ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/... ·...

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg corespunzător la acid zoledronic monohidrat 4,264 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie

osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă.

- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori (HIT). 4.2 Doze şi mod de administrare Zometa trebuie utilizată numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Soluţia reconstituită de Zometa nu trebuie amestecată cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singură, pe o linie de perfuzie separată. Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă Adulţi şi vârstnici Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă este de 4 mg soluţie perfuzabilă Zometa reconstituită şi apoi diluată (diluată cu 100 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v), administrată în perfuzie intravenoasă cu o durată de cel puţin 15 minute, la fiecare 3 până la 4 săptămâni. De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală un supliment de calciu de 500 mg şi 400 UI de vitamina D. Tratamentul HIT Adulţi şi vârstnici Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albumine 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este de 4 mg soluţie perfuzabilă Zometa reconstituită şi apoi diluată (diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v), administrată într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de cel puţin 15 minute. Trebuie menţinută o bună hidratare a pacienţilor înainte şi după administrarea Zometa. Insuficienţă renală HIT:

2

Tratamentul cu Zometa la pacienţii care suferă de asemenea de insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia > 400 µmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie < 400 µmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4). Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă: Când este iniţiat tratamentul cu Zometa la pacienţii cu mieloame multiple sau leziuni osoase metastatice din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat din creatininemie, utilizând formula Cockcroft-Gault. Zometa nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului, care pentru această populaţie este definită prin Clcr < 30 ml/min. În studiile clinice cu Zometa, pacienţii cu creatininemia > 265 µmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi. La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de începerea tratamentului, care pentru această populaţie este definită prin Clcr 30-60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Zometa (vezi de asemenea pct. 4.4):

Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Zometa recomandată* > 60 4,0 mg

50-60 3,5 mg* 40-49 3,3 mg* 30-39 3,0 mg*

*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr=75 ml/min). Se anticipează că dozele reduse pentru pacienţii cu insuficienţă renală vor realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min. După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de fiecare doză de Zometa, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează: - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl or < 124 µmol/l), o creştere de

0,5 mg/dl sau 44 µmol/l; - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere

de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l. În studiile clinice, tratamentul cu Zometa a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Zometa trebuie reluat cu aceeaşi doză la care s-a întrerupt tratamentul anterior. Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Zometa Extrageţi un volum corespunzător din soluţia reconstituită (4 mg/5 ml) conform necesităţilor: - 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg Pentru informaţii privind reconstituirea şi diluarea Zometa, vezi pct. 6.6. Cantitatea de soluţie reconstituită extrasă trebuie diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de cel puţin 15 minute. Utilizarea Zometa la copii şi adolescenţi a fost studiată în cadrul a 2 studii clinice în tratamentul osteogenezei imperfecta severe (vezi pct. 5.1). Zometa nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi din cauză că nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea acesteia la copii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii din

formularea Zometa

3

Alăptare (vezi pct. 4.6) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Zometa, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat. Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă. Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, precum calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după începerea tratamentului cu Zometa. Dacă apare hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale. Zometa conţine aceeaşi substanţă activă ca Aclasta (acid zoledronic). Pacienţilor cărora li se administrează Zometa nu trebuie să li se administreze concomitent şi Aclasta. La copii, nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Zometa (vezi pct. 5.1). Insuficienţă renală Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Zometa depăşeşte riscul potenţial. Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni. Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, Zometa a fost asociat cu raportări ale disfuncţiei renale. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, cicluri multiple de Zometa şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente nefrotoxice. Deşi riscul se reduce pentru doze de Zometa de 4 mg administrate într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorarea funcţiei renale, progresia la insuficienţă renală şi dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei singure doze de Zometa. Creşteri ale creatininemiei pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării cronice a dozelor recomandate de Zometa pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă. Înaintea administrării fiecărei doze de Zometa, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La începutul tratamentului pacienţilor cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, sunt recomandate doze mai scăzute de Zometa. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Zometa trebuie întreruptă. Administrarea de Zometa trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.2). Datorită potenţialului impact al bifosfonaţilor, inclusiv al produsului Zometa, asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥ 400 µmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 µmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu cancer şi respectiv cu metastaze osoase) iniţială şi a datelor farmacocinetice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) iniţială, nu este recomandată utilizarea Zometa la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această populaţie de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

4

Osteonecroză mandibulară Osteonecroza mandibulară a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu cancer, care au primit tratament cu bifosfonaţi, inclusiv Zometa. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau de asemenea trataţi prin chimioterapie şi cu corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au fost asociate cu proceduri stomatologice, precum extracţiile dentare. Mulţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată, la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc concomitent (de exemplu cancer, chimioterapie, corticosteroizi, igienă orală necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză mandibulară în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză mandibulară. Decizia clinică a medicului curant trebuie să direcţioneze planul de tratament al fiecărui pacient pe baza evaluării individuale beneficiu/risc. Dureri musculo-scheletice În experienţa post-marketing, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare puternice şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Această categorie de medicamente include Zometa (acid zoledronic). Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acelaşi medicament sau cu un alt bifosfonat. Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În studiile clinice, Zometa a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică. Se recomandă prudenţă în cazul administrării bifosfonaţilor cu aminoglicozide, deoarece ambii agenţi pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare. Se recomandă prudenţă în cazul în care Zometa se utilizează împreună cu alte medicamente potenţial nefrotoxice. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.

5

La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când bifosfonaţii administraţi pe cale intravenoasă sunt asociaţi cu talidomidă. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile asupra funcţiei de reproducere la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Zometa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Zometa este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele reacţiilor adverse pentru Zometa 4 mg se bazează în principal pe datele colectate în timpul tratamentului cronic. Reacţiile adverse la Zometa sunt similare cu cele raportate pentru alţi bifosfonaţi şi pot fi aşteptate să apară la aproximativ o treime din pacienţi. Administrarea intravenoasă a fost asociată cel mai frecvent cu sindrom de tip gripal la aproximativ 9% din pacienţi, incluzând dureri osoase (9,1%), febră (7,2%), oboseală (4,1%) şi frisoane (2,9%). Ocazional, s-au raportat cazuri de artralgii şi mialgii la aproximativ 3% dintre pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii privind reversibilitatea acestor reacţii adverse. Frecvent, reducerea excreţiei renale a calciului este însoţită de scăderea fosfatemiei (la aproximativ 20% din pacienţi), care este asimptomatică şi nu necesită tratament. Calcemia poate să scadă până la valori de hipocalcemie asimptomatică la aproximativ 3% din pacienţi. După perfuzia intravenoasă de Zometa s-au raportat reacţii gastro-intestinale, precum greaţă (5,8%) şi vărsături (2,6%). Ocazional s-au observat, de asemenea, reacţii locale la locul de perfuzare, precum eritem sau edem şi/sau durere, la mai puţin de 1% din pacienţi. Anorexia a fost raportată la 1,5% din pacienţii trataţi cu Zometa 4 mg. S-au observat câteva cazuri de erupţii cutanate sau prurit (sub 1%). Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, au fost raportate cazuri de conjunctivită la aproximativ 1% din pacienţi. S-au raportat câteva cazuri de insuficienţă renală (2,3%), deşi etiologia pare să fie multifactorială în multe cazuri. Pe baza analizelor cumulate ale studiilor placebo controlate, s-a raportat anemie severă (Hb < 8,0 g/dl) la 5,2% dintre pacienţii trataţi cu Zometa 4 mg faţă de 4,2% dintre cei trataţi cu placebo. Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost în raportate în studiile clinice, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic: Tabelul 1 Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

6

disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Anemie Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie Rare: Pancitopenie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezii, tulburări ale gustului,

hipoestezii, hiperestezii, tremor Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului Rare: Confuzie Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată Foarte rare: Uveită, episclerită Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,

dispepsie, stomatită, xerostomie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii

cutanate eritematoase şi maculare), hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri

generalizate Mai puţin frecvente: Crampe musculare Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Rare: Bradicardie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Insuficienţă renală Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie,

proteinurie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţii de hipersensibilitate Rare: Edem angioneurotic Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând

oboseală, frisoane, stare generală de rău şi flushing)

Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipofosfatemie Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie Într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic 5 mg cu administrare o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul osteoporozei post-menopauză (OPM), incidenţa totală a fibrilaţiei atriale a fost 2,5% (96 din 3862) şi

7

1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg, respectiv, placebo. Procentul evenimentelor adverse grave de fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) şi 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg, respectiv, placebo. Dezechilibrul observat în acest studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv acelea cu Zometa (acid zoledronic) 4 mg administrat la fiecare 3–4 săptămâni la pacienţi cu cancer. Nu se cunoaşte mecanismul responsabil de creşterea incidenţei fibrilaţiei atriale în cadrul acestui singur studiu clinic. Experienţa după punerea pe piaţă Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizării Zometa după autorizare. Cazuri de osteonecroză (în principal mandibulară) au fost raportate, în special la pacienţii cu cancer trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv Zometa. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raporturilor se referă la pacienţii cu cancer după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza mandibulară prezintă multipli factori de risc documentaţi, inclusiv un diagnostic de cancer, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni patologice co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni orale pre-existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi pct. 4.4). În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară): Fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor). În cazuri foarte rare au fost raportate următoarele evenimente: hipotensiune arterială care a condus la sincopă sau colaps circulator, în principal la pacienţii cu factori principali de risc, fibrilaţie atrială, somnolenţă, bronhoconstricţie, reacţie/şoc anafilactic, urticarie, sclerită şi inflamarea orbitelor. Deoarece aceste raportări provin de la o populaţie de dimensiune necunoscută şi sunt supuse acţiunii unor factori care pot crea confuzie, este dificil de determinat cauzalitatea şi de estimat incidenţa evenimentelor. Copii şi adolescenţi Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi sunt sintetizate la pct. 5.1. 4.9 Supradozaj Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu Zometa este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie deoarece s-au observat afectarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi anomalii ale electroliţilor plasmatici (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, când este indicat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Bifosfonaţi, codul ATC: M05 BA 08 Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă pe os. El este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase. Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului.

8

În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazei osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice: - In vivo: Inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,

făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiunea antiangiogenică şi acţiunea analgezică.

- In vitro: Inhibarea proliferării osteoblastice, acţiunea citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efectul citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiunea anti-adezivă/anti-invazivă.

Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat Zometa cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu cancer de prostată. Zometa 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul Zometa comparativ cu grupul placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat Zometa au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Puţini pacienţi trataţi cu Zometa au suferit fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2. În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu alte tipuri de tumori solide decât cancerul mamar sau de prostată, Zometa 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul Zometa comparativ cu grupul placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3. Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu cancer de prostată cărora li se administrează terapie hormonală) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo

N 214 208 214 208 214 208 Procentul pacienţilor cu MO (%)

38 49 17 25 26 33

Valoarea p 0,028 0,052 0,119 Timpul median până la MO (zile)

488 321 NA NA NA 640

Valoarea p 0,009 0,020 0,055 Procentul morbidităţii scheletice

0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

Valoarea p 0,005 0,023 0,060 Reducerea riscului de evenimente multiple** (%)

36 - NApl NApl NApl NApl

Valoarea p 0,002 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil

9

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât cancerul mamar sau de prostată) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo


39 48 16 22 29 34


236 155 NA NA 424 307


1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89


30,7 - NApl NApl NApl NApl

Valoarea p 0,003 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, Zometa 4 mg sau pamidronat 90 mg la fiecare 3 până la 4 săptămâni au fost comparate la pacienţii cu mielom multiplu sau cancer mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că Zometa 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu Zometa 4 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4. Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu cancer mamar şi mielom multiplu) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Zometa

4 mg Pam 90 mg Zometa


4 mg Pam

90 mg N 561 555 561 555 561 555 Procentul pacienţilor cu MO (%)

48 52 37 39 19 24


376 356 NA 714 NA NA


1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71



Valoarea p 0,030 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins

10

NApl Neaplicabil De asemenea, Zometa a fost investigată într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a cancerului de sân, pentru a evalua efectul avut de Zometa asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat Zometa 4 mg sau placebo la fiecare patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile tratate cu Zometa şi placebo. Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost 0,628 pentru Zometa şi 1,096 pentru placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost 29,8% în grupul tratat cu Zometa, comparativ cu 49,6% în grupul tratat cu placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu Zometa şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, Zometa a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019) comparativ cu placebo. În grupul tratat cu Zometa s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare punct ulterior în timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru Zometa a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului analgezicelor.

Figura 1. Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (Zometa comparativ cu Placebo) sunt marcate (*p<0,05)

Placebo ∆ Zometa

Timpul în studiu (săptămâni)

Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficiente testate au fost cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg. Pentru a evalua efectele Zometa comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot multicentrice la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o

11

normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albumină în Ziua 4 pentru Zometa 8 mg şi în Ziua 7 pentru Zometa 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns: Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10 Zometa 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* Zometa 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *Valorile p în comparaţie cu pamidronat

Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albumină 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu Zometa comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de Zometa. În studii clinice, 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (Zometa 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) au fost retrataţi cu Zometa 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost retrataţi numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de 4 mg. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea. Copii şi adolescenţi Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenezei imperfecta severe la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 1 şi 17 ani Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 1 şi 17 ani) cu osteogeneză imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis cu 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor de 1 la < 3 ani li s-au administrat 0,025 mg/kg acid zoledronic (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la fiecare 3 luni, iar pacienţilor cu vârste de la 3 la 17 ani li s-au administrat 0,05 mg/kg acid zoledronic (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la fiecare 3 luni. A fost efectuat un studiu extins pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal. Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) în zona lombară după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili eficacitatea non-inferioară a Zometa. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. Au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, care suferă de osteogeneză imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este confundată cu faptul că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogeneză imperfecta severă ca parte a evoluţiei bolii. Tipurile de reacţii adverse observate la această categorie au fost similare celor observate anterior la pacienţi adulţi cu tumori maligne avansate care implică sistemul osos (vezi pct 4.8). Reacţiile adverse

12

enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în Tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfecta severă1 Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Tulburări cardiace Frecvente: Tahicardie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Nazofaringită Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Vărsături, greaţă Frecvente: Durere abdominală Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,

durere musculo-scheletală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, oboseală Frecvente: Reacţie de fază acută, durere Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipocalcemie Frecvente: Hipofosfatemie 1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al Zometa (vezi pct. 4.8) La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuzii ulterioare. Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zometa la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Perfuziile cu durata de 5 şi 15 minute cu 2, 4, 8 şi 16 mg acid zoledronic, în doză unică sau multiplă, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză. După iniţierea perfuziei de acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale medicamentului cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de concentraţii foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime înainte de a doua perfuzie din Ziua 28. Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire terminal prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a medicamentului în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este

13

eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi. Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 la om, nu suferă procese de biotransformare şi, în studiile la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic. Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu cancer înrolaţi în studiu. Analiza populaţiei a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau 50 ml/min (insuficienţă moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate. Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine iar legarea de proteinele plasmatice este mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia acidului zoledronic. Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 3 şi 17 este similară cu cea de la adulţii la un nivel similar al dozei calculată în mg/kg. Vârsta, masa corporală, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg corp la şoarece şi 0,6 mg/kg la şobolan. Toxitate subcronică şi cronică Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg pe zi timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată la şobolan a 0,001 mg/kg/zi şi intravenoasă la câine a 0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni a fost de asemenea bine tolerată. Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea spongioasei primare în metafizele oaselor lungi la animalele în perioada de creştere, la aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a compusului. În studiile la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studii cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii cu doze multiple cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul injectării

14

intravenoase. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut nici un efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg corp). Potenţial mutagen şi carcinogen Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Flacon cu pulbere: Manitol Citrat de sodiu Fiolă cu solvent: Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, soluţia reconstituită de Zometa trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Soluţia reconstituită de Zometa nu trebuie amestecată cu soluţii care conţin calciu, sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi precum soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singură, pe o linie de perfuzie separată. Studiile efectuate cu flacoane din sticlă, precum şi cu diferite tipuri de pungi şi linii de perfuzie fabricate din clorură de polivinil, polietilenă şi polipropilenă (pre-umplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau cu soluţie de glucoză 5% m/v) nu au dovedit incompatibilitate cu Zometa. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Soluţia reconstituită este stabilă chimic şi fizic timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare precauţii speciale pentru păstrare. După reconstituire şi diluare în condiţii aseptice, este preferabil să se utilizeze imediat produsul reconstituit şi diluat. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Timpul total dintre reconstituire, diluare, păstrare la frigider la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească 24 ore. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zometa 4 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje conţinând 1, 4 sau 10 flacoane şi respectiv 1, 4 sau 10 fiole cu apă pentru preparate injectabile. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Flacon cu pulbere: Flacon de 6 ml din sticlă incoloră, clasă hidrolitică tip I (Ph. Eur.). Fiolă cu solvent: Fiolă de 5 ml din sticlă incoloră.

15

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Pulberea trebuie mai întâi reconstituită în flacon utilizând 5 ml de apă pentru preparate injectabile din fiola disponibilă. Dizolvarea trebuie să fie completă înainte ca soluţia să fie extrasă. Cantitatea de soluţie reconstituită necesară este apoi diluată cu 100 ml soluţie perfuzabilă fără calciu (soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v). Dacă a fost păstrată la frigider, înainte de administrare, trebuie aşteptat ca soluţia să revină la temperatura camerei. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/001-003 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 20.03.2001 Data primei reînnoiri: 20.03.2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

16

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un flacon cu 5 ml concentrat conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. Un ml concentrat conţine acid zoledronic (sub formă de monohidrat) corespunzător la 0,8 mg acid zoledronic (anhidru). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice - Prevenirea manifestărilor osoase (fracturi patologice, compresie spinală, iradiere sau chirurgie

osoasă sau hipercalcemie indusă de tumori) la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă.

- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori (HIT). 4.2 Doze şi mod de administrare Zometa trebuie utilizată numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Soluţia concentrată de Zometa nu trebuie amestecată cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singură, pe o linie de perfuzie separată. Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă Adulţi şi vârstnici Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic. Concentratul trebuie diluat cu 100 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v şi administrat în perfuzie intravenoasă cu o durată de cel puţin 15 minute, la fiecare 3 până la 4 săptămâni. De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală un supliment de calciu de 500 mg şi 400 UI de vitamina D. Tratamentul HIT Adulţi şi vârstnici Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albumine 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este de 4 mg acid zoledronic. Concentratul trebuie diluat cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v şi administrat într-o singură perfuzie intravenoasă cu o durată de cel puţin 15 minute. Trebuie menţinută o bună hidratare a pacienţilor înainte şi după administrarea Zometa.

17

Insuficienţă renală HIT: Tratamentul cu Zometa la pacienţii care suferă de asemenea de insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia > 400 µmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie < 400 µmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4). Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă: Când este iniţiat tratamentul cu Zometa la pacienţii cu mieloame multiple sau leziuni osoase metastatice din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat din creatininemie, utilizând formula Cockcroft-Gault. Zometa nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului, care pentru această populaţie este definită prin Clcr < 30 ml/min. În studiile clinice cu Zometa, pacienţii cu creatininemia > 265 µmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi. La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de începerea tratamentului, care pentru această populaţie este definită prin Clcr 30-60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Zometa (vezi de asemenea pct. 4.4):

Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) Doza de Zometa recomandată* > 60 4,0 mg

50-60 3,5 mg* 40-49 3,3 mg* 30-39 3,0 mg*

*Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (Clcr=75 ml/min). Se anticipează că dozele reduse pentru pacienţii cu insuficienţă renală vor realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min. După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de fiecare doză de Zometa, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează: - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (< 1,4 mg/dl or < 124 µmol/l), o creştere de

0,5 mg/dl sau 44 µmol/l; - Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere

de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l. În studiile clinice, tratamentul cu Zometa a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Zometa trebuie reluat cu aceeaşi doză la care s-a întrerupt tratamentul anterior. Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Zometa Extrageţi un volum corespunzător din concentratul necesar, după cum urmează: - 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de cel puţin 15 minute. Utilizarea Zometa la copii şi adolescenţi a fost studiată în cadrul a 2 studii clinice în tratamentul osteogenezei imperfecta severe (vezi pct. 5.1). Zometa nu trebuie utilizată la copii şi adolescenţi din cauză că nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea acesteia la copii (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi bifosfonaţi sau la oricare dintre excipienţii din

18

Alăptare (vezi pct. 4.6) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generalităţi Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Zometa, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat. Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă. Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, precum calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după începerea tratamentului cu Zometa. Dacă apare hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale. Zometa conţine aceeaşi substanţă activă ca Aclasta (acid zoledronic). Pacienţilor cărora li se administrează Zometa nu trebuie să li se administreze concomitent şi Aclasta. La copii, nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Zometa (vezi pct. 5.1). Insuficienţă renală Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Zometa depăşeşte riscul potenţial. Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni. Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, Zometa a fost asociat cu raportări ale disfuncţiei renale. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, cicluri multiple de Zometa şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente nefrotoxice. Deşi riscul se reduce pentru doze de Zometa de 4 mg administrate într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorarea funcţiei renale, progresia la insuficienţă renală şi dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei singure doze de Zometa. Creşteri ale creatininemiei pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării cronice a dozelor recomandate de Zometa pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă. Înaintea administrării fiecărei doze de Zometa, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La începutul tratamentului pacienţilor cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, sunt recomandate doze mai scăzute de Zometa. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Zometa trebuie întreruptă. Administrarea de Zometa trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.2). Datorită potenţialului impact al bifosfonaţilor, inclusiv al produsului Zometa, asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥ 400 µmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 µmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu cancer şi respectiv cu metastaze osoase) iniţială şi a datelor farmacocinetice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) iniţială, nu este recomandată utilizarea Zometa la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Insuficienţă hepatică Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această populaţie de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

19

Osteonecroză mandibulară Osteonecroza mandibulară a fost raportată la pacienţi, în special la cei cu cancer, care au primit tratament cu bifosfonaţi, inclusiv Zometa. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau de asemenea trataţi prin chimioterapie şi cu corticosteroizi. Majoritatea cazurilor raportate au fost asociate cu proceduri stomatologice, precum extracţiile dentare. Mulţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată, la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc concomitent (de exemplu cancer, chimioterapie, corticosteroizi, igienă orală necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză mandibulară în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză mandibulară. Decizia clinică a medicului curant trebuie să direcţioneze planul de tratament al fiecărui pacient pe baza evaluării individuale beneficiu/risc. Dureri musculo-scheletice În experienţa post-marketing, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare puternice şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Această categorie de medicamente include Zometa (acid zoledronic). Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au resimţit o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acelaşi medicament sau cu un alt bifosfonat. Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune În studiile clinice, Zometa a fost administrat concomitent cu medicamente citostatice, diuretice, antibiotice şi analgezice utilizate curent, fără să apară interacţiuni manifestate clinic. In vitro, acidul zoledronic nu prezintă o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi nu inhibă enzimele citocromului P450 la om (vezi pct. 5.2), dar nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunea clinică. Se recomandă prudenţă în cazul administrării bifosfonaţilor cu aminoglicozide, deoarece ambii agenţi pot avea efect aditiv, determinând o scădere a calcemiei pentru perioade mai lungi decât cele necesare. Se recomandă prudenţă în cazul în care Zometa se utilizează împreună cu alte medicamente potenţial nefrotoxice. De asemenea, în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei hipomagneziemiei.

20

La pacienţii cu mielom multiplu, riscul disfuncţiei renale poate fi crescut atunci când bifosfonaţii administraţi pe cale intravenoasă sunt asociaţi cu talidomidă. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea acidului zoledronic la femeile gravide. Studiile asupra funcţiei de reproducere la animalele cărora li s-a administrat acid zoledronic au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Zometa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se ştie dacă acidul zoledronic se excretă în laptele matern la om. Zometa este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Frecvenţele reacţiilor adverse pentru Zometa 4 mg se bazează în principal pe datele colectate în timpul tratamentului cronic. Reacţiile adverse la Zometa sunt similare cu cele raportate pentru alţi bifosfonaţi şi pot fi aşteptate să apară la aproximativ o treime din pacienţi. Administrarea intravenoasă a fost asociată cel mai frecvent cu sindrom de tip gripal la aproximativ 9% din pacienţi, incluzând dureri osoase (9,1%), febră (7,2%), oboseală (4,1%) şi frisoane (2,9%). Ocazional, s-au raportat cazuri de artralgii şi mialgii la aproximativ 3% dintre pacienţi. Nu sunt disponibile informaţii privind reversibilitatea acestor reacţii adverse. Frecvent, reducerea excreţiei renale a calciului este însoţită de scăderea fosfatemiei (la aproximativ 20% din pacienţi), care este asimptomatică şi nu necesită tratament. Calcemia poate să scadă până la valori de hipocalcemie asimptomatică la aproximativ 3% din pacienţi. După perfuzia intravenoasă de Zometa s-au raportat reacţii gastro-intestinale, precum greaţă (5,8%) şi vărsături (2,6%). Ocazional s-au observat, de asemenea, reacţii locale la locul de perfuzare, precum eritem sau edem şi/sau durere, la mai puţin de 1% din pacienţi. Anorexia a fost raportată la 1,5% din pacienţii trataţi cu Zometa 4 mg. S-au observat câteva cazuri de erupţii cutanate sau prurit (sub 1%). Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, au fost raportate cazuri de conjunctivită la aproximativ 1% din pacienţi. S-au raportat câteva cazuri de insuficienţă renală (2,3%), deşi etiologia pare să fie multifactorială în multe cazuri. Pe baza analizelor cumulate ale studiilor placebo controlate, s-a raportat anemie severă (Hb < 8,0 g/dl) la 5,2% dintre pacienţii trataţi cu Zometa 4 mg faţă de 4,2% dintre cei trataţi cu placebo. Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost în raportate în studiile clinice, în special după tratamentul cronic cu acid zoledronic: Tabelul 1 Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi

21

<1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Anemie Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, leucopenie Rare: Pancitopenie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: Ameţeli, parestezii, tulburări ale gustului,

hipoestezii, hiperestezii, tremor Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului Rare: Confuzie Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită Mai puţin frecvente: Vedere înceţoşată Foarte rare: Uveită, episclerită Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Greaţă, vărsături, anorexie Mai puţin frecvente: Diaree, constipaţie, dureri abdominale,

dispepsie, stomatită, xerostomie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Prurit, erupţii cutanate (inclusiv erupţii

cutanate eritematoase şi maculare), hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Dureri osoase, mialgie, artralgie, dureri

generalizate Mai puţin frecvente: Crampe musculare Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Rare: Bradicardie Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Insuficienţă renală Mai puţin frecvente: Insuficienţă renală acută, hematurie,

proteinurie Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţii de hipersensibilitate Rare: Edem angioneurotic Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Febră, sindrom de tip gripal (incluzând

oboseală, frisoane, stare generală de rău şi flushing)

Mai puţin frecvente: Astenie, edem periferic, reacţii la locul de injectare (incluzând durere, iritaţie, edem, induraţie), dureri toracice, creştere în greutate

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipofosfatemie Frecvente: Creatininemie şi uremie crescute, hipocalcemie Mai puţin frecvente: Hipomagneziemie, hipokaliemie Rare: Hiperkaliemie, hipernatremie Într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa acidului zoledronic 5 mg cu administrare o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul

22

osteoporozei post-menopauză (OPM), incidenţa totală a fibrilaţiei atriale a fost 2,5% (96 din 3862) şi 1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg, respectiv, placebo. Procentul evenimentelor adverse grave de fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) şi 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg, respectiv, placebo. Dezechilibrul observat în acest studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv acelea cu Zometa (acid zoledronic) 4 mg administrat la fiecare 3–4 săptămâni la pacienţi cu cancer. Nu se cunoaşte mecanismul responsabil de creşterea incidenţei fibrilaţiei atriale în cadrul acestui singur studiu clinic. Experienţa după punerea pe piaţă Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul utilizării Zometa după autorizare. Cazuri de osteonecroză (în principal mandibulară) au fost raportate, în special la pacienţii cu cancer trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv Zometa. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raporturilor se referă la pacienţii cu cancer după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza mandibulară prezintă multipli factori de risc documentaţi, inclusiv un diagnostic de cancer, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie, radioterapie, corticosteroizi) şi afecţiuni patologice co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii, infecţii, afecţiuni orale pre-existente). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită (vezi pct. 4.4). În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară): Fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor). În cazuri foarte rare au fost raportate următoarele evenimente: hipotensiune arterială care a condus la sincopă sau colaps circulator, în principal la pacienţii cu factori principali de risc, fibrilaţie atrială, somnolenţă, bronhoconstricţie, reacţie/şoc anafilactic, urticarie, sclerită şi inflamarea orbitelor. Deoarece aceste raportări provin de la o populaţie de dimensiune necunoscută şi sunt supuse acţiunii unor factori care pot crea confuzie, este dificil de determinat cauzalitatea şi de estimat incidenţa evenimentelor. Copii şi adolescenţi Datele privind siguranţa la copii şi adolescenţi sunt sintetizate la pct. 5.1. 4.9 Supradozaj Experienţa clinică privind intoxicaţia acută cu Zometa este limitată. Pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate trebuie supravegheaţi cu atenţie deoarece s-au observat afectarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală) şi anomalii ale electroliţilor plasmatici (inclusiv calciu, fosfor şi magneziu). În eventualitatea unei hipocalcemii, trebuie administrat gluconat de calciu în perfuzie intravenoasă, când este indicat din punct de vedere clinic. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Bifosfonaţi, codul ATC: M05 BA 08 Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor şi are acţiune predominantă pe os. El este un inhibitor al resorbţiei osteoclastice osoase. Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor la nivelul osului se bazează pe înalta lor afinitate pentru osul mineralizat, dar mecanismul molecular precis care duce la inhibarea activităţii osteoclastice nu este încă elucidat. În studiile pe termen lung la animale, acidul zoledronic inhibă resorbţia osoasă fără

23

efecte defavorabile asupra formării, mineralizării sau proprietăţilor mecanice ale osului. În plus faţă de acţiunea puternică de inhibare a resorbţiei osoase, acidul zoledronic posedă, de asemenea, mai multe proprietăţi antitumorale care pot contribui la eficacitatea sa globală în tratamentul metastazei osoase. Următoarele proprietăţi au fost demonstrate în studiile preclinice: - In vivo: Inhibarea resorbţiei osteoclastice osoase, care modifică microstructura măduvei osoase,

făcând-o mai puţin permisivă la creşterea celulei tumorale, acţiunea antiangiogenică şi acţiunea analgezică.

- In vitro: Inhibarea proliferării osteoblastice, acţiunea citostatică directă şi pro-apoptotică asupra celulelor tumorale, efectul citostatic sinergic cu alte medicamente antitumorale, acţiunea anti-adezivă/anti-invazivă.

Rezultatele studiilor clinice în prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă Primul studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a comparat Zometa cu placebo în prevenirea manifestărilor osoase (MO) la pacienţii cu cancer de prostată. Zometa 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi care au prezentat cel puţin o modificare osoasă (MO), a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 5 luni şi a redus incidenţa anuală a evenimentelor per pacient – procentul morbidităţii scheletice. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 36% în grupul Zometa comparativ cu grupul placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat Zometa au raportat creşteri mai mici ale durerii decât cei care cărora li s-a administrat placebo, iar diferenţele au devenit semnificative în lunile 3, 9, 21 şi 24. Puţini pacienţi trataţi cu Zometa au suferit fracturi patologice. Efectele tratamentului au fost mai puţin pronunţate la pacienţii cu leziuni blastice. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 2. În al doilea studiu care a inclus pacienţi cu alte tipuri de tumori solide decât cancerul mamar sau de prostată, Zometa 4 mg a redus semnificativ procentul de pacienţi cu o MO, a întârziat timpul median până la apariţia primei MO cu > 2 luni şi a redus procentul de morbiditate scheletică. Analiza evenimentelor multiple a indicat o reducere a riscului de dezvoltare a MO cu 30,7% în grupul Zometa comparativ cu grupul placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 3. Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu cancer de prostată cărora li se administrează terapie hormonală) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo


38 49 17 25 26 33


488 321 NA NA NA 640


0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89



Valoarea p 0,002 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil

24

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea (pacienţi cu tumori solide altele decât cancerul mamar sau de prostată) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo Zometa

4 mg Placebo


39 48 16 22 29 34


236 155 NA NA 424 307


1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89


30,7 - NApl NApl NApl NApl

Valoarea p 0,003 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului NA Neatins NApl Neaplicabil Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, Zometa 4 mg sau pamidronat 90 mg la fiecare 3 până la 4 săptămâni au fost comparate la pacienţii cu mielom multiplu sau cancer mamar cu cel puţin o leziune osoasă. Rezultatele au demonstrat că Zometa 4 mg a prezentat o eficacitate comparabilă cu pamidronat 90 mg în prevenirea MO. Analiza evenimentelor multiple a evidenţiat reducerea semnificativă a riscului, cu 16%, la pacienţii trataţi cu Zometa 4 mg comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 4. Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea (pacienţi cu cancer mamar şi mielom multiplu) Orice MO (+HIT) Fracturi* Radioterapie osoasă Zometa



4 mg Pam

90 mg N 561 555 561 555 561 555 Procentul pacienţilor cu MO (%)

48 52 37 39 19 24


376 356 NA 714 NA NA


1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71



Valoarea p 0,030 NApl NApl * Include fracturi vertebrale şi non-vertebrale ** Reprezintă toate manifestările osoase, numărul total, precum şi timpul până la fiecare manifestare osoasă din timpul studiului

25

NA Neatins NApl Neaplicabil De asemenea, Zometa a fost investigată într-un studiu dublu orb, randomizat, placebo controlat, la 228 pacienţi cu metastaze osoase documentate, dezvoltate ca urmare a cancerului de sân, pentru a evalua efectul avut de Zometa asupra procentului manifestărilor osoase (MO), calculat ca numărul total de evenimente MO (excluzând hipercalcemia şi modificat pentru fracturi anterioare), împărţit la perioada totală de risc. Pacienţilor li s-a administrat Zometa 4 mg sau placebo la fiecare patru săptămâni, timp de un an. Pacienţii au fost distribuiţi uniform în grupurile tratate cu Zometa şi placebo. Procentul MO (evenimente/persoană an) a fost 0,628 pentru Zometa şi 1,096 pentru placebo. Procentul pacienţilor cu cel puţin o MO (excluzând calcemia) a fost 29,8% în grupul tratat cu Zometa, comparativ cu 49,6% în grupul tratat cu placebo (p=0,003). Timpul median până la apariţia primei MO nu a fost atins la sfârşitul studiului pentru grupul tratat cu Zometa şi a fost semnificativ prelungit comparativ cu placebo (p=0,007). Într-o analiză a evenimentelor multiple, Zometa a redus riscul MO cu 41% (rată de risc=0,59, p=0,019) comparativ cu placebo. În grupul tratat cu Zometa s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorurilor durerii (utilizând Registrul de Evidenţă a Durerii, RED) comparativ cu placebo, la 4 săptămâni şi la fiecare punct ulterior în timpul studiului (Figura 1). Scorul durerii pentru Zometa a fost pe toată perioada sub valoarea iniţială şi reducerea durerii a fost însoţită de o tendinţă de scădere a scorului analgezicelor.

Figura 1. Modificările medii ale scorurilor RED faţă de valoarea iniţială. Diferenţele semnificative statistic dintre tratamentele comparate (Zometa comparativ cu Placebo) sunt marcate (*p<0,05)

Placebo ∆ Zometa

Timpul în studiu (săptămâni)

Rezultatele studiului clinic în tratamentul HIT Studiile clinice în hipercalcemia indusă de tumori (HIT) au demonstrat că efectul acidului zoledronic este caracterizat prin scăderea calcemiei şi calciuriei. În studii de doză de fază I, la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT) uşoară până la moderată, dozele eficiente testate au fost cuprinse aproximativ între 1,2-2,5 mg. Pentru a evalua efectele Zometa comparativ cu pamidronat 90 mg, rezultatele a două studii pivot

26

multicentrice la pacienţi cu HIT au fost combinate într-o analiză planificată anterior. A existat o normalizare mai rapidă a calcemiei corectate în funcţie de albumină în Ziua 4 pentru Zometa 8 mg şi în Ziua 7 pentru Zometa 4 mg şi 8 mg. Au fost observate următoarele procente de răspuns: Tabelul 5: Proporţia, pe zile, a pacienţilor cu HIT care au răspuns complet în studiile combinate Ziua 4 Ziua 7 Ziua 10 Zometa 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* Zometa 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronat 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *Valorile p în comparaţie cu pamidronat

Timpul median până la normalizarea calcemiei a fost de 4 zile. Timpul median până la recădere (creşterea din nou a calcemiei corectată în funcţie de albumină 2,9 mmol/l) a fost de 30 până la 40 zile pentru pacienţii trataţi cu Zometa comparativ cu 17 zile pentru cei trataţi cu pamidronat 90 mg (valori p: 0,001 pentru 4 mg şi 0,007 pentru 8 mg). Nu au existat diferenţe semnificative statistic între cele două doze de Zometa. În studii clinice, 69 pacienţi care au prezentat recădere sau nu au răspuns la tratamentul iniţial (Zometa 4 mg, 8 mg sau pamidronat 90 mg) au fost retrataţi cu Zometa 8 mg. Procentul de răspuns la aceşti pacienţi a fost de aproximativ 52%. Deoarece aceşti pacienţi au fost retrataţi numai cu doza de 8 mg, nu sunt disponibile date care să permită comparaţia cu doza de 4 mg. În studiile clinice efectuate la pacienţi cu hipercalcemie indusă de tumori (HIT), profilul general de siguranţă pentru toate cele trei grupuri de tratament (acid zoledronic 4 şi 8 mg şi pamidronat 90 mg) a fost similar în ceea ce priveşte tipul şi gravitatea. Copii şi adolescenţi Rezultatele studiilor clinice în tratamentul osteogenezei imperfecta severe la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 1 şi 17 ani Efectele acidului zoledronic administrat intravenos în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 1 şi 17 ani) cu osteogeneză imperfecta severă (tipurile I, III şi IV) au fost comparate cu administrarea de pamidronat intravenos în cadrul unui studiu internaţional, multicentric, randomizat, deschis cu 74 şi 76 de pacienţi în fiecare grup terapeutic. Perioada de tratament din cadrul studiului a fost de 12 luni, precedată de o perioadă de monitorizare de 4-9 săptămâni, timp în care au fost administrate suplimente de vitamina D şi calciu elementar timp de cel puţin 2 săptămâni. În cadrul programului clinic, pacienţilor de 1 la < 3 ani li s-au administrat 0,025 mg/kg acid zoledronic (până la o doză unică maximă de 0,35 mg) la fiecare 3 luni, iar pacienţilor cu vârste de la 3 la 17 ani li s-au administrat 0,05 mg/kg acid zoledronic (până la o doză unică maximă de 0,83 mg) la fiecare 3 luni. A fost efectuat un studiu extins pentru a cerceta siguranţa generală şi renală pe termen lung a acidului zoledronic administrat o dată sau de două ori pe an, pe o perioadă extinsă de tratament de 12 luni, la copii care au terminat un an de tratament fie cu acid zoledronic, fie cu pamidronat în studiul principal. Criteriul final principal al studiului a fost modificarea procentuală faţă de valoarea iniţială a densităţii minerale osoase (DMO) în zona lombară după 12 luni de tratament. Efectele estimate ale tratamentului asupra DMO au fost similare, dar conceptul studiului nu a fost suficient de robust pentru a stabili eficacitatea non-inferioară a Zometa. În special, nu există dovezi clare ale eficacităţii privind incidenţa fracturilor sau privind durerea. Au fost raportate evenimente adverse constând în fracturi ale oaselor lungi ale membrelor inferioare la aproximativ 24% (femur) şi 14% (tibie) dintre pacienţii trataţi cu acid zoledronic faţă de 12% şi 5% dintre pacienţii trataţi cu pamidronat, care suferă de osteogeneză imperfecta severă, indiferent de tipul bolii şi cauzalitate, totuşi, incidenţa generală a fracturilor a fost comparabilă la pacienţii trataţi cu acid zoledronic şi cei trataţi cu pamidronat: 43% (32/74) faţă de 41% (31/76). Interpretarea riscului de fracturi este confundată cu faptul că fracturile sunt evenimente frecvente la pacienţii cu osteogeneză imperfecta severă ca parte a evoluţiei bolii.

27

Tipurile de reacţii adverse observate la această categorie au fost similare celor observate anterior la pacienţi adulţi cu tumori maligne avansate care implică sistemul osos (vezi pct 4.8). Reacţiile adverse enumerate în funcţie de frecvenţă sunt prezentate în Tabelul 6. Se foloseşte următoarea clasificare convenţională: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul 6: Reacţiile adverse observate la copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfecta severă1 Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Tulburări cardiace Frecvente: Tahicardie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: Nazofaringită Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Vărsături, greaţă Frecvente: Durere abdominală Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Durere la nivelul extremităţilor, artralgie,

durere musculo-scheletală Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Febră, oboseală Frecvente: Reacţie de fază acută, durere Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Hipocalcemie Frecvente: Hipofosfatemie 1 Reacţiile adverse care au apărut cu frecvenţe < 5% au fost evaluate din punct de vedere medical şi s-a arătat că aceste cazuri sunt conforme cu profilul de siguranţă bine stabilit al Zometa (vezi pct. 4.8) La pacienţii copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfecta severă, acidul zoledronic pare să fie asociat cu riscuri mai pronunţate de reacţie de fază acută, hipocalcemie şi tahicardie inexplicabilă în comparaţie cu pamidronat, dar această diferenţă s-a redus după perfuzii ulterioare. Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zometa la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori şi prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne avansate, cu implicare osoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Perfuziile cu durata de 5 şi 15 minute cu 2, 4, 8 şi 16 mg acid zoledronic, în doză unică sau multiplă, la 64 pacienţi cu metastaze osoase, au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză. După iniţierea perfuziei de acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale medicamentului cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare, urmată de o scădere rapidă până la < 10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi < 1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită, de concentraţii foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime înainte de a doua perfuzie din Ziua 28. Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timpi de înjumătăţire t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu un timp de înjumătăţire terminal prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate, la intervale de 28 zile, nu a existat o acumulare a medicamentului în plasmă. Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemetabolizat pe cale renală. În timpul

28

primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale renală. Clearance-ul corporal total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă şi greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere cu 30% a concentraţiei acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. Variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici ai acidului zoledronic a fost mare, aşa cum s-a observat şi pentru alţi bifosfonaţi. Nu sunt disponibile date privind farmacocinetica acidului zoledronic la pacienţii cu hipercalcemie sau cu insuficienţă hepatică. In vitro, acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 la om, nu suferă procese de biotransformare şi, în studiile la animale, < 3% din doza administrată a fost regăsită în fecale, sugerând rolul nerelevant al funcţiei hepatice în farmacocinetica acidului zoledronic. Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ul creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la cei 64 pacienţi cu cancer înrolaţi în studiu. Analiza populaţiei a demonstrat că pentru un pacient cu clearance-ul creatininei de 20 ml/min (insuficienţă renală severă) sau 50 ml/min (insuficienţă moderată), clearance-ul corespunzător anticipat al acidului zoledronic ar fi de 37% sau respectiv de 72%, din cel al unui pacient cu clearance-ul creatininei de 84 ml/min. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sunt disponibile numai date farmacocinetice limitate. Acidul zoledronic nu prezintă afinitate pentru celulele sanguine iar legarea de proteinele plasmatice este mică (aproximativ 56%) şi este independentă de concentraţia acidului zoledronic. Grupuri speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Datele farmacocinetice limitate la copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfecta severă sugerează faptul că farmacocinetica acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 3 şi 17 este similară cu cea de la adulţii la un nivel similar al dozei calculată în mg/kg. Vârsta, masa corporală, sexul şi clearance-ul creatininei par să nu aibă niciun efect asupra expunerii sistemice la acid zoledronic. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate acută Cea mai mare doză unică neletală administrată intravenos a fost de 10 mg/kg corp la şoarece şi 0,6 mg/kg la şobolan. Toxitate subcronică şi cronică Acidul zoledronic a fost bine tolerat atunci când a fost administrat subcutanat la şobolan şi intravenos la câine, în doze de până la 0,02 mg/kg pe zi timp de 4 săptămâni. Administrarea subcutanată la şobolan a 0,001 mg/kg/zi şi intravenoasă la câine a 0,005 mg/kg la intervale de 2-3 zile, timp de până la 52 săptămâni a fost de asemenea bine tolerată. Cel mai frecvent rezultat observat în studiile cu doze repetate a fost reprezentat de creşterea spongioasei primare în metafizele oaselor lungi la animalele în perioada de creştere, la aproape toate dozele, rezultat ce reflectă activitatea farmacologică antiresorbtivă a compusului. În studiile la animale, pe termen lung, cu doze repetate, administrate parenteral, limitele de siguranţă privind efectele renale au fost reduse, dar concentraţiile la care nu apar evenimente adverse (NOAEL) cumulative, în studii cu doză unică (1,6 mg/kg) şi în studii cu doze multiple cu durata de până la o lună (0,06-0,6 mg/kg/zi), nu au indicat efecte renale la doze echivalente cu sau care depăşesc cea mai mare doză terapeutică preconizată la om. Administrarea repetată pe termen lung de doze care se apropie de

29

cea mai mare doză terapeutică de acid zoledronic preconizată la om a produs efecte toxice în alte organe, incluzând tractul gastro-intestinal, ficatul, splina şi plămânii, precum şi la locul injectării intravenoase. Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Acidul zoledronic s-a dovedit teratogen la şobolan la doze 0,2 mg/kg administrate subcutanat. Deşi la iepure nu a apărut nici un efect teratogen sau fetotoxic, s-a observat toxicitate maternă. La şobolan s-a observat distocie la cea mai mică doză testată (0,01 mg/kg corp). Potenţial mutagen şi carcinogen Acidul zoledronic nu a dovedit potenţial mutagen în testele de mutagenitate efectuate, iar studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Citrat de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, soluţia concentrată de Zometa trebuie diluată cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. Soluţia concentrată de Zometa nu trebuie amestecată cu soluţii care conţin calciu, sau alte soluţii perfuzabile care conţin cationi bivalenţi precum soluţia Ringer lactat, ci trebuie administrată intravenos, singură, pe o linie de perfuzie separată.. Studiile efectuate cu flacoane din sticlă, precum şi cu diferite tipuri de pungi şi linii de perfuzie fabricate din clorură de polivinil, polietilenă şi polipropilenă (pre-umplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau cu soluţie de glucoză 5% m/v) nu au dovedit incompatibilitate cu Zometa. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani Soluţia de Zometa este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C după diluare cu 100 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu sunt necesare precauţii speciale pentru păstrare. După diluare în condiţii aseptice, este preferabil să se utilizeze imediat produsul. Dacă nu se utilizează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului. Timpul total dintre diluare, păstrare la frigider la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească 24 ore. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este disponibil în ambalaje conţinând 1, 4 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Flacon: Flacon de 5 ml din plastic transparent, incolor, din copolimer cicloolefinic cu dop din

30

brombutil acoperit cu un strat de fluoropolimer, şi capac din aluminiu cu componentă „flip-off” din plastic. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înainte de administrare, 5,0 ml concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat extras conform necesităţilor trebuie apoi diluat cu 100 ml de soluţie perfuzabilă fără calciu (soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v). Dacă a fost păstrată la frigider, înainte de administrare, trebuie aşteptat ca soluţia să revină la temperatura camerei. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/004-006 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 24.03.2003 Data primei reînnoiri: 20.03.2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

31

ANEXA II

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

32

A. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germania Autorizaţia de fabricaţie a fost emisă la data de 1 august 1997 de către Regierungspräsidium Freiburg, Germania. B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE

DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2). CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA

UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. ALTE CONDIŢII Planul de management al riscului DAPP se angajază să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 2.0 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în Modulul 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. DAPP se angajează să depună un Plan de Management al Riscului care să prezinte "fracturile femurale atipice" ca risc potenţial. Planul de Management al Riscului trebuie să fie depus până la data de 06 octombrie 2011.

33

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

34

A. ETICHETAREA

35

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PLIANTĂ CU UN FLACON ŞI O FIOLĂ CA UNITATE COMERCIALĂ (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) CUTIE PLIANTĂ CU 4 FLACOANE ŞI 4 FIOLE CA UNITATE COMERCIALĂ (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. Acid zoledronic 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea manitol şi citrat de sodiu. Fiola cu solvent conţine apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Un flacon a 4 mg O fiolă cu solvent a 5 ml Patru flacoane a 4 mg Patru fiole cu solvent a 5 ml 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se utiliza numai conform recomandării medicului. 8. DATA DE EXPIRARE EXP

36

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. Soluţia reconstituită este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/001 1 flacon şi 1 fiolă EU/1/01/176/002 4 flacoane şi 4 fiole 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Vă rugăm deschideţi aici 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE -

37

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PLIANTĂ CU UN FLACON ŞI O FIOLĂ CA AMBALAJ INTERMEDIAR (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. Acid zoledronic 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea manitol şi citrat de sodiu. Fiola cu solvent conţine apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Un flacon a 4 mg O fiolă cu solvent a 5 ml Componentă a unui ambalaj colectiv ce conţine zece ambalaje, fiecare a câte un flacon şi o fiolă 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se utiliza numai conform recomandării medicului. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

38

Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. Soluţia reconstituită este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Vă rugăm deschideţi aici 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE -

39

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA AMBALAJULUI COLECTIV, AMBALAT ÎNTR-O FOLIE OPACĂ (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă. Acid zoledronic 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea manitol şi citrat de sodiu. Fiola cu solvent conţine apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaj colectiv ce conţine zece ambalaje, fiecare a câte un flacon şi o fiolă cu solvent de 5 ml. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se utiliza numai conform recomandării medicului. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.

40

Soluţia reconstituită este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/003 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE -

41

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE Zometa 4 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic Numai pentru administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII Soluţia reconstituită este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. MAH logo

42

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FIOLEI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE Solvent pentru Zometa Apă pentru preparate injectabile 5 ml 2. MODUL DE ADMINISTRARE A se utiliza întreg conţinutul. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII

43

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PLIANTĂ CU UN FLACON CA UNITATE COMERCIALĂ (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) CUTIE PLIANTĂ CU 4 FLACOANE CA UNITATE COMERCIALĂ (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea manitol, citrat de sodiu şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Patru flacoane a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A se utiliza numai conform recomandării medicului. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

44

Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare. După diluare cu 100 ml ser fiziologic sau soluţie de glucoză 5% m/v este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/004 1 flacon EU/1/01/176/005 4 flacoane 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Vă rugăm deschideţi aici 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE -

45

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE PLIANTĂ CU UN FLACON CA AMBALAJ INTERMEDIAR (FĂRĂ CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea manitol, citrat de sodiu şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Componentă a unui ambalaj colectiv ce conţine zece ambalaje, fiecare a câte un flacon 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE


46

După diluare cu 100 ml ser fiziologic sau soluţie de glucoză 5% m/v este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE Vă rugăm deschideţi aici 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE -

47

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR ETICHETA AMBALAJULUI COLECTIV, AMBALAT ÎNTR-O FOLIE OPACĂ (INCLUSIV CHENARUL ALBASTRU) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVĂ(E) Un flacon conţine acid zoledronic (anhidru) 4 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine de asemenea manitol, citrat de sodiu şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Un flacon a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Ambalaj colectiv ce conţine zece ambalaje, fiecare a câte un flacon. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Numai pentru administrare intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE


48

După diluare cu 100 ml ser fiziologic sau soluţie de glucoză 5% m/v este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/01/176/006 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE -

49

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA FLACONULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic Numai pentru administrare intravenoasă 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 6. ALTE INFORMAŢII După diluare cu 100 ml ser fiziologic sau soluţie de glucoză 5% m/v este stabilă timp de 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. MAH logo

50

B. PROSPECTUL

51

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Zometa 4 mg pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înaintea de a vi se administra Zometa. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, asistentei sau

farmacistului. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Zometa şi pentru ce se utilizează 2. Înainte de a vi se administra Zometa 3. Cum vi se administrează Zometa 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Zometa 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE ZOMETA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Substanţa activă din Zometa este acidul zoledronic, care face parte dintr-un grup de substanţe denumite bifosfonaţi. Acidul zoledronic acţionează prin fixarea sa la nivelul osului şi prin scăderea vitezei modificării osului. Se foloseşte: Pentru tratarea metastazelor osoase (diseminarea cancerului de la locul primar de instalare a

cancerului la nivel osos) şi prevenirea complicaţiilor osoase aferente, de exemplu fracturi. Pentru reducerea cantităţii de calciu din sânge în cazul în care aceasta este prea mare din

cauza prezenţei unei tumori. Tumorile pot accelera modificările normale ale osului astfel încât eliberarea calciului din os este crescută. Această afecţiune este cunoscută sub denumirea de hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

2. ÎNAINTE DE A VI SE ADMINISTRA ZOMETA Urmaţi cu atenţie toate indicaţiile pe care le primiţi de la medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va efectua analize sanguine înainte ca dumneavoastră să începeţi tratamentul cu Zometa şi va verifica răspunsul dumneavoastră la tratament, la intervale regulate. Nu trebuie să vi se administreze Zometa: dacă alăptaţi. dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la acidul zoledronic, la alţi bifosfonaţi (grupul de substanţe

căruia îi aparţine Zometa) sau la oricare dintre celelalte componente ale Zometa. Înainte de a vi se administra Zometa, spuneţi medicului dumneavoastră: dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme hepatice. dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme renale. dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme cardiace. dacă resimţiţi sau aţi resimţit o durere, o umflare sau amorţeală a mandibulei sau o senzaţie

de greutate la nivelul mandibulei sau clătinarea unui dinte. dacă urmaţi un tratament stomatologic sau veţi fi supus unei operaţii dentare, spuneţi

52

Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, de asemenea: aminoglicozide (un tip de medicamente utilizate pentru tratarea infecţiilor severe), deoarece

asocierea acestora cu bifosfonaţi poate determina o concentraţie prea scăzută a calciului în sânge.

talidomidă sau orice alte medicamente care pot fi nocive pentru rinichii dumneavoastră. Pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani Zometa poate fi administrat persoanelor cu vârsta de cel puţin 65 ani. Nu există nici o dovadă care să sugereze necesitatea oricăror precauţii suplimentare. Utilizarea la copii Au fost desfăşurate 2 studii privind utilizarea Zometa la copii cu osteogeneză imperfecta severă (o afecţiune genetică denumită şi „boala oaselor casante”). Totuşi, nu s-a stabilit dacă aceşti copii vor avea beneficii în urma tratamentului cu Zometa. Sarcina şi alăptarea Nu trebuie să vi se administreze Zometa dacă sunteţi gravidă. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi sau credeţi că aţi putea fi gravidă. Nu trebuie să vi se administreze Zometa dacă alăptaţi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament în timpul sarcinii sau alăptării. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Efectele Zometa asupra capacităţii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a efectua alte activităţi care necesită o atenţie deosebită nu au fost studiate. Cu toate acestea, au fost cazuri foarte rare de somnolenţă în cazul utilizării Zometa. De aceea, trebuie să fiţi atent când conduceţi vehicule, folosiţi utilaje sau efectuaţi alte activităţi care vă necesită întreaga atenţie. 3. CUM VI SE ADMINISTREAZĂ ZOMETA Medicul dumneavoastră vă va recomanda să beţi suficientă apă înainte de fiecare tratament

pentru a evita deshidratarea. Urmaţi cu atenţie toate celelalte indicaţii pe care le primiţi de la medicul dumneavoastră,

asistentă sau farmacist. Ce cantitate de Zometa se administrează Doza unică uzuală administrată este de 4 mg. Dacă suferiţi de probleme renale, medicul dumneavoastră vă va administra o doză mai mică, în

funcţie de gravitatea problemei dumneavoastră renale. Cum se administrează Zometa Zometa se administrează prin injecţie intravenoasă lentă (perfuzie în venă), pe o durată de cel

puţin 15 minute şi trebuie administrată intravenos, singură, printr-o linie de perfuzie separată. Pacienţilor ale căror niveluri de calciu în sânge nu sunt prea mari li se vor prescrie, de asemenea, doze suplimentare de calciu şi vitamina D care vor fi luate zilnic. Cât de des vi se va administra Zometa Dacă sunteţi tratat pentru metastaze osoase, vi se va administra o perfuzie cu Zometa la fiecare

53

Dacă sunteţi tratat pentru reducerea cantităţii de calciu din sânge , în mod normal vi se va administra numai o singură perfuzie cu Zometa.

Dacă vi se administrează mai mult decât trebuie din Zometa Dacă vi s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate, trebuie să fiţi supravegheat cu atenţie de către medicul dumneavoastră. Acest lucru este necesar deoarece pot apare anomalii ale electroliţilor plasmatici (de exemplu anomalii ale concentraţiilor calciului, fosforului şi magneziului) şi/sau modificări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală severă. Dacă valoarea concentraţiei calciului scade prea mult, vi se poate administra calciu elementar în perfuzie intravenoasă. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Zometa poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai frecvente sunt în general uşoare şi vor dispărea probabil după o scurtă perioadă de timp. Frecvenţa reacţiilor adverse posibile, enumerate mai jos, este definită, utilizându-se convenţia următoare: foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10 frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100 mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000 rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000 foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator in 10000 cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile. Anunţaţi medicul dumneavoastră, cât mai curând posibil, în cazul apariţiei oricăruia dintre următoarele reacţii adverse: Foarte frecvente: Nivel redus de fosfat în sânge. Frecvente: Durere de cap şi sindrom pseudogripal, constând în febră, oboseală, slăbiciune, somnolenţă,

frisoane şi dureri de oase, articulaţii şi/sau musculare. În majoritatea cazurilor, nu este necesar tratament specific, iar simptomele dispar în scurt timp (câteva ore sau zile).

Reacţii gastro-intestinale de tip greaţă şi vărsături, precum şi lipsa poftei de mâncare. Conjunctivită, raportată şi în cazul altor bifosfonaţi (grupul de substanţe căruia îi aparţine

Zometa). Analize sanguine care indică modificări ale funcţiei renale (concentraţii mai ridicate ale

creatininei), inclusiv insuficienţă renală severă. Se ştie că asemenea modificări apar şi în cazul altor medicamente de acest tip. În plus, au fost raportate unele cazuri de boli renale.

Număr redus de celule roşii în sânge (anemie). Nivel redus de calciu în sânge. Mai puţin frecvente: Durere la nivelul gurii, dinţilor şi/sau mandibulei, umflături sau răni în interiorul gurii, senzaţie

de amorţire sau de greutate a mandibulei sau clătinarea unui dinte. Acestea pot fi semne ale afectării osoase la nivelul mandibulei (osteonecroză). Spuneţi medicului dentist dacă prezentaţi aceste simptome.

Reacţii de hipersensibilitate. Tensiune arterială scăzută (hipotensiune arterială). Durere toracică. Reacţii pe piele (înroşire şi edem) la locul de administrare a perfuziei, erupţii pe piele,

mâncărimi.

54

Tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială), senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, tulburări ale somnului, furnicături sau amorţire la nivelul mâinilor şi picioarelor, diaree.

Număr redus de celule albe şi plachete în sânge. Nivel redus de magneziu şi potasiu în sânge. Medicul dumneavoastră îl va monitoriza şi va lua

orice măsuri necesare. Rare: Ritm cardiac lent. Confuzie. Rareori poate să apară fractura neobişnuită la nivelul femurului, în special la pacientele care

urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă prezentaţi durere, slăbiciune sau disconfort la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal deoarece acest lucru poate fi un semn precoce al unei posibile fracturi de femur.

Foarte rare: Leşin din cauza tensiunii arteriale mici. Durere severă de oase, articulaţii şi/sau muşchi, ocazional invalidante. Înroşire şi/sau umflare ale ochilor, dureroase. S-a observat ritm cardiac neregulat (fibrilaţii atriale) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic pentru osteoporoză postmenopauzală. În prezent, este neclar dacă acidul zoledronic conduce la acest ritm cardiac neregulat, totuşi, dumneavoastră trebuie să raportaţi medicului dacă prezentaţi astfel de simptome după ce vi s-a administrat acid zoledronic. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZOMETA Medicul dumneavoastră, asistenta sau farmacistul ştiu cum se păstrează adecvat Zometa (vezi pct. 6). 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Zometa Substanţa activă din Zometa este acidul zoledronic. Celelalte componente sunt: manitol, citrat de sodiu. Cum arată Zometa şi conţinutul ambalajului Zometa este disponibil sub formă de pulbere în flacon. Un flacon conţine acid zoledronic 4 mg. Fiecare ambalaj conţine flaconul cu pulbere, împreună cu o fiolă de 5 ml cu apă pentru preparate injectabile, care este utilizată pentru a dizolva pulberea. Zometa este disponibil sub formă de ambalaje ce conţin 1, 4 sau 10 flacoane şi respectiv 1, 4 sau 10 fiole. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie Producătorul

55

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

România Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος Sverige

56

Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Acest prospect a fost aprobat în

57

INFORMAŢII PENTRU PERSONALUL SANITAR Cum se prepară şi se administrează Zometa Pentru a prepara o soluţie perfuzabilă conţinând 4 mg Zometa, adăugaţi, în condiţii aseptice,

5 ml de apă pentru preparate injectabile din fiola furnizată în ambalaj în flaconul ce conţine pulbere Zometa. Se agită uşor flaconul, până la dizolvarea pulberii.

Diluaţi apoi soluţia reconstituită de Zometa (5 ml) cu 100 ml soluţie perfuzabilă fără calciu sau

alţi cationi bivalenţi. Dacă este necesară o doză mai mică de Zometa, extrageţi mai întâi volumul necesar din soluţia reconstituită (4 mg/5 ml) conform indicaţiilor de mai jos şi apoi diluaţi-l cu 100 ml soluţie perfuzabilă. Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, soluţia perfuzabilă utilizată pentru diluare trebuie să fie clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v.

Nu amestecaţi soluţia reconstituită de Zometa cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii care conţin cationi bivalenţi, precum soluţia Ringer lactat. Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Zometa: Extrageţi volumul corespunzător din soluţia reconstituită (4 mg/5 ml), după cum urmează: - 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg

Este preferabil ca soluţia perfuzabilă Zometa să fie utilizată imediat. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, păstrarea ei înaintea utilizării constituie responsabilitatea personalului medical şi soluţia trebuie păstrată în frigider la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. Înainte de administrare aşteptaţi ca soluţia să ajungă la temperatura camerei.

Timpul total dintre reconstituire, diluare, păstrare la frigider şi sfârşitul administrării nu trebuie

să depăşească 24 ore. Soluţia conţinând Zometa se administrează într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de

15 minute. Starea de hidratare a pacienţilor trebuie evaluată înainte de şi după administrarea de Zometa pentru a se asigura că sunt hidrataţi adecvat.

Studiile efectuate cu flacoane din sticlă, diferite tipuri de pungi şi linii de perfuzie fabricate din

clorură de polivinil, polietilenă şi polipropilenă (preumplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau cu soluţie de glucoză 5% m/v) nu au dovedit incompatibilitate cu Zometa.

Deoarece nu există date disponibile privind compatibilitatea dintre Zometa şi alte substanţe

administrate intravenos, Zometa nu trebuie amestecat cu alte medicamente/substanţe şi trebuie administrat întotdeauna printr-o linie de perfuzie separată.

Cum se păstrează Zometa A nu se lăsa Zometa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Zometa după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Este preferabil ca soluţia perfuzabilă Zometa să fie utilizată imediat. Dacă soluţia nu este

utilizată imediat, păstrarea înainte de utilizare este responsabilitatea utilizatorului şi soluţia trebuie păstrată la frigider între 2°C – 8°C.

Timpul total dintre reconstituire, diluare, păstrare la frigider şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească 24 ore.

58

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Zometa 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Acid zoledronic

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înaintea de a vi se administra Zometa. Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, asistentei sau

farmacistului. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Zometa şi pentru ce se utilizează 2. Înainte de a vi se administra Zometa 3. Cum vi se administrează Zometa 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Zometa 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE ZOMETA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Substanţa activă din Zometa este acidul zoledronic, care face parte dintr-un grup de substanţe denumite bifosfonaţi. Acidul zoledronic acţionează prin fixarea sa la nivelul osului şi prin scăderea vitezei modificării osului. Se foloseşte: Pentru tratarea metastazelor osoase (diseminarea cancerului de la locul primar de instalare a

cancerului la nivel osos) şi prevenirea complicaţiilor osoase aferente, de exemplu fracturi. Pentru reducerea cantităţii de calciu din sânge în cazul în care aceasta este prea mare din

cauza prezenţei unei tumori. Tumorile pot accelera modificările normale ale osului astfel încât eliberarea calciului din os este crescută. Această afecţiune este cunoscută sub denumirea de hipercalcemie indusă de tumori (HIT).

2. ÎNAINTE DE A VI SE ADMINISTRA ZOMETA Urmaţi cu atenţie toate indicaţiile pe care le primiţi de la medicul dumneavoastră. Medicul dumneavoastră vă va efectua analize sanguine înainte ca dumneavoastră să începeţi tratamentul cu Zometa şi va verifica răspunsul dumneavoastră la tratament, la intervale regulate. Nu trebuie să vi se administreze Zometa: dacă alăptaţi. dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la acidul zoledronic, la alţi bifosfonaţi (grupul de substanţe

căruia îi aparţine Zometa) sau la oricare dintre celelalte componente ale Zometa. Înainte de a vi se administra Zometa, spuneţi medicului dumneavoastră: dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme hepatice. dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme renale. dacă suferiţi sau aţi suferit de probleme cardiace. dacă resimţiţi sau aţi resimţit o durere, o umflare sau amorţeală a mandibulei sau o senzaţie

de greutate la nivelul mandibulei sau clătinarea unui dinte. dacă urmaţi un tratament stomatologic sau veţi fi supus unei operaţii dentare, spuneţi

59

Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Este foarte important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, de asemenea: aminoglicozide (un tip de medicamente utilizate pentru tratarea infecţiilor severe), deoarece

asocierea acestora cu bifosfonaţi poate determina o concentraţie prea scăzută a calciului în sânge.

talidomidă sau orice alte medicamente care pot fi nocive pentru rinichii dumneavoastră. Pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani Zometa poate fi administrat persoanelor cu vârsta de cel puţin 65 ani. Nu există nici o dovadă care să sugereze necesitatea oricăror precauţii suplimentare. Utilizarea la copii Au fost desfăşurate 2 studii privind utilizarea Zometa la copii cu osteogeneză imperfecta severă (o afecţiune genetică denumită şi „boala oaselor casante”). Totuşi, nu s-a stabilit dacă aceşti copii vor avea beneficii în urma tratamentului cu Zometa. Sarcina şi alăptarea Nu trebuie să vi se administreze Zometa dacă sunteţi gravidă. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi sau credeţi că aţi putea fi gravidă. Nu trebuie să vi se administreze Zometa dacă alăptaţi. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua orice medicament în timpul sarcinii sau alăptării. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Efectele Zometa asupra capacităţii de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a efectua alte activităţi care necesită o atenţie deosebită nu au fost studiate. Cu toate acestea, au fost cazuri foarte rare de somnolenţă în cazul utilizării Zometa. De aceea, trebuie să fiţi atent când conduceţi vehicule, folosiţi utilaje sau efectuaţi alte activităţi care vă necesită întreaga atenţie. 3. CUM VI SE ADMINISTREAZĂ ZOMETA Medicul dumneavoastră vă va recomanda să beţi suficientă apă înainte de fiecare tratament

pentru a evita deshidratarea. Urmaţi cu atenţie toate celelalte indicaţii pe care le primiţi de la medicul dumneavoastră,

asistentă sau farmacist. Ce cantitate de Zometa se administrează Doza unică uzuală administrată este de 4 mg. Dacă suferiţi de probleme renale, medicul dumneavoastră vă va administra o doză mai mică, în

funcţie de gravitatea problemei dumneavoastră renale. Cum se administrează Zometa Zometa se administrează prin injecţie intravenoasă lentă (perfuzie în venă), pe o durată de cel

puţin 15 minute şi trebuie administrată intravenos, singură, printr-o linie de perfuzie separată. Pacienţilor ale căror niveluri de calciu în sânge nu sunt prea mari li se vor prescrie, de asemenea, doze suplimentare de calciu şi vitamina D care vor fi luate zilnic. Cât de des vi se va administra Zometa Dacă sunteţi tratat pentru metastaze osoase, vi se va administra o perfuzie cu Zometa la fiecare

60

Dacă sunteţi tratat pentru reducerea cantităţii de calciu din sânge , în mod normal vi se va administra numai o singură perfuzie cu Zometa.

Dacă vi se administrează mai mult decât trebuie din Zometa Dacă vi s-au administrat doze mai mari decât cele recomandate, trebuie să fiţi supravegheat cu atenţie de către medicul dumneavoastră. Acest lucru este necesar deoarece pot apare anomalii ale electroliţilor plasmatici (de exemplu anomalii ale concentraţiilor calciului, fosforului şi magneziului) şi/sau modificări ale funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală severă. Dacă valoarea concentraţiei calciului scade prea mult, vi se poate administra calciu elementar în perfuzie intravenoasă. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Zometa poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Cele mai frecvente sunt în general uşoare şi vor dispărea probabil după o scurtă perioadă de timp. Frecvenţa reacţiilor adverse posibile, enumerate mai jos, este definită, utilizându-se convenţia următoare: foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10 frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100 mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000 rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000 foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator in 10000 cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile. Anunţaţi medicul dumneavoastră, cât mai curând posibil, în cazul apariţiei oricăruia dintre următoarele reacţii adverse: Foarte frecvente: Nivel redus de fosfat în sânge. Frecvente: Durere de cap şi sindrom pseudogripal, constând în febră, oboseală, slăbiciune, somnolenţă,

frisoane şi dureri de oase, articulaţii şi/sau musculare. În majoritatea cazurilor, nu este necesar tratament specific, iar simptomele dispar în scurt timp (câteva ore sau zile).

Reacţii gastro-intestinale de tip greaţă şi vărsături, precum şi lipsa poftei de mâncare. Conjunctivită, raportată şi în cazul altor bifosfonaţi (grupul de substanţe căruia îi aparţine

Zometa). Analize sanguine care indică modificări ale funcţiei renale (concentraţii mai ridicate ale

creatininei), inclusiv insuficienţă renală severă. Se ştie că asemenea modificări apar şi în cazul altor medicamente de acest tip. În plus, au fost raportate unele cazuri de boli renale.

Număr redus de celule roşii în sânge (anemie). Nivel redus de calciu în sânge. Mai puţin frecvente: Durere la nivelul gurii, dinţilor şi/sau mandibulei, umflături sau răni în interiorul gurii, senzaţie

de amorţire sau de greutate a mandibulei sau clătinarea unui dinte. Acestea pot fi semne ale afectării osoase la nivelul mandibulei (osteonecroză). Spuneţi medicului dentist dacă prezentaţi aceste simptome.

Reacţii de hipersensibilitate. Tensiune arterială scăzută (hipotensiune arterială). Durere toracică. Reacţii pe piele (înroşire şi edem) la locul de administrare a perfuziei, erupţii pe piele,

mâncărimi.

61

Tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială), senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, tulburări ale somnului, furnicături sau amorţire la nivelul mâinilor şi picioarelor, diaree.

Număr redus de celule albe şi plachete în sânge. Nivel redus de magneziu şi potasiu în sânge. Medicul dumneavoastră îl va monitoriza şi va lua

orice măsuri necesare. Rare: Ritm cardiac lent. Confuzie. Rareori poate să apară fractura neobişnuită la nivelul femurului, în special la pacientele care

urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă prezentaţi durere, slăbiciune sau disconfort la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal deoarece acest lucru poate fi un semn precoce al unei posibile fracturi de femur.

Foarte rare: Leşin din cauza tensiunii arteriale mici. Durere severă de oase, articulaţii şi/sau muşchi, ocazional invalidante. Înroşire şi/sau umflare ale ochilor, dureroase. S-a observat ritm cardiac neregulat (fibrilaţii atriale) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic pentru osteoporoză postmenopauzală. În prezent, este neclar dacă acidul zoledronic conduce la acest ritm cardiac neregulat, totuşi, dumneavoastră trebuie să raportaţi medicului dacă prezentaţi astfel de simptome după ce vi s-a administrat acid zoledronic. Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZOMETA Medicul dumneavoastră, asistenta sau farmacistul ştiu cum se păstrează adecvat Zometa (vezi pct. 6). 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Zometa Substanţa activă din Zometa este acidul zoledronic. Celelalte componente sunt: manitol, citrat de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Cum arată Zometa şi conţinutul ambalajului Zometa este disponibil sub formă de concentrat lichid într-un flacon. Un flacon conţine acid zoledronic 4 mg. Fiecare ambalaj conţine flaconul cu concentrat. Zometa este disponibil sub formă de ambalaje ce conţin 1, 4 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Marea Britanie Producătorul Novartis Pharma GmbH

62

Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

România Novartis Pharma Services Inc. Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 77

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ

Sverige Novartis Sverige AB

63

Τηλ: +357 22 690 690

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 7 887 070

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

Acest prospect a fost aprobat în

64

INFORMAŢII PENTRU PERSONALUL SANITAR Cum se prepară şi se administrează Zometa Pentru a prepara o soluţie perfuzabilă conţinând 4 mg Zometa, diluaţi concentratul de Zometa

(5,0 ml) cu 100 ml soluţie perfuzabilă fără calciu sau alţi cationi bivalenţi. Dacă este necesară o doză mai mică de Zometa, extrageţi mai întâi volumul necesar conform indicaţiilor de mai jos şi apoi diluaţi-l cu 100 ml soluţie perfuzabilă. Pentru a evita potenţialele incompatibilităţi, soluţia perfuzabilă utilizată pentru diluare trebuie să fie clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie de glucoză 5% m/v.

Nu amestecaţi concentratul de Zometa cu soluţii care conţin calciu sau alte soluţii care conţin cationi bivalenţi, precum soluţia Ringer lactat. Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Zometa: Extrageţi volumul corespunzător din lichidul concentrat, după cum urmează: - 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg - 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg - 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg

După preparare, este preferabil ca soluţia perfuzabilă Zometa să fie utilizată imediat. Dacă soluţia nu este utilizată imediat, păstrarea ei înaintea utilizării constituie responsabilitatea personalului medical şi soluţia trebuie păstrată în frigider la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C. Înainte de administrare aşteptaţi ca soluţia să ajungă la temperatura camerei.

Timpul total dintre diluare, păstrare la frigider şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească

24 ore. Soluţia conţinând Zometa se administrează într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de

15 minute. Starea de hidratare a pacienţilor trebuie evaluată înainte de şi după administrarea de Zometa pentru a se asigura că sunt hidrataţi adecvat.

Studiile efectuate cu flacoane din sticlă, diferite tipuri de pungi şi linii de perfuzie fabricate din

clorură de polivinil, polietilenă şi polipropilenă (preumplute cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% m/v sau cu soluţie de glucoză 5% m/v) nu au dovedit incompatibilitate cu Zometa.

Deoarece nu există date disponibile privind compatibilitatea dintre Zometa şi alte substanţe

administrate intravenos, Zometa nu trebuie amestecat cu alte medicamente/substanţe şi trebuie administrat întotdeauna printr-o linie de perfuzie separată.

Cum se păstrează Zometa A nu se lăsa Zometa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Zometa după data de expirare înscrisă pe ambalaj. Este preferabil ca soluţia perfuzabilă Zometa gata preparată să fie utilizată imediat. Dacă soluţia

nu este utilizată imediat, păstrarea înainte de utilizare este responsabilitatea utilizatorului şi soluţia trebuie păstrată la frigider între 2°C – 8°C.

Timpul total dintre diluare, păstrare la frigider şi sfârşitul administrării nu trebuie să depăşească 24 ore.

65

Anexa IV

CONCLUZII ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA REZUMATULUI CARACTERISTICILOR PRODUSULUI PREZENTATE DE AGENŢIA EUROPEANĂ PENTRU

MEDICAMENTE

66

Concluzii ştiinţifice

Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru Zometa Bifosfonaţii sunt produse medicamentoase care sunt utilizate pentru tratamentul şi prevenirea tulburărilor osoase, inclusiv a hipercalcemiei, şi pentru prevenirea problemelor osoase la pacienţii cu cancer, tratamentul osteoporozei şi al bolii Paget.

În urma unei evaluări realizate de Grupul de lucru pentru farmacovigilenţă (PhVWP) în 2008, s-a concluzionat că ar trebui adăugată o atenţionare privind fracturile atipice de stres ale corpului femural proximal la informaţiile despre produs pentru produsele medicamentoase care conţin acid alendronic în întreaga Europă. Această problemă a fost din nou analizată de PhVWP în aprilie 2010, întrucât fuseseră raportate cazuri în asociere cu alţi bifosfonaţi, ceea ce confirmă punctul de vedere potrivit căruia fracturile atipice de stres sunt un efect de clasă al bifosfonaţilor.

În urma discuţiilor din cadrul PhVWP şi a datelor rezultate atât din literatura de specialitate publicată, cât şi din rapoartele ulterioare introducerii pe piaţă care sugerează că fracturile atipice de stres pot fi un efect de clasă al bifosfonaţilor, Comisia Europeană a iniţiat o procedură în temeiul articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 pentru produsele medicamentoase care conţin bifosfonaţi şi a sesizat CHMP în acest sens, pentru a emite un aviz cu privire la măsurile necesare pentru a garanta siguranţa şi eficacitatea de utilizare a acestor produse medicamentoase, indicând dacă autorizaţiile de punere pe piaţă ale acestora ar trebui menţinute, modificate, suspendate sau retrase.

CHMP a evaluat datele disponibile din studii non-clinice şi histologice, studii clinice relevante, studii epidemiologice, rapoarte ulterioare introducerii pe piaţă şi literatura de specialitate publicată.

Date non-clinice

Deşi studiile pre-clinice au furnizat informaţii limitate privind riscul de fracturi atipice în asociere cu bifosfonaţi, unele dintre acestea au demonstrat că supresia turnover-ului osos de către bifosfonaţi poate creşte acumularea de microleziuni şi acumularea de produşi finali de glicare avansată, determinând modificări ale proprietăţilor biomecanice ale osului (Brennan et al, 2011, Hofstaetter et al, 2010, Mashiba et al, 2000, O’Neal et al, Tang et al, 20091). Cu toate acestea, nu toate studiile pre-clinice au constatat efecte adverse ale acidului alendronic asupra osului (Burr et al2).

Definiţia fracturii atipice de femur

Grupul operativ al Societăţii americane pentru cercetare osoasă şi minerală (ASBMR) privind fracturile subtrohanterice şi diafizare atipice de femur a definit caracteristicile majore şi minore ale

1Brennan O et al The effects of estrogen deficiency and bisphosphonate treatment on tissue mineralisation and stiffness in an ovine model

of osteoporosis. J Biomech 2011; 44:386-90 Hofstaetter JG et al The effects of high-dose, long-term alendronate treatment on microarchitecture and bone mineral density of compact and trabecular bone in the proximal femur of adult male rabbits. Arch Orthop Trauma Surg 2010; 30: 937-944 Mashiba T et al Suppressed bone turnover by bisphosphonates increases microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15: 613-620 O’Neal JM et al One year of alendronate treatment lowers microstructural stresses associated with trabeclar microdamage initiation. Bone 2010; 47: 241-247 Tang SY et al Changes in non-enzymatic glycation and its association with altered mechanical properties following 1-year treatment with risedronate or alendronate. Osteoporosis Int 2009; 20: 887-894 2 Burr DB et al Effects of one to three years treatment with alendronate on mechanical properties of the femoral shaft in a canine model: implications for subtrochanteric femoral fracture risk. J Orthop Res 2009; 27: 1288-1292

67

fracturii femurale atipice (Shane et al, 20103) şi recomandă că, pentru ca un caz să fie considerat fractură femurală atipică, trebuie să fie prezente toate caracteristicile majore, în timp ce caracteristicile minore au fost descrise, de obicei, în cazuri de fracturi femurale atipice, dar nu sunt prezente la toţi pacienţii.

Pe baza numărului scăzut de rapoarte spontane de fractură femurală atipică cominutivă în asociere cu bifosfonaţi, a unui raport de caz publicat (Schneider, 20064), precum şi a datelor preliminare prezentate la reuniunea din octombrie a ASBMR (Nitche et al, 20105), CHMP a fost de acord, în scopul evaluării sale, cu o definiţie modificată a cazurilor, care menţionează „necominutivă” drept caracteristică minoră şi nu drept caracteristică majoră a fracturii atipice de femur.

Mecanismul fracturilor atipice

Mecanismul sau mecanismele de dezvoltare a fracturilor atipice la pacienţii care iau bifosfonaţi nu sunt cunoscute. Cu toate acestea, au fost postulate mai multe mecanisme posibile ale fracturii atipice în asociere cu utilizarea de bifosfonaţi. Principalul mecanism postulat îl reprezintă supresia turnover-ului osos care conduce indirect la îmbătrânirea osului şi la întârzierea sau prevenirea reparării fracturilor de stres apărute în mod natural, cu toate că dovezile nu sunt concludente.

Studii epidemiologice

Deşi unele studii epidemiologice sugerează că fracturile subtrohanterice şi de corp femural pot fi fracturi osteoporotice normale (Abrahamsen et al, 20096, Abrahamsen, 20107, Vestergaard et al, 20108), alte studii sugerează că utilizarea de bifosfonaţi pe termen lung poate creşte riscul de fracturi subtrohanterice şi de corp femural (Park-Wyllie et al, 20119, Wang şi Bhattacharyya, 201110). Totuşi, aceste studii nu se referă în mod expres la fractura atipică de femur, întrucât nu conţin informaţii despre modelul de fractură radiografic.

Dovezi din studii care furnizează informaţii specifice despre fracturile femurale atipice identificate din radiografii sugerează că aceste fracturi pot avea o relaţie de cauzalitate cu utilizarea bifosfonaţilor. Studiile de tip caz-control au raportat o asociere semnificativă între modelul de fractură femurală atipică şi utilizarea bifosfonaţilor (Lenart et al, 200911, Isaacs et al, 201012). Alte studii cu dovezi radiografice au raportat, de asemenea, o incidenţă mărită a fracturilor femurale atipice la pacienţii

3 Shane E et al Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010; 25: 2267-2294 4 Schneider P. Should bisphosphonates be continued indefinitely? An unusual fracture in a healthy woman on long-term alendronate. Geriatrics 2006; 61: 31-33 5 Nitche J et al Subtrochanteric femoral stress fractures in patients on chronic bisphosphonate therapy: a case series. J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Disponibil la http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=223582c5-f5bb-4d66-bd16-d073267b2a47. Accesat la 5 aprilie 2011 6 Abrahamsen B et al Subtrochanteric and diaphyseal femur fractures in patients treated with alendronate: a register-based national cohort study. J Bone Miner Res 2009; 24: 1095-1102 7 Abrahamsen B et al Cumulative alendronate dose and the long term absolute risk of subtrochanteric and diaphyseal femur fractures: a register-based national cohort analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:5258-5265 8 Vestergaard P et al Risk of femoral shaft and subtrochanteric fractures among users of bisphosphonates and raloxifene. Osteoporos Int 2010; DOI 10.1007/s00198-010-1512y 9 Park-Wyllie LY et al Bisphosphonate Use and the Risk of Subtrochanteric or Femoral Shaft Fractures in Older Women. JAMA 2011; 305:783-789 10 Wang Z şi Bhattacharyya T Trends in Incidence of Subtrochanteric Fragility Fractures and Bisphosphonate Use Among the US Elderly, 1996–2007. J Bone Miner Res 2011; DOI 10.1002/jbmr.233 11 Lenart BA et al Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. Osteoporos Int 2009; 20: 1353-1362 12 Isaacs JD et al Femoral insufficiency fractures associated with prolonged bisphosphonate therapy. Clin Orthop Relat Res 2010; 468: 3384-3392

68

trataţi cu bifosfonaţi în comparaţie cu pacienţii neexpuşi, incidenţă care poate creşte o dată cu durata tratamentului cu bifosfonaţi (Dell et al, 201013, Schilcher et al, 200914).

Rapoarte ulterioare introducerii pe piaţă

Numărul rapoartelor ulterioare introducerii pe piaţă privind posibile fracturi femurale atipice suspectate a fi asociate cu bifosfonaţii a crescut de la evaluarea PhVWP din 2008. Deşi cel mai ridicat număr de posibile fracturi femurale atipice continuă să se raporteze în asociere cu acidul alendronic pentru tratamentul osteoporozei, au fost, de asemenea, semnalate rapoarte ulterioare introducerii pe piaţă pentru alţi bifosfonaţi utilizaţi în osteoporoză (acidul etidronic, acidul ibandronic, acidul risedronic şi zoledronat), precum şi în boala Paget (zoledronat) şi în indicaţii oncologice (acidul ibandronic, acidul pamidronic şi zoledronat), ceea ce sugerează că aceste fracturi pot constitui un efect de clasă al bifosfonaţilor. Lipsa rapoartelor asociate cu restul bifosfonaţilor, acidul clodronic, acidul neridronic şi acidul tiludronic, poate avea legătură cu expunerea mai scăzută la aceste produse medicamentoase comparativ cu alţi bifosfonaţi şi nu poate fi exclusă lipsa unei asocieri.

În prezent, există puţine dovezi din literatura de specialitate şi rapoarte spontane care să confirme o asociere între bifosfonaţi şi fractura atipică în alte locuri în afară de femur. Lipsa dovezilor se poate datora absenţei recunoaşterii şi raportării fracturilor atipice în alte locuri în afară de femur care să fie asociate cu utilizarea bifosfonaţilor sau este posibil ca fracturile atipice să se producă doar în acest loc datorită caracteristicilor unice ale femurului ca principal os din corp cu rol de susţinere a greutăţii. Potenţialul risc al fracturilor atipice în alte locuri în afară de femur va continua să facă obiectul examinării.

Factori de risc

Au fost propuşi mai mulţi factori de risc posibili pentru fracturile femurale atipice în asociere cu utilizarea de bifosfonaţi. Utilizarea de bifosfonaţi pe termen lung este considerată drept principalul factor de risc pentru fracturile femurale atipice. Cu toate acestea, durata optimă de utilizare a bifosfonaţilor indicaţi în osteoporoză nu este cunoscută. În prezent, nu există dovezi viabile privind valoarea întreruperii tratamentului cu bifosfonaţi. Glucocorticoizii şi inhibitorii pompei de protoni (IPP) au fost identificaţi drept posibili factori de risc importanţi pentru fractura femurală atipică. Tratamentul concomitent cu alte medicamente anti-resorbante, precum terapia de substituţie hormonală şi raloxifenul, a fost, de asemenea, propus ca posibil factor de risc. În afară de osteoporoză, cele mai răspândite afecţiuni comorbide la pacienţii cu fractură femurală atipică au fost considerate boala pulmonară obstructivă cronică sau astmul, artrita reumatoidă şi diabetul.

Concluzie generală Luând în considerare toate dovezile disponibile, CHMP a concluzionat că utilizarea bifosfonaţilor poate fi asociată cu riscul de fracturi femurale atipice şi, prin urmare, a recomandat includerea următoarelor informaţii în cadrul informaţiilor despre produs ale tuturor bifosfonaţilor:

Adăugarea unei atenţionări la secţiunea 4.4 din RCP (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare) pentru a reflecta acest risc, principalele caracteristici ale acestor fracturi şi potenţiala necesitate de întrerupere a tratamentului în cazul suspectării unei fracturi.

Adăugarea fracturii femurale atipice la secţiunea 4.8 (Reacţii adverse) din RCP, însoţită de o afirmaţie privind faptul că această reacţie adversă reprezintă un atribut de clasă al tuturor bifosfonaţilor.

13 Dell R et al A retrospective analysis of all atypical femur fractures seen in a large California HMO from the years 2007 to 2009. J Bone Miner Res 25 (Suppl 1) 2010; Disponibil la http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0. Accesat la 15 februarie 2011 14 Schilcher J et al Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonates. Acta Orthopaedica 2009; 80: 413-415

69

http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c0

În plus, având în vedere lipsa de dovezi privind durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză şi ţinând seama de faptul că durata tratamentului este un factor de risc pentru fracturile femurale atipice, CHMP a recomandat, de asemenea, adăugarea de informaţii la secţiunea 4.215 din informaţiile despre produs pentru bifosfonaţii autorizaţi în osteoporoză, cu privire la necesitatea evaluării periodice a nevoii de a continua tratamentul cu bifosfonaţi, în special după 5 ani de tratament, pentru fiecare pacient în parte. CHMP a concluzionat că rezultatele acestei evaluări nu modifică raportul general risc/beneficiu al bifosfonaţilor individuali în indicaţiile autorizate ale acestora.

15 Nu este aplicabil pentru Zometa, deoarece produsul nu este autorizat pentru tratamentul osteoporozei.

70

71

Motive pentru modificarea rezumatului caracteristicilor produsului şi prospectului

Întrucât

Comitetul a analizat procedura iniţiată de Comisia Europeană în temeiul articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 pentru Zometa.

Comitetul a analizat toate datele disponibile prezentate (studii pre-clinice, clinice, epidemiologice, rapoarte ulterioare introducerii pe piaţă, literatura de specialitate publicată) în legătură cu riscul de fracturi femurale atipice cu bifosfonaţi.

Pe baza dovezilor disponibile, în principal din studii epidemiologice şi rapoarte ulterioare introducerii pe piaţă, comitetul a concluzionat că utilizarea bifosfonaţilor poate fi asociată cu riscul de fracturi femurale atipice. De asemenea, CHMP a concluzionat că principalul factor de risc asociat acestor fracturi pare să fie tratamentul pe termen lung cu bifosfonaţi.

Comitetul a concluzionat că informaţiile despre produs ale tuturor bifosfonaţilor trebuie să includă o atenţionare la secţiunea 4.4 cu privire la riscul de fracturi atipice de femur şi această reacţie adversă ar trebui, de asemenea, menţionată la secţiunea 4.8 din RCP-uri. De asemenea, comitetul a concluzionat că ar trebui adăugate informaţii la secţiunea 4.2. din informaţiile despre produs pentru bifosfonaţii autorizaţi în osteoporoză, cu privire la necesitatea evaluării periodice a nevoii de a continua tratamentul cu bifosfonaţi, în special după 5 ani de tratament, pentru fiecare pacient în parte.

Având în vedere cele de mai sus, CHMP a recomandat modificarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru Zometa (vezi Anexa A), pentru care Rezumatul caracteristicilor produsului şi prospectul sunt prezentate în Anexele I şi III B, şi sub rezerva condiţiilor prevăzute la Anexa II la prezentul aviz.

Date post:	05-Feb-2018
Category:	Documents
Upload:	vuongminh
View:	227 times
Download:	4 times

ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/... ·...

Documents