PowerPoint Presentation

Farmacologia sistemului nervos centralOpiacee Opiacee vs. opioiziOpiacee compusi inruditi structural cu cei prezenti in opiu (suc) Papaver somniferumAlcaloizi naturali: morfina, codeina, thebainaOpioid orice agent cu functii si proprietatifarmacologice ale opiaceelorOpioizi endogeni liganzinaturali ai receptorilor endogeni Narcotice (gr. narkotikos)

IstoricTheophrastus (300 BC)Utilizat de doctorii arabi dizenterie1806 Friedrich Serturner morfina cristalinaMijlocul sec XIX utilizare alkaloizi puri seringa + ac hipodermicSUA razboi civil soldiers joy soldiers disease1874 C.R. Alder Wright heroina (sintetic) sedativ, antitusiv 1970 mecanism de actiune receptori opioizi , , - radioligand, farmacologic, clonare1975 Kostelitz et al. factor endogen opiaceu-like enkephalin1984 Akil et al. endorfine, dinorfineSistemul opioid endogenAgent cu localizare cerebrala care actioneaza asupra unui receptor opioidEnkefaline (- preproenkefalina)Endorfine (- POMC)Dinorfine (- preprodinorfina)Precursorii clivati de enzime tripsin-like perechi a.a dibazici modificari posttranslationaleMajoritatea au secventa comuna NH2-terminala: Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met/Leu)

POMCClivaj proteolitic : ACTH, MSH, -lipotropinaDistributie anatomica: CNS: nucleu arcuat hipotalamus, NTS proiectii catre sistem limbic, bulb, maduvaCNS: lob anterior si intermediar hipofiza sursa majora circulantaInsule pancreaticeProenkefalinaMultiple copii met-enkefaina, 1 copie leu-enkefalinaArii CNS legate de procesarea durerii - Laminae I si II maduva, n.trigeminal, aria periapediuctalaModularea comportamentului afectiv amigdala, hipocampus, l. coeruleus, cortex frontalControl motor n. caudat, globus pallidusSNA bulbNeuroendocrin eminenta medianaMai ales in interneuroni cu axon scurt Celule cromafine adrenomedulare, plexuri nervoase periferice, gl. exocrine stomac si intestin surse circulatieProdinorfinaA, B, neodinorfina secventa leu-enkefalina Neuroni, astrocite

Nociceptina (orfanina)Cortex, hipocampus, bulbEndomorfineStructura atipica, selectivitate MOPObservatiiNu toate celulele care sintetizeaza si stocheaza un anumit precursor elibereaza aceeasi mixtura de peptide opioide procesare diferentiala in functie de peptidazeProcesarea dependenta de necesitatile fiziologicePlasma surse periferice, nu neuraxialeReceptori opioizi, , - MOP, DOP, KOP MOR, DOR, KORGPCR, familia rhodopsinaDistributie: IHC, in situ hibrid, PET creier, maduva + vascular, cardiac, pulmonar, intestin, sistem inflamatorSubtipuri? Heterodimerizare, splicing alternativ mRNASelectivitate datorata sitului transmembranar si domeniilor extracelulareLigand mesaj (N protonat, inel fenolic, domeniu hidrofobic) adresa

Cascada intracelularaGi/G0 AC Ca++ VOC curent K+ - GIRKs PKC, PLCInternalizare beta arestina (MOR, DOR) in general dependenta de ligandConsecinte functionale ale activarii acute si cronice a ORDesenzitizareMinute-oreReceptor-specificaDispare cu clearance agonistFosforilare receptor (GRK) decuplare prot. GTolerantaZile saptamaniScaderea eficacitatii aparente ( efect max, shift dreapta curba C-E)Surmontabila cu cresterea dozeiReversibila cu intreruperea administrariiSistem specific 0 mioza, ~ constipatie, analgezie, emeza, sedare, euforogenicCros-toleranta (morfina/ fentanyl)Consecinte functionale ale activarii acute si cronice a OR cont.DependentaAdaptare (receptor/ clasa specifica) la indepartareaActivare celulara exagerataCNS: AC, aa excitatori, citokine, activare microglie, apoptozaSomatomotor, autonomic agitatie, hiperalgezie, hipertermie, hipertensiune, diaree, midriaza, h. adenopituitariDisforie, anxietate, depresieAdictie/ dependentaAnalgeziaLa pacienti cu durere scadere intensitate, disparitieEuforieFara pierderea cunostintei (somnolenta)La indivizi normali efect neplacut somnolenta, mantatie dificila, apatieEfect selectiv proprioceptie, atingere fina, temperatura neafectateDoze mici durerea afectivaDoze clinice perceptie + afectiva

Arsura, post-incizie, leziune piele, inflamatie articularaTraumatism nervos, compresie, chimioterapie, diabet, herpesMecanisme analgezie opioiziSupraspinalSubstanta cenusie periapeductala mezencefalica eliberare GABA NE, 5-HT cornul dorsal medular - excitabilitateaIcv la om

Mecanisme analgezie opioziSpinal descarcarea neuronilor cornului dorsal evocata de fibrele aferente mici (prag mare A/C)Actiune presinaptica - subst P - Ca++Actiune postsinaptica - K+

Starea de spirit si mecanismele de recompensaEuforieSistem dopaminergic mesocorticolimbic

RespiratiaDepresie respiratorie semnificativa clinic apare rar la doze analgezice standardPrincipala cauza de morbiditate secundara terapiei cu opiaceeCauza exclusiva de mortalitate in intoxicatiiFrecventa, VCRespiratie aperiodica 3-4/ minApnee fara respiratie voluntaraDispnee in BPOC, ventilatie artificiala excitabilitatii pacemaker medular, sensibilitate la CO2, chemoreceptori carotida-aorta (tardiv terapie O2?)Exacerbare: efectul sedativ, somnEfecte neuroendocrine Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalaHormoni sexuali - cortisol, testosteron, FSH, LHEfect hipofiza si hipotalamus (GnRH)Prolactina - - X neuroni dopaminergici n. arcuatGH - , datorita inhibitiei SSHADH, oxitocina - direct sau hTA (morfina)Mioza X GABA parasimpatic Convulsii si crize epilepticeInhibitia interneuronilor inhibitoriTusea - - inhibitia centrului medularNelegata de inhibitia c. respiratoriAlte efecteGreata si efect emetic stimulare directa a zonei trigger din AP (apomorfina)Efect vestibularStaza gastrica CardiovascularVasodilatatie, inhibitie baroreflex hTA posturalaEliberare histamina mastociteMiocard angina/ MI - presarcina, crono-, ino-Alte efecteTract GINeuroni enterici interplexali relaxarea sfincter esofagian inferior reflex (loperamida) timpul de golire gastrica motilitatea si secretia intestinalaContractii fazice non-propulsive Constipatie absorbtie apaSpasm sfincter Oddi durerea colica biliara?Inhibitie reflex mictiune creste tonus sfincter extern

MorfinaMorfinaStandardExtract opiuDerivati SemisinteticiAlte clase:MorfinaniBenzomorfaniMetadoneFenilpiperidinePropionanilide

Opioizi - ADMEAbsorbtie GI (supozitor: morfina, hidromorfona)Lipofilice mucoasa nazala, oralaIntratecal Efect de prim pasaj la admin. orala morfina =25% biodisponibilitateConc. analgezice variabile: 16-364 ng/mLi.v., s.c. efect rapid Opioizi - ADMEDistributie, metabolismMorfina 1/3 proteine plasmatice, nu persista in tesuturiConjugare acid glucuronic - -6, -3 Morfin-6-glucuronid actiune analgezica , afinitate MORExcretieFiltrare glomerulara 90% prima zi (M-3-G)Opioizi - ADMECodeina 60% activa oral fata de parenteralAnalogi codeina (levorfanol, oxicodona, metadona) efect redus de prim pasajCodeina conversie la morfina CYP2D6 polimorfismHeroina (diacetil morfina) 6-MAM - morfinaPrecautiiNou-nascuti bariera H-E morfina-hidrofilaBoli hepatice biodisponibilitate crescutaBoli renaleFunctia respiratorie emfizem, cifoscolioza, obezitateHipovolemieAstm - histaminaLevorfanolSeria morfinanAfinitate MOR, DOR, KORActiune farmacologica similara cu morfina efect emetic mai scazutT1/2 = 12-16 hMeperidina, difenoxilat, loperamidaFenilpiperidine Agonisti MOREfecte CNS si neuroentericeMeperidinaPuternic analgezicUneori excitatie CNSAnestezie locala epiduralaAdministrare toate caile (im eratic)Conc. Plasmatica maxima 1-2 hConstipatia Difenoxilat aprobat tratament diareeDoze mari efecte opioide tipice euforieInsolubil solutie apoasa X abuzLoperamida (Imodium )Inhiba motilitatea si secretia GI efect direct Efect central scazut glicoproteina P endotelialaFentanylSintetic, ~fenilpiperidineSufentanil, remifentanil, alfentanilAnestezieTimp scurt efect analgezic maximEfectul dispare rapid dupa bolusMinim efect deprimant miocardic Reduce necesarul de agenti volatiliIv, epidural, intratecal~ 100X mai potent decat morfina (sufentanil ~1000X)Washout spinal - sistemicMetadonaAgonist MOR durata lungaL-stereoizomerX efect deprimant respirator Efect antitusivBiodisponibilitate oralaUtilizareAnalgezicTratament sevraj

PropoxifenStructura ~ metadonaD-izomerSelectivitate relativa MOR - 2/3 analgezie ~ codeina oralCombinatii cu acetaminofenEMA, FDA eliminare daorita riscurilor > beneficiiTramadolAnalog sintetic codeinaSlab agonist MOREfect analgezic inhibitie reuptake NE, 5-HTEficient pentru durere moderataBD 68% doza orala, 100% imEfecte nedorite greata, voma, ameteala, sedare, cefalee depresie respiratorie, constipatieAgonisti/antagonisti si partial agonistiScop: analgezie cu depresie respiratorie si potential adictiv scazutPentazocinaMOR antagonist, KOR agonistDurere moderata-severa, perioperator, supliment anestezieCreste TA si FCEfecte disforiceAgonisti/antagonisti si partial agonistiNalbufinaKOR agonist, MOR antagonistDepresie respiratorie efect platouUtil pentru MI acut durere, anxietateButorfanolKOR agonist, MOR antagonistDurere acuta (postop)BuprenorfinaAgonist partial MOR (25-50 X morfina) incombinatie cu agonist, devine antagonistAnalgezic puternic parenteralPoate cauza abstinenta la pacienti cu agonist (~saptamani)Antagonisti ORTratament supradozaj agonistEfecte minore in absenta opioizilor exogeni exceptii : socChimie : substitutie agonist MOR grup N-metil cu reziduu mai mareMorfina nalorfinaLevorfanol levalorfanOximorfona naloxonaUnii agenti non-peptidici ciprodim, naltrindolAntagonisti OR - proprietatiIn absenta agonistilor exogeniDependente de activitatea constitutiva a sistemului opioid endogen0-~ hiperalgezieCV modest (experimental revers soc)Cresc GnRH, CRH LH, FSH, ACTHExperimental cred metabolismul bazal, reduc greutatea - ? obezitateAntagonisti OR - proprietatiIn prezenta agonistilor exogeni - acutNaloxona (0.4-0.8 mg) preventie/ reversare prompta a depresiei respiratorii (1-2 minute)X efect sedativ, PAX efect disforic pentazocina doze mari (10-15mg)Overshoot frecventa respiratorie, HTA, tachy aritmii ventriculare eliberare catecolamineAntagonisti OR - proprietatiIn prezenta agonistilor exogeni dependentiSindrom abstinenta ~ 2hOvershoot dependenta acutaADMEMetabolizare hepatica competa administrare parenteralaAntagonisti periferici (naltrexona) utilizare tratament constipatie la utilizatori cronici de agonisti pentru durereAntitusive cu actiune centralaTusea fara beneficiu fiziologic (ACE-antag)Codeina, hidrocodona, dihidrocodeinaDoze mai mici decat cele analgezice (10-20 mg codeina)DextrometorfanD-izomer metorfanCreste pragul excitabilitatii zonei trigger tuseEfecte GI < codeinaDisponibil OTC