7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

1/25

Mecanisme de rezistenta

1.Producerea de enzime

care distrug

si/sau modifica AB

Ex.

- beta-lactamaze,- enzime care modifica

aminoglicozidele

2. Scaderea permeabilitatii

membranei3. Eflux activ al antibioticului

din celula bacteriana

4. Modificarea tintelor

antibioticelor

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

2/25

Exemple mecanisme de rezistenta

(1) Producere de enzime care inactiveazasau distrug antibioticul

Beta-lactamaze

Principalul mecanism de actiune al antibioticelorbeta-lactam

S.aureus rezistent la penicilina

E.colirezistent la ampicilina

(2) Producere de enzime care modificaantibioticul

Aminoglicozide, cloramfenicol

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

3/25

Exemple mecanisme de rezistenta

Enzimele inactivatoare care

degradeaza antibioticul efectiv sau il

fac inactiv

Enzime blocante carea ataca lanturile

laterale ale antibioticului, blocandu-l

functional

Ex. Unele Beta-lactamaze

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

4/25

Mecanisme de rezistenta

(3) Pompe de eflux:

universale

specifice

Quinolone, tetracicline, cloramfenicol

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

5/25

Mecanisme de rezistenta

(3) Pompe de eflux:

Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara

care pompeaza antibioticul in afara celulei bacteriene.

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

6/25

Mecanisme de rezistenta

(4) Modificarea tintelor:

PLP modificate (SPRP = PRSP engl. =

StreptococcuspneumoniaeRezistent la

Penicilina)

PLP noi (MRSE, MRSA; transfer

orizontal gena mecA)

Modificari ale ribozomilor(S. pneumoniae

rezistent la macrolide)

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

7/25

Mecanisme de rezistenta

BETA-LACTAMINE

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

8/25

PLP si beta-lactamazele

Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si

metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime

Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE,

AmpC)

BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de

activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism

la altul

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

9/25

Mecanism de actiune penicilinaze

Situs-ul de actiune al penicilinazelor

R = lant lateral; la penicilinele naturale este:

Exemple: TEM -1 este o

penicilinaza frecvent intalnita la

Enterobacterii, activa asupra

Penicilinei G si cefalosporinelorcu spectru ingust

Rezistenta la Ampicilina la E. coli

este cauzata in majoritatea

cazurilor de TEM - 1

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

10/25

Spatiu periplasmic

1. Beta-lactamaze:

Clasa A serina

Clasa B

zincClasa C serina

Clasa D - serina

Membrana interna

Membrana externa

OprM

Mex A

Mex B

3. Pompe de eflux pentru beta-lactamineRezistenta la Pseudomonas aeruginosa

2.Transpeptidaze (PLP) rezistentela beta-lactamine

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

11/25

Clasificarea beta-lactamazelor

dupa Ambler (criterii moleculare)

Gena ampC cromozomala,

cefalosporinaze; PLP

inrudite

Enzime care hidrolizeaza

oxacilina

Serinproteaze, penicilinaze,

BLSE

Metaloenzime, grup tiol care

leaga Zn

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

12/25

PLP, PLP 2 (sau PLP 2a)

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

13/25

MECANISME DE REZISTENTA

Glycopeptide:

Vancomicina

Teicoplanina

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

14/25

Mecanisme de rezistenta la

vancomicina Rezistenta intrinseca:

Pentapetidul s e termina cu D-Ala-D-Lac:Leuconostoc, Lactobacillus,Pediococcus

Pentapeptidu l se termin a cu D-Ala-D-Ser:Enterococcus gallinarum,Enterococcus caselliflavus

Rezistenta castigata

O ingrosare a stratului de PG si Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac

Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de la unmicroorganism la altul

Importanta

VRE - E. faecium, E.faecalis rezistentla Vancomicina

VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide

VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (CMI > 32 g/L; primul cazclinic, SUA, 2002);

EUCAST: R la CMI > 2 g/L; dispare GISA, VISA

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

15/25

Vancomicina: mecanisme de

rezistenta

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

16/25

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

17/25

Mecanisme de actiune -

aminoglicozide

Modificare enzimatica a antibioticului(mecanismul obisnuit) Rezistenta de nivel inalt >50 enzime identificate

Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic

Transfer de gene intre specii

Reducerea permeabilitatii peretelui celular Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana

celulara depinde de respiratia aeroba)

Situsuri de legare ribozomale modificate (rar) Rezistenta de nivel jos

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

18/25

Tetraciclinele: mecanisme de

rezistenta

Rezistenta foarte raspandita

Pompa de eflux dependenta de energie(cel mai frecvent)

Modificarea tintei ribozomale (protectie

ribozomala) Modificari enzimatice

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

19/25

Rezistenta la oxazolidinone

Mutatie la nivelul ARNr 23S

Rezistenta rara; rezistenta incrucisata

improbabila

Deoarece ARNr 23S este codificat de mai

multe gene

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

20/25

Macrolide: mecanisme de

rezistenta

Rezistenta intrinseca macrolidele

hidrofobe patrund greu prin membrana

externa (bacili G-)

Rezistenta castigata

Modificare ribozomala

Pompa de eflux

Inactivare enzimatica

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

21/25

Lincosamide

Initial izolate din Streptomyces lincolnensis

Mod de actiune:

se leaga de subunitatea ribozomala 50S si

blocheaza elongarea

metilarea ARNr 23S

Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi

Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

22/25

Streptogramine

Clasa de peptide ciclice produse de

Streptomyces spp.

Doua componente care inhiba sinergic sinteza

proteinelor(Quinpristin-Dalfopristin) Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic

Quinupristina initiaza eliberarea prematura a

peptidului Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis.

Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

23/25

Mecanisme genetice de rezistenta

1. Transductie

(bacteriofag

dependenta)

2. Conjugare

(Factor F)

3. Transformare

(acizi nucleici liberi)

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

24/25

Microorganisme rezistente

prescurtari frecvent utilizate ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina

70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)

EUCAST: SARV, SERV = VRSA engl. = S. aureus rezistent la Vancomicina: CMI>

2 g/L

(CLSI: initial CMI> 32 g/L, apoi > 4 g/L ; primul caz clinic descris in 2002 inSUA

SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si lanoi, 2002)

SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la vancomicina)

K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing

K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae producatoare debeta-lactamaze cu spectru extins

SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina

7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta

25/25

Microorganisme rezistente la Peniciline

antibiotice de rezerva

S.aureusrezistent la Penicilina(>95%) -Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze(Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.)

K.pneumoniaeproducatoare de BLSE -

Cefalosporinede generatia a IVa,carbapeneme (Problema!!!: KPC si NDM-1)

E. co lirezistent la Ampicilina- Cefalosporine

S.pneumoniaerezistent la Penicilina (PLPmodificate) doze mai mari de Penicilina

SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina