei, innd seama de gravitatea rubeolei la gravide, prin anomaliile congenitalerezultate (epidemia de rubeol din 1964-1965 din S.U.A. a dus la naterea a 20 000de copii cu defecte congenitale) . Vaccinul antirubeolicconstituie soluia profilacticn uz.

A r b o v i r o z e l e (exist aproximativ 80 de arbovirusuri, care provoac bolila om): encefalite, febre hemoragice, boli febrile. Nici terapeutic i nici profilactic, nus-au obinut rezolvri n cadrul arbovirozelor. Ele reprezint o mare problemepidemiologic pentru zone geografice foarte ntinse pe glob, mai ales n regiuniletropicale, dar i n cele temperate.

H e p a t i t a v i r a l , cu toate tipurile (hepatita cu virus A, hepatita cu virus Bi hepatita non A, non B), continu s fie una din problemele majore ale sntiipublice, n toate rile.

R a b i a ridic, n ultimii ani, noi i grave probleme n Europa, Asia, Africa iAmerica (singurul continent exceptat este Australia.. Extinderea se face ndeosebiprin vulpe, precum i prin alte animale slbatice (lupi, bursuci etc). Astfel, n Elveia,ntre 1967 i 1977, s-au nregistrat 6 688 de cazuri de rabie la vulpi, n Frana,cazurile de rabie animal s-au dublat n 1974.

Dup datele O.M.S., n regiunea european a O.M.S., ntre 1972 i 1976,s-au nregistrat 82 000 de cazuri de rabie la animale i 600 la om, iar peste 1 milionde persoane au fcut tratament antirabic . n S.U.A., apar ntre 3 000 i 4 000 decazuri de rabie la animale pe an, afectnd peste 25 de specii de animale. O situaieasemntoare exist n Canada. n ara noastr, de asemenea, se constat, nultimii ani, o cretere a rezervorului de virus rabic silvatic i o progresiune continu aacestuia de la nord-vest spre sud-est.

R i c k e t t s i o z e l e , prin tifosul exantematic (rezervor de infecie uman) i

numeroase alte rickettsioze cu rezervor de infecie animal (rickettsiozele de cpue,febra ptat a Munilor Stncoi, tsutsugamushi n Extremul Orient), continu sreprezinte un potenial epidemic important pe plan mondial. Tifosul sporadic(tip Brill)constituie surse poteniale de infecie, cu declanarea de epidemii, n caz dedezvoltare a pediculozei.

Infeciile produse de microorganisme din grupul Chlamydia, precum i celeproduse de Mycoplasma sunt extrem de rspndite n natur, cu numeroase ivariate implicaii n patologia uman.

S a l m o n e l o z e l e reprezint o mare problem pentru toate rile, dincauza multiplelor surse de infecie animal rspndite n jurul omului. Morbiditateaprin salmoneloze este n prezent n cretere n toate rile, efectundu-se totodat un

transfer ntre ri i continente de variate specii de salmonele, favorizate de comerulinternaional de produse alimentare i de turismul n plin expansiune. Febra tifoid


17/87

dei n regres, poate totui oricnd s declaneze epidemii redutabile, cu ocaziaoricrei defeciuni de igien, mai ales n sectorul apei potabile i al alimentelor.

T u b e r c u l o z a nregistreaz o scdere progresiv i lent a morbiditii io scdere mai accentuat a mortalitii. B o l i l e v e n e r i c e , dup o perioad descdere important n urma campaniilor preventive i a utilizrii antibioticelor,

nregistreaz n cele mai multe ri o cretere ngrijortoare.

Infecii intraspitaliceti. Acestea reprezint o problem mondial de mareactualitate i nc nerezolvat a spitalelor - inclusiv cele moderne - i indiferent despecialitate (pediatrie, chirurgie, obstetric, oftalmologie etc). Infeciile de spital ...constituie una din cauzele majore ale morbiditii i mortalitii printre pacieniispitalizai i contribuie direct la creterea n spiral a costului spitalizrii

Aspecte noi ale patologiei infecioase. Patologia infecioas, ca i altemanifestri ale substanei vii, nu poate s rmn neschimbat, fiind supusvariatelor interaciuni, cu numeroi factori din natur . Asistm la o patologieinfecioas, mereu schimbat i actual, care trebuie cunoscut de fiecare, aa cum

se prezint n teren i care - dealtfel - trebuie s se oglindeasc i n crile despecialitate. Se realizeaz, astfel, n faa noastr acea patomorfoz a bolilorinfecioase, care trebuie urmrit cu atenie.

Dintre factorii, care au influenat n mod notabil n ultimele decenii, evoluiabolilor infecioase, se nscriu n primul rnd condiiile social-economice, de igien ide nutriie mult schimbate, n sensul ameliorrii, dar att de variate, n funcie desistemul social-economic al fiecrei ri. Se poate afirma c aceste condiii suntdecisive pentru orice progres sanitar, aplicarea numai a msurilor pur medicale,avnd un efect numai parial.

Se adaug apoi ali factori, ca: aciunile largi de imunizare specific (vaccinuri, anatoxine); chimioprofilaxia de mas (n tuberculoz, n malarie); utilizarea considerabil a unui mare numr de antibiotice, n scop

terapeutic sau profilactic.Perspective n patologia infecioas. Pentru viitor, se profileaz o serie de

aspecte i direcii de cercetare n domeniul infeciilor, de mare importan.Apariia de boli noieste o eventualitate de ateptat, fie cu noi, fie cu vechi

microorganisme, fr a putea ns preciza boala care va aprea, poate cu germenidin regnul animal, care constituie un rezervor al bolilor umane ; de asemenea, nupoate fi exclus crearea n laborator de noi germeni patogeni, ori de tipuri noi degermeni cunoscui, dar cu o patogenitate deosebit (prin manipulare genetic).

Domeniul boliloriatrogene este de ateptat, de asemenea, s creasc.Flora microbian normal a organismului (tabelul I)Flora normal a tegumentului este supus unor variaii, n funcie de

contactul cu mediul nconjurtor i de apropierea de orificiile cavitilor mucoasei.Temporar, tegumentul poate fi contaminat cu germeni coliformi, stafilococi patogenirezisteni la antibiotice etc.

Flora normal a mucoasei nazale const din: stafilococi aurii i albi,streptococi, corinebacterii, pneumococi i variate bacterii gramnegative.

Flora cavitii bucale i a faringelui este bogat n variai coci i baciligrampozitivi i gramnegativi, aerobi i anaerobi, fungi i uneori micoplasme.

Flora normal a tractului digestiv variaz dup segmente. La nivelul

esofagului, se ntlnesc temporar germeni nghiii odat cu saliva sau cu alimentele,in timp ce n st o-m a c, din cauza aciditii pronunate, flora microbian este practic


18/87

absent. n condiii de pH crescut (neoplasme), se pot instala n stomac bacili i apoicoci grampozitivi. Intestinul subire, avnd un mediu alcalin, permite existena unorvariai coci i bacili grampozitivi i gramnegativi. Flora colonului const, la sugar icopilul mic, din bacterii grampozitive, aerobe i anaerobe, care pot tri ntr-un mediucu pH acid (Lactobacillus bifidus). La copilul mare i la adult, colonul se populeaz

treptat cu o populaie microbian coliform, constnd din diferii bacili gramnegativi(enterobacteriacee, piocianic), anaerobi (Bacteroides, clostridii, enterococi, fungi etc).Bacteriile anaerobe sunt de peste 1 000 de ori mai numeroase dect bacteriileaerobe n colon, concentraia lor ajungnd la 10 -10 pe gram de materii fecale. Floradin colon mai poate cuprinde (temporar) i virusuri: enterovirusuri, rotavirusuri,adenovirusuri etc, care pot polua apele de canal, bazinele etc, n care ajungexcretele umane. Administrarea de antibiotice cu spectru larg, mai ales neomicin,face s scad considerabil populaia microbian din colon, dar dup 7-10 zile nceps se multiplice i s domine bacteriile rezistente (stafilococi, enterococi, proteu,piocianic, fungi).

Flora normal a vaginului (pH acid) este dominat de lactobacili (L.acidophilus = bacilii Dderlein), la care se adaug o flor mixt compus, n proporiivariabile, din coci, clostridii (Cl. perfringens), listerii i alte microorganisme.Predominena lactobacililor menine un pH acid vaginal, prin aciunea lor asupracarbohidrailor (glicogenul vaginal), asigurnd un mediu nefavorabil multiplicrii altorgermeni (patogeni). Mucusul cervical are o aciune bactericid, datorat lizozomului.

1.4. Ageni infecioiAgenii cauzali ai bolilor infecioase (microorganisme patogene) sunt foarte

numeroi, fiind astzi n cea mai mare parte bine studiai i cunoscui. n cele ceurmeaz, microorganismele patogene pentru om le vom prezenta, n ordineacrescnd a complexitii organizrii lor, n urmtoarele mari grupe: virusuri,chlamidii, micoplasme, rickettsii, bacterii, fungi, protozoare, metazoare.

VirusuriVirusurile, grup important de ageni infecioi pentru om, animale, plante i

chiar pentru bacterii (bacterio-fagi) sunt cele mai mici structuri biologice, care conincodificate ntr-un volum extrem de mic toate informaiile necesare pentrureproducere. Ele se deosebesc radical, prin cteva caractere importante, de celelaltemicroorganisme. Dup Lwoff, virusurile sunt entiti nucleoproteinice infectante,potenial patogene, posednd un singur tip de acid nucleic (ARN sau ADN), repro-duse din materialul lor genetic, incapabile de cretere i de diviziune prin fisiunibinare i lipsite de sistemul Lipmann (sistem enzimatic, care transform energiapotenial a substanelor nutritive n forme energetice, necesare pentru sinteza i

producia unei organizri specifice).Dimensiunea virusurilorvariaz de la 20 nanometri (nm), care aparine celormai mici virusuri (virusul poliomielitic i altele), la dimensiunea de 250-300 nm a pox-virusurilor (virusul variolic etc). Dimensiunea virusurilor nu poate stabili totui ofrontier fa de celelalte microorganisme (micoplasmele, chlamidiile, chiar unelebacterii sunt tot att de mari ct virusurile cele mai mari).

Filtrabilitatea este, de asemenea, un caracter uzual al virusurilor (dar care seconstat i la micoplasme i unele rickettsii).

Microflora normal a tegumentului i a unor mucoase

(combinat dup E. Pulaski; G. Bornside i colab., G. Sturza)


19/87

Denumirea germenilor Tegu-ment

Tractrespirator

Intestinsubire

Colon Vagin

Nas Cavitateabucal ifaringe

Bacterii grampozitiveCociStafilococi coaguloazopozitivi

+ + + + +

Stafilococi albi + + + + + +Streptococi beta-hemolitici (grupA)

Streptococi alfa-hemolitici (Str.viri-dans)

+ + + +

Streptococi grup D (enterococi) + + + +

Streptococi anaerobi + + + +Pneumococi +BaciliCl. perfringens

+ + + + 5%

Cl. tetani +Lactobacilus

c) anaerobi (Bifidobacterium)- aerobi (L. Acidophilus)

+ + + +

Difteroizi aerobi i anaerobi(Corynebacterium)

+ +

Micobacterii + +Bacterii gramnegativeEsch. Coli

+ + + +

Proteus + +Pseudomonas + + +Mimeae + + + +Klebsiella + + + +Aerobacter +Salmonella


20/87

Haemophilus + +Bacteroides + + + +Fusobacterium + + + Veillonella + + + Spirili + + + + +

Mycoplasma + + +Neisseria + +

FungiCandida albicans

+ +

Nocardia +Pityrosporum +

O alt clasificare ine seama de modul de transmitere, distingndu-seurmtoarele grupe:1. Virusuri respiratorii(adenovirusuri, rinovirusuri, virusul gripal etc).2. Arbovirusuri (virusuri transmise prin artropode, cuprinznd virusuri aparinndfamiliilor Togaviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae etc, care produc encefalite, febragalben, febrele hemoragice i alte boli).3. Enterovirusurisau virusuri de transmitere fecal-oral (virusul polio, hepatitic A,rotavirusuri, reovirusuri etc).4. Virusuri de transmitere venerian (virusul herpes 2 etc).5. Virusuri de transmitere prin inoculri i plgi(virusul rabic, virusul hepatitic B)


21/87

Calitile care confer bacteriilor aciunea de a produce boala sunt mul-tiple. Infeciozitatea este facultatea unui germen de a ptrunde ntr-un organismreceptiv i de a se multiplica In esuturile acestuia. Unii germeni dein o putereinvaziv deosebit, adic facultatea de a nvinge rapid aprarea local i de a

ptrunde n circulaia general (bacilii difterici i tetanici rmn cantonai lapoarta de intrare; ali germeni, care posed hialuronidaz, au o mare putereinvaziv, cum sunt streptococii beta-hemolitici). Patogenitatea reprezintcalitatea unui germen de a declana fenomene morbide n organismul-gazd.Patogenitatea nu este legat, n mod direct, de infeciozitate (sunt germeni cumare infeciozitate, dar cu patogenitate redus). Patogenitatea variaz, pentruacelai germen n funcie de starea de rezisten diferit, mai puternic sau mairedus a organismului-gazd, precum i de ali factori, ca asocierile microbienefavorizante sau antagonice etc. Capsula pe care o posed unele bacterii leconfer acestora o patogenitate crescut (probabil prin mpiedicarea fagocitozei).

Protozoare

Protozoarele sunt organisme unicelulare cu o structur celularcomplex. Un mare numr de protozoare sunt responsabile de boli umane.Astfel, dintre r i z o p o d e : amibele (Entamoeba histolytica); dintre f l a g e l a t e :Leishmania, Trypanosoma, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia; dintrec i l i a t e : Balantidium coli. Alte protozoare: genul Plasmodium, cu speciilemalariei umane, Babesia, Toxoplasma gondii.

Dup sediul principal al localizrii, protozoarele patogene pentru om potfi clasificate astfel:a) Protozoare intestinale (Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Giardialamblia etc).b) Protozoare care paraziteaz s n g e l e i organele hematopoietice (Plas-

modium, Babesia, Leishmania).c) Protozoare care afecteaz tractul genital (Trichomonas).d) Protozoare care afecteaz esuturi profunde (Toxoplasma, Pneumocystiscarinii).

MetazoareO serie de organisme pluricelulare (n general viermii), ca Trichinella

spiralis (agent al trichinozei), Schistosoma (agent al schistosomiazei),Ancylostoma duodenalis i Necator americanus (ageni ai ankilostomiazei),Paragonimus westermani (agent al paragonimiazei), Strongyloides (agent alstrongiloidozei) etc, sunt responsabile de boli extrem de rspndite pe planmondial (boli parazitare). Unele dintre aceste boli evolueaz ca o boal general,febril, de tip infecios, sever, altele sub form de localizare intestinal(helmintiazele) sau n diferite organe (cisticercoza, paragonimiaza etc).

1.5. Rezistena fa de infeciiFa de numeroi ageni infecioi care- nconjoar, organismul uman

se apr prin mijloace diverse, nespecifice i specifice i de potent variat, acror activitate reunit exprim capacitatea normal de aprare fa de infecie:rezistena fa de infecie (n conceptul cel mai larg). Termenul de imunitate are o

21


22/87

semnificaie mai restrns, cuprinznd numai factorii care confer rezisten laun factor infecios specific.

Starea de rezisten la infecii este expresia unui ndelungat proces deevoluie i de adaptare pe plan filogenetic, la care se adaug rezistena ctigat

n decursul vieii, n mod variabil, de fiecare organism, ca rezultat al ntlnirii cu

variai ageni infecioi din mediul nconjurtor.Prezentarea schematic a mecanismelor, care particip la reali-zarea rezistenei fa de infecii, este redat n tabelul urmator.

Rezistena fa de infecii

Rezistena nespecific Rezistena specific

Modalitti de realizare a imunitii specificeDup modul cum se obine, imunitatea specific antiinfecioas se clasi-

fic astfel:1. Imunitate natural, definit ca acea stare de rezisten nnscut,

genetic condiionat (imunitate de specie). Omul este refractar Ia infecia cuvariate microorganisme, care pot fi patogene numai pentru unele animale (deex., febra aftoas, distemper etc).

2. Imunitate ctigat,n mod activsaupasiv. Imunitatea activ survinedup boli infecioase sau dup infecii inaparente, sau n mod artificial prinimunizri active (vaccinri).

Imunitatea pasiv se realizeaz prin primirea de anticorpi produi de altpersoan sau specie. Exemple:- imunitatea transplacentar (sau i prin lapte) prezent la sugar n primele lunide via;- imunitatea pasiv obinut n mod artificial prin administrarea de seruri imune(seroprofilaxie, seroterapie), cu seruri de tip eterolog sau prin imuno-globulineumane. Imunitatea pasiv este temporar.

Tegument i mucoase

Integritate anatomic

Autosterilizare prin: detari de celule

pH acid

mucus

cili

lizozimConservarea

microflorei normale

IgA secretorie

(pe mucoase)

Fagocitoz

Microfage (poli-

nucleare)Macrofage

circulante

(mononucleare)

i fixe

(histiocite dinS.R.E.

Factori umorali

nespecifici

Complement(C1-C9)

Properdina

Opsonine

Limfokine

Factorul detransfer

Procesul inflamator(intervin i: histamina, serotonina,

kinine, prostaglandine)

Inter

fero

n

Factori

nutrii-

onali

Factori

endo-

crini

Activitate

nervoas

superi-oar

Factori

genetici

Imunitate umoral

(Imunoglobuline:

IgM, IgG, IgA iIgE)

Imunitate

celular

LimfokineLimfocite T

citotoxice

Celule K

22


23/87

CAPITOLUL 3CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR

GENERALITATI

3.1. DEFINIIEAntibioticele sunt substane naturale produse de diverse

microorganisme, cu efect antimicrobian asupra agenilor biologici patogeni pentru

om i animale.Chimioterapicele antimicrobiene sunt substane semisintetice sausintetice, cu efect selectiv inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru omi animale.

3.2. CLASIFICAREClasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene, funcie de

structura chimic:Antibiotice AB betalactamine

a. Dibactami

- Penami (peniciline):- Peniciline naturale;- Peniciline antistafilococice;- Aminopeniciline;- Carboxipeniciline;- Ureidopeniciline;- Amidinopeniciline.- Penemi - Carbapenemi- Cefeme (cefalosporine)- Carbacefeme.

b. Monobactami

c. Tribactami AB aminoglicozide - streptomicina, kanamicina, gentamicina,spectinomicina, neomicina, tobramicina, amikacina, netilmicina

AB macrolide - eritromicina, oleandomicina, spiramicina, roxitromicina,diritromicina, claritromicina, fluritromicina, azitromicina; sinergistine.

AB lincomocine (lincosamide) - lincomicina, clindamicina AB glicopeptidice - vancomicina, teicoplanina, daptomicina AB cu spectru larg- tetracicline, amfenicoli

23


24/87

Grupul rifampicinei

AB polipeptidice - polimixine i bacitracinaChimioterapice antimicrobiene:

a) Chinolone i fluorochinolone;b) Sulfamide antibacteriene;

c) Diaminopirimidine: trimetoprim;d) Derivai de nitrofuran;e) Derivai de chinolin;f) Derivai de imidazol;g) Derivai de formaldehidh) Alte structuri: acid mandelic, dapsona, mesalazina;i) Alte antimicrobiene: linezolid, spectinomicin, fosfomicin, acid

fusidic.

3.3. SPECTRUL ANTIMICROBIANTotalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic sau chimioterapie

reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Din punct de vedere al spectruluiantimicrobian, antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot ii clasificate n:- AB i CT cu spectru ngust de tip benzilpenicilin,active pe coci gram-

pozitiv, coci gram-negativ, bacilii gram-pozitiv;n aceast grup se ncadreaz i penicilinele antistafilococice;

penicilinele antipseudomonas; macrolidele de tip eritromicina; lincosamide:vancomicina, clindamicina.

- AB i CT cu spectru! ngust de tip streptomicin (streptomicina,gentamicina, amikacina, polimixinele, etc), active pe coci gram pozitiv, coci gramnegativ, bacili gram negativ;

- AB i CT cu spectru larg, de tip tetraciclin (tetracicline, cloramfenicol);

aminopeniciline; cefalosporine. Spectrul antimicrobian cuprinde; coci i baciligram pozitiv i gram negativ, spirochete, micoplasme, rickettsii, chlamidii.Spectrul antimicrobian iniial al antibioticelor i chimioterapicelor s-a

ngustat n timp prin dezvoltarea rezistenei diferitelor bacterii. Astfel, n prezent80% din tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la benzilpenicilin,majoritatea tulpinilor de bacili gram negativ i unele tulpini de bacili tuberculossunt rezisteni la streptomicin.

3.4. MOD DE ACIUNEAntibioticele i chimioterapicele antimicrobiene pot aciona asupra

microorganismelor patogene, bactericidsau bacteriostatic.Aciunea bactericid const n intoxicarea ireversibil a germenilor

microbieni la concentraiile minime inhibitorii (sau ceva mai mari) de ctrechimioterapice.Aciunea bactericid poate fi:

- bactericid absolut - afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza demultiplicare: polimixinele;- bactericid degenerativ - afecteaz germenii numai n faza de multiplicare :peniciline, cefalosporine, aminoglicozide.

24


25/87

Aciunea bacteriostatic const n inhibarea multiplicrii germenilor.Germenii potfi omori in vivo ca urmare a interveniei mecanismelor de aprareale organismului.

Au mecanism de aciune bacteriostatic: sulfamidele, tetraciclinele,cloramfenicolul, macrolidele, lincosamidele.

Aminoglicozidele i fluorochinolonele pot avea i un efect postantibioticantimicrobian, caracterizat prin meninerea efectului la concentraii minimesubinhibitorii (acest efect este datorat mpiedicrii sintezei proteinelor bacteriene ipermite administrarea acestor substane la intervale de timp mai mari dect celedeterminate de concentraia plasmatic eficace).

Mecanismele de aciune la nivelul celulei bacteriene sunt urmtoarele:a) aciune asupra peretelui celular (inhibarea sintezei peptoglicanului care

intru n constituia peretelui bacterian): betalactamine, vancomicin;b) aciune asupra membranei citoplasmatice (modific bariera osmotic a

membranei bacteriilor gram-negativ, care pierd constitueni citoplasmatici i mor) -polimixinele;

c) inhibarea sintezei proteice ribozomale prin legarea de subunitile:- 30S: tetracicline;- 50S: cloramfenicol, macrolide, lincosamide- interferena dintre subunitile 30S i 50S: aminoglicozide;

d) aciune la nivelul aparatului nuclear prin :- inhibarea ARN polimerazei ADN-dependent i blocarea sintezei ARN-mesagerurmat de scderea sintezei proteinelor ribozomale: rifampicina;- inhibarea ADN girazei bacteriene, enzim care supraspiralizeaz ADN, blocndastfel diviziunea celular: acidul nalidixic i fluorochinolonele;- aciune competitiv cu metaboliii omologi: cotrimoxazol;- efect toxic asupra ADN: metronidazol.

Antibioticele i chimioterapicele cu efect bacteriostatic la doze terapeutice suntutilizate n:- infecii uoare sau medii;- bolile ciclice cu tendin spontan la vindecare, deoarece dup oprireamultiplicrii bacteriilor organismul declaneaz mecanismele proprii de aprareantiinfecioas.

Antibioticele bactericide se utilizeaz n urmtoarele situaii:- infecii bacteriene cu focare greu sterilizabile (endocardite, osteomielite,tromboflebite, tuberculoz);- infecii bacteriene cronice sau cu tendin la cronicizare (angiocolite, pielonefrite,metroanexite, etc);- pacieni imunodeprimai.

3.5. REZISTENA LA ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICERezistena microbian reprezint capacitatea microorganismelor

patogene de a se menine n stare activ i de a se multiplica n prezena AB iCT. Rezistena poate fi:

25


26/87

a) Natural - este determinat genetic i reprezint capacitateamicroorganismelor de a se multiplica i dezvolta n prezena unui anumit antibioticsau chimioterapie.

Exemplu: bacilul Koch a fost i a rmas rezistent la benzilpenicilin.b) Dobndit - poate ii de natur genetic i negenetic..

Rezistena dobndit genetic, const n apariia i selectarea de germenirezisteni la AB i CT. Poate s apar prin transfer cromozomial (fenomen maipuin frecvent) sau prin transfer extracromozomial, prin achiziie de plasmide (celmai frecvent mecanism de apariie a rezistenei)

Rezistena prin transfer cromozomialare urmtoarele caracteristici:- mutaiile cromozomii survin spontan sau sunt induse de ageni mutageni;- mutaiile n genomul bacterian apar prin schimbarea unui singur nucleotid dinmolecula de ADN, sau prin transpoziia unor secvene mai mari de nucleotide;- se poate instala brusc, (independent de concentraia antibioticului sauchimioterapicului) sau lent, prin mutaii succesive (fenomen dependent deconcentraia antibioticului sau chimioterapicului).

Rezistena prin transfer extracromozomialare urmtoarele caracteristici:- transmiterea se face prin intermediul plasmidelor, care sunt elementeextracromozomiale (molecule circulante de ADN bacterian autonom) prezente ncitoplasm bacterian.

Transmiterea plasmidelor de ia o bacterie la alta se face prin:- conjugare - fenomen frecvent pentru bacili gram-negativi (E. coli, Serratia,Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas);- traducere prin intermediul bacteriofagilor (Staphilococcus aureus i unii colibacili);- transformare (materialul plasmidic este preluat direct de alt microorganism, nurma distrugerii unei bacterii).

Rezistena mediat plasmidic apare n urmtoarele grupe de AB i CT: beta

lactamine (peniciline, cefalosporine), macrolide tip eritromicin i lincosamide,aminoglicozide, antibiotice cu spectru larg, sulfamide antibacteriene i trimetoprim.Caracterul rezistenei poate fi ncruciat ntre grupe chimice diferite de AB i

CT.Rezistena de natur negenetic este dat de starea metabolic inactiv

(ex: existena bacteriilor sub form de persisteri", care pot supravieui n prezenachimioterapicelor bactericide, dei sunt sensibile la acestea (tuberculoz, lepr,bruceloz, infecii stafilococice) i de pierderea structurii int pentru unmedicament (ex: trecerea bacteriilor n form L (protoplati) lipsite de peretecelular care pot apare n cursul tratamentului cu peniciline sau cefalosporine).

Mecanismele biochimice ale rezistenei naturale i dobndite sunturmtoarele:a) producerea de enzime care inactiveaz AB i CT - cele mai numeroaseenzime inactivatoare sunt betalactamazele care desfac inelul betalactam albetalactaminelor, anulndu-le astfel aciunea antibacterian. Betalactamazele potfi:- exoenzime secretate de coci gram pozitiv (stafilococ), bacili gram pozitiv, cocigram negativ (inactiveaz penicilinele naturale, aminopenicilinele,carboxipenicilinele, ureidopenicilinele i cefalosporinele din generaia I).

26


27/87

- endoenzime produse de bacili gram negativ i care se mpart n 6 clase :- clasa I secretat de piocianic, Enterobacter, Serratia;- clasele II, III, IV, V - secretate de majoritatea celorlali bacili gram negativ aerobi;- clasa VI secretat de Bacteroides fragilis.b) scderea permeabilitii bacteriei pentru antibiotic la nivelul peretelui bacterian

sau membranei citoplasmatice;c) producerea de enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze,carboxipeptidaze), care limiteaz sau anuleaz aciunea antibacterian aantibioticului exercitat la nivelul enzimei int";d) alterarea intei extracelulare (prin modificarea proteinelor ribozomale);e) creterea sintezei de APAB, care anuleaz efectul de inhibare competitiv asulfamidelor.

3.6. FARMACOCINETICAB i CT difer ntre ele prin proprietile farmacocinetice, proprieti care le

influeneaz profilul farmacoterapic i farmacografic.

Absorbia i implicit biodisponibilitatea AB i CT pe diferite ci influeneazcalea de administrare a acestora. Administrarea oral este cea mai avantajoas ise preteaz a fi folosit n infeciile uoare i medii, dar nu toate substanele atingconcentraii plasmatice eficiente pe aceast cale. Astfel, din punct de vedere v.\gradului de absorbie dup administrare oral, AB i CT se clasific n:- Substane care se absorb bine oral i care pot i administrate pe aceast cale:

penicilina V, aminopenicilinele, penicilinele antistafilococice, unele cefalosporine,macrolidele, antibioticele cu spectru larg (tetracicline n special din generaia a II-a,amfenicoli), fluoro-chinolone, sulfamide antimicrobiene i asociaia trimetoprim-sulfamide.- Substane cu absorbie oral redus, inactive pe aceast cale (concentraiile

sistemice realizate sunt ineficace terapeutic): penicilinele antipseudomonas ipenicilinele active pe enterobacteriaceae, majoritatea cefalosporinelor dingeneraia II i III, carbapenemi, monobactami, aminoglicozide.

Transportul AB i CT n snge se poate face n form legat de proteineleplasmatice sau liber dizolvate n plasm. n cazul substanelor care se leag nprocent mare de proteinele plasmatice, latena aciunii i durata aciuniifarmacodinamice este mare.

Exemplu:Ceftriaxona, cefalosporin din generaia a III-a, se leag de proteinele

plasmatice n proporie de 90-95%, avnd un Tl/2 mediu de 7 ore, fapt carepermite administrarea de 1-2 ori pe zi comparativ cu cefoxitina, cefalosporin dingeneraia a Ii-a, care se leag de proteinele plasmatice n proporie de 73%, areun Tl/2 mediu de 0,75 ore i se administreaz de 3 ori pe zi (la interval de S ore).

Difuziunea n diverse esuturi i lichide biologice este caracteristic pentrufiecare substan. Realizarea i meninerea unei concentraii optime la loculinfeciei este un alt parametru important care trebuie cunoscut n cazul utilizrii ABi CT antimicrobiene.

27


28/87

Afinitatea electiv pentru un anumit esut imprim indicaiile terapeutice aleAB i CT, astfel: lincomicina se concentreaz electiv n esutul osos i datoritacestei particulariti se utilizeaz n tratamentul osteomielitei.

Difuziunea i concentrarea antibioticelor In anumite esuturi: bil, ciurinare, LCR, caviti seroase, focare septice nchise sau nevascularizate permite

utilizarea lor n infecii cu aceste localizri. Din punct de vedere al concentrrii laaceste niveluri, i alutilitii terapeutice, se disting:- AB cu difuziune i concentrare n form activa n vezica biliar: aminopenicilineleampicilina, amoxicilina), rifampicina, antibiotice cu spectru larg (tetraciclin,doxiciclina), cefalosporine din generaiile II i III (cefamandol, ceftriaxon,cefoperazon, etc);- AB cu concentrare urinar n form activ: sulfamide antimicrobiene,cotrimoxazol, chinolone i fluorochinolone, aminopeniciline, etc;- AB care difuzeaz n LCR i realizeaz, concentraii active: rifampicin,cloramfenicol, cefalosporinele din generaia a III-a, fluorochinolone.

n focarele septice nchise, AB nu ptrund, de aceea este necesar drenajul

chirurgical.Biotransformarea AB i CT se poate face la metabolii inactivi (pentrumajoritatea substanelor) sau la metabilii activi farmacodinamic (rifampicina icefalosporinele). Importan prezint faptul c inactivarea unor antibiotice, cumeste cloramfenicolul care se biotransform prin glucuronoconjugare n ficat, nu sepoate realiza la nou-nscut datorit imaturitii sistemelor enzimatice.

Administrarea lui la femeia nsrcinat sau la nou nscut poate produce sindromcenuiu letal.

Epurarea AB i CT pe cale renal ridic probleme n caz de insuficienrenal, deoarece n aceast situaie prin scderea clearence-ului renal, cretetimpul de njumtite i concentraia plasmatic poate crete pn la valori toxice.

n acest caz, dozele i intervalul dintre doze se stabilesc n funcie de valoareacreatininemiei sau n funcie de clearence-ul creatininei. n general, dozele sereduc n caz de insuficien renal, pentru:- aminoglicozide: streptomicin, gentamicin, amikacin, tobramicin, netilmicin;- antibiotice glicopeptidice: vancomicina, teicoplanina;- antibiotice polipeptidice: polimixina B, colistina.

3.7. FARMACOTOXICOLOGIEReaciile adverse produse de AB i CT se pot clasifica dup mecanismul

de producere n reacii adverse toxice, alergice i bacteriologice.

Reaciile adverse toxice simt datorate substanei active ca atare sau produilor

rezultai prin biotransformare i apar mai ales n condiii de supradozare absolutsau relativ. In aceast categorie de reacii adverse se ncadreaz: efecte ototoxiceproduse de AB aminoglicozidice i vancomicin; leziuni renale date de ABaminoglicozidice, vancomicina, polimixine, cefaloridin; efecte neurotoxice (cuconvulsii) care apar la administrarea unor doze mari de benzil-penicilin; icterprodus de sulfamide, rifampicin, eritromicin estolat; toxicitate hepatic dat detetracicline; toxicitate sanguin cu anemie aplastic produs de cloramfenicol isulfamide.

28


29/87

Reaciile alergice sunt produse frecvent de peniciline, cefalosporine,clindamicin i sulfamide antibacteriene i sunt favorizate de aplicarea locala pepiele i mucoase i de terenul individual atopic.

Alergia se poate manifesta prin erupii cutanate, inflamaii ale mucoaselor,febr, eozinofilie, oc anafilactic.

Reaciile adverse bacteriologice apar datorit perturbrii echilibrului floreibacteriene normale de ctre AB i CT, i constau n:- dismicrobism intestinal, care apare dup administrarea AB cu spectru larg(tetracicline, cloramfenicol) i const n distrugerea florei saprofite intestinale iselecionarea de germeni rezisteni. Se manifest prin enterit stafilococic,candidoze;- colita pseudomembranoas cauzat de colonizarea intestinului cu Clostridiumdifficile i care apare dup tratamentul cu clindamicin, lincomicin,aminopeniciline, cefalosporine; n aceste situaii apare i hipovitaminoz B i K.- bacterioliza masiv care apare n cazul utilizrii dozelor mari de AB la nceputulunui tratament i poate duce la oc, colaps. De exemplu, n tratamentul sifilisului

cu doze mari de: peniciline apare reacia Herxheimer, datorit endotoxineloreliberate prin liza treponemelor.AB i CT antibacteriene pot diminua rspunsul imun, datorit eradicrii

rapide a infeciei.

3.8. FARMACOTERAPIEAdministrarea AB i CT antimicrobiene trebuie s in cont de urmtoarele

aspecte:a) Alegerea medicamentelor se face n funcie de tipul i gravitatea

infeciei:- n infecii acute sau cronice este necesar identificarea agentului patogen pe

baza I antibiogramei;- n urgene (meningite, septicemii), antibioterapia se instituie naintea rezultatelorde laborator pe baza indicaiilor date de semnele clinice, cunotinele privindsensibilitatea agenilor patogeni ntlnii n mediul unde a aprut infecia, dateprivind frecvena localizrii infeciilor acute produse de diveri ageni patogeni.

b) De regul pentru tratarea unei infecii exist AB sau CT de primalegere (de elecie) i de alternativ dac medicamentul de elecie nu estesuportat de bolnav (exemplu: n cazul existenei unei alergii la betalactamine sealeg medicamente de alternativ: macrolide sau tetracicline). n tabelul nr. 3.1 suntindicate medicamentele de elecie (i de alternativ utilizate in principalele infeciiproduse de microorganisme;

c) Se pot folosi AB i CT bactericide sau bacteriostatice. Bactericidelesunt indicate n: infecii grave cu localizri greu accesibile; la persoaneimunodeprimate ca urmare a unor boli (HIV), sau ca urmare a unor tratamente(corticosteroizi, antitumorale, radioterapie); la bolnavi cu organism debilitat(btrni, nou-nscui, prematuri); infecii cu evoluie subacut.

Bacteriostaticele se utilizeaz n: infeciile uoare i medii, la persoane cusistem imun competent.

29


30/87

d) Bazele se aleg n funcie de localizarea infeciei, agenul microbian isensibilitatea lui la AB i CT, reaciile adverse ale medicamentului, particularitilebolnavului (insuficiena renal, hepatic, etc);

e) Se urmrete realizarea unei concentraii optime de AB sau CT lanivelul focarului infecios, innd cont de sistemul imun al organismului tratat

(competent sau deficitar) i de localizarea infeciei. Atenie deosebit se acord ncazul organismelor imunodeprimate la care este necesar realizarea uneiconcentraii mari de AB sau CT i infeciilor cu localizare meningeal i n esuturicu vascularizaie redus (ochi, prostat). De exemplu, n meningite bacteriene,cloramfenicolul traverseaz bariera hematoencefalic, penicilineleantistafilococice, clindamicin i lincomicin difuzeaz ia nivelul oaselor i suntutile n osteomielite stafilococice.

f)pH-ul optim la locul infecieieste influenat de proprietile fizico-chimiceale unei substane. De exemplu penicilinele, acidul nalidixic, nitrofurantoina, sunteficace la pH uor acid 5,0 6,5; aminoglicozidele, macrolidele i lincosamidelesunt eficace la pH alcalin 7,5-8,5.

g) Calea de administrare i forma farmaceutic sunt condiionate delocalizarea i gravitatea infeciei, de particularitile farmacocinetice ale substanei,de starea fiziologica sau patologic a bolnavului. Calea de administrare oral estecea mai comod i este utilizat n cazul infeciilor uoare i medii. n acest cazsunt preferate AB i CT cu biodisponibilitate oral bun cum ar fi: aminopeniciline,macrolide, tetracicline din generaia a doua, fluorochinolone etc. n infecii severe(septicemii, endocardite, abcese cerebrale) administrarea se face injectabil. Deasemenea B i CT cu biodisponibilitate oral mic: aminoglicozide, vancomicin,cefalosporine din. generaia II i III, imipenem, aztreonam se administreazparenteral. In cazul administrrii parenterale se ine cont de incompatibilitile carepot aprea la asocierea in vitro a dou substane medicamentoase.

h) Durata tratamentuluieste influenat de situaia clinic. De exemplu ngonoree necomplicat se poate administra o singur doz de spectinomicin, 2gi.m iar n osteomielite stafilococice durata tratamentului este de 6 sptmni.

i) Utilizarea AB i CT n sarcin se face cu pruden, deoarece multesubstane traverseaz bariera placentar realiznd concentraii mari n lichidulfetal. Este contraindicat administrarea de:- aminoglicozide (streptomicina i kanamicina), datorit potenialului nefrotoxic iototoxic;- tetracicline, deoarece se acumuleaz n oase i mugurii dentari, producndtulburri de cretere i colorarea dinilor; pentru mam sunt hepatotoxice;- amfenicoli, deoarece pot produce leucopenie reversibil, aplazie medularireversibil la ft i sindrom gri la nou-nscut;- fluorochinolonele, deoarece n studiile efectuate pe animale de laborator s-adovedit acumularea lor n cartilajele de cretere, ceea ce antreneaz artropatiiireversibile;- sulfamidele antimicrobiene, n primul trimestru de sarcin s-au dovedit a fiteratogene la animale de laborator, iar n ultimul trimestru pot producehiperbilirubinemie cu icter nuclear i hemoliz la nou-nscui cu deficit n glucozo 6fosfat dehidrogenaz.

30


31/87

j) Utilizarea AB i CT local (topic) este utila n infecii cutanate idermatoze infecioase, arsuri infectate, infecii bacteriene ale cilor aerienesuperioare (sub form de aerosoli), instilaii locale. Pentru a putea fi utilizat topic,un AB sau CT trebuie s ndeplineasc anumite condiii:

- s nu fie iritant pentru esuturi;

- s nu prezinte capacitate alergizant mare;- rezistena s se instaleze rar;- spectrul antimicrobian s fie ct mai larg;- s nu se absoarb sistemic dup aplicarea local pe piele sau pe

mucoase.

3.9. ASOCIEREA AB I CTDe regul asocierea AB i CT antimicrobiene se face doar n infecii

grave, avnd ca scop lrgirea spectrului antimicrobian, potenarea efectelorantibacteriene, ntrzierea instalrii rezistenei : Situaii n care este necesar asocierea AB i CT:

a) Infeciile acute, severe, cu germeni neidentificai (numai pn laizolarea, identificarea i stabilirea sensibilitii germenului) impun asocieri care sacopere un spectru antibacterian ct mai larg.

b) n infeciile severe multimicrobiene (2-3 germeni, eventual germeniaerobi i anaerobi) spectrul asocierii trebuie s fie ct mai larg. Exemplu: nperitonita prin perforaie intestinal, agenii cauzali sunt bacili gram negativ aerobi(enterobacteriaceae) i germeni anaerobi (Bacteroides fragillis). n acest caz seasociaz un chimioterapic activ pe anaerobi cum ar fi clindamicina, metronidazol,carbenicilin sau ticarcilin i o aminoglicozid activ pe enterobacteriaceae.

c) Pentru potenarea efectului antimicrobian n scopul sterilizrii focarelorgreu accesibile i mpiedicarea selectrii de mutani rezisteni. De exemplu,

asocierea penicilin G + streptomicina n endocardita cu Str. viridans; izoniazid +rifampicin + etambutol n TBC.d) Pentru obinerea vindecrii i sterilizrii n boli transmisibile grave sau

cronicizate. n pest, tularemie, bruceloz se asociaz tetraciclin + streptomicina+ cotimoxazol.

e) Pentru prevenirea micozelor postantibiotice n tratamentul cu AB cuspectru larg se asociaz tetraciclin cu nistatin.

Dezavantajul asocierilor const n apariia de microbi multirezisteni,creterea frecvenei de apariie a reaciilor adverse alergice i toxice, cretereaincidenei suprainfeciilor i a costului tratamentului. Regulile asocierii AB i CT antimicrobiene, sunt urmtoarele:

- AB i CT cu aciune degenerativ bactericid: penicilinele,cefalosporinele, streptomicina, se pot asocia ntre ele, rezultnd un sinergism deadie sau de potenare.

- AB i CT bactericide absolute, polimixinele, pot fi asociate ntre ele, darnu se asociaz deoarece crete riscul reaciilor adverse;

- AB i CT cu acelai tip de reacii adverse (ototoxice, nefrotoxice, toxicehematologice, etc.) nu se asociaz ntre ele deoarece crete riscul reaciiloradverse);

31


32/87

- asocierea AB i CT degenerativ bactericide cu cele bactericideabsolute este util, deoarece apare un sinergism de potenare;

- asocierea AB i CT cu aciune degenerativ bactericid cu AB i CTbacteriostatice nu se face deoarece apare antagonism.

32


33/87

CAPITOLUL 4

CLASE DE ANTIBIOTICE

4.1. PENICILINE

BAZE FARMACOLOGICEStructur chimicPenicilinele (penamii) sunt antibiotice naturale sau de semisintez care

aii ca nucleu comun acidul 6-aminopeniciiinamic. Acesta este format dintr-un ineltiazolidinic i un inel beta-lactamic, de aici provenind denumirea de antibioticebeta-lactamice.

ClasificarePenicilinele se pot clasifica, dup origine, n:

Peniciline naturale, care dup calea de administrare pot fi:

a) Injectabile:- cristalizate: benzilpenicilina;- sruri cu aciune retard (peniciline depozit): procainbenzilpenicilina,

benzatin-benzilpenicilina;b) Orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina

Peniciline de semisintez, care dup spectrul antimicrobian se potsubclasifica n:

a) Peniciline antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina,flucloxacilina, nafcilina;

b) Peniciline cu spectru larg (aminopeniciline) :- substane active ca atare: ampicilina, amoxicilina, epicilina, ciclacilina;

- prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina;c) Peniciline active fa de Pseudomonas:- carboxipeniciline: carbernicilina, ticarcilina;- ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina;d) Peniciline active fal de enterobaderiacee:- amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilina.

33


34/87

Spectrul antimicrobian difer n cadrai diverselor grupe de penicilineastfel:

a) Peniciline naturale (benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina) au spectrurelativ ngust care cuprinde:

- coci grampozitiv, mai puin stafilococul penicilinazosecretor;

- coci gramnegativ;- bacili grampozitiv;- spirochete: treponema i leptospira;- actinomicete.b) Peniciline antistafilococice - au spectrul antimicrobian asemntor

penicilinelor naturale cu dou excepii:- sunt active pe stafilococi penicilinazosecretori;- activitatea pe ceilali germeni este mai slab comparativ cu

benzilpenicilina.c) Peniciline cu spectrul largii, aminopeniciline, (ampicilina, amoxicilina)

au spectrul asemntor benzilpenicilinei, dar cuprind n plus bacili gramnegativ

(excepie Pseudomonas la care majoritatea tulpinilor au devenit rezistente).d) Peniciline active pe Pseudomonas cuprind n spectrul antimicrobian:- bacterii grampozitiv (coci i bacili);- bacili gramnegativ, inclusiv majoritatea tulpinilor de Pseudomonas

aeruginosa.

34


35/87

Denumirea RI. Peniciline naturale - sensibile la beta-lactamaz

Penicilina G

Penicilina V

II. Peniciline de semisintezPeniciline: antistafilococice

Meticilina

Izoxazolilpeniciline:

Oxacilina (R1 = R2 = H)Cloxacilina (R1 = CI; R2 = H)Dicloxacilina (R1 = R2 = CI)

Nafcilina

Peniciline cu spectru lrgit

Aminopeniciline:Ampicilina(R1 = H)Amoxicilina (R1 = OH)

Spectrul antimicrobian

e) Peniciline active fa de enterobacteriacee au spectru! antimicrobianngust care cuprinde numai acest tip de bacterii.

Mecanismul aciunii antibacterieneMecanismul aciunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ,

penicilinele fiind active numai n faza de proliferare a germenilor.

La nivel molecular, mecanismele de aciune posibile sunt: legare de proteinele membranare PBP (penicilin binding proteins), careservesc drept receptori specifici pentru beta-lactamine. Aceste proteinevariaz n cadrul diferitelor grupe de bacterii, dar conin n structura lortranspeptidaze care intervin n formarea peretelui bacterian i implicit aseptului n cursul diviziunii. legarea covalent a penicilinelor de transpeptidazele care asigursoliditatea peretelui bacterian;

35


36/87

activarea unor enzime autolitice: autolizine, mureinhidrolaze.Rezistena bacterianRezistenta bacterian la peniciline poate fi:a) natural - imprimat de caracteristicile genetice ale

microorganismelor

Exemplu: bacili gram-negativi posed o membran fosfolipidic situatla suprafaa exterioar a peretelui celular prin care penicilinele naturale nu potptrunde pentru a se lega de receptorii specifici PBP. Penicilinele cu spectrul larg(ampicilina, amoxicilina), penicilinele antipseudomonas (carbenicilina) aumolecula hidrofil i pot fi active pe aceste microorganisme.

b) dobndit, care apare prin mai multe mecanisme: prin secreie de beta-lactamaze (penicilinaze), enzime care desfac

legtura amidic din inelul beta-lactamic, inactivnd astfel antibioticul;Exemple: Stafilococul auriu secret extracelular o penicilinaz care

inactiveaz benzilpenicilina (enzima litic este inductibil, mediat plasmidic);beta-lactamazele din clasa 3, enzime constitutive, mediate plasmidic de diferite

clase de bacterii gram-negative: Enterobacteriaceae, H. influenzae,Pseudomonas aerugionosa i Neisseria gonorrhoeae i cele din clasa a 4-asecretate de Klebsiella duc la instalarea rezistenei acestor germeni; prin modificarea receptorilor membranari specifici:

Exemplu: pneumococii rezisteni la peniciline prezint proteinereceptoare modificate care nu mai pot lega antibioticul.

FarmacotoxicologieReaciile adverse provocate de peniciline sunt:a) Reacii alergicePenicilinele au potenial alergizant foarte mare, frecvena reaciilor

alergice fiind de 1-10% din bolnavii tratai cu peniciline.

Manifestrile alergice cele mai frecvente sunt urticarie i eritem cutanat(aproximativ 60% din totalul reaciilor alergice). La bolnavi cu mononucleozinfecioas i mai ales n cazul administrrii ampicilinei apar rash cutanat, eritemscarlatiform, morbiliform, maculopapulos. Reacii alergice mai rare, sunt: erupiipurpurice, buloase, sindrom Stevens- Johnson, boala serului, nefrit interstiial;cea mai grav reacie alergic este ocul anafilactic i are frecvena de 0,02%-10% din cazuri (evoluia este letal).

Riscul de apariie a reaciilor alergice este crescut n urmtoarelecondiii:

- administrarea antibioticului la persoane cu antecedente alergice;- benzilpenicilina are capacitatea antigenic foarte mare, imprimat de

substana ca atare, sau datorat impuritilor coninute;- procainbenzilpenicilina elibereaz procaina cu potenial alergizantcrescut;

- ampicilina este puternic sensibilizant producnd frecvent erupiicutanate;

- aplicarea local pe tegumente sau mucoase crete riscul alergiilor;-administrarea parenteral (mai ales intravenoasa) prezint cel mai mare

risc de declanare a reaciilor adverse;

36


37/87

- terenul alergic i astmul bronic sunt factori favorizani.Capacitatea antigenic a penicilinelor este datorat att moleculelor de

antibiotic, dar mai ales a unor metabolii care funcioneaz ca haptene (antigeneincomplete) i se leag covalent de proteine, formnd antigene complete.

Aceti metabolii sunt:

Peniciloilamida (prin desfacerea inelului beta-lactamic se formeazradicalul penicil-oil), considerat determinant antigenic major - esteimplicat cel mai frecvent n sensibilizare;

Acid penicilanic, acid peniciloic, considerai determinani minori",care determin mai rar sensibilizare.

Ambele tipuri de metabolii determin reacii alergice grave de tipulocului anafilactic.

b) Reacii adverse toxice:- convulsii la doze mari (40-80 milioane UI/i.v./zi);- hepatit (oxacilin);- nefrit (meticilin);

- hemoragii (carbenicilina, datorit efectului antiagregant plachetar);- granulocitopenie (meticilin, nafcilin);Convulsiile sunt favorizate de leziuni SNC i de hiponatremie. La

administrare i.v. de doze mari de benzilpenicilina potasic, efectul toxic poate fidatorat i cationului de potasiu (20 000 000 UI conin 35mEq potasiu) i mai ales

n prezena unei insuficiene renale.c) Efect iritant local:- la administrare i.v. poate apare flebita local;- la administrare i.m. apar dureri la locul injeciei.d) Reacia Herxheimer - apare n primele zile de tratament al sifilisului,

cu penicilin. Manifestrile sunt: febr, frison, mialgii, artralgii, reactivarea

leziunilor sifilitice. Evoluia poate fi letal. Aceste fenomene apar ca urmare adistrugerii unei cantiti mari de treponeme i a eliberrii unor cantiti mari deendotoxine.

Pentru evitarea acestei reacii se recomand nceperea tratamentului cucantiti mici de antibiotic.

e) Favorizarea suprainfeciilor, dup administrarea oral a penicilinelorcu spectru larg, ca urmare a modificrii florei intestinale n cazul administrriiorale. Se pot dezvolta microorganisme rezistente: stafilococi, Candida,Pseudomonas care pot produce enterit.

37


38/87

PENICILINE NATURALE CRISTALIZATE INJECTABILEBENZILPENICILINA

Fcin.:Benzilpenicilina este inactivat de acidul clorhidric din stomac,

biodisponibilitatea oral fiind foarte redus. Dup administrare i.m. ca saresodic sau potasic se absoarbe rapid, realiznd concentraii plasmatice maximen 15-30 minute.

Concentraiile sanguine active se menin 6 ore. Tl/2 este 30 minute - 1or. Legarea de proteinele plasmatice este medie, 50-60%. Are distribuie bun

n esuturi (Vd = 0,35 l/kg), mai puin n SNC i esuturile nevascularizate(cornee, esuturi necrozate). n meningite poate realiza n L.C.R., concentraii de5-10% din concentraia plasmatic (la doze terapeutice mari acestea pot fieficace). Traverseaz placenta. Trece puin n laptele matern.

Eliminarea se face renal, predominant prin secreie tubular (80%) ifiltrare glomerular (20%). Concentraia urinar este de 50-100 de ori mai mare

dect cea plasmatic. Secreia tubular activ poate fi interferat de aciziiorganici: probenecidul i scade eliminarea, crescndu-i nivelul plasmatic.Eliminarea este redus la nou-nscui (n special la prematuri) i la

btrni. n insuficiena renal crete T1/2, ajungnd n anurie la aproximativ 10ore.

Epurarea hepatic este redus, metaboliii fiind inactivi terapeutic.Cantiti mici se elimin biliar:

Fdin.:Spectrul antibacterian este relativ ngust i cuprinde:- coci grampozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi

penicilinazonegativi;- coci gramnegativ: gonococi, meningococi;- bacili grampozitiv: bacii difteric, bacii crbunos, clostridii anaerobe;- spirochete: treponema;- actinomicete.Mecanismulde aciune este bactericid degenerativ.Rezistena apare n special prin producerea de beta-lactamaze produse

de ctre coci gram pozitiv (Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis);o parte din tulpinile de gonococi iniial sensibili au devenit rezistente.

Ftox.:Reaciile adverse produse de benzilpenicilina sunt:- Convulsii mai ales la administrare intrarahidian;- Sensibilizare dup administrri repetate, n contact cu tegumentele sau

mucoasele;- Reacii alergice: oc anafilactic, boala serului, astm bronic, edem

angioneurotic, dermite de contact (alergia este ncruciat cu penicilinele desemisintez i cu cefalosporinele);

- Reacia Herxheimer, dup doze mari de ia nceputul tratamentului nluesul visceral sau recurent;

38


39/87

- Anemie hemolitic n cazul folosirii de doze mari, cure prelungite;- Nefrit interstiial i necroz tubular ia administrare n perfuzie i.v., n

doze mari;- Locale: dureri la locul injectrii i.m., infiltraii nodulare, abcese,

flegmoane (soluiile nesterile); tromboflebite dup perfuzii i.v., prelungite.

Fepid.:Este contraindicat administrarea penicilinelor n caz de alergie, aplicarelocala pe tegumente i mucoase (crete riscul alergizant), infecii cu germenirezisteni (mai ales stafilococ penicilinazopozitiv).

Fter.:Este antibiotic de elecie n:- infecii cu pneumococ: pneumonii, meningite, septicemii;- infecii cu streptococ hemolitic: angine, erizipel, scaii a tin, infecii

puerperale, otit, mastoidit, septicemii;- endocardit lent cu streptococ viridans, endocardit enterococic;- infecii cu meningococ: meningit, meningococemie;

- actinomicoz;- crbune, gangrena gazoas, tetanos, difterie;- lues;- profilactic n reumatismul poliarticular acut, plgi zdrobite (tetanos,gangrena gazoas);Fgraf.:Se administreaz cel mai frecvent i.m. profund, sau i.v. n perfuzie.

Soluia se prepar extempore n ser fiziologic steril. Nu se asociaz cu altemedicamente n aceeai sering. Iu perfuzii se evit soluiile acide (glucoza 5%)sau alcaline. Stabilitatea n soluie este de maxim 24 ore la frigider (+4C).

Adult, n infecii moderate 1-2 milioane UI/zi; n infecii grave 2-20

milioane UI/zi, fracionat la 4-6 ore.Nou-nscut, doua uzual i.m. sau i.v. este 60 000 UI/kg/zi sau 1 milionUI/kg/zi n 2 prize (la interval de 12 ore) n primele sptmni de via i n 2-3prize n sptmnile 2-4 de via.

Sugar, n infecii uoare i medii doze uzuale i.m. sau i.v. 40 000-100000 UI/kg/zi; n infecii severe 200 000-400 000 UI/kg/zi pn la 1 milion UI/kg/zi.

n 4-6 prize.Copil mic, n infecii medii doza uzual i.m. sau i.v. 40 000-60 000

UI/kg/zi; n infecii severe 400 000-500 000 UI/kg/zi n 4-6 prize.Pentru administrare local intrapleural sau intrapericardic 50 000-200

000 UI, folosind soluii 2000-5000 UI/ml.Interaciuni:Probenecid crete efectul antimicrobian al penicilinei G, deoarece

diminua secreia tubular activ a antibioticului.

39


40/87

PENICILINE INJECTABILE CU EFECT RETARDPROCAINBENZILPENICILINA

Fcin.:Este o sare cristalin a benzilpenicilinei cu procaina care se folosete n

suspensie apoas.Administrat i.m. se absoarbe lent de la locui injeciei, pe msuradizolvrii, fiind un preparat cu aciune retard.

Doza de 300 000 UI administrat i.m. (ca suspensie apoas) realizeazo concentraie plasmatic maxim de 1,5 UI/ml dup 2-5 ore. Concentraiileactive se menin 24 ore.

Fdin.:Spectrul antimicrobian este al penicilinei G, dar nivelurile plasmatice

sunt reduse i variabile i nu pot controla injeciile severe sau infeciile cugermeni mai puin sensibili.

Ftox.:

Reaciile adverse sunt comune cu benzilpenicilina, la care se adaug iriscul alergizant al procainei.Ftcr., Fgraf.:Este util n tratamentul infeciilor uoare sau moderate cu germeni

sensibili la penicilina G i pentru profilaxie: faringite streptococice i scarlatin i.m. 600 000 UI o dat/zi timp de 10zile; uretrit gonococic necomplicat i.m. 4,8 milioane Ui/zi; sifilis recent 1 200 000 UI/zi timp de 10 zile.

Prepararea suspensiei se face imediat naintea administrrii (apdistilat sau ser fiziologic). Administrarea se face i.m. profund.

BENZATINBENZLLPENICILINA

Fcin.:Este o sare a benzilpenicilinei cu dibenziletilendiamina, cu caracter

retard, utilizat ca suspensie apoas. Realizeaz niveluri plasmatice prelungite,dar joase, frecvent variabile, acestea fiind eficace doar pe germeni foartesensibili.

Dup o doz de 1,2 milioane UI administrate i.m. ca suspensie apoas,concentraia plasmatic maxim este 0,2 UI/ml la 6-12 ore. Nivelul plasmaticactiv se menine 3-4 zile (cu variaii n funcie de preparat).

Fdin.:Spectrul antibacterian este identic cu cel ai penicilinei G (activitatea esteredus datorit concentraiei plasmatice reduse).

Reaciile adverse alergice sunt mai rare ca ale benzilpenicilinei (frecventproduce boala serului).

Datorit persistenei n organism (are caracter retard) manifestrile clinicepot fi grave.

40


41/87

Local produce la locul injeciei i.m. durere, noduli, induraii (mai ales lacopii care au masa muscular redus i la administrarea n acelai loc).

Fepid.:Este contraindicat administrarea benzatinbenzilpenicilinei, n

urmtoarele cazuri:

- infecii cu germeni puin sensibili;- infecii grave care necesit niveluri plasmatice ridicate debenzilpenicilina;

- antecedente alergice;- copii sub 3 ani sau mai mari daca au mas muscular redus.Fter. i Fgraf.:Este indicat n tratamentul infecilor uoare cu germeni sensibili la

benzilpenicilin i pentru profilaxie. Se administreaz n: Faringit streptococic i scarlatin 1 200 000 UI o singur injecie; Pentru profilaxia infeciei streptococice la bolnavi cu reumatism

poliarticular acut 1.2 milioane UI o dat pe sptmn;

Sifilis, 2 400 000 UI i.m. la intervale de 4-5 zile; 2 doze pentru profilaxien sifilisul primar seronegativ; 3 doze n sifilisul primar seropozitiv; 5 dozen sifilisul secundar recent i sifilis tardiv fr afectare nervoas icardiac.Prepararea suspensiei se face imediat naintea administrrii.

Administrarea se face imediat, i.m. profund cu ac gros.

PENICILINE ORALEFENOXIMETILPENICILINA (Penicilina V)

Fcin.:

Se administreaz oral ca sare de potasiu sub form de comprimate sauca sare a benzatinei sub form de sirop.Este relativ stabil la aciunea acidului clorhidric din stomac, avnd o

biodisponibilitate oral medie de 50%. Alimentele i scad absorbia, datorit legriide proteinele alimentare. Este preferabil ca administrarea s se fac pe stomaculgol. Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de aproximativ 80%. T1/2este aproximativ 45 minute.

Eliminarea este predominant renal.Fdin.:Spectrul antimicrobian este similar penicilinei G, dar concentraiile

plasmatice reduse permit utilizarea ei numai n infecii uoare i medii cu germeni

foarte sensibili.Fter.:Este indicat n infecii uoare: faringite, otite, sinuzite mai ales la copii i

pentru profilaxie.Fgraf.:

Aduli, oral (pe stomacul gol) 400 000-1 milion UI/kg/zi la 4-6 ore. Nou-nscut, 50 000 UI/kg/zi n 2-3 prize. Sugar i copil pn la 6 ani, 50 000-200 000

41


42/87

UI/kg/zi n 4 prize. Copil peste 6 ani, 1-10 milioane UI/zi la 4-6 ore. Profilaxiareumatismului 800 000 UI/zi, n 2 prize.

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICEFarmacocinetic

Proprietile farmacocinetice difer n cadrul grupei, astfel: Absorbia:- izoxalilpenicilinele (oxacilina, cloxacilina, etc.) sunt active dup administrareoral, fiind relativ stabile la aciune acidului clorhidric din stomac.Biodisponibilitatea oral este totui redus datorit absorbiei pariale i variaz

ntre 30% la oxacilin i 50-85% la dicloxacilin. Proteinele alimentare leagpenicilinele antistafilococice (90-96%), de aceea se administreaz cu 30 minute

nainte de mas sau la 3 ore dup mese.- nafcilina are absorbie digestiv incomplet i neregulat din intestin;- meticilina nu este activ oral, deoarece este degradat de acidul clorhidric dinstomac;

Legarea de proteinele plasmatice este mare: 90-96%; T1/2 este scurt,aproximativ 30- 60 minute; Difuziunea n esuturi este bun, cu realizarea de concentraii active

terapeutic n lichidul peritoneal, pleural, pericardic, sinovial, oase. Trec prinplacent i n laptele matern. Nu realizeaz concentraii active n lichidulcefalorahidian;

Epurarea se face predominant pe cale renal (realizeaz n urinconcentraii mari) i prin metabolizare (oxacilina i nafcilina).

n insuficiena renal apare tendina de cumulare (la un clearencecreatinin mai mic de 15 ml/min) datorit scderii eliminrii i legrii de proteineleplasmatice.

FarmacodinamieClasificare- Meticilina (capul de serie, scoas n prezent din uz datorit

nefrotoxicitii mari);-Nafcilina;- Izoxalilpeniciline: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilin, flucloxacilina.Mecanismul de aciune este bactericid degenerativ.Spectrul antimicrobian este asemntor benzilpenicilinei, cu urmtoarele

deosebiri:a) sunt active pe stafilococi secretori de beta-lactamaz, deoarece au n

molecul catene laterale voluminoase rezistente la aciunea hidrolitici a acestor

enzime. Aciunea asupra stafilococului auriu este sinergic cu cea aaminoglicozidelor;b) pe ceilali germeni (coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram

pozitiv, treponeme) activitatea antimicrobian este mai slab. Staphilococcusaureus i Staphilococcus epidermidis au dezvoltat rezisten la meticilina (acetigermeni sunt rezisteni la toate penicilinele, cefalosporinele, streptomicin,tetracicline).

42


43/87

Penicilinele antistafilococice sunt indicate exclusiv n tratamentulinfeciilor cu aceti germeni.

Rezistenta bacterian poate fi datorat:a) incapacitii antibioticului de a ajunge la locul de aciune;b) deficitului de receptori specifici de la nivelul membranei citoplasmatice

bacteriene.FarmacotoxicologieReaciile adverse produse de penicilinele antistafilococice sunt:- Tulburri digestive: grea, vom, diaree (mai ales pentru preparatele

orale), rar enterocolit pseudomembranoas;- Hepatice: creterea transaminazelor, icter colestatic;- Snge: leucopenie;- Renale: nefrit alergic sau toxic;- SNC: convulsii ia doze foarte mari i n prezena insuficienei renale;- Reacii alergice (riscul de oc anafilactic este mic).

ReprezentaniOXACILINA

Fcin.:Biodisponibilitatea dup administrare oral este aproximativ 33%,

datorit absorbiei intestinale redus. Legarea de proteinele plasmatice este maimare de 90%. Are difuziune buna n esuturi. T1/2 este scurt.

Epurarea se face prin metabolizare (45% din doza administrat) i renal(46% din doz).

Fdin.:Spectrul antimicrobian este comun penicilinelor antistafilococice.

Fter.:Este indicat exclusiv n tratamentul infeciilor stafilococice.Fgraf.:Se administreaz oral i injectabil. Aduli, oral 2-3 g/zi (pn la 6 g/zi) n

4-6 prize.Nou-nscut 20-30 mg/kg/zi.Sugar i copil mic 50-80 mg/kg/zi (pn la 100-200 mg/kg/zi) n 4 prize.

Administrarea oral se face de preferin pe stomacul gol n afeciuni uoare saumedii;

I.m. sau i.v., la aduli 2-12 g/zi fracionat la 4-6 ore, iar la copii 100-300mg/kg/zi.

Soluia se prepar imediat nainte de administrare, cu ap distilatsteril. Nu se asociaz cu alte medicamente n aceeai sering.

43


44/87

CLOXACILINA

Fcin.:Are biodisponibilitate oral mai mare comparativ cu oxacilina (43%).

Epurare mai ales renal i prin metabolizare (se metabolizeaz aproximativ 20%

din doza administrat).Fgraf.:Se administreaz oral sau i.m., ca sare sodic n infecii stafilococice.

Adult 250-500 mg la 6 ore. Copii (cu greutate mai mic de 20 kg), doza este de50 mg/kg/zi.

DICLOXACILINA

Fcin.:Biodisponibilitatea dup administrarea oral este de 50-85%. Nivelurile

plasmatice eficace se menin 6 ore. Epurare predominant renal.

Fgraf.:Administrat oral sau i.m., ca sare sodic n infeciile stafiloco

Date post:	03-Apr-2018
Category:	Documents
Upload:	grigorescucristina
View:	262 times
Download:	1 times

Antibioticele Beta Lactamice

Documents