Agentia Nationala pentru Substante si Preparate Chimice PericuloaseAgentia Nationala pentru Substante si Preparate Chimice Periculoase - ANSPChP - Strada Mendeleev nr. 36-38, etajul VII, sector 1, BucurestiDirector General: Dr. ing. OCTAVIAN CIOBANU Tel: 021-2129410Fax: 021-2125937Anexele 1 - 6 la Normele metodologice de aplicare a OUG 200 / 2000 privindclasificarea, etichetarea si ambalarea substantelor si preparatelor chimice periculoase.Nota: In paranteza se mentioneaza numerotarea anexelor conform Directivei 67 / 548Anexa 1 (fosta Anexa VI la D67 / 548) Anexa 2 (fosta Anexa I la D67 / 548) Anexa 3 (fosta Anexa V la D67 / 548) Anexa 4 (fosta Anexa II la D67 / 548) Anexa 5 (fosta Anexa III la D67 / 548) Anexa 6 (fosta Anexa IV la D67 / 548) Lista Europeana a Substantelor Chimice Notificate LESCN(ELINCS) - Anexa la HG 1300 / 2002 Substante inregistrate de la numarul:001 -100 101 -200 201 -300 301 -400 401 -500 501 -600 601 -700 701 -800 801 -900 901 -1000 1001 -1100 1101 -1200 1201 -1300 1301 -1400 1401 -1461 Anexele 1 - 5 la HG 92/2003 aprobarea normelor metodologice privind clasificarea, etichetarea si ambalarea preparatelor chimice periculoase : Anexa I Anexa II Anexa III Anexa IV Anexa V ANEXA 1CRITERII GENERALE DE CLASIFICARE SI ETICHETARE A SUBSTANTELOR SI PREPARATELOR PERICULOASE CUPRINS 1. INTRODUCERE GENERALA2. CLASIFICARE PE BAZA PROPRIETATILOR FIZICO-CHIMICE2.1 Introducere2.2 Criterii de clasificare, alegere a simbolurilor, indicare a pericolelor si alegere a frazelor de risc 2.2.1 Substante si preparate explozive2.2.2 Substante si preparate oxidante2.2.3 Substante si preparate extrem de inflamabile2.2..4 Substante si preparate foarte inflamabile2.2.5. Substante si preparate inflamabile2.2.6 Alte proprietatifizico-chimice3 CLASIFICARE PE BAZA PROPRIETATILOR TOXICOLOGICE3.1 Introducere3.2. Criterii de clasificare, alegere a simbolurilor si indicare a pericolelor si alegere a frazelor de risc 3.2.1. Substante si preparate foarte toxice3.2.2. Substante si preparate toxice3.2.3. Substante si preparate nocive3.2.4. Comentarii legate de folosirea frazei de risc R483.2.5. Substante si preparate corozive3.2.6. Substante si preparate iritante3.2.7. Substante si preparate sensibilizante3.2.8. Alte proprietati toxicologice4 CLASIFICARE PE BAZA EFECTELOR ASUPRA SANATATII UMANE4.1 Introducere4.2. Criterii de clasificare, indicare a pericolelor si alegere a frazelor de risc4.2.1 Substante cancerigene4.2.2. Substante mutagene4.2.3. Substante toxice pentru reproducere4.2.4. Procedura pentru clasificarea preparatelor 5. CLASIFICARE PE BAZA EFECTELOR ASUPRA MEDIULUI 5.1. Introducere5.2. Criterii de clasificare, indicare a pericolelor si alegere a frazelor de risc5.2.1. Mediul acvatic5.2.2. Mediul neacvatic6 ALEGEREA FRAZELOR PRIVIND RECOMANDARILE DE PRUDENTA6.1. Introducere6.2. Fraze de prudenta pentru substante si preparate7. ETICHETARE8. CAZURI SPECIALE: Substante8.1. Butelii mobile de gaze8.2. Recipienti de gaze pentru propan, butan sau gaze petroliere lichefiate (GPL)8.3. Metale sub forma masiva8.4. Substante clasificate cu fraza de risc R659. CAZURI SPECIALE : Preparate9.1. Preparate gazoase (amestecuri de gaze)9.2. Recipienti de gaze pentru preparate care contin propan, butan sau gazelor petroliere lichefiate (GPL), odorizate 9.3. Aliaje, preparate care contin polimeri si preparate care contin elastomeri9.4. Preparate clasificate cu fraza de risc R659.5. Peroxizi organici

1.INTRODUCERE GENERALA 1.1. Clasificarea urmarestesa identifice toate proprietatile fizico-chimice, toxicologice si ecotoxicologice ale substantelor si preparatelor, care pot constitui un risc pe durata manipularii sau utilizarii normale a acestora. Dupa identificarea fiecarei proprietati periculoase, substanta sau preparatul trebuie sa fie etichetate ntr-o maniera care sa indice pericolele, n scopul de a proteja utilizatorul, populatia sau mediul nconjurator. 1.2. Prezenta anexa prezinta principiile generale pe baza carora se realizeaza clasificarea si etichetarea substantelor si preparatelor, cu referirela cap. III (art. 8, 9 si 10) din OUG 200/2000 si se adreseaza tuturor factorilor interesati (fabricanti, importatori, autoritati nationale). 1.3. Prescriptiile OUG200/2000 si ale Normelor metodologice au ca obiect punerea la dispozitia populatiei si a persoanelor care lucreaza un ndrumar fundamental, continnd informatii esentialedespre substantele si preparatele periculoase. Eticheta atrage atentia persoanelor care manipuleaza sau utilizeaza aceste substante si preparate, asupra pericolelor inerente ale unora dintre eleEticheta poate avea de asemenea ca obiect furnizarea unor informatii mai complete asupra recomandarilor de prudenta si a modalitatilor de utilizare a produselor disponibile sub diferite forme. 1.4. Eticheta tine seama de toate pericolele ce pot aparea la manipularea si utilizarea normala a substantelor si preparatelor periculoase, sub forma n care ele sunt comercializate. n oricare alta forma n care ele sunt utilzate exemplu n stare diluata. pericolele mai serioase sunt ilustrate de simbolurile acestor pericole, ca si cele ce decurg din alte proprietati periculoase, sunt enuntate prin fraze standard de risc, n timp ce frazelece indica sfaturi de prudenta precizeaza precautiile indispensabile ce trebuie respectate.n cazul substantelor, informatiile sunt completate prin mentionarea numelui substantei conform unei nomenclaturi chimice recunoscute pe plan international, de preferinta numele utilizat n Inventarul European al Substantelor Chimice Existente, Comercializate, IESCE (Einecs) sau n Lista Europeana a Substantelor Chimice Notificate, LESCN (Elincs), ca si prin mentionarea numarului CE si a numelui, adresei si numarului de telefon al persoanei, responsabile cu comercializarea substantei.n cazul preparatelor, informatiile sunt completate, aplicnd art. 1923, prin indicarea urmatoarelor:- denumirea comerciala a preparatului;- denumirea chimica a substantelor prezente n preparat;- numele, adresa completa si numarul de telefon al persoanei responsabile cu comercializarea preparatului.1.5. Fabricantii, distribuitorii si importatorii de substante periculoase ce nu figureaza nca n Anexa I dar sunt enumerate n IESCE, sunt obligati sa efectueze o cercetare avnd ca scop cunoasterea datelor relevante accesibile privind proprietatile acestor substante. Pe baza acestor informatii ei vor trebui sa ambaleze si sa eticheteze n mod provizoriu aceste substante n conformitate cu regulile stabilite n art. 14 si 15 din OUG 200/2000si art. 11, 1417, 24 si 26 din Normele metodologice si cu criteriile fixate n prezenta Anexa. 1.6. Date cerute pentru clasificare si etichetare 1.6.1. a) n ceea ce priveste celelalte substante (de exemplu cele care sunt vizate la punctul 1.5. datele cerute pentru clasificare si etichetare se vor putea obtine, daca este necesar, plecnd de la un anumit numar de surse diferite, cum ar fi: - rezultatele unor teste anterioare; - informatiile cerute de reglementarile internationale de transport a materialelor periculoase; -informatiile extrase din lucrarile de referinta si din bibliografie, sau -informatii bazate pe experienta practica.Este posibil sa se tina seama n mod egal de rezultatele corelatiilor structura/activitate validate si avizate de experti. 1.6.2. Pentru preparate, datele cerute pentru clasificarea si etichetare se pot, ca regula generala, obtine:a) daca este vorba de date fizico-chimice, prin aplicarea metodelor prezentate n Anexa V. Pentru preparatele gazoase, poate fi utilizata o metoda de calcul pentru proprietatile de inflamabilitate si proprietatile de oxidare (a se vedea punctele 9.1.1.1. si 9.1.1.2.). Pentru preparatele negazoase continnd peroxizi organici, poate fi utilizatao metoda de calcul pentru proprietatile de oxidare (a se vedea pct. 2.2.2.1.).b) daca este vorba de datele legate de efectele asupra sanatatii:- prin aplicarea metodelor din Anexa V si/sau prin aplicarea unei metode conventionale vizate n art. 9 si nAnexa VII, partile A.1 pna la A.6 si B1 pna la B5, sau n cazul frazei de risc R65, prin aplicarea regulilor enuntate la punctul 3.2.3.- prin aplicarea uneia din metodele conventionale de la Articolul 9 si din Anexa VII, partile A.7 pna la A.9 si B.6, daca este vorba de evaluarea proprietatile cancerigene sau mutagene sau de toxicitate n cazul reproducerii;c) este vorba de datele referitoare la proprietatile ecotoxicologice:i) n ceea ce priveste toxicitatea numai fata de mediul acvatic:- prin aplicarea metodelor specificate n Anexa V, sub rezerva conditiilor mentionate n Anexa VIII, partea C, din Normele metodologice mai putin cnd, n cazul produselor fitofarmaceutice, alte metode recunoscute pe planinternational nu sunt acceptabile n aplicarea dispozitiilor art. 10, din Normele metodologice, sauii) n ceea ce priveste evaluarea potentialului de bio-acumulare (sau al bio-acumularii efective) prin determinarea logpo/e (sau a BCF), sau pentru a creace este evaluarea degradabilitatii, prin aplicarea uneia din metodele conventionale vizaten Articolul 10si Anexa VIII, partile A si B, ale Normelor metodologice ; iii) n ceea ce priveste pericolele privind stratul de ozon, prin aplicarea uneia din metodele conventionale vizate de aricolul 10 al Anexei VIII, partile A si B, din Normele metodologice. Remarca privind realizarea testelor pe animale Realizarea testelor pe animale pentru obtinerea datelor experimentale este impusa de prescriptiile unor acte normative separate, cu privire la protectia animalelor folosite n scopuri experimentale.- 1.7. Aplicarea criteriilor ghidului Clasificarea trebuie sa acopere proprietatile fizico-chimice, toxicologice si ecotoxicologice ale substantelor si preparatelor. Clasificarea substantelor si preparatelor se efectueaza conform punctului 1.6. pe baza criteriilor mentionate la punctele 2 pna la 5 (substante) si la punctele 2,3, 4.2.4. si 5 ale prezentei anexe. Toate categoriile de riscuri trebuie sa fie luate n considerare. De exemplu, o clasificaren conformitate cu punctul 3.2.1. nu implica pierderea din vedere a punctelor 3.2.2. sau 3.2.4. Alegerea simbolurilor sau a frazelor de risc se efectueaza pe baza clasificarii, ntr-un mod n care sa garanteze ca natura specifica a pericolelor potentiale identificate n cadrul clasificarii vor fi bine mentionate pe eticheta. 1.7.1. Definitii Prin substante se nteleg elementele chimice si compusii lor n stare naturala sau cele care se obtin prin toate procedeele de productie, continnd toti aditivii necesari pentru pastrarea stabilitatii produsului si toate impuritatile derivnd din procedeu, exclusiv orice solventul care poate fi separat fara sa afecteze stabilitatea substantei si nici sa-i modifice compozitia. O substanta poate fi foarte bine definita din punct de vedere chimic (de exemplu acetona) sau sa fie un amestec complex de compusi cu compozitie variabila (de exemplu distilatele aromatice). Pentru anumite substante complexe, componentii individuali sunt cteodata identificati. Prin preparate se nteleg amestecurile sau solutiile compuse din doua sau mai multe substante. 1.7.2. Aplicarea criteriilor ghidului pentru substante Criteriile de orientarece figureaza n prezenta Anexa sunt direct aplicabile n cazul n care datele au fost obtinute plecnd de la metode de testare comparabile celor ce sunt redate n Anexa V. n celelalte cazuri se vor aprecia datele disponibile comparnd metodele de testare utilizate cu cele ce figureaza n Anexa V si cu regulile adecvate de clasificare si de etichetare avute n vedere n prezenta Anexa. Se poate ajungela o situatie de dubiu asupra aplicarii criteriilor, mai ales n cazul n care este necesara recurgerea la avizul expertilor. n acest caz fabricantul, distribuitorul si importatorul trebuie sa clasifice si sa eticheteze n mod provizoriusubstanta n cauza bazndu-se pe o evaluare a elementelor de proba, de catre o persoana competenta. Fara sa prejudicieze Articolul 6, n cazul n care procedura citata anterior a fost aplicata si unde exista temeri asupra eventualelor incoerente, se poate propune clasificarea provizorie n vederea introducerii sale n Anexa I. O procedura similara poate fi aplicata n cazul n care informatiilenoi permit sa se puna la ndoiala exactitatea unei intrari existente prezenta n Anexa I. 1.7.2.1. Clasificarea substanteor continnd impuritati, aditivi sau componenti individuali n cazul n care au fost identificate impuritati, aditivi sau compusi individuali ai substantelor, trebuie sa se tina seama daca concentratia lor este egala sau superioara limitelor de concentratie fixate la: - 0,1% pentru substantele clasate ca foarte toxice, toxice, cancerigene (categoria 1 sau 2), mutagene (categoria 1 sau 2), toxice pentru reproducere (categoria 1 sau 2) sau periculoase pentru mediu (afectate de simbolul N, adica periculoase pentru mediul acvatic, periculoase pentru stratul de ozon). -1% pentru substantele clasate ca nocive, corozive, iritante, sensibilizante, cancerigene (categoria 3), mutagene (categoria 3), toxice pentru mediul (neafectate de simbolul N, adica nocive pentru organismele acvatice, putnd antrena efecte nefaste pe termen lung), n afara cazuluin care valori inferioare au fost fixate n Anexa I. Cu exceptia substantelor mentionate n Anexa I, clasificarea trebuie sa fie efectuata n conformitate cu dispozitiile Articolelor 8.9 si 10 din Normele metodologice.n cazul azbestului 50-013-00-6), aceasta regula generala nu se aplica atta timp ct o limita de concentratie nu a fost fixata n Anexa I. Substantele continnd azbest trebuie sa fie clasate si etichetate numai dupa principiile ce vor fi enuntate ntr- un act normativ separat. 1.7.3. Aplicarea criteriilor ghidului pentru preparate Criteriile de orientare care figureaza n prezenta Anexa sunt aplicabile direct n cazul n care datele au fost obtinute plecnd de la metode de testare comparabile celor ce sunt eneuntate n Anexa V, cu exceptia criteriilor de la punctul 4, carora li se aplica n mod normal metoda conventionala. O metoda conventionala este de asemenea aplicabila n ceea ce priveste criteriile de la punctul 5, cu exceptia toxicitatii acvatice, sub rezerva conditiilor avute n vedere n Anexa VIII, partea C, din Normele metodologice. Daca riscurile pentru sanatatesunt evaluate utiliznd o metoda conventionala cuprinsa n anexele VII si VIII din Normele metodologice, se pot utiliza limitele individuale de concentratie indicate: -fie n Anexa I; - fie n Anexa VII, partea B si /sau n Anexa VIII, partea B, n cazul n care substantele nu figureaza n Anexa I sau figureaza dar fara limite de concentratie. n cazul preparatelor continnd amestecuri de gaze, clasificarea legata de efectele asupra sanatatii si asupra mediului nconjurator va fi stabilita prin metoda de calcul, pe baza limitelor individuale de concentratie fixate n Anexa I, sau daca aceste limite nu sunt evidentiate, pe baza criteriilor Anexelor VII si VIII. 1.7.3.1 Preparate sau substante descrise la punctul 1.7.2.1 utilizate drept componenti ai unui alt preparat Etichetarea acestor preparate trebuie safie facuta n conformitate cu dispozitiile prevazute nNormele metodologicelaart. 1823 si conform principiilor enuntate la art. 7 si 4. Totusi, n anumite cazuri, informatiile care figureaza pe eticheta preparatului sau a substantei descrise la pct. 1.7.2.1., nu suntsuficiente pentru a permite altor fabricanti, care doresc sa-l utilizeze drept component n propriile lor preparate, sa efectueze n mod corect clasificarea si etichetarea preparatelor lor. n aceste cazuri persoana responsabila cu comercializarea preparatului initialsau a substantei initiale descrise la pct. 1.7.2.1., fie ca fabricant,importator sau distribuitor, trebuie sa furnizeze, n urma unei cereri, toate datele necesare privind substantele periculoase n cauza pentru a permite o clasificaresi o etichetare corecte a noului preparat. Aceste date, sunt de asemenea necesare, pentru a permite persoanei responsabile cu comercializarea unui preparat nou sa se conformeze celorlate prescriptii privind preparatelor. 2. CLASIFICARE PE BAZA PROPRIETATILOR FIZICO-CHIMICE 2.1. Introducere Metodele de testare a proprietatilor de explozivitate, a proprietatilor oxidante si a proprietatilor de inflamabilitate, ce figureaza n Anexa V, confera o semnificatie specifica definitiilor generale date n Articolul 2, paragraful 2 punctelea) pna la e). Criteriile urmatoare decurg n mod direct din metodele de testare specificate n Anexa V, n masura n care acestea sunt mentionate. Daca exista o informatie adecvata care sa indice faptul ca n practica, proprietatile fizico-chimice ale substantelor si preparatelor (cu exceptia peroxizilor organici) difera de cele ce rezulta din aplicarea metodelor de testare prezentate n Anexa V, aceste substante si preparate vor trebui sa fie clasificate n functie de riscul pe care ele l pot prezenta pentru acele persoanele care le manipuleaza sau pentru alte persoane. 2.2. Criterii de clasificare, alegerea simbolurilor si a indicatiilor de pericol si alegere a frazelor de risc n cazul preparatelor, se vor lua n considerare criteriile vizate de articolul 8 din Normele metodologice . 2.2.1. Substante si preparate explozive Substantele si preparatele vor fi clasificate ca explozivesi caracterizate prin simbolul E si prin indicatia de pericol exploziv n functie de rezultatele testelor prezentate n Anexa V si n masura n care ele sunt explozibile, n forma sub care sunt comercializate. Inscriptia unei fraze care sa indice riscurile este obligatorie, si eava fi etichetata tinnd seama decele ce urmeaza: R2 Risc de explozie la soc, frecare, foc sau alte surse de aprindere- substante si preparate cu exceptia celor indicate mai jos. R3 Risc mare de explozie la soc, frecare, foc sau alte surse de ardere- substante si preparate deosebit de sensibile asa cum sunt sarurile acidului picric, tetraazotatul de pentaeritritol (pentrita). 2.2.2. Substante si preparate oxidante Substantele si preparatele vor fi clasificate drept oxidante si caracterizate prin simbolul O si prin indicatia de pericol oxidant, n functie de rezultatele testelor prezentate n Anexa V. Inscriptionarea unei fraze care indica riscurile este obligatorie si ea va fi redactata pe baza rezultatelor testelor, tinnd seama de cele ce urmeaza:R7 Poate provoca un incendiu- peroxizii organici care au proprietati inflamabile, chiar daca nu sunt n contactcualte materiale combustibile. R8 Favorizeaza aprinderea materialelor combustibile- alte substante si preparate oxidante, inclusiv peroxizii anorganici, care pot lua foc sau pot mari riscul de inflamabilitate , atunci cnd vin n contact cu materialele combustibile. R9 Poate exploda n amestec cu materiale combustibile.- Alte substante si preparate inclusiv peroxizii anorganici, care devin explozibili cnd sunt amestecati cu materiale combustibile, de exemplu anumiti clorati. 2.2.2.1. Obsevatii referitoare la peroxizi n ceea ce priveste proprietatile explozive, un peroxid organic sau un preparat de peroxid organic sunt clasificate, sub forma sub care sunt comercializate, n concordanta cu criteriile enuntate la punctul 2.2.1. pe baza testelor realizate n conformitate cu metodele descrise n Anexa V. n ceea ce priveste proprietatile oxidante, metodele existente n Anexa V nu se pot aplica peroxizilor organici. Pentru substante, peroxizii organici care nu sunt clasificati deja ca explozivi se clasifica drept periculosi pe baza structurii (de exemplu: R O O - H, R1 O O - R2). Preparatelecare nu sunt clasificate deja ca explozive, vor fi clasificate cu ajutorul metodei de calcul bazate pe prezenta oxigenului activ, prezentata la punctul 9.5. Orice peroxid organic sau orice preparat din peroxidorganic care nu este clasificat deja ca exploziv, este clasificat ca oxidant daca peroxidul sau formula sa contin: - mai mult de 5% peroxizi organici, sau - mai mult de 0,5% oxigen disponibil, pornind de la peroxizi organici si mai mult de 5% peroxid de hidrogen (perhidrol) 2.2.3. Substante si preparate extrem de inflamabile Substantele si preparatele vor fi clasificate drept extrem de inflamabile si caracterizate prin simbolul F si prin indicatia de pericol extrem de inflamabil, n functie de rezultatele testelor prezentate n Anexa V.Fraza care indica riscurile va fi desemnata dupa urmatoarele criterii: R12 Extrem de inflamabil- substante si preparate liichide al caror punct de inflamabilitate este mai mic de 00C si temperatura de fierbere (sau, n cazul unui interval de distilare, temperatura initiala de fierbere) mai mica sau egala cu 350C. - substante si preparate gazoase care, la temperatura si presiunea ambianta, sunt inflamabie n contact cu aerul. 2.2.4. Substante si preparate foarte inflamabile Substantele si preparatele vor fi clasificate ca foarte inflamabile si caracterizate prin simbolul F si prin indicatia de pericol foarte inflamabil, n functie de rezultatele textelor prezentate n Anexa V. Frazele care indica riscurile vor fi desemnate dupa urmatoarele criterii: R11 Foarte inflamabil - substante si preparate solide care se pot aprinde usor dupa un scurt contact cu o sursa de aprindere si care continua sa arda sau sa se consume dupa ndepartarea acestei surse.- substante si preparate lichide al caror punct de inflamabilitate este mai micde 210C, dar care nu sunt extrem de inflamabile. R15 La contactul cu apa degaja gaze extrem de inflamabile- substante sau preparate care, n contact cu apa sau aerul umed degaja gazeextrem de inflamabile n cantitati periculoase la un debit de min. 1 l/kg/h. R17 Inflamabiln aer, spontan.- substante si preparate care se pot ncalzi si n final se pot aprinde n contact cu aerul, la temperatura ambianta , fara aport de energie 2.2.5 Substantele sau preparateinflamabile Substantele sau preparatele vor fi clasificate ca inflamabile, n functie de rezultatele testelor prezentate n Anexa V. Fraza de risc va fi desemnata dupa urmatoarele criterii: R10 Inflamabil- substante si preparate lichide al caror punct de inflamabilitate este egal sau mai mare de 210C si mai mic sau egal cu 550C. Totusi, n practica, s-a demonstrat ca preparatele cu un punct de inflamabilitate egal sau mai mare de 210C si mai mic sau egal cu 550C nu este cazul sa fie clasificateca inflamabile daca preparatul nu poate n nici-un fel sa favorizeze combustia si numai daca nu exista nici un risc pentru persoanele care manipuleaza aceste preparate sau pentru alte persoane. 2.2.6. Alte proprietati fizico-chimice Fraze suplimentare care sa indice riscurile, vor fi aplicate substantelor si preparatelor clasificate n conformitate cu punctele 2.2.1 pna la 2.2.5 de mai sus, sau punctelor 3,4 si 5 tinnd seama de urmatoarele criterii (pe baza experientei dobndite la elaborarea Anexei I): R1 Exploziv n stare uscataSubstante si preparate explozive comercializate, n solutie sau nstare umeda, de exemplu nitroceluloza continnd mai mult de 12,6% azot.R4 Formeaza compusi metalici explozivi foarte sensibiliSubstante si preparate susceptibile sa dea nastere la derivati metalici sensibili explozivi, de exemplu acidul picric, acidul stifnic. R5 Pericol de explozie sub actiunea calduriiSubstante si preparate instabile la caldura, neclasificate ca explozibile, de exemplu acidul percloric >50%. R6 Pericol de explozie n contact sau fara contact cu aerul.Substante si preparate instabile la temperatura ambianta, ca de exemplu acetilena. R7 Poate provoca un incendiuSubstante si preparate reactive, ca de exemplu fluorul, hidrosulfitul de sodiu. R14 Reactioneaza violent la contactul cu apaSubstante si preparate care reactioneaza violent cu apa, de exemplu clorura de acetil, metalele alcaline, tetraclorura de titan.R16 Poate exploda n amestec cu substante oxidante Substante si preparate care reactioneaza exploziv n prezenta agentilor oxidanti, de exemplu fosforul rosu. R18 n timpul utilizarii poate forma amestec vapori-aer inflamabil (exploziv) Preparatele neclasificate drept inflamabile ca atare, care continut de compusi volatili, inflamabili n amestec cu aerul. R19 Poate forma peroxizi exploziviSubstante si preparate susceptibile de a forma peroxizi explozivi n timpul depozitarii, de exemplu eterul etilic, 1,4-dioxanul. R30 Poate deveni foarte inflamabil n timpul utilizariiPreparate neclasificate ca inflamabile ca atare, dar susceptibile sa devina inflamabile prin pierderea componentilor volatili neinflamabili. R44 Risc de explozie daca este ncalzit n spatiu nchis

Se aplica substantelor si preparatelor care nu sunt clasificate ca atare ca exploziveconform punctului 2.2.1., darcare pot prezenta n practica, proprietati explozive daca sunt ncalzite ntr-un spatiu suficient de nchis. Astfel, anumite substante care se descompun exploziv daca sunt ncalzite ntr-un recipient din otel nu prezinta aceaste caracteristici daca sunt ncalzite n recipiente mai putin rezistente.Pentru alte fraze suplimentare care indica riscurile, a se vedea punctul 3.2.8. 3. CLASIFICAREA PE BAZA PROPRIETATILOR TOXICOLOGICE 3.1. Introducere 3.1.1. Clasificarea se refera la efectele acute si la efectele pe termen lung ale substantelor si preparatelor, daca aceste efecte rezulta de la o singura expunere sau de la expuneri repetate sau prelungite. Daca poate fi demonstrat, prin studii epidemiologice, prin studii de caz fundamentate stiintific precum cele specificate n prezenta anexa sau din experienta practica, verificata statistic, ca de exemplu prin evaluarea de date emise de centre de informare privind cazurile de otravire si boli profesionale, ca efectele toxicologice asupra omului, difera de cele observate n timpul aplicarii metodelor prezentate la punctul 1.6. al prezentei anexe, substanta sau preparatul este atunci clasificat n functie de efectele sale asupra omului. Cu toate acestea, testele pe omtrebuie sa fie descurajate si nu vor putea fi utilizate, ca regula generala, pentru a anula datele pozitive obtinute prin teste pe animale. 3.1.2. Clasificarea substantelor trebuie sa fie efectuata pe baza datelor experimentale disponibile, dupa criteriile urmatoare care tin seama de importanta acestor efecte: a) pentru toxicitate acuta (efecte letale sau ireversibile dupa o singura expunere), vor trebui utilizate criteriile de la punctele 3.2.1 pna la 3.2.3; b) pentru toxicitate subacuta, subcronica sau cronica, trebuie utilizate criteriile de la punctele 3.2.2 pna la 3.2.4. c) pentru efectele corozive si iritante, trebuie utilizate criteriile de la punctele 3.2.5 si 3.2.6. d) pentru efectele sensibilizate, trebuie utilizate criteriile de la punctul 3.2.7. e) pentru efectele specifice asupra sanatatii (efecte cancerigene, mutagene si toxice pentru reproducere) trebuie utilizate criteriile de la punctul 4. 3.1.3. Pentru preparate, clasificarea legata de pericolul pentru sanatate se stabileste: a) pe baza unei metode conventionale prezentate n articolul 9 si n Anexa VII din Norme, n absenta datelor experimentale. n acest caz, clasificarea se bazeaza pe limitele individuale de concentratieindicate:- fie n anexa I,- fie n anexa VII, partea B, , n cazul n care substantele nu figureaza n Anexa I, sau figureaza fara limite de concentratie. b) sau, n cazul n care datele experimentale sunt disponibile, dupa criteriile de la punctul 3.2.1. cu exceptia proprietatilor cancerigene, mutagene si toxice pentru reproducere, descrise la punctul 3.1.2e, care trebuie sa fie evaluate printr-o metoda conventionala prezentata n art. 9 si n Anexa VII, partile A7 pna la A9 si partea B6. Observatie: Oricare ar fi metoda folosita pentru a evalua pericolul prezentat de un preparat, trebuie sa se tina seama de toate efectele periculoase asupra sanatatii, care sunt definite n Anexa VII, partea B . 3.1.4. n cazul n care clasificarea trebuie sa fie stabilita plecnd de la rezultatele experimentale obtinute prin testele pe animale, rezultatele trebuie sa fie validate pentru om, n masura n care aceste teste releva, ntr-o maniera adecvata, existenta riscurilor pentru om. 3.1.5. Toxicitatea acuta orala a substantei sau a preparatului comercializat poate sa fie stabilita fie printr-o metoda de evaluare permanenta a valorii DL50, fie prin determinarea dozei diferentiale (metoda dozei stabilite), fiedeterminnd gama de valori de expunere susceptibile sa cauzeze mortalitatea (metoda clasei de toxicitate crescute). 3.1.5.1. Doza diferentiala este doza care cauzeaza o toxicitate evidenta dar nu mortalitate si trebuie sa fie una din cele patru doze precizate n Anexa V (5, 50, 500 sau 2000 mg pe kg de greutate corporala).Conceptul de toxicitate evidentase foloseste pentru a desemna efectele toxice, dupa expunere la substanta testata, a carei severitate este aceea ca expunerea la doza imediat superioara cauzeaza probabil moartea. Rezultatele testului la o doza data , conform metodei stabilite, poate fi: - supravietuire n proportie mai mica de 100%; - supravietuire n proportie 100%, dar toxicitate evidenta; - supravietuire n proportie 100%, dar fara toxicitate evidenta. Criteriile de la punctele 3.2.1., 3.2.2. si 3.2.3. indica numai rezultatul final al testului. Se poate utiliza doza de 2000 mg/kg, n mod esential pentru obtinereainformatiilor asupra efectelor toxice ale substantelor care prezinta o slaba toxicitate acuta si care nu sunt clasificate pe baza toxicitatii acute.Metoda dozei stabilite necesita n anumite cazuri efectuarea deteste la doze mai mari sau mai mici, daca nu a fost deja realizata la o doza adecvata. S-a convenit sa se raporteze la tabelul de evaluare a metodei de testare B.1 bis din Anexa V. 3.1.5.2. Gama valorilor de expunere susceptibile sa cauzeze mortalitatea este dedusa din absenta sau prezenta mortalitatii observate legata de o substanta, conform metodei clasei de toxicitate acuta. Pentru primul test, se utilizeaza o doza dintre cele trei doze de plecare stabilite (25, 200 sau 2000 mg pe kg de greutate corporala).Metoda clasei de toxicitate acuta necesita n anumite cazuri efectuarea testului la doze superioare sau inferioare, daca nu a fost deja realizata doza adecvata. S-a convenit sa se raporteze la tabelul de evaluare al metodei de testare B.1 bis din Anexa V. 3.2. Criterii de clasificare, alegereasimbolurilor si indicatiilor de pericol si alegereafrazelor care sa indice riscul 3.2.1. Substante si preparate foarte toxice Substantele si preparatele vor fi clasificate ca foarte toxice si caracterizate prin simbolul T+ si indicatia de pericol foarte toxic conform criteriilorspecificate mai jos. Frazele care indica riscul sunt desemnate n conformitate cu criteriile urmatoare:R28 Foarte toxic n caz de ingerare

Toxicitate acuta:- DL50 pe cale orala, la sobolani: 25 mg/kg; - supravietuire n proportie mai mica de 100% la 5 mg/kg pe cale orala, pe sobolani (metoda dozei stabilite), sau- mortalitate ridicata la doze 50 mg/kg, pe cale orala, la sobolani, prin metoda clasei de toxicitate (pentru interpretarea rezultatelor a se vedea tabelele de evaluare de la cap. 2 al metodei de testare B.1 din Anexa V) R27 Foarte toxic n contact cu pielea.Toxicitate acuta:

- DL50 pe cale automata la sobolan sau iepure: 50 mg/kg. R26 Foarte toxic prin inhalareToxicitate acuta:- CL50 prin inhalare, la sobolani, pentru aerosoli sau particule: 25 mg/l/4 ore;- CL50 prin inhalare, la sobolani, pentru gaze sau vapori: 0,5 mg/l/4 ore. R39 Pericol de efecte ireversibile foarte grave.- Probe evidente ca efecte daunatoare ireversibile, altele dect cele mentionate la punctul 4, pot fi provocate printr-o singura expunere, pe cale adecvata, n general n intervalul de valori mentionate mai sus. Pentru indicarea modului de administrare/expunere, se vor utiliza una din frazele combinate urmatoare: R39/26, R39/27, R39/28, R39/26/27, R39/26/28, R39/27/28, R39/26/27/28. 3.2.2. Substante si preparate toxice Substantele si preparatele vor fi clasificate ca toxice si caracterizate prin simbolul T si indicatia de pericol toxic conform criteriilor specificate mai jos. Frazele care indica riscul vor fi determinate conform urmatoarelor criterii. R25 Toxic n caz de ingerareToxicitate acuta:- DL50 pe cale orala, la sobolani25< DL50200 mg/kg; -doza diferentiala, pe cale orala, la sobolani, 5 mg/kg: supravietuire, n proportie de 100%, dar toxicitate evidenta, sau- mortalitate ridicata pornind de la 25 mg/kg pna la 200 mg/kg, pe cale orala, la sobolani, prin metoda clasei de toxicitate (pentru interpretarea rezultatelor incercarii a se vedeatabelele de evaluare de la cap. 2 ale metodei de testare B.1 din anexa V)R24 Toxic n contact cu pieleaToxicitate acuta:- DL50 pe cale cutanata, la sobolani sau iepuri: 50< DL50400 mg/kg; R23 Toxic prin inhalareToxicitate acuta:- CL50 prin inhalare, la sobolani, pentru aerosoli sau particule: 0,25< CL501 mg/l/4 ore, - CL50 prin inhalare, la sobolan, pentru gaze si vapori: 0,5< CL502 mg/l/4 ore, R39 Pericol de efecte ireversibile foarte grave - Probe evidente ca efecte daunatoare ireversibile, altele dect cele citate la punctul 4, pot fi provocate printr-o singura expunere pe o cale adecvata, n general, n intervalul de valori mentionate mai sus. Pentru a indicamodul de administrare/expunere, se vor utiliza una din frazele combinate urmatoare: R39/23, R39/24, R39/25, R39/23/24, R39/23/25, R39/24/25, R39/23/24/25. R48 Risc de efecte grave asupra sanatatii n caz de expunere prelungita- Leziuni grave (tulburari functionale sau modificari morfologice avnd importanta toxicologica) pot rezulta n urma expunerii repetate sau prelungite, pe o cale adecvata.Substantele si preparatele vor fi clasificate cel putin ca toxice n cazul n care efectele lor sunt observate la doze sensibil inferioare (adica de 10 ori) celor fixate prin fraza de risc R48, la punctul 3.2.3. Pentru a indica modul de administrare/expunere, se va utiliza una din frazele urmatoare combinate: R48/23, R48/24, R48/25, R48/23/24, R48/23/25, R48/24/25, R48/23/24/25. 3.2.3.Substante si preparate nocive Substantele si preparatele vor fi clasificate ca nocive si caracterizate prin simbolul Xn si indicatia de pericol nociv, n conformitate cu criteriile enuntate mai jos. Frazele de indicare a riscurilor vor fi determinate n conformitate cu urmatoarele criterii: R22 Nociv n caz de ingerare Toxicitate acuta:- DL50 pe cale oraa, la sobolani200< DL502000 mg/kg; - doza diferentiala, pe cale orala, la sobolani, 50 mg/kg: supravietuire n proportie de 100%, dar toxicitate evidenta, sau - supravietuire n proportie de mai mica de 100%, la 500 mg/kg pe cale orala, la sobolani (metoda dozei stabilite). Se raporteaza la tabelul de evaluare a metodei de testare B.1.bis a Anexei V, sau - mortalitate ridicata plecnd de la 200 mg/kg pna la 2000 mg/kg pe cale orala, la sobolani, prin metoda claseide toxicitate acuta (pentru interpretarea rezultatelor testelor, a se vedea tabelul de evaluari al sectiunii 2 a metodei de testare B1 din Anexa V).R21 Nociv n contact cu pielea Toxicitate acuta:- DL50 pe cale cutanata, la sobolani sau iepuri: 400< DL502000 mg/kg; R20 Nociv prin inhalareToxicitate acuta:- CL50 prin inhalare, la sobolani, pentru aerosoli sau particule: 1< CL505 mg/l/4 ore, - CL50 prin inhalare, la sobolan, pentru gaze si vapori: 2< CL5020 mg/l/4 ore, R65 Nociv: poate provoca afectiuni pulmonare n caz de ingerare Substantele si preparatele lichide, care prezintapericol pentru om, n caz de inhalare, din cauza viscozitatii lor scazute:a) pentru substantele si preparatele care contin hidrocarburi alifatice, aliciclice si aromatice, ntr-o concentratie totala mai mare sau egala cu 10% si care au:- fie un timp de curgere inferior celui de 30 secunde, ntr-o cupa ISO de 3 mm, conform normei ISO 2431, fie- o viscozitate cinematica inferioara valoriide 7x10-6 m2/s la 400C, masurata cu un viscozimetru capilar calibrat din sticla, conform normei ISO 3104/3105 .- fie o viscozitate cinematica inferioara valorii de 7x10-6 m2/s la 400C, dedusa din masurarea cu viscozimetrul rotativ, conform normei ISO 3219 .Este de notat ca substantele si preparatele ce corespund acestor criterii nu necesita sa fie clasificate daca tensiunea lor superficiala medie este superioara valorii de 33 mN/m la 250C, masurata cu ajutorul tensiometrului Nouy, sau dupa metodele de testare indicate n Anexa V, partea A.5.b) pentru substantele si preparatele, pe baza experientelor practice pe oameni. R68 Posibilitate deefecte ireversibile Dovezi evidente ca afectiuni ireversibile, altele dect cele enuntate la punctul 4, pot fi provocate printr-o singura expunere pe o cale adecvata, n general, n intervalul de valorimentionate mai sus. Pentru a indicamodul de administrare/expunere, se vor utiliza una din urmatoarele fraze combinate: R68/20, R68/21, R68/22, R68/20/21, R68/20/22, R68/21/22, R68/20/21/22. R48 Risc de efecte grave asupra sanatatii, n caz de expunere prelungita- Leziuni grave (tulburari functionale sau modificari morfologice, caracterizate, avnd o importanta toxicologica) pot sa rezulte n urma unei expuneri repetate sau prelungite pe o cale adecvata. Substantele si preparatele vor fi clasificate cel putin drept nocive att timp ct efectele lor sunt observate la doze de ordinul:

- pe cale orala, la sobolani: 50 mg/kg (greutate corporala)/zi,

- pe cale cutanata, la sobolani sau iepuri: 100 mg/kg (greutate corporala)/zi,

- prin inhalare, la sobolani: 0,25 mg/kg (greutate corporala), 6 ore/zi Aceste valori orientative, se pot aplica direct n cazul n care leziunile grave au fost constatate n decursul unui studiu de toxicitate subcronica (90 zile). Pentru interpretarea rezultatelor obtinute ntr-un studiu de toxicitate subacuta (28 zile), aceste cifre vor trebui sa fie multiplicate de aproximativ de trei ori. Daca este disponibil un studiu de toxicitate cronica (2 ani), el trebuie sa fie examinat caz cu caz. Daca se dispune de rezultatele studiilor de durate diferite, vor fi retinute, n mod normal, cele rezultate din studiul cu durata cea mai mare. Pentru a se indica modul de administrare/expunere se vor utiliza una din urmatoarele fraze combinate: R48/20, R48/21, R48/22, R48/20/21, R48/20/22, R48/21/22, R48/20/21/22. 3.2.3.1. Comentarii referitoare la substantelevolatile Pentru unele substante care au o concentratie ridicata a vaporilor saturati, pot exista dovezi care sa indice efecte asupra sanatatii. Astfel de substante nu pot fi clasificate dupa criteriile referitoare la efectele asupra sanatatii enuntate n prezentul ghid (punctul 2.2.3.) sau nu pot fi acoperite de prevederilede la punctul 3.2.8. Totusi, daca exista dovezi ca astfel de substante pot prezenta risc la manipulare si utilizare normala, poate fi necesara, de la caz la caz, luarea n considerare a clasificarii dupa Anexa I. 3.2.4. Comentarii legate de utilizarea frazei de risc R48 Utilizarea acestei fraze de risc se refera la gama specifica de efecte biologice, n termenii descrisi mai jos. Pentru aplicarea acestei fraze de risc, trebuie sa se ia n considerare ca leziunile grave pentru sanatate, inclusiv moartea, tulburarile functionale evidente sau modificarile semnificative din punct de vedere toxicologic. Acest lucru este deosebit de important daca aceste modificari sunt ireversibile. Se pot lua n considerare nu numai modificarile grave specifice asupra unui singur organ sau sistem biologic dar de asemenea modificarile generalizate care prezinta un caracter mai putingrav pentumai multe organe sau modificarile grave ale starii generale de sanatate. Pentru stabilirea probelor care indica aceste tipuri de efecte, se poate face referire la liniile directoare de mai jos: 1. Probe care indica ca fraza R48 trebuie sa fie aplicata: a)moarte provocata de substanta; b)I) modificari functionale majore ale sistemului nervos central sau periferic, inclusiv vazul, auzul si mirosul, determinate de observatii clinice sau de alte metode adecvate (de ex. electrofiziologice); II) modificarile functionale majore ale unui altui organ (de ex. plamnii); c) toate modificarile importante ale parametrilor biochimiei clinice, hematologice sau analiza urinei care releva disfunctiunea grava a unui organ. Tulburarile hematologicesunt considerate ca deosebit de importante daca se constata ca se datoreaza diminuarii producerii de globule de catre maduva osoasa; d)afectiuni grave ale unui organ, observate la microscop dupa autopsie: I) necroze extinse sau grave, fibroze sau formarea de granuloame n organele vitale avnd o capacitate regeneratoare (de ex. ficatul); II) modificari morfologice grave care sunt potential reversibile dar care indica n mod evident o difunctie organica pronuntata (de ex. infiltrarea grava cu grasime a ficatului , necroza tubulara acuta grava a rinichilor, gastrita ulcerativa), sau III) evidentierea unei mortalitati celulare importante n organele vitale incapabilede a se regenera (de ex. fibroza miocardului sau degenerescenta retrograda a unui nerv) sau n populatiile de celule suse (de ex. aplazia sau hipoplazia maduvei osoase). Probele mentionate mai susvor fi n cea mai mare parte obtinute prin experiente asupra animalelor. n cazul n care se iau n consideratie datele obtinute dinexperienta practica, trebuie sa se acorde o atentie deosebita nivelului de expunere. 2. Probecare indica faptul ca fraza de risc R48 nu trebuie sa fie aplicata: Utilizarea acestei fraze este limitata la leziuni grave pentru sanatate n cazul expunerii prelungite. Numarul efectelor legate de substante, ar putea sa fie observate att la om ct si la animal, dar fara sa justifice utilizarea frazei R48. Aceste efecte au importanta atunci cnd se ncearca stabilirea unei doze fara efect pentru o substanta chimica. Exemple pentru modificari bine stabilitecare nu justifica n mod normal o clasificare cu fraza R48, fara sa se tina cont de semnificatia lor cuprinde: a) observatiile clinice sau modificarile de crestere a greutatii corporale, consumarea hranei sau apei care pot avea o anumita importanta toxicologica dar nu indica prin ele nsele leziuni grave. b) modificari usoare ale parametrilor biochimiei clinice., hematologiei sau ai analizei urinei care presupune o importanta toxicologica, ndoielnica sau minima. c)modificarile greutatii organelor fara dovezi de disfunctie organica. d) reactiile de adaptare (de exemplu migrare de macrofagi n plamni, hipertrofie si inductie enzimatica, reactiile hiperplastice la substantele iritante); efectele locale asupra pielii produse prin aplicarea cutanata repetata a unei substante, care ar fi n mod normal mai bine caracterizata prin fraza de risc R38: iritant pentru piele sau e)acolo unde a fost demonstrat un mecanism de toxicitate specific speciei animale (de exemplu pe cale metabolica specifica). 3.2.5. Substante si preparate corozive Substanta sau preparatul va fi clasificat drept coroziv si prin simbolul C si prin indicatia de pericol coroziv, n conformitate cu urmatoarele criterii: - o substanta sau un preparat este considerat drept coroziv daca, atunci cnd este aplicat pe pielea sanatoasa si intacta a unui animal, ea produce distrugeri ale tesutului pe ntreaga profunzime a pielii, la cel putin un animal, n cadrul ncercariilor de iritare cutanata prezentate n Anexa V sau n timpul aplicarii unei metode de testare echivalente, - clasificarea se poate baza pe rezultatele testelor n vitro validate, ca cele specificate n Anexa V (B.40. Coroziuni cutanate: teste de rezistenta electrica transcutanate pe pielea de sobolan si teste asupra unui model de piele umana), - o substanta sau un preparat trebuie de asemenea considerat drept coroziv, daca se poate prevedea rezultatul testului, de exemplu n cazul reactiilor puternic acide sau alcaline, indicate printr-un pH mai mic sau egal cu 2 sau mai mare sau egal cu 11,5. Totusi, n cazul n care clasificarea se bazeaza pe o valoareextrema de pH, este de asemenea posibil sa se tina cont de rezerva acida sau alcalina. Daca rezerva acida sau alcalina da de gndit ca substanta sau preparatul poate sa nu fie coroziva, se pot continua testele pentru a confirma ipoteza, de preferinta procednd la un test in vitro validat. Argumentul rezervei acide sau alcaline nu este suficient, ca atare, pentru a justifica decizia de clasificare a unei substante sau a unui preparat drept coroziv. Frazele care indica riscurile sunt aplicate conform urmatoarelor criterii: R35 Provoaca arsuri grave - Daca n timpul unei aplicari pe pielea sanatoasa si intacta a unui animal, distrugerea tesuturilor apare n ntreaga profunzime a pielii dupa un timp de expunere care nu depaseste trei minute sau daca un astfel de rezultat este previzibil. R34 Provoaca arsuri - Daca, n timpul unei aplicari pe pielea sanatoasa intacta a unui animal, apar distrugeri aletesuturilor , n profunzimea pielii dupa un timp de expunere care nu depasestepatru ore sau daca un astfel de rezultat este previzibil. - Hidroperoxizii organici n afara cazului n care exista dovezi de contrariu. Observatii: n cazul n care clasificarea este bazata pe rezultatele unui test in vitro validat, se poate utiliza fraza de risc R35 sau R34 n functie de capacitatea testului de a distinge efectele corespunzatoare. n cazul n care clasificarea se reface numai pe constatarea unei valorei extreme de pH, se poate utiliza fraza R35. 3.2.6. Substante si preparate iritanteSubstantele si preparatele ne corozive vor fi clasificate ca iritante, caracterizate prin simbolul Xi si indicatia de pericol iritant n conformitate cu criteriile mentionate mai jos. 3.2.6.1. Inflamarea pielii Fraza derisc urmatoare este atribuita n conformitate cu criteriile date. R38 Iritant pentru piele

-Substante si preparate care provoaca o inflamatie importanta a pielii, prezenta pentru cel putin 24 ore, dupa o perioada de expunere care nu depaseste patru ore, determinata la iepuri n conformitate cu metoda de testare a iritarii cutanate descrisa n Anexa V. Inflamatia pielii este importanta daca: a) valoarea medie a punctajului, per ansamblu deanimale testate, n ceea ce priveste formarea eritemului si a escarei sau formarea edemului este egala sau superioara cifrei 2, sau b) daca testul prezentat n Anexa V a fost realizat pe trei animale, la care s-a constatat formarea eritemului si aescarei sau formarea edemului echivalent cu o valoare medie egala sau mai mare de 2 pentru fiecare animal, la cel putin doua animale. n cele doua cazuri, s-a convenit sa se utilizeze toate punctajele obtinute la fiecare citire a unui efect (24, 48 si 72 ore) pentru calcularea valorilor medii respective. Inflamatia pielii este la fel de importanta daca persista la cel putin doua animale la sfrsitul perioadei de observatie. Se cuvine sa se tina seama de efectele particulare, de exemplu, hiperplazia, descuamarea, decolorarea, fisurile, escarele si alopecia. Se potobtine, de asemenea, date utile plecnd de la studiile de expunere neacute pe animale [a se vedea comentariile privind fraza de risc R48, punctul 2 d)]. Efectele sunt considerate ca fiind importante daca sunt comparabile cu cele descrise mai sus.

- Substantele si preparatele care provoaca o inflamare importanta a pielii, n timpul unui contact instantaneu, prelungit sau repetat, pe baza observatiilor practice la om. - Peroxizii organici, n afara cazului n care exista probe asupra contrariului. Parestezia:Parestezia provocata la om, prin contact cutanat cu pesticide piretrinoide nu este considerat ca un efect iritant care sa fie clasat Xi; R38. Totusi s-a convenit sa se atribuie fraza de prudenta S24 substantelor care sunt susceptibile sa provoace acest efect. 3.2.6.2 Leziuni oculare Frazele de risc urmatoare sunt astfel atribuite n conformitate cu criteriile date: R36 Iritant pentru ochi

- Substantele si preparatele care, n cazul aplicarii pe ochii unui animal, provoaca leziuni oculare importante, care survin n decurs de 72 de ore si persista cel putin 24 de ore. Leziunile oculare sunt considerate ca fiind importante daca media punctajului testelor prezentate n Anexa V, are una din valorile urmatoare:- opacitatea corneei egala sau mai mare dect 2 dar mai mica dect 3.- leziunea irisului egala sau superioara lui 1, mai mica sau egala cu 1,5;- nrosirea conjunctivei egala sau mai mare dect 2,5;- edem ale conjunctivei (chmosis) egal sau mare dect 2.Sau, daca testul specificat n anexa V a fost realizat pe trei animale, daca leziunile pe cel putin doua animale sunt echivalente cu una din valorile mentionate mai sus, cu exceptia leziunii irisului unde valoarea va trebui sa fie egala sau mai mica dect 1 dar mai mica dect 2 si nrosirii conjunctivei unde valoarea va trebui sa fie egala, mai mare sau mai mica dect 2,5. n ambele cazuri, s-a convenit sa se utilizezetoate punctajele obtinute la fiecare citire a unui rezultat (24, 48 si 72 ore) pentru a calcula valorile medii respective. - Substantele si preparatele periculoase care provoaca leziuni oculare importante, pe baza observatiilor practice asupra oamenilor. - Peroxizi organici, cu exceptia cazului n care exista probe contrare. R41 Riscul de leziuni oculare grave - Substante si preparate care, n cazul aplicarii pe ochiul unui animal, provoaca leziuni ocualre grave care survin n decurs de 72 de ore si persista cel putin 24 de ore. Leziunile oculare vor trebui sa fie considerate ca fiind grave, daca mediapunctajului testului de iritare a ochilor specificat n anexa V, are una din valorile urmatoare : - opacitatea corneana egala sau mai mare dect 3; - lezare a irisului mai mare dect 1,5.Acelasi lucru este valabil, daca testul a fost efectuat pe trei animale, atunci cnd aceste leziuni, aparute la cel putin doua animale, sunt echivalente cu una din valorile mentionate mai jos: - opacitatea corneana egala sau mai mare de 3; -lezare a irisului egala cu 2, n ambele cazuri s-a convenit sa se utilizeze toate punctajele obtinute la fiecare citire a unui reultat (24,48 si 72 ore) pentru a calcula valorile medii respective. Leziunile oculare sunt de asemenea grave daca persista la sfrsitul perioadei de observare. Leziunile oculare sunt de asemenea grave daca substanta sau preparatul provoaca o colorare ireversibila a ochilor. - Substante si preparate care provoaca leziuni oculare grave, pe baza observatiilor practice asupra oamenilor. Observatie: n cazul n care substanta sau preparatul este clasificata drept coroziva cu frazele de riscR34 sau R35, riscul leziunilor oculare grave este considerat ca implicit si fraza de risc R41 nu este mentionata pe eticheta. 3.2.6.3. Iritatia sistemului respirator Fraza de risc urmatoare va fi desemnata n conformitate cu criteriile date mai jos: R37 Iritant pentucaile respiratorii Substantele si preparatele care provoaca o iritare grava a aparatului respirator, pe baza:- observatiilorasupra oamenilor; - rezultatelor pozitive obtinute n cursul testelor adecvate pe animale. Comentarii asupra utilizarii frazei de risc R37: S-a convenit, la interpretarea observatiilor la om, sa se faca distinctie ntre efectele care conduc la o clasificare cu fraza de risc R48 (a se vedea punctul 3.2.4.) si efectele care conduc la o clasificare cu fraza de risc R37. Conditiile care conduc n mod normal la clasificarea cu frazade risc R37 sunt reversibile si n general limitate la caile respiratorii superioare.Rezultatele pozitive obtinute n cursul testelor adecvate pe animal pot include datele obtinute ntr-un test de toxicitate generala, n special datele histopatologice privind aparatul respirator. Sepot utiliza si datele obtinute plecnd de la masurarea bradipneei experimentale, pentru evaluarea iritariicailor respiratorii . 3.2.7 Sensibilizare 3.2.7.1. Sensibilizare prin inhalare Substantele si preparatele vor fi clasificate drept sensibilizante sicaracterizate prin simbolul Xn, indicatia de pericol nociv si fraza de risc R42 ,n conformitate cu criteriile mentionate mai jos. R42Poate cauza o sensibilizare prin inhalare - Daca s-a stabilit ca substanta sau preparatul respectiv poate provoca o hipersensibilitate respiratoriespecifica la oameni, - daca testele adecvate pe animale au dat rezultate pozitive, - daca substanta este un izocianat , cu exceptia cazului n care exista probe ca acest izocianat nu provoaca hipersensibilitate respiratorie. Comentarii privind utilizarea frazei de risc R42: Dovezi de efecte asupra oamenilor Dovezile ca substanta sau preparatul poate provoca o hipersensibilitate respiratoriespecifica vor fi fundamentate, n principiu, pe experienta pe oameni. n acest cadru, astmul este considerat ca expresie de hipersensibilitate, dar alte reactii de hipersensibilitate precum rinita, si alveolita sunt si ele de asemenea luate n considerare. Manifestarile observate vor trebui sa aiba caracterul clinic al unei reactii alergice. Cu toate acestea, nu este necesara demonstrarea caracterului imunologic al mecanismelor. n cazul n care exista dovezi privind riscul laexpunere asupra oamenilor, este necesar, la clasificare sa se tina seama, suplimentar de urmatoarele elemente: -marimea populatiei expuse -durata expunerii Dovezile privind riscul laexpunere asupra oamenilor pot fi : -antecedente clinice si rezultat ale testelor functionale respiratorii adecvate legate de expunereala o substanta, confirmate de alte dovezi, ca de exemplu:- o structura chimica nrudita cu substante cunoscute pentru a provoca o hipersensibilitate respiratorie, - un test imunologic in vivo(de exemplu test cutanat...) (de exemplu analiza serologica) - studii care pun n evidenta alte mecanisme specifice, neimunologice, de exemplu o iritare usoara repetata , efecte legatedeo actiune farmacologica , sau - rezultate pozitive obtinuten timpul testelor de provocare bronhica realizatecu substantasi efectuatedupa liniile directoare reconuscutepentru determinarea unei reactii de hipersensibilitate specifica. Antecedentele clinice trebuie sa cuprinda antecedentele medicale si cele profesionale pentru stabilirea relatiei ntre expunerea la anumite substante sau preparate si dezvoltarea hipersensibilitatii respiratorii. Informatiile de luat n considerare se refera, n mod special, la factorii de agravare, att de la domiciliu, ct si de la locul de munca, privind aparitia si evolutia bolii si antecedentele familialesi medicale ale pacientului. Antecedentele medicale trebuie sa includa si mentionarea altor tulburari alergice sau respiratorii aparute n timpul copilarieict si antecedentelor legate de fumat. Rezultatelepozitive ale testelor de provocare a unei reactii bronhice sunt considerate ca aduc ca atare probe suficiente pentru realizarea clasificarii. Se recunoaste totusi, ca, n practica, multe din analizele susmentionate au fost deja efectuate. Substantele care provoaca simptome de astm pe subiectiprezentnd hiperactivitate bronsica nu trebuie clasificate cu fraza R42. Studii pe animale Datele experimentale capabile sa indice, pentru o substanta sau un preparat, un potential sensibilizant prin inhalarea de catre om, pot cuprinde : - masuratori de IgE (de exemplu asupra soarecilor) sau - reactii pulmonare specifice la cobai. 3.2.7.2. Sensibilizare prin contact cutanat Substantele si preparatele vor fi clasificate drept sensibilizante sicaracterizate prin simbolul Xi si indicatia de pericol iritant si fraza de risc R43 ,n conformitate cu criteriile mentionate mai jos : R43Poate cauza o iritare n contact cu pielea. - Daca experienta arata ca substanta sau preparatul poate provoca o sensibilizare, n contact cu pielea la un numar mare de persoane , sau - daca testele adecvate pe animale dau rezultate pozitive . Comentarii privind utilizarea frazei de risc R43: Dovezi ale efectelor asupraomului. Urmatoarele dovezi (experienta pratica) sunt suficiente pentru clasificarea unei substante sau preparat cu frazade risc R43 : - rezultatele pozitive ale testelor epicutanate(test pe portiuni) adecvate ,obtinute ,n principiu n mai mult dect o clinica dermatologica, sau - studii epidiomologice care releva aparitia dermatitelor de contact alergice cauzate de substante sau preparate. mprejurarilen care un numar mare de persoane expuse manifestasimptome caracteristice trebuie sa fie studiate cu o atentie deosebita, chiar daca cazurile sunt putin numeroase.- date pozitiveobtinute n cursul studiilor experimentale asupra omului (a se vedea si punctul 3.1.1.). Urmatoarele elemente sunt suficiente pentru a clasifica o substanta cu fraza de risc R43, daca sunt sustinute de dovezi suplimentare: -episoade izolate de dermatite de contact alergice, sau - studii epidemiologice pentru care elementele legate de risc, mijloacele indirecte sau factorii de confuzie nu au fost excluse cu un grad rezonabil de certitudine. Dovezile suplimentare necesare pentru sustinerea frazei R43pot fi : -datele obtinute n cursul testelor pe animale realizate conform ghidului recunoscut, care dau rezultate ce nu satisfac criteriile enuntate la punctul legatde studiile pe animale, dar suficient de apropiate de limite pentrua fi considerate drept semnificative, sau - datele obtinute prin metode nestandardizate, sau - relatiile structura - activitate adecvate. Studii pe animale Rezultate pozitive ale testelor adecvate pe animale sunt:- n cazul metodei de testare de tip asociat pentru sensibilizarea pielii,descrise n Anexa V sau n cazul altor metode de testare de tip asociat, un raspuns al cel putin30% din animale este considerat pozitiv.

- pentru orice alta metoda de testare, un raspuns al cel putin 15% din animale este considerat drept pozitiv.3.2.7.3. Urticarie imunologica de contact Anumite substante sau preparate care raspundla criteriile corespunzatoare frazei de risc R42 pot sa cauzeze n plus si urticarii imunologice de contact. n acest caz s-a convenit sa se introduca informatia privind urticariile de contact cu ajutorul frazelor de prudenta S adecvate (n general frazele S24 si S36/37) si sa se mentioneze n fisa de date de siguranta. Pentru substantele sau preparatele care produc semne de urticarie imunologica de contact, dar care nu corespund criteriilor corespunzatoare frazei de risc R42, s-a convenit sa se ia n consideratie o clasificare cu fraza de risc R43. Nu exista un model de experiment pe animale recunoscut pentru identificarea acestei substante cauzatoare de urticarii imunologice de contact. Deci clasificarea va trebui sa se bazeze pe probele efectelor asupra omului, similare celor privind sensibilizarea cutanata (R43). 3.2.8. Alte proprietati toxicologice Fraze de risc complementare vor fi aplicate substantelor si preparatelor clasificate n conformitate cu punctele 2.2.1. pna la 3.2.7. sau punctelor 4 si 5, dupa urmatoarele criterii (pe baza experientei dobndite la elaborarea Anexei I): R29 La contactul cu apa, degaja gaze toxice Substante si preparate care, n contact cu apa sau aerul umed, degaja gaze foarte toxice / toxice n cantitati potential periculoase; de exemplu fosfura de aluminiu, pentasulfura de fosfor R31La contactul cu un acid, degaja gaze toxice Substantele si preparatele care reactioneaza cu acizii degajnd gaze toxice, n cantitati periculoase; de exemplu - hipocloritul de sodiu, polisulfura de bariu. n ceea cepriveste substantele utilizate de catre populatie va fi preferabil sa se utilizezefraza de prudenta S50: A nu se amesteca cu ..(de precizat de catre fabricant) R32La contactulcu un acizii degaja gaze foarte toxice Substante si preparate care reactioneaza cu acizii degajnd gaze toxice , n cantitati periculoase ; de exemplu sarurile acidului cianhidric,azotura de sodiu.n ceea cepriveste substantele utilizate de catre populatie va fi preferabil sa se utilizezefraza de prudenta S50 : A nu se amesteca cu ..(de precizat de catre fabricant) R33 Pericol de efecte cumulative Substantesi preparate susceptibile sa se acumuleze n corpul uman si putnd astfel sa dea nastere uneingrijorari fara ca totusiaceasta acumulare sa justifice utilizarea frazei R48. Pentru comentariile legate de utilizarea acestei fraze de risc R, a se vedea pct.4.2.3.3 pentru substante si anexa V, partea A3 pentru preparate. R64 Risc posibil pentru sugarii hraniti cu lapte matern Substante si preparate care, absorbite de femei, pot perturba alaptarea sau care pot fi prezente (inclusiv sub forma de metaboliti) n laptele matern n cantitati suficiente, pentru a afecta sanatatea unui copil alaptat.Pentru comentarii referitoare la folosirea acestei fraze R, vezi punctul 4.2.3.3 pentru substante si anexa V, partea A.4, pentru preparate. R66 Expunerea repetata poate cauza uscarea si craparea pielii Substante si preparate care pot genera efecte de ngrijorare, din cauza uscarii, descoamarii sau craparii, dar care nu corespund criteriilor aplicate frazei R38, pe baza: - fie a unei observari practice consecutive unei manipulari si utilizari, normale - fie a unor elemente de proba sigure, privind efectele prevazute asupra pielii. Vezi si punctele 1.6. si 1.7. R67 Inhalarea vaporilor poate provoca somnolenta si ameteli Substante si preparate volatile care contin substante care, prin inhalare, pot provoca simptome caracterizate prin depresia sistemului nervos central si care nu sunt deja clasificate n functie de toxicitatea lor acuta, n caz de inhalare (R20, R23, R26, R68/20, R39/23 sau R39/26). Dovezile care pot fi luate n considerare sunt urmatoarele : a)studii pe animale care pun n evidenta simptomele caracterizate prin depresia sistemului nervos central, cum ar fi efecte narcotice, letargie, lipsa coordonarii (inclusiv pierderea reflexului de redresare) si ataxie:- la concentratii care nu depasesc 20 mg/lla un timp de expunere de 4 h, sau - daca raportul ntre concentratia care provoaca efectul la 4 h si concentratia vaporilor saturati la 20oC este 1/10 b) experienta practica la om (de exemplu, narcoza, somnolenta, atentie redusa, pierderea reflexelor, lipsa coordonarii, ameteli), pe baza rapoartelor detaliate, n conditii de expunere comparabila cu cele care provoaca, efectele sus-mentionate, la animale. Vezi si punctele 1.6. si 1.7. Pentru alte fraze complementare de risc, vezi punctul 2.2.6. 4. CLASIFICAREA PE BAZA EFECTELOR SPECIFICE ASUPRA SANATATII 4.1. Introducere 4.1.1. Acest capitol descrie procedura de clasificare a substantelor care pot produce efectele descrise mai jos. Pentru preparate, vezi punctul 4.2.4. 4.1.2. Daca un fabricant, un distribuitor sau un importator dispune de informatii care indica faptul ca o substanta ar trebui clasificata si etichetata, conform criteriilor enuntate la punctele 4.2.1., 4.2.2. sau 4.2.3, el trebuie sa eticheteze provizoriu substanta, conform acestor criterii, pe baza evaluarii elementelor de proba de catre o persoana competenta. 4.1.3. Fabricantul, distribuitorul sau importatorul trebuie sa transmita ntr-un termen ct maiscurt, unui Stat membru n care substanta este comercializata, un document cu toate informatiile referitoare la aceasta substanta. Informatiile utile n acest context cuprind, n special, toate datele publicate sau nepublicate necesare clasificarii corespunzatoare a substantei respective, n functie de proprietatile sale intrinseci, conform categoriilor definite n articolul 2, paragraful 2, si conform criteriilor enuntate n prezenta anexa. Rezumatul transmis trebuie sa cuprinda o bibliografie cu toate referintele pertinente si orice data relevanta, nepublicata. 4.1.4. In plus, un fabricant, un distribuitor sau un importator care dispune de informatii noi referitoare la clasificarea si etichetarea unei substante, conform criteriilor indicate la punctele 4.2.1., 4.2.2. sau 4.2.3, trebuie sa transmita aceste informatii unui Stat membru n care este comercializata substanta. 4.1.5. Pentru a ajunge ct mai repede posibil la o clasificare uniforma n Comunitate, prin procedura prevazuta n articolul 28 al prezentei directive, Statele membre care dispun de informatii, care justifica clasificarea unei substante ntr-una din aceste categorii, fie ca aceste informatii au fost furnizate sau nu, de catre fabricant, trebuie sa trimita ntermen ct mai scurt posibil Comisiei acesteinformatii, nsotite de propuneri de clasificare si etichetare. Comisia va trimite altor State membre, propunerea de clasificare si etichetare pe care a primit-o. Orice Stat membru poate solicita Comisiei, transmiterea informatiilor primite de aceasta. Orice Stat membru care, din motive ntemeiate, considera ca neadecvata clasificarea si etichetarea propuse, n ceea ce priveste efectele cancerigene, mutagene sau toxice pentru reproducere, comunica acest lucru Comisiei. 4.2. Criterii de clasificare, indicare a pericolelor si alegere a frazelor de risc 4.2.1. Substante cancerigeneIn ceea ce priveste clasificarea si etichetarea si avnd n vedere starea actuala a cunostintelor, aceste substante sunt mpartite n 3 categorii. Categoria 1 Substante cunoscute drept cancerigene pentru om. Exista suficiente elemente pentru stabilirea existentei unei relatii cauza - efect, ntre expunerea omului la asemenea substante si aparitia cancerului. Categoria 2 Substante care trebuie asimilate ca substante cancerigene pentru om. Exista suficiente elemente pentru justificarea unei prezumtii ca expunerea omului la asemenea substante poate provoca cancerul. Aceasta prezumtie se bazeaza, n general, pe: studii corespunzatoare pe termen lung, pe animale alte informatii corespunzatoare. Categoria 3 Substante si preparate care provoaca ngrijorare pentru oameni din cauza efectelor cancerigene posibile, dar pentru care informatiile disponibile nu permit o evaluare satisfacatoare. Exista informatii reiesite din studii adecvate pe animale, dar ele sunt insuficiente pentru clasificarea substantei n categoria 2. 4.2.1.1. Se aplica simbolurile si frazele care indica riscurile speciale dupa cum urmeaza: Categoriile 1 si 2 Substantele clasificate drept cancerigene din categoriile 1 si 2 sunt caracterizate prin simbolul "T" si fraza de risc: R45Poate provoca cancer Totusi, pentru substantele si preparatele care prezinta risc cancerigen, numai prin inhalare, de exemplu pulberile, vaporii, gazele (expunerea pe alte cai, de exemplu prin ingerare sau n contact cu pielea, nu prezinta nici un risc cancerigen), este bine sa se utilizeze simbolul "T" si fraza care indica riscurile speciale de mai josR49Poate provoca cancer prin inhalare Categoria 3 Substantele clasificate drept cancerigene din categoria 3 sunt caracterizate prin simbolul "Xn" si fraza de risc:R40 Suspectat de efect cancerigen - probe insuficiente 4.2.1.2. Comentarii referitoare la mpartirea pe categorii a substantelor cancerigene Clasificarea unei substante n categoria 1 se bazeaza pe date epidemiologice; clasificarea n categoriile 2 si 3 se realizeaza, n principiu, plecnd de la rezultatele experimentale pe animale. Pentru clasificarea drept substanta cancerigena din categoria 2, trebuie sa existe fie rezultate pozitive pentru doua specii de animale, fie de elemente pozitive certe pentru o specie, bazate pe elemente secundare, cum ar fi date asupra genotoxicitatii, studii metabolice sau biochimice, inducerea tumorilor benigne, relatiile structurale cu alte substante cancerigene cunoscute sau date reiesite din studiile epidemiologice care sugereaza o asociere. Categoria 3 cuprinde n realitate 2 subcategorii: a) substante studiate suficient, dar pentru care nu exista efecte tumorigene suficiente pentru a conduce la clasificarea n categoria 2. De altfel, experiente complementare nu ar putea sa aduca alte informatii certe pentru clasificare. b)substante insuficient studiate. Datele disponibile sunt necorespunzatoare, dar provoaca ngrijorare pentru oameni. Aceasta clasificare este provizorie; naintea luarii deciziei finale, sunt necesare experiente complementare. Pentru a face o distinctie ntre categoriile 2 si 3 sunt considerate ca sigure argumentele de mai jos, care reduc caracterul semnificativ al inducerii experimentale a unei tumori, n ceea ce priveste o eventuala expunere a omului. Aceste agrumente, mai ales asociate, ar duce n cea mai mare parte a cazurilor, la o clasificare n categoria 3, chiar daca tumorile au fost induse la animale: efecte cancerigene numai la doze foarte mari care depasesc "doza maxima tolerata". Doza maxima tolerata se caracterizeaza prin efecte toxice care, chiar daca nu modifica nca durata de viata, sunt nsotite de modificarifizice cum ar fi o diminuare cu 10% a greutatii aparitia tumorilor, mai ales la doze mari, numai n anumite organe ale unor specii cunoscute pentru nclinatia lor spre formarea unui numar mare de tumori spontane aparitia tumorilor, numai pe locul de aplicare, n sistemele de testare foarte sensibile (de exemplu, aplicarea locala, intraperitoneala sau subcutanata a unor compusi activi), daca acest obiectiv special nu este aplicabil la om absenta genotoxicitatii n timpul testelor pe termen scurt in vivo si in vitro existenta unui mecanism secundar de actiune, care nu apare dect plecnd de la un prag anume (de exemplu, efectele hormonale asupra organelor vizate asupra mecanismelor de reglare fiziologica, stimularea cronica a proliferarii celulelor) existenta unui mecanism specific al speciei pentru formarea tumorilor (de exemplu, pe cai metabolice specifice), neaplicabil la om Pentru realizarea unei distinctii ntre o clasificare n categoria 3 si nici o clasificare, sunt considerate ca sigure argumentele care exclud motive de ngrijorare pentru oameni. o substanta nu trebuie sa fie clasificata n nici una dintre categorii, daca mecanismul de formare experimentala a tumorilor este clar identificat, cu elemente care indica clar ca acest proces nu poate fi extrapolat la om daca singurele date disponibile asupra tumorilor se refera la tumorile ficatului pe unele suse de soareci, fara alta indicatie complementara, substanta poate sa nu fie clasificata n nici una din categoriile mentionate mai sus trebuie acordata o atentie speciala cazurilor pentru care singurele date disponibile asupra tumorilor se refera la aparitia neoplasmelor n locuri si suse unde este bine stiut ca ele apar spontan cu o incidenta ridicata. 4.2.2. Substante mutagene 4.2.2.1. In ceea ce priveste clasificarea si etichetarea si avnd n vedere starea actuala a cunostintelor, aceste substante sunt mpartite n 3 categorii. Categoria 1 Substante cunoscute drept mutagene pentru om. Exista suficiente elemente pentru stabilirea existentei unei relatii cauza-efect ntre expunerea omului la astfel de substante si defectele genetice ereditare. Categoria 2 Substante care trebuie sa fie asimilate ca substante mutagene pentru om. Exista suficiente elemente pentru justificarea unei prezumtii ca expunerea omului la astfel de substante poate duce la defecte genetice ereditare. Aceasta prezumtie este n general bazata pe: studii corespunzatoare pe animale alte informatii corespunzatoare. Categoria 3 Substante care pot provoca motive de ngrijorare pentru oameni din cauza posibilelor efecte mutagene. Studii corespunzatoare de mutagenicitate au furnizat elemente, dar ele sunt insuficiente pentru clasificarea acestor substante n categoria 2. 4.2.2.2. Se aplica simbolurile si frazele care indica riscurile speciale dupa cum urmeaza: Categoriile 1 si 2 Substantele clasificate drept mutagene din categoriile 1 si 2 sunt caracterizate prin simbolul "T" si fraza de risc: R46 Poate provoca afectiuni genetice ereditare Categoria 3 Substantele clasificate drept mutagene din categoria 3 sunt caracterizate prin simbolul "Xn" si fraza de risc: R68Posibilitate de efecte ireversibile 4.2.2.3. Comentarii referitoare la clasificarea pe categorii a substantelor mutagene Definirea termenilor O mutatie este o modificare permanenta a numarului sau a structurii materialului genetic ntr-un organism, care duce la o modificare a caracteristicile fenotipice ale organismului. Alterarile pot implica numai o gena, un ansamblu de gene sau un cromozom ntreg. Efectele referitoare la genele unice pot rezulta din efectele asupra unei singure gene din bazele ADN (acid dezoxiribonucleic) (mutatii punctuale) sau din modificari profunde, inclusiv pierderea unui fragment de cromozom, din gena. Efectele asupra cromozomilor pot duce la modificari structurale sau numerice. O mutatie a celulelor germinale n organele de reproducere sexuala poata fi transmisa la urmasi. Un mutagen este un agent care amplifica aparitia mutatiilor. Trebuie remarcat faptulca substantele sunt clasificate drept mutagene referindu-se, n mod specific, la defectele genetice ereditare. Totusi, tipul rezultatelor care duce la o clasificare a produselor chimice n categoria 3,"inducerea de evenimente genetice importante n celulele somatice", este, n general, considerata si ca o alarma pentru o eventuala activitate cancerigena.Punerea la punct a metodelor de testare a mutegenicitatii este n continua dezvoltare. Pentru numeroase teste noi, nu existanici protocoale standardizate, nici criterii de evaluare. Pentru evaluarea datelor de mutagenicitate, trebuie luate n considerare calitatea executiei testului si indicele de validare a metodei de testare. Categoria 1 Pentru clasificarea unei substante n categoria 1, este necesara punerea n evidenta a mutatiilor la om, reiesita din studiile epidemiologice asupra mutatiei umane. Exemple de astfel de substante nu sunt cunoscute pna acum. Se recunoaste ca este greu sa se obtina date fiabile plecnd de la studii asupra incidentei mutatiilor la populatiile umane sau asupra cresterilorposibile a frecventei acestora. Categoria 2 Pentru clasificarea unei substante n categoria 2, trebuie sa existe rezultate pozitive reiesite din studii care sa arate:a) efecte mutagene saub) alte interactiuni celulare semnificative pentru mutagenicitate, n celulele germinale ale mamiferelor in vivo sau c) efecte mutagene n celulele somatice ale mamiferelor in vivo, nsotite de elemente certe care sa indice ca substanta, sau un metabolit semnificativ, atinge celulele germinale. In ceea ce priveste clasificarea n categoria 2, n prezent se considera ca fiind corespunzatoare, metodele de mai jos: 2a)Teste de mutagenicitate in vivo pe celule germinale: test de mutatie a unui locus (amplasarea unei gene pe cromozom) specific test de transmutatie cromozomica ereditara test de mutatie letala dominanta Aceste teste demonstreaza cu adevarat existenta unei afectiuni asupra urmasilor sau a unei dezvoltari necorespunzatoare a embrionului. 2b) Teste in vivo care sa arate o interactiune sigura cu celulele germinale (n mod obisnuit ADN-ul) teste de anomalii cromozomice, ca cele detectate prin analiza citogenica, inclusiv aneuploidie, provocata de o separare cromozomica necorespunzatoare teste de schimburi de cromatide surori teste de sinteza neprogramata ale ADN-ului test de legatura (covalenta) a mutagenului cu ADN-ul celulei germinale test al altor tipuri de afectari ale ADN-ului Aceste teste furnizeaza probe mai mult sau mai putin indirecte. Rezultatele lor pozitive trebuie, n mod normal, sa se bazeze pe rezultatele pozitive rezultate din teste in vivo de mutagenicitate pe celule somatice, la mamifere sau la om [a se vedea categoria 3, de preferinta metodele mentionate la punctul 3 a)], 2c) ncercari in vivo care sa arate efecte mutagene la celule somatice ale mamiferelor(a se vedea pct. 3a) n combinatie cu metode toxicocinetice sau alte metodologii care sa poata demonstra ca, fie compusul fie un metabolit semnificativ atinge celulele germinale. Pentru metodele 2b) si 2c),rezultatele pozitive ale testelor cu locatie intermediara, sau demonstrarea efectelor certe n timpul testelor in vitro, pot fi considerate ca probe suplimentare. Categoria 3 Pentru clasificarea unei substante n categoria 3, trebuie sa existe rezultate pozitive reiesite din teste, care sa arate:a) efecte mutagene sau b) o alta interactiune celulara n raport cu mutagenicitatea, n celulele somatice ale mamiferelor in vivo. Aceasta din urma trebuie, n mod normal, sa fie demonstrata pe baza rezultatelor pozitive reiesite din testele de mutagenicitate realizate in vitro. In ceea ce priveste efectele n celulele somatice in vivo, n prezent, se considera ca fiind corespunzatoare metodele de mai jos. 3a)ncercari in vivo de mutagenicitate pe celule somatice : teste ale micronucleului pe celule de maduva osoasa sau analiza metafazelor analiza metafazelor limfocitelor periferice testul de patare/colorare a pielii la soareci (test de colorare) 3b) Teste in vivo de interactiunecu ADN-ul celulelor somatice: testul schimburilor de cromatide surori n celulele somatice testul sintezei neprogramate a ADN-ului din celulele somatice test de legatura (covalenta) amutagenului cu ADN-ul celulei somatice testul defectelor ADN-ului, de exemplu, prin elutie alcalina, n celulele somatice Substantele care dau rezultate pozitive numai ntr-unul, sau mai multe teste de mutagenicitate in vitro nu trebuie, n mod normal, sa fie clasificate. Totusi, se recomanda studiul lor complementar prin teste in vivo. In cazuri exceptionale, se poate lua n considerare o clasificare n categoria 3, de exemplu, a unei substante care da rezultate evidente n mai multe teste in vitro, pentru care nu exista nici o informatie pertinenta in vivo si care se aseamana cu substantele mutagene / cancerigene cunoscute 4.2.3. Substante toxice pentru reproducere 4.2.3.1. In ceea ce priveste clasificarea si etichetarea, si tinnd seama de starea actuala a cunostintelor, aceste substante sunt mpartite n 3 categorii. Categoria 1 Substante cunoscute pentru alterarea fertilitatii la oameni. Exista suficiente elemente pentru stabilirea existentei uneirelatii cauza-efect ntre expunerea omului la astfel de substante sialterarea fertilitatii. Substante cunoscute pentru provocarea de efecte toxice asupra dezvoltarii la oameni. Exista suficiente elemente pentru stabilirea existentei uneirelatii cauza-efect ntre expunerea omului la asfel de substante si efectele toxice ulterioare asupra dezvoltarii urmasilor. Categoria 2 Substante care trebuie asimilate ca substante care altereaza fertilitatea la oameni. Exista suficiente elemente pentru justificarea unei prezumtii ca expunerea omului la asemenea substante poate altera fertilitatea. Aceasta prezumtie se bazeaza pe: punerea clara n evidenta, n studiile pe animale, aalterarii fertilitatii care intervine, fie n lipsa efectelor toxice, fie la nivele de doze apropiate de dozele toxice, dar care nu constituie un efect nespecific, secundar la efecte toxice alte informatii relevante Substante care trebuie asimilate ca substante care provoaca efecte toxice asupra dezvoltariioamenilor. Exista suficiente elemente pentru justificarea unei prezumtii ca expunerea umana la asemenea substante poate provoca efecte toxice asupra dezvoltarii. Aceasta prezumtie se bazeaza, n general, pe: punerea clara n evidenta, n studiile corespunzatoare pe animale, a efectelor observate, fie n lipsa semnelor de toxicitate materna, fie la nivele de doze apropiate de dozele toxice, dar care nu constituie un efect nespecific, secundar efectelor toxice alte informatii relevante Categoria 3 Substante care provoaca ngrijorare n ceea ce priveste fertilitatea oamenilor. In general pe baza: rezultatelor studiilor corespunzatoare pe animale, care furnizeaza suficiente elemente pentru a crea o puternica suspiciune privind alterarea fertilitatii care intervine, fie n lipsa efectelor toxice, fie la nivele de doze apropiate de dozele toxice, dar care nu constituie un efect nespecific, secundar efectelor toxice, aceste probe fiind, totusi, insuficiente pentru clasificarea substantei n categoria 2 alte observatii pertinente Substante care preocupa oamenii din cauza efectelor toxice posibile asupra dezvoltarii. Aceasta prezumtie se bazeaza, n general, pe: rezultatele studiilor corespunzatoare pe animale, care furnizeaza suficiente elemente pentru a crea o puternica suspiciune asupra toxicitatii pentru dezvoltare, fie n lipsa semnelor de toxicitate materna semnalate, fie la nivele de doze apropiate de dozele toxice, dar care nu constituie un un efect nespecific, secundar efectelor toxice, aceste probe fiind, totusi, insuficiente pentru clasificarea substantei n categoria 2 alte observatii relevante 4.2.3.2. Se aplica simbolurile si frazele care indica riscurile speciale de mai jos: Categoria 1 Pentru substantele care altereaza fertilitatea oamenilor: substantele clasificate drept toxice pentru reproducere din categoria 1 sunt caracterizate prin simbolul "T" si fraza de risc: R60Poate altera fertilitatea Pentru substantele care provoaca efecte toxice asupra dezvoltarii oamenilor : substantele clasificate drept toxice pentru reproducere din categoria 1 sunt caracterizate prin simbolul "T" si fraza de risc: R61 Risc n timpul sarcinii cu efecte nefaste asupra copilului Categoria 2 Pentru substantele care trebuie asimilatesubstantelor care altereaza fertilitatea oamenilor.substantele clasificate drept toxice pentru reproducere din categoria 2 sunt caracterizate prin simbolul "T" si fraza de risc: R60Poate altera fertilitatea Pentru substantele care trebuie asimilatesubstantelor care provoaca efecte toxice asupra dezvoltarii oamenilor: substantele clasificate drept toxice pentru reproducere din categoria 2 sunt caracterizate prin simbolul "T" si fraza de risc: R61Risc n timpul sarcinii, cu efecte nefaste asupra copilului Categoria 3 Pentru substantele care trezesc interesul pentru fertilitateaspeciei umane: substantele clasificate drept toxice pentru reproducere din categoria 3 sunt caracterizate prin simbolul "Xn" si fraza de risc: R62Posibil risc de alterare a fertilitatii Pentru substantele care l preocupa pe om, avnd n vedere efectele toxice posibile asupra dezvoltarii: substantele clasificate drept toxice pentru reproducere din categoria 3 sunt caracterizate prin simbolul "Xn" si fraza de risc: R63Posibil risc de a dauna copilului(foetus) n timpul sarcinii 4.2.3.3. Comentarii referitoare la clasificarea pe categorii a substantelor toxice pentru reproducere Toxicitatea pentru reproducere cuprinde alterarea functiilor sau a capacitatii de reproducere la barbat sau la femeie si inducerea efectelor nefaste ne-ereditare asupra urmasilor. Ea poate fi clasificata n doua categorii principale, si anume: 1)efecte asupra fertilitatii masculine sau feminine;2) toxicitate pentru dezvoltare. 1) Efecte asupra fertilitatii masculine sau feminine:aceasta categorie cuprinde efectele nefaste asupra libidoului, comportamentului sexual, diferitelor aspecte ale spermatogenezei sau ovogenezei, sau asupra activitatii hormonale sau raspunsului fiziologic care perturba capacitatea de fecundare, fecundarea nsasi, sau dezvoltarea ovului fecundat pna la implantare 2)Toxicitate pentru dezvoltare: este considerata n sensul sau celmai larg, ca aceasta cuprinde orice efect care perturba dezvoltarea normala, att nainte, ct si dupa nastere. Ea nglobeaza att efectele care sunt induse sau se manifesta nainte de nastere, ct si cele care se manifesta dupa nastere. Aceasta cuprinde efectele embriotoxice / foetotoxice, cum ar fi scaderea greutatii corporale, ntrzierea cresterii si dezvoltarii, toxicitatea pentru organe, moartea, avortul, anomaliile structurale (efecte teratogene), anomalii functionale, anomalii peri sau postnatale, ct si alterarea dezvoltarii mintale sau fizice dupa nastere, pna la, si inclusiv, dezvoltarea normala la pubertate. Clasficarea produselor chimice drept toxice pentru reproducere este destinata utilizarii produselor chimice, care au o proprietate intrinseca sau specifica de producere a unor asemenea efecte toxice. Aceste produse chimice pot sa nu fie clasificate drept toxice, daca aceste efecte intervin numai ca o consecinta secundara nespecifica altor efecte toxice. Produsele chimice care trezesc interesul sunt cele care sunt toxice pentru reproducere la nivele de expunere care nu dau alte semne de toxicitate. Clasificarea unei substante n categoria 1 pentru efectele asupra fertilitatii si/sau toxicitatea pentru dezvoltare se bazeaza pe date epidemiologice. Clasificarea n categoriile 2 sau 3 se realizeaza, n esenta, plecnd de la date pe animale. Datele studiilor in vitro pe oua de pasari sunt considerate ca "probe complementare" si nu ar putea, dect n mod exceptional, sa autorizeze o clasificare n lipsa datelor in vivo. Ca majoritatea altor tipuri de efect toxic, este adevarat ca substantele care manifesta o toxicitate pentru reproducere vor avea un prag sub care efectele nefaste nu pot fi demonstrate. Chiar daca au fost demonstrate efecte clare n studiile pe animal, extrapolarea la om poate fi incerta din cauza dozelor administrate, de exemplu atunci cnd efectele s-au manifestat numai la doze ridicate, a vitezelor de intoxicare care sunt net diferite sau a caii de administrare care este neadecvata. Din aceste motive sau din alte considerenteanaloage, se poate ca, clasificarea n categoria 3, si chiar neclasificarea, sa fie justificata. Anexa V din prezentele Norme prevede un test privind limita n cazul substantelor cu toxicitate scazuta. Asfel daca o doza de cel putin 1000 mg/kg pe cale orala nu producenici un semn de toxicitate pentru reproducere, studiile la alte doze pot fi considerate inutile. Daca exista date ale studiilor realizate la doze mai mari dect doza limita mentionata, aceste date trebuie luate n considerare mpreuna cu alte informatii relevante. In mprejurari normale, se considera ca efectele constatate numai la doze mai mari dect doza limita nu duc neaparat la o clasificare drept toxica pentru reproducere. EFECTE ASUPRA FERTILITATII In mod normal, pentru clasificarea unei substante n categoria 2, din cauza alterarii fertilitatii, ar trebui sa existe probe evidente asupra speciei animale, nsotite de probe complementare asupra mecanismului sau locului de actiune, sau asupra existentei unei analogii chimice cu alti agenti de "antifertilitate" cunoscuti, sau alte informatii referitoare la om, care sa permita tragerea concluziei ca efectele ar putea fiobservate la om. Daca exista studii asupra unei singure specii, fara alte probe complementare corespunzatoare, clasificarea n categoria 3 se poate dovedi reala. Dat fiind ca alterarea fertilitatii poate surveni n mod nespecific si secundar unei toxicitati generale acute sau n cazul inanitiei grave, clasificarea n categoria 2 trebuie realizata numai atunci cnd s-a dovedit ca exista un anumit grad de specificitate a toxicitatii pentru sistemul de reproducere. Daca n studiile pe animale s-a demonstrat ca alterarea fertilitatii se datoreaza unui esec de cuplare, clasificarea n categoria 2 necesita, n mod normal, punerea n evidenta a mecanismului de actiune pentru a stabili daca un efect advers, cum ar fi alterarea schemei de productie hormonala, se poate produce la specia umana. TOXICITATEPENTRUDEZVOLTARE Pentru clasificarea n categoria 2, trebuie sa existe probe clare de efecte nefaste, n studii corect realizate, pe una sau mai multe specii. Cum efectele nefaste survenite n timpul sarcinii, sau n perioada postnatala, pot fi o consecinta secundara a toxicitatii pentru mama, a unei absorbtii reduse de hrana sau de apa, a stresului matern, a lipsei de grija materna, a deficitului alimentar specific, a conditiilor de crestere nesatisfacatoare, a unei infectii intercurente, etc., este important ca efectele observate sa intervina n studii corect realizate si la doze neasociate cu o toxicitate materna evidenta. Este importanta, de asemenea, calea de expunere. In special, injectarea intraperitoneala a substantei iritante poate provoca leziuni locale ale uterului si ale continutului sau si rezultatele unor asemenea studii trebuie interpretate cu prudenta sinu trebuie sa conduca, n mod normal, prin ele nsele, la o clasificare. Clasificarea n categoria 3 se bazeaza pe criterii similarecelor din categoria 2, dar ea poate fi utilizata atunci cnd protocolul experimental are defecte care duc la concluzii mai putin convingatoare, sau atunci cnd este imposibila excluderea efectelor datorate unor factori nespecifici, cum ar fi toxicitatea generala. In general, clasificarea n categoria 3, sau neclasificarea, este decisa ad-hoc, atunci cnd singurele efecte nregistrate sunt modificarile reduse ale incidentei defectelor spontane, proportiilor de variatii curente observate la analiza scheletului sau a diferentelor mici n aprecierea dezvoltarii postnatale. Efecte n timpul lactatiei Substantele clasificate drept toxice pentru reproducere trezesc si ele interesul din cauza efectelor lor asupra lactatiei;ele trebuie de asemenea, etichetate cu fraza R64 (vezi criterii la punctul 3.2.8.). In ceea ce priveste clasificarea, efectele toxice asupra urmasilor, care rezulta numai din expunerea prin laptele matern sau efectele toxice, care rezulta din expunerea directa a copiilor nu vor fi considerate drept "toxice pentru reproducere", dect n cazul n care aceste efecte duc la o alterare a dezvoltarii urmasilor. Substantele neclasificate drept toxice pentru reproducere, dar trezesc interesul din cauza toxicitatii lor, o data transmise sugarului n cursul perioadei de alaptare, trebuie etichetate cu fraza R64 (vezi criteriile de la punctul 3.2.8.). Aceasta fraza R poate fi adecvata si pentru substantele care afecteaza cantitatea sau calitatea laptelui. Fraza R64 trebuie, n mod normal, sa fie aplicata pe baza: a) de studii toxicocinetice care sa indice prezenta probabila n lapte a substantei la nivele potential toxice, si /sau b)rezultatelor studiilor, pe una sau doua generatii la animale, care indica prezenta efectelor nefaste asupra urmasilor din cauza trecerii n lapte, si /sau c) probelor la oameni care indica risc pentru sugari, n timpul perioadei de alaptare. Substantele despre care se stie ca se acumuleaza n organism si ar putea fi apoi eliberate n lapte, n cursul lactatiei, pot fi etichetate cu frazele R33 si R64. 4.2.4. Procedura de clasificare a preparatelor n ceea ce priveste efectele specifice asupra sanatatii Daca un preparat contine una sau mai multe substante clasificate n functie de criteriile detaliate mai sus, el trebuie clasificat conform criteriilor vizate n anexa VII, partile A.7-A.9 si partea B.6, (limitele de concentratie se gasesc, fie n anexa I, fie n anexa VII, partea B.6 , atunci cnd substanta sau substantele luate n considerare nu figureaza n anexa I sau figureaza fara limite de concentratie). 5. CLASIFICAREA PE BAZA EFECTELOR ASUPRA MEDIULUI 5.1. Introducere Clasificarea substante