1

Anexa I

Lista cu denumirile comerciale, forma farmaceutică, concentraţia, calea de administrare a medicamentului, solicitanţii și deţinătorii autorizaţiei

de punere pe piaţă în statele membre

2

Statul Membru UE/SEE

Solicitantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele Numele inventat

Concentraţia

Forma farmaceutică

Calea de administrare

Belgia Astellas Pharma BV, Erasmus Park, Square Marie Curie 50, Building 5, 1st floor 1070 Brussels Belgium

Nicardipine hydrochloride

Rydene 1 mg/ml Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

Belgia Magenta Pharma Consulting Ericapark 38 2403 EG Alphen aan den Rijn The Netherlands

Nicardipine hydrochloride

Nicardipine Aguettant

10 mg/10 ml Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

Franţa NOVARTIS PHARMA SAS 2-4, rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison FRANCE

nicardipine (chlorhydrate de)

LOXEN 10 mg/10 ml, solution injectable (I.V.)

10 mg/10 ml Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

Franţa LABORATOIRE AGUETTANT 1, rue Alexander Fleming 69007 Lyon FRANCE

nicardipine (chlorhydrate de)

NICARDIPINE AGUETTANT 10 mg/10 ml, solution injectable

10 mg/10 ml Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

Franţa ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon FRANCE

nicardipine (chlorhydrate de)

NICARDIPINE ARROW 10 mg/10 ml, solution injectable

10 mg/10 ml Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

3

Statul Membru UE/SEE

Solicitantul

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele Numele inventat

Concentraţia

Forma farmaceutică

Calea de administrare

Luxemburg ASTELLAS PHARMA Square Marie Curie 50 1 Building 5 1070 Brussels Belgium

Nicardipine Rydene 1 mg/ml (5ml) Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

Spania ASTELLAS PHARMA, S.A. Paseo del Club Deportivo,1 bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid)

Nicardipine hydrochloride

VASONASE 1 mg/ml solución para perfusión

1 mg/ml Soluţie perfuzabilă

Administrare intravenoasă

Olanda Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden The Netherlands

Nicardipine Cardene IV 5 mg/5 ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Administrare intravenoasă

Marea Britanie Mercury Pharmaceuticals Limited No. 1 Croydon, 12-16 Addiscombe Road, Croydon, Surrey CR0 0XT, United Kingdom

Nicardipine hydrochloride

Nicardipine 10mg/10ml solution for injection

1 mg/ml Soluţie injectabilă

Administrare intravenoasă

4

Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării termenilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă

5

Concluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru produsele care conţin nicardipină pentru utilizare intravenoasă (vezi Anexa I)

Nicardipina este un blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridină, care prezintă eficacitate în principal prin intermediul vasodilataţiei periferice, mai degrabă la nivelul musculaturii netede vasculare decât al musculaturii cardiace. Ca urmare a depunerii unei cereri de autorizaţie de introducere pe piaţă prin procedura descentralizată pentru un produs generic care conţine nicardipină pentru utilizare intravenoasă (i.v.) (soluţie injectabilă de 10 mg/10 ml) şi în urma evaluării dosarului aferent cererii, statul membru de referinţă, Regatul Unit, a considerat că datele clinice prezentate sunt insuficiente pentru a determina eficacitatea, siguranţa şi raportul general beneficiu-risc în ceea ce priveşte nicardipina pentru utilizare intravenoasă în indicaţiile propuse. Pentru produsele generice cu utilizare intravenoasă, nu este necesară stabilirea bioechivalenţei şi, prin urmare, nu au fost depuse astfel de date. În plus, statul membru de referinţă a identificat, de asemenea, discrepanţe semnificative între informaţiile prezentate şi informaţiile privind dozele şi siguranţa din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) propus.

Prin urmare, statul membru de referinţă a hotărât suspendarea procedurii descentralizate în ziua 210 şi a iniţiat o procedură în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, solicitând Comitetului pentru medicamente de uz uman (CHMP) să evalueze raportul beneficiu-risc al tuturor produselor care conţin nicardipină pentru utilizare intravenoasă şi să clarifice datele care susţin autorizarea acestor produse. Având în vedere divergenţele identificate în informaţiile referitoare la produs aprobate la nivel naţional, CHMP a considerat, de asemenea, că armonizarea informaţiilor referitoare la produs pe întreg teritoriul Uniunii Europene este de interes comunitar.

În evaluarea sa, CHMP a analizat toate datele disponibile, inclusiv studiile publicate, analizele articolelor şi ghidurilor, declaraţiile experţilor, anchetele în rândul utilizatorilor, ghidurile naţionale, precum şi datele de siguranţă ulterioare introducerii de piaţă şi din perioada comercializării din bazele de date ale titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă.

CHMP a considerat că, în general, sunt disponibile dovezi suficiente privind siguranţa şi eficacitatea medicamentelor care conţin nicardipină pentru utilizare intravenoasă în tratamentul hipertensiunii postoperatorii şi în tratamentul hipertensiunii acute care poate pune viaţa în pericol, în cadrul unităţilor clinice specifice, prin intervenţia şi monitorizarea efectuate în mod adecvat de către specialişti şi atunci când aceste medicamente sunt administrate de specialişti. Pe baza informaţiilor prezentate, a dovezilor rezultate din utilizarea la scară largă, a declaraţiilor experţilor şi pe baza lipsei unor semnale noi privind siguranţa la această categorie de pacienţi, CHMP a considerat că nicardipina cu administrare intravenoasă are un rol în disecţia aortică; cu toate acestea, în conformitate cu dovezile disponibile, CHMP a recomandat utilizarea clinică ca tratament de linia a doua, când tratamentul cu beta-blocante cu acţiune de scurtă durată nu este adecvat sau când se utilizează în asociere cu un beta-blocant, atunci când beta-blocada singură nu este eficace. De asemenea, nicardipina cu administrare intravenoasă se poate utiliza în continuare în tratamentul hipertensiunii arteriale maligne/encefalopatiei hipertensive; cu toate acestea, datorită riscului de creştere a presiunii intracraniene, CHMP a recomandat adăugarea unei atenţionări referitoare la acest risc. În ceea ce priveşte tratamentul hipertensiunii severe în timpul sarcinii, CHMP a avut în vedere datele limitate ale studiilor, lipsa datelor unui studiu pe termen lung privind morbiditatea şi mortalitatea, precum şi recomandările din ghidurile actuale. În pofida faptului că nicardipina pentru administrare intravenoasă se utilizează în unele state membre ca tratament de primă linie, CHMP a considerat a fi adecvată indicaţia de tratament de linia a doua pentru utilizarea acestui medicament în preeclampsie şi a fost de acord cu privire la o indicaţie în preeclampsia severă, în cazul în care administrarea intravenoasă a altor agenţi antihipertensivi nu este recomandată sau este contraindicată.

Ţinând cont de dovezile disponibile şi de cunoştinţele medicale actuale privind utilizarea nicardipinei pentru administrare intravenoasă şi având în vedere reacţiile adverse potenţial grave asociate cu utilizarea nicardipinei, CHMP a considerat că raportul beneficiu-risc pentru nicardipina cu

6

administrare intravenoasă este negativ pentru unele indicaţii, datorită limitărilor serioase ale datelor de eficacitate.

Există motive de îngrijorare privind siguranţa asociate cu utilizarea nicardipinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă ventriculară stângă, precum şi la pacienţii cu coronaropatie suspectată şi, prin urmare, nicardipina nu mai trebuie utilizată pentru tratamentul hipertensiunii severe acute, însoţite de decompensare cardiacă ventriculară stângă şi edem pulmonar. În ceea ce priveşte hipotensiunea, CHMP a considerat că utilizarea nicardipinei cu administrare intravenoasă pentru această indicaţie nu mai este relevantă în contextul practicilor chirurgicale şi de anesteziere actuale. Prin urmare, ţinând cont de datele de eficacitate limitate şi de profilul general de siguranţă, CHMP a considerat că indicaţiile în tratamentul hipotensiunii trebuie eliminate din informaţiile referitoare la produs.

CHMP a evaluat indicaţia utilizată la scară largă pentru tratamentul hipertensiunii în perioada perioperatorie, care cuprinde faza preoperatorie, perioada în care se efectuează intervenţia chirurgicală propriu-zisă şi perioada postoperatorie. CHMP a concluzionat că datele sunt disponibile numai pentru susţinerea utilizării nicardipinei în contextul indicaţiei de tratament al hipertensiunii postoperatorii.

De asemenea, CHMP a efectuat revizuiri semnificative ale punctului privind dozele din informaţiile referitoare la produs, inclusiv prin aducerea recomandărilor pentru categoriile speciale de pacienţi în conformitate cu cunoştinţele actuale cu privire la utilizarea nicardipinei cu administrare intravenoasă. După evaluarea datelor de siguranţă disponibile, CHMP a remarcat că cele mai frecvente efecte adverse şi cele care determină cel mai frecvent întreruperea administrării medicamentului sunt efectele asupra sistemului cardiovascular şi a sistemului nervos asociate efectelor vasodilatatoare preconizate ale medicamentului, în special cefalee, hipotensiune, hiperemie facială, edem şi tahicardie. De asemenea, apare şi intoleranţă gastrointestinală, cum ar fi greaţă. Aceste efecte adverse corespund cu efectele adverse asociate cu alte blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor şi nu s-a considerat că au un impact negativ asupra raportului beneficiu-risc al nicardipinei cu administrare intravenoasă. În plus, au fost ridicate motive de îngrijorare semnificative în ceea ce priveşte administrarea nicardipinei pe cale intravenoasă prin injectarea dozei in-bolus sau prin administrare intravenoasă directă, datorită unui risc cu potenţial mai ridicat de hipotensiune iatrogenă, în special în preeclampsie. Nu au fost identificate măsuri adecvate de reducere la minim a riscurilor pentru limitarea riscurilor asociate, date fiind natura categoriei de pacienţi şi contextul posibilelor situaţii de urgenţă în care se utilizează nicardipina cu administrare intravenoasă. Prin urmare, CHMP a concluzionat că, datorită motivelor de îngrijorare privind siguranţa menţionate mai sus, nicardipina pentru utilizare intravenoasă trebuie să fie administrată numai în perfuzie continuă şi nu prin administrarea dozei in-bolus.

Concluzie generală şi raportul beneficiu-risc

În consecinţă, Comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor care conţin nicardipină pentru utilizare intravenoasă rămâne pozitiv, ţinând cont de restricţiile, atenţionările şi de celelalte modificări ale informaţiilor referitoare la produs.

Motivele modificării termenilor autorizaţiei de introducere pe piaţă

Întrucât

• Comitetul a evaluat toate datele disponibile, inclusiv răspunsurile prezentate de titularii autorizaţiilor de introducere pe piaţă, studiile publicate şi datele ulterioare introducerii pe piaţă.

• Comitetul a considerat că datele de eficacitate disponibile susţin utilizarea nicardipinei pentru administrare intravenoasă în tratamentul hipertensiunii acute care poate pune viaţa în pericol şi în tratamentul hipertensiunii postoperatorii.

7

• Având în vedere limitările serioase identificate ale datelor de eficacitate şi ţinând cont de profilul general de siguranţă al nicardipinei, comitetul a considerat că beneficiile nu mai sunt considerate ca fiind mai mari decât riscurile în anumite indicaţii, care trebuie, prin urmare, eliminate.

• Comitetul a considerat că informaţiile referitoare la produs trebuie actualizate, inclusiv în ceea ce priveşte indicaţiile terapeutice, şi a recomandat ca, din motive de îngrijorare legate de siguranţă, nicardipina să fie administrată numai în perfuzie continuă şi nu prin administrarea dozei in-bolus.

În consecinţă, comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor care conţin nicardipină pentru utilizare intravenoasă rămâne pozitiv în condiţii normale de utilizare, ţinând cont de modificările acceptate pentru informaţiile referitoare la produs.

8

Anexa III

Textul propus pentru Rezumatul caracteristicilor produsului şi Prospect

9

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

10

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI A se completa la nivel naţional 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ A se completa la nivel naţional Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ A se completa la nivel naţional 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Nicardipina [sau numele inventat] administrată intravenos este indicată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale cu risc vital, în special în caz de: • hipertensiune arterială malignă/encefalopatie hipertensivă • disecţie de aortă, în cazul în care tratamentul beta-blocant cu durată scurtă de acţiune nu este adecvat, sau în asociere cu un beta-blocant, când monoterapia cu beta-blocante nu este eficace • pre-eclampsie severă, atunci când alte medicamente antihipertensive intravenoase nu sunt recomandate sau sunt contraindicate Nicardipina este de asemenea indicată pentru tratamentul hipertensiunii arteriale postoperatorii. 4.2 Doze şi mod de administrare Nicardipina trebuie administrată numai în perfuzie intravenoasă continuă. Nicardipina trebuie administrată doar de către medici specialişti în cadrul unor instituţii bine controlate, cum sunt spitalele şi unităţile de terapie intensivă, cu monitorizarea continuă a tensiunii arteriale. Ritmul administrării trebuie controlat cu precizie prin intermediul unei pompe electronice pentru seringi sau al unei pompe volumetrice. Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă trebuie monitorizate la intervale de cel mult 5 minute în timpul perfuziei şi în continuare până când semnele vitale devin stabile, dar timp de cel puţin 12 ore după terminarea administrării nicardipinei. Efectul antihipertensiv va depinde de doza administrată. Schema de dozaj în vederea obţinerii tensiunii arteriale dorite poate să varieze în funcţie de tensiunea arterială ţintă, răspunsul pacientului şi vârsta sau starea pacientului. Cu excepţia cazului în care administrarea se efectuează printr-o linie venoasă centrală, înaintea administrării se va dilua până la o concentraţie de 0,1 - 0,2 mg/ml (vezi pct. 6.2 pentru detalii privind soluţiile compatibile). Adulţi

11

Doza iniţială: tratamentul trebuie iniţiat prin administrare continuă de nicardipină în ritm de 3 - 5 mg/oră, timp de 15 minute. Ritmul administrării poate fi crescut cu câte 0,5 mg sau 1 mg la intervale de 15 minute. Ritmul perfuziei nu trebuie să depăşească 15 mg/oră. Doza de întreţinere: când se atinge tensiunea arterială ţintă, doza trebuie redusă progresiv, de obicei până la valori cuprinse între 2 mg/oră şi 4 mg/oră, pentru a se menţine eficacitatea terapeutică. Trecerea la un medicament antihipertensiv oral: se întrerupe administrarea nicardipinei sau se titrează la doze mai mici pe măsură ce se stabileşte tratamentul oral adecvat. Atunci când se introduce tratamentul cu un medicament antihipertensiv oral, trebuie avut în vedere timpul de latenţă până la debutul efectului medicamentului oral. Se continuă monitorizarea tensiunii arteriale până la obţinerea efectului dorit. De asemenea, se poate efectua conversia la nicardipină orală 20 mg capsule în doză de 60 mg/zi în 3 prize zilnice, sau la nicardipină 50 mg comprimate cu eliberare prelungită, în doză de 100 mg/zi, în 2 prize zilnice. [A se completa la nivel naţional dacă este cazul] Pacienţi vârstnici Studiile clinice cu nicardipină nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 ani şi mai mare, pentru a se determina dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele nicardipinei din cauza afectării funcţiei renale şi/sau hepatice. Se recomandă efectuarea perfuziei continue cu nicardipină, începând cu o doză cuprinsă între 1 mg/oră şi 5 mg/oră, în funcţie de tensiunea arterială şi de starea clinică. În funcţie de efectul observat, după 30 minute se poate scădea sau creşte ritmul de administrare cu câte 0,5 mg/oră. Ritmul perfuziei nu trebuie să depăşească 15 mg/oră. Sarcina Se recomandă administrarea nicardipinei în perfuzie continuă, începând cu o doză cuprinsă între 1 mg/oră şi 5 mg/oră, în funcţie de tensiunea arterială şi de starea clinică. În funcţie de efectul observat, după 30 minute se poate scădea sau creşte acest ritm cu câte 0,5 mg/oră. Dozele mai mari de 4 mg/oră nu sunt în general depăşite în tratamentul pre-eclampsiei, totuşi ritmul nu trebuie să depăşească 15 mg/oră. (Vezi pct. 4.4, 4.6 şi 4.8) Insuficienţă hepatică Se impune atenţie deosebită când se administrează nicardipină la aceşti pacienţi. Având în vedere faptul că nicardipina este metabolizată la nivel hepatic, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu flux sanguin hepatic scăzut se recomandă utilizarea aceloraşi scheme de dozaj ca la pacienţii vârstnici. Insuficienţă renală Se impune atenţie deosebită când se administrează nicardipină la aceşti pacienţi. La unii pacienţi cu insuficienţă renală moderată s-au observat o scădere semnificativă a clearance-ului sistemic şi o creştere a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC). Prin urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se administreze aceleaşi scheme de dozaj ca la pacienţii vârstnici. Copii şi adolescenţi

12

Siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi, sugari cu greutate mică la naştere, sugari, copii mici şi copii nu au fost stabilite. Nicardipina trebuie utilizată în cazul hipertensiunii arteriale cu risc vital numai în unităţi de terapie intensivă pediatrică sau în context postoperator. Doza iniţială: În caz de urgenţă se recomandă o doză iniţială cuprinsă între 0,5 mcg/kg şi minut şi 5 mcg/kg şi minut. Doza de întreţinere: Se recomandă o doză de întreţinere cuprinsă între 1 mcg/kg şi minut şi 4 mcg/kg şi minut. Se impune atenţie deosebită când se administrează nicardipină la copiii cu insuficienţă renală. În acest caz trebuie utilizată doar doza cea mai mică. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate cunoscută la nicardipină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 Stenoză aortică severă Hipertensiune compensatorie şi anume în caz de şunt arteriovenos sau coarctacţie de aortă Angină instabilă În decurs de 8 zile după un infarct miocardic. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Atenţionări Scăderea farmacologică rapidă a tensiunii arteriale poate provoca hipotensiune arterială sistemică şi tahicardie reflexă. Dacă oricare dintre aceste efecte apare în cazul administrării nicardipinei, se va avea în vedere scăderea dozei la jumătate sau oprirea perfuziei. Administrarea în bolus sau pe cale intravenoasă necontrolată prin utilizarea unei pompe electronice pentru seringi sau a unei pompe volumetrice nu este recomandată şi poate creşte riscul de hipotensiune arterială gravă, în special la vârstnici, copii, pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică şi în sarcină. Insuficienţă cardiacă Nicardipina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau edem pulmonar, în special atunci când acestor pacienţi li se administrează concomitent beta-blocante, deoarece poate apărea o agravare a insuficienţei cardiace. Boală ischemică cardiovasculară Administrarea nicardipinei este contraindicată în angina instabilă şi imediat după un infarct miocardic (vezi pct. 4.3). Nicardipina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu diagnostic prezumptiv de ischemie coronariană. Ocazional, pacienţii au prezentat o creştere a frecvenţei, duratei sau severităţii anginei după începerea tratamentului, după creşterea dozei de nicardipină sau în timpul perioadei de tratament. Sarcina

13

Din cauza riscului de hipotensiune arterială maternă severă şi de hipoxie fetală potenţial letală, scăderea tensiunii arteriale trebuie să fie progresivă şi întotdeauna strict monitorizată. Din cauza riscului posibil de edem pulmonar sau a scăderii excesive a tensiunii arteriale, se impune precauţie în cazul în care se administrează concomitent sulfat de magneziu. Pacienţi cu antecedente de disfuncţie hepatică sau insuficienţă hepatică S-au raportat cazuri rare de tulburări ale funcţiei hepatice, posibil asociate cu administrarea nicardipinei. Grupele de risc posibil includ pacienţii cu antecedente de disfuncţie hepatică sau cei cu insuficienţă hepatică la începerea tratamentului cu nicardipină. Pacienţi cu hipertensiune portală S-a raportat că nicardipina administrată intravenos în doze mari agravează hipertensiunea la nivelul venei porte şi indicele de flux sanguin colateral sistemic-portal la pacienţii cu ciroză hepatică. Pacienţi cu hipertensiune intracraniană preexistentă Tensiunea intracraniană trebuie monitorizată pentru a permite calcularea presiunii de perfuzie cerebrală. Pacienţi cu accident vascular cerebral Nicardipina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu infarct cerebral acut. Un episod hipertensiv care acompaniază deseori un accident vascular cerebral nu reprezintă o indicaţie pentru tratamentul antihipertensiv de urgenţă. Administrarea medicamentelor antihipertensive nu este recomandată la pacienţi cu accident vascular cerebral ischemic, cu excepţia cazului în care hipertensiunea arterială acută exclude administrarea unui tratament adecvat (de exemplu tromboliză) sau există leziuni la nivelul unui alt organ ţintă care prezintă risc letal pe termen scurt. Precauţii privind utilizarea Asocierea cu beta-blocante Se impune precauţie când se administrează nicardipină în asociere cu un beta-blocant la pacienţi cu funcţie cardiacă scăzută. În acest caz, doza de beta-blocant trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte, în funcţie de situaţia clinică (vezi pct. 4.5). Reacţii la locul de injectare Pot apărea reacţii la locul de injectare, în special în cazul administrării prelungite şi la nivelul venelor periferice. Se recomandă schimbarea locului de perfuzie în cazul în care se suspectează apariţia unei iritaţii la locul de perfuzie. Utilizarea unei linii venoase centrale sau a unei diluţii mai mari ar putea scădea riscul de apariţie a reacţiilor la locul de perfuzie. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea nicardipinei i.v. nu au fost testate în studii clinice controlate la sugari sau copii, prin urmare este necesară o grijă deosebită la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2). [A se completa la nivel naţional atenţionările privind formulările specifice medicamentului] 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Creşterea efectului inotrop negativ

14

Nicardipina poate mări efectul inotrop negativ al beta-blocantelor şi poate provoca insuficienţă cardiacă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată (vezi pct. 4.4) Dantrolen În studiile la animale, administrarea de verapamil şi dantrolen pe cale intravenoasă a provocat fibrilaţie ventriculară letală. Prin urmare, asocierea unui inhibitor al canalelor de calciu cu dantrolen poate fi periculoasă. Magneziu Din cauza riscului posibil de edem pulmonar sau a scăderii excesive a tensiunii arteriale, se impune precauţie în cazul în care se administrează concomitent sulfat de magneziu (vezi pct. 4.4). Inductori şi inhibitori ai CYP3A4 Nicardipina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4. Administrarea concomitentă a agenților inductori ai enzimelor CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, fosfenitoină, primidonă şi rifampicină) poate provoca scăderea concentraţiilor plasmatice ale nicardipinei. Administrarea concomitentă a agenților inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, cimetidină, itraconazol şi suc de grapefruit) poate provoca creşterea concentraţiilor plasmatice ale nicardipinei. Administrarea concomitentă a blocantelor canalelor de calciu cu itraconazol a demonstrat un risc crescut de evenimente adverse, în special edem, din cauza metabolizării scăzute a blocantelor canalelor de calciu la nivel hepatic. Administrarea concomitentă a nicardipinei împreună cu ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus a determinat concentraţii plasmatice crescute de ciclosporină/tacrolimus. Concentraţiile plasmatice trebuie monitorizate iar dozajul medicamentelor imunosupresoare şi/sau al nicardipinei trebuie scăzut, dacă acest lucru este necesar. Digoxină În studiile farmacocinetice s-a raportat că nicardipina creşte concentraţiile plasmatice de digoxină. Concentraţiile de digoxină trebuie monitorizate atunci când se începe tratamentul concomitent cu nicardipină. Efect antihipertensiv potenţial aditiv Medicamentele administrate concomitent, care ar putea potenţa efectul antihipertensiv al nicardipinei, includ baclofenul, alfa-blocantele, antidepresivele triciclice, neurolepticele, opioidele şi amifostina. Scăderea efectului antihipertensiv Nicardipina în asociere cu cortisteroizii administraţi pe cale intravenoasă şi cu tetracosactida (cu excepţia hidrocortizonului, utilizat ca tratament de substituţie în boala Addison) poate provoca scăderea efectului antihipertensiv. Anestezice inhalatorii Administrarea concomitentă a nicardipinei împreună cu anestezice inhalatorii ar putea induce un efect hipotensiv suplimentar sau sinergic, precum și inhibiţia, prin intermediul anestezicelor, a creşterii frecvenţei cardiace prin mecanism baroreflex, asociată cu vasodilatatoare periferice. Date

15

clinice limitate sugerează că efectele anestezicelor inhalatorii (de exemplu, izofluran, sevofluran şi enfluran) asupra nicardipinei par a fi moderate. Blocante musculare competitive Date limitate sugerează faptul că nicardipina, ca şi alte blocante ale canalelor de calciu, măreşte blocajul neuromuscular, probabil prin acţiune la nivelul regiunii post-joncţionale. Doza necesară pentru perfuzia cu vecuronium ar putea fi redusă prin administrarea concomitentă de nicardipină. Antagonizarea blocajului neuromuscular prin neostigmină pare a nu fi afectată de către perfuzia cu nicardipină. Nu este necesară o monitorizare suplimentară. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Date farmacocinetice limitate au arătat că nicardipina administrată i.v. nu se acumulează şi are un transfer scăzut la nivel placentar. În practica clinică, administrarea nicardipinei în timpul primelor două trimestre la un număr limitat de sarcini nu a evidenţiat până în prezent nicio malformaţie sau efect fetotoxic deosebit. Administrarea nicardipinei pentru tratamentul pre-eclampsiei severe în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină ar putea produce un efect tocolitic nedorit, care ar putea interfera cu inducerea spontană a travaliului. Edemul pulmonar acut a fost observat atunci când nicardipina a fost administrată ca tocolitic în timpul sarcinii (vezi pct. 4.8), în special în caz de sarcină multiplă (gemelară sau plurigemelară), pe cale intravenoasă şi/sau împreună cu beta2-agonişti administraţi concomitent. Nicardipina nu trebuie administrată în caz de sarcină multiplă sau la femei gravide cu tulburări cardio-vasculare, cu excepţia cazului în care nu există alternative acceptabile. Alăptarea Nicardipina şi metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman în concentraţii foarte scăzute. Informaţiile cu privire la efectele nicardipinei la nou-născuţi/sugari sunt insuficiente. Nicardipina nu trebuie utilizată în timpul alăptării. Fertilitatea Nu există date 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu este cazul. 4.8. Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Majoritatea reacţiilor adverse sunt consecinţa efectelor vasodilatatoare ale nicardipinei. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: cefalee, ameţeli, edem periferic, palpitaţii şi hiperemie facială. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost observate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă şi se bazează pe datele provenite din studiile clinice şi sunt clasificate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă

16

sunt definite conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă necunoscută - trombocitopenie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente - cefalee

Frecvente - ameţeli

Tulburări cardiace Frecvente - edem al membrului inferior, palpitaţii

Frecvente – hipotensiune arterială, tahicardie

Cu frecvenţă necunoscută - bloc atrioventricular, angină pectorală

Tulburări vasculare Frecvente - hipotensiune arterială ortostatică Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută - edem pulmonar* Tulburări gastro-intestinale Frecvente - greaţă, vărsături

Cu frecvenţă necunoscută - ileus paralitic Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută - creşterea concentraţiei

enzimelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente - hiperemie facială

Cu frecvenţă necunoscută - eritem

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută - flebită

*au fost de asemenea raportate cazuri atunci când s-a administrat ca tocolitic în timpul sarcinii (vezi pct 4.6) Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul [sistemului naţional de raportare]. 4.9 Supradozaj Simptome Supradozajul cu nicardipină clorhidrat poate duce la hipotensiune arterială marcată, bradicardie, palpitaţii, hiperemie facială, somnolenţă, colaps, edem periferic, confuzie, vorbire greoaie şi hiperglicemie. La animalele de laborator, supradozajul a dus de asemenea la anomalii reversibile ale funcţiei hepatice, necroză hepatică focală sporadică şi bloc de conducere atrio-ventricular progresiv. Abordare terapeutică În caz de supradozaj se recomandă aplicarea măsurilor de rutină, incluzând monitorizarea funcţiilor cardiacă şi respiratorie. Pe lângă măsurile de susţinere generale, din punct de vedere clinic sunt indicate medicamente pe bază de calciu intravenos şi vasopresoare, pentru pacienţii care prezintă efecte de blocare a intrării calciului în celule. Hipotensiunea arterială majoră poate fi tratată prin perfuzie intravenoasă cu substituenţi de plasmă şi poziţie supină cu membrele inferioare ridicate.

17

Nicardipina nu este dializabilă. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori selectivi ai calciului cu efecte vasculare, codul ATC: C08CA04 Nicardipina este un inhibitor lent al canalelor de calciu de a doua generaţie şi aparţine grupului fenil-dihidropiridinei. Nicardipina prezintă selectivitate mai mare pentru canalele de calciu de tip L de la nivelul musculaturii netede vasculare comparativ cu miocitele cardiace. La concentraţii foarte scăzute inhibă influxul intracelular de calciu. Acţiunea sa se exercită predominant asupra musculaturii netede arteriale. Acest lucru se reflectă în modificări relativ ample şi rapide ale tensiunii arteriale, cu modificări inotrope minime ale funcţiei cardiace (efect baroreflex). Administrată pe cale sistemică, nicardipina este un vasodilatator puternic care diminuează rezistenţa totală periferică şi scade tensiunea arterială. Frecvenţa cardiacă este crescută temporar; ca rezultat al scăderii post-sarcinii, debitul cardiac este crescut în mod marcat şi prelungit. La om, acţiunea vasodilatatoare apare de asemenea atât în cazul administrării acute, cât şi al celei cronice, la nivelul arterelor mari şi mici, crescând fluxul sanguin şi ameliorând complianţa arterială. Rezistenţa vasculară renală este scăzută. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Distribuţie Nicardipina este legată intens de proteinele plasmatice la om, în cadrul unui interval amplu de concentraţii. Metabolizare Nicardipina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4. Studiile care implică fie o doză unică, fie administrarea de 3 ori pe zi, timp de 3 zile, au arătat că mai puţin de 0,03% din nicardipina sub formă nemodificată este recuperată în urină la om, după administrarea orală sau intravenoasă. Metabolitul cel mai abundent în urină la om este glucuronoconjugatul formei hidroxi, format prin scindarea oxidativă a grupului N-metilbenzil şi oxidarea inelului piridinic. Eliminare După administrarea intravenoasă a unei doze de nicardipină marcată radioactiv împreună cu o doză orală de 30 mg la intervale de 8 ore, 49% din radioactivitate este recuperată în urină şi 43% în materii fecale, în decurs de 96 ore. Nicio parte din doză nu a fost recuperată sub formă de nicardipină nemodificată în urină. Profilul de eliminare a medicamentului după administrarea unei doze intravenoase constă în trei faze, cu timpi de înjumătăţire corespunzători: alfa 6,4 minute, beta 1,5 ore, gama 7,9 ore. Insuficienţă renală Farmacocinetica administrării intravenoase a nicardipinei a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă renală severă care necesită hemodializă (clearance-ul creatininei < 10 ml/minut), insuficienţă renală uşoară/moderată (clearance-ul creatininei 10 - 50 ml/minut) şi funcţie renală normală (clearance-ul creatininei >50 ml/minut). La starea de echilibru, Cmax şi ASC au fost semnificativ mai mari, iar clearance-ul semnificativ mai scăzut la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară/moderată comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce

18

priveşte parametri farmacocinetici principali între insuficienţa renală severă şi funcţia renală normală (vezi pct. 4.4). 5.3 Date preclinice de siguranţă S-a demonstrat că nicardipina trece în laptele animalelor lactante. În experimentele la animale s-a raportat că medicamentul se excretă în laptele matern. În experimentele la animale la care medicamentul a fost administrat în doze crescute în stadiul final de gestaţie s-au raportat creşterea numărului de decese fetale, tulburări la naştere, scăderea greutăţii corporale a puilor şi suprimarea creşterii în greutate după naştere. Cu toate acestea, nu s-au raportat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor A se completa la nivel naţional 6.2 Incompatibilităţi A se completa la nivel naţional 6.3 Perioada de valabilitate A se completa la nivel naţional 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se completa la nivel naţional 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului A se completa la nivel naţional 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare A se completa la nivel naţional 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ A se completa la nivel naţional 8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI A se completa la nivel naţional 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI A se completa la nivel naţional

19

PROSPECTUL

20

Prospect: Informaţii pentru pacient

[Numele medicamentului]

Nicardipina

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să luaţi acest medicament deoarece conţine informaţii importante pentru dumneavoastră.

• Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. • Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului

sau asistentei medicale. • Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor

persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi semne de boală ca dumneavoastră. • Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului

sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse posibile nemenţionate în acest prospect.

Ce găsiţi în acest prospect: 1. Ce este Nicardipină soluţie injectabilă şi pentru ce se utilizează 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Nicardipină soluţie injectabilă 3. Cum să luaţi Nicardipină soluţie injectabilă 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Nicardipină soluţie injectabilă 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii 1. Ce este Nicardipină soluţie injectabilă şi pentru ce se utilizează Nicardipină soluţie injectabilă conţine nicardipină clorhidrat, care aparţine unui grup de medicamente denumite blocanţi ai canalelor de calciu. Nicardipină soluţie injectabilă se utilizează pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute, severe. De asemenea poate fi utilizată pentru controlul tensiunii arteriale crescute după o intervenţie chirurgicală. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Nicardipină soluţie injectabilă Nu luaţi Nicardipină soluţie injectabilă - dacă sunteţi alergic la nicardipină sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). - dacă aveţi dureri toracice - dacă tensiunea arterială crescută se datorează îngustării unei valve cardiace sau altor defecte ale inimii - dacă aţi avut un atac de cord în ultimele 8 zile Atenţionări şi precauţii Medicul dumneavoastră va avea o grijă deosebită: - dacă aveţi insuficienţă cardiacă - dacă aveţi angină - dacă ficatul nu funcţionează corespunzător sau dacă aţi avut o boală a ficatului în trecut - dacă aveţi tensiune crescută la nivelul creierului - dacă aţi suferit un accident vascular cerebral recent

21

- dacă luaţi beta-blocante - dacă sunteţi gravidă - dacă aveţi vârsta sub 18 ani Dacă vă aflaţi în oricare dintre aceste situaţii, medicul dumneavoastră va trebui să monitorizeze unele analize suplimentare sau să modifice doza. Dacă oricare dintre situaţiile descrise mai sus sunt valabile în cazul dumneavoastră sau dacă nu sunteţi sigur, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să vi se administreze Nicardipină soluţie injectabilă Nicardipină soluţie injectabilă împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente. Acestea includ medicamentele eliberate fără prescripţie medicală şi medicamentele pe bază de plante medicinale. Acest lucru este important deoarece Nicardipină soluţie injectabilă poate afecta modul în care acţionează unele medicamente. De asemenea, alte medicamente pot afecta modul în care acţionează Nicardipină soluţie injectabilă. În special, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente:

- Dantrolen (utilizat pentru tratamentul pe termen lung al rigidităţii musculare) - Beta-blocante (utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute şi bolilor de inimă), cum

sunt propranololul, atenololul şi metoprololul - Medicamente utilizate pentru controlul convulsiilor, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul,

primidona şi fenitoina - Baclofen (utilizat pentru controlul spasmelor musculare) - Medicamente utilizate pentru controlul sistemului imunitar al organismului, cum sunt tacrolimus,

sirolimus şi ciclosporina - Itraconazol (utilizat pentru tratamentul anumitor tipuri de infecţii fungice) - Rifampicină (utilizată pentru tratamentul tuberculozei şi altor tipuri de infecţii) - Alfa-blocante (utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute, sau al problemelor de

prostată la bărbaţi), cum sunt doxazosin, prazosin şi terazosin - Oricare alte medicamente utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute - Cimetidină (pentru tratamentul indigestiei sau ulcerelor gastrice) - Digoxină (utilizată pentru tratamentul bolilor de inimă) - Amifostină (utilizată pentru tratamentul reacţiilor adverse ale anumitor tipuri de tratamente pentru

cancer) - Medicamente utilizate pentru tratamentul depresiei, anxietăţii sau altor probleme de sănătate

psihică - Medicamente puternice pentru tratamentul durerii, cum sunt morfina sau codeina - Medicamente utilizate pentru tratamentul inflamaţiilor, cum sunt steroizii şi tetracosactida - Injecţii cu magneziu (utilizate pentru tratamentul tensiunii arteriale crescute, severe, în timpul

sarcinii) Dacă efectuați o intervenţie chirurgicală, va fi necesar ca medicul dumneavoastră anestezist să ştie ce medicamente luaţi, deoarece unele dintre acestea pot afecta modul în care acţionează Nicardipină soluţie injectabilă . Nu beţi suc de grapefruit sau nu mâncaţi grapefruit în timp ce luaţi acest medicament, deoarece acest lucru poate creşte concentraţiile plasmatice de nicardipină. Sarcina şi alăptarea Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă, adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. A se adăuga aici atenţionările specifice formulărilor farmaceutice, dacă este cazul. 3. Cum să luaţi Nicardipină soluţie injectabilă

22

Acest medicament vă va fi administrat în spital. Medicul dumneavoastră va decide cantitatea de Nicardipină soluţie injectabilă care vă va fi administrată. Aceasta va depinde de cât de mult şi cât de repede este necesar să se scadă tensiunea dumneavoastră arterială. Medicamentul va fi injectat lent într-o venă. Tensiunea dumneavoastră arterială va fi măsurată în timp ce vi se administrează tratamentul, iar doza va fi ajustată pentru a exista siguranţa că tensiunea dumneavoastră arterială a scăzut la valorile normale. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Nicardipină soluţie injectabilă vă va fi administrată de către un medic, care se va asigura că vi se administrează doza corectă pentru boala dumneavoastră. Dacă aveţi orice motive de îngrijorare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentei medicale. 4. Reacţii adverse posibile Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Durerea de cap este cea mai frecventă reacţie adversă şi poate afecta mai mult de 1 din 10 persoane. Alte reacţii adverse frecvente (acestea pot afecta până la 1 din 10 persoane) sunt: Ameţeli Umflături ale picioarelor sau gleznelor Frecvență a inimii crescută, perceperea bătăilor inimii (palpitaţii) Tensiune arterială scăzută, în special la ridicarea în picioare. Aceasta poate provoca ameţeli, senzaţie de vertij sau leşin. Greaţă şi vărsături Înroşire a pielii Alte reacţii adverse (Cu frecvenţă necunoscută) Scădere a plachetelor sanguine, care poate creşte riscul de sângerare sau vânătăi Ritm lent al inimii Durere toracică Probleme ale inimii care determină o creştere a cantităţii de lichid în plămâni şi dificultate la respiraţie Durere abdominală Înroşire a pielii Inflamaţie a venei în care s-a administrat medicamentul Modificări ale rezultatelor analizelor de sânge care arată cum funcţionează ficatul dumneavoastră; Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse posibile nemenţionate în acest prospect. De asemenea puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

23

5. Cum se păstrează Nicardipină soluţie injectabilă Spitalul în care sunteţi internat va păstra acest medicament în mod corespunzător. 6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii Ce conţine Nicardipină soluţie injectabilă Substanţa activă este nicardipină. Fiecare [a se completa la nivel naţional] conţine [a se completa la nivel naţional] Celelalte componente sunt: [a se completa la nivel naţional] Cum arată Nicardipină soluţie injectabilă şi conţinutul ambalajului Nicardipină soluţie injectabilă este o soluţie limpede, incoloră. Este disponibilă în [a se completa la nivel naţional] conţinând [a se completa la nivel naţional] Fiecare ambalaj conţine [a se completa la nivel naţional]. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă: [a se completa la nivel naţional] Fabricantul: [a se completa la nivel naţional] Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: [a se completa la nivel naţional] Acest prospect a fost aprobat în {luna AAAA}.