ACTUALITATI IN DIAGNOSTICUL SI TRATAMENTUL BOLILOR ALERGICEDr. POLIANA LERUSef lucrari UMF Carol DavilaSpitalul Clinic Colentina

IMPORTANTA PROBLEMEIDinamica epidemiologica alarmanta a bolilor alergice - Prevalenta in crestere in toata lumea (rinita alergica a crescut de 7 ori in ultimii 25 ani, astmul bronsic pana la de 10 ori) - unul din patru indivizi este alergic - Cazuri severe, mortale - Germania 25 milioane alergici(1/3 din populatie) - Franta 12 milioane alergici - 2010 (50%din populatie)

PROBLEMATICANumeroase necunoscute- Rolul factorilor genetici (determinism poligenic)- Rolul poluarii mediului (total environmental load)- Cum intervin factorii de mediu - Rolul infectiilor (teoria igienei) Mecanisme imunologice si non-imunologice: - Reactii pseudoalergice - sens larg - r. toxice - r. iritative - sens restrans (reactii non IgE mediate)

DELIMITARI CONCEPTUALEAlergieAtopieHipersensibilitateAnafilaxieReactii pseudoalergiceMarsul alergic

ALERGIE ( allon argon )

reactie neasteptata,diferita de cea obisnuita (Clemens von Pirquet,1906)reactie anormala,exagerata cantitativ sau diferita calitativ, fata de unele substante cu care venim in contact ( alimente, medicamente, particule inhalate sau de contact, intepaturile unor insecte)manifestare devianta a sistemului imun al unor indivizi (predispusi genetic ) fata de factori din mediul inconjurator,straini organismului ,numiti alergene

ATOPIA boala bizara (a topos=in afara locului) Coca & Cooke (1923)predispozitia genetica a unor indivizi de a dezvolta reactii de hipersensibilitate de tip I ,IgE-mediate, fata de alergene din mediul inconjurator Bolile atopice: rinita alergica,astmul bronsic,dermatita atopica, boala fanului,anafilaxia ,unele alergii alimentareNu toate alergiile sunt atopice! ex. alergia la veninuri de himenoptere, la betalactamine

HIPERSENSIBILITATEA (HS)Definitie: - raspuns imun exagerat fata de expunerea la o substanta straina organismului numita antigen (termen mai larg decat alergia, poate precede aparitia semnelor de boala sau fara manifestari clinice) Clasificare Gell Coombs (1970): 1. HS imediata: - tipul I, IgE mediata (HS alergica)- tipul II, anticorpi citotoxici (IgG, IgM, C)- tipul III, complexe imune (IgG, IgM, C)2. HS tardiva, celulara (limfocite T, limfokine)

ANAFILAXIADefinitie: reacie sever generalizat sau sistemic, amenintoare de via, produs prin reacie de hipersensibilitate imediat sau prin mecanism nonimunologic (EAACI 2004)definitia completa actuala a anafilaxiei pe baza criteriilor clinice conform 2nd Symp. on the definition and management of the anaphylaxis (2006)Anafilaxie = fara protectie, opusul profilaxiei (gr. Phylaxis = protectie)Termen introdus in 1902 de Charles Richet (Premiul Nobel) si Portier

REACTIILE PSEUDOALERGICEReactii cu tablou clinic asemanator celor alergice dar care nu sunt mediate de IgEMecanisme: Eliberare directa de mediatori din mastocite si bazofile: opiacee, factori fizici (frig, ultraviolete), efortActivarea sistemului de contact (sist. kinina-kalicreina): membranele de dializa si substantele de contrast Perturbarea metabolismului ac. arahdonic: aspirina si alte AINSRecrutare de mediatori multipli: complement, coagulare, activare plachetara, fibrinoliza, sistem de contact

MARSUL ALERGICDefinitie: reprezinta evolutia manifestarilor clinice ale bolilor alergice de la inceputul vietii pana la varsta adulta De obicei primele manifestari clinice ale atopiei apar in primele luni de viata, sub forma alergiei la laptele de vaca si a dermatitei atopice, care se amelioreaza sau dispar la varsta adulta. La copilul mic apare wheezing recurent postviral, care poate fi tranzitor sau poate evolua spre astm bronsic alergic, in special la copiii cu factori de risc.La adolescent si adult manifestarile mai frecvente ale alergiilor sunt rinita alergica sezoniera sau persistenta si astmul bronsic alergic.

MARSUL ALERGIC ( allergic march)

BOLILE ALERGICEDermatita atopicaAlergii alimentare Astmul bronsic alergicRinite / sinuzite / conjunctivite alergiceUrticarii, angioedemAnafilaxiaAlergii produse de veninul de insecte (Hymenoptere)Alergii medicamentoaseDermatite alergice de contactAlte boli rare: imunodeficiente, sindrom hipereozinofilic, mastocitoze sistemice, aspergiloza bronhopulmonara alergicaPneumonita de hipersensibilitate

ALERGIILE CUTANATEDermatita atopicaUrticaria acuta si cronicaAngioedemul ereditar si dobanditDermatita de contact

DERMATITA (ECZEMA) ATOPICADefinitie: - afectiune cutanata inflamatorie cr., cu debut in gen. in copilarie (primele luni de viata), produsa prin mecanisme Ig-E mediate in majoritatea cazurilor. - frecvent asociata cu alte boli atopice (rinita, astm), fiind prima manifestare a marsului alergic (peste 80% din cazuri)Epidemiologie: incidenta= 5-20%

DIAGNOSTIC CLINIC SI PARACLINICCriterii de diagnostic: - debut: 60% in primul an de viata, 90% in primii 5 aniprurit cutanat intenstegumente uscateistoric personal sau familial de atopielocalizarea lez. eczematoase: flexuri, fata, membreDiagnostic paraclinic al atopiei si evidentierea factorilor trigger (peste 35% asociata cu alergii alimentare)dozare Ig-E totale si specificeteste cutanate, dieta de eliminare, test de provocare dublu-orb, placebo controlat la alimente

TRATAMENTUL DERMATITEI ATOPICEObiective: remisiunea puseului acut, mentinerea remisiunii, identificarea factorilor trigger, profilaxia exacerbarilorEvitarea factorilor declansatori: alergenici, iritantiCombaterea uscaciunii tegumentare: hidratare, emolienteControlul pruritului: antihistaminice, sedativeCorticoizi topici pe zonele afectate (cu potenta usoara, medie sau mare)Inhibitori de calcineurina (Pimecrolimus) topici / sistemici (Ciclosporina) Tratamentul suprainfectiilorImunoterapie alergenica specifica (in curs de evaluare)

URTICARIA Definitie: afectiune alergica caracterizata prin aparitia unor leziuni cutanate eritemato-papuloase, in general pe zone extinse ale corpului, intens pruriginoase, cu caracter fugace Leziunea caracteristica: wheal and flare (reprodusa prin injectarea cutanata de histamina)

CLASIFICAREA URTICARIEICriterii: Aspectul leziunilor: macro/micropapuloasaMecanism: imunologic/nonimunologicSeveritate: usoara, moderata, severaEvolutie: acuta, subacuta, cronica (>6 saptamani)Ereditara sau dobanditaAsociata sau nu cu angioedemDupa factorii trigger si patologia asociataDupa mediatorii implicati: adrenergica, colinergica

FORME PARTICULARE DE URTICARIEUrticaria dermograficaUrticaria colinergicaUrticaria la agenti fizici: presiune, vibratorie, solara, la frig, la cald, efort, aquagenicaUrticaria autoimuna: prezenta de autoanticorpi cu actiune histamino-eliberatoare (Ac anti Ig-E)Urticaria asociata unor boli autoimune (tiroidite, LES)Urticaria vasculitica: idiopatca sau in contextul unor boli autoimune, neoplazice, infectii ex. VHC, LES, sdr Sjogren, crioglobulinemieUrticaria in alergii alimentare si medicamentoaseUrticaria de contactUrticaria cronica idiopatica

TRATAMENTUL URTICARIEIEvitarea factorilor declansatori si agravanti (variatii de temperatura, raze UV, stress, alimente, medicamente, infectii, etc). Antihstaminice de ultima generatie non-sedative: fexofenadina, desloratadina, levocetirizinaAntihistaminice clasice sedativeAntidepresive (doxepin, hidroxizina)AnticolinergiceCorticoizi topiciCorticoizi sistemici - in formele refractare si severe

Definitie boala rara, cu transmitere autozomal dominanta datorata deficitului cantitativ sau calitativ de C1 INH (serinproteaza cu rol reglator major al caii clasice de activare a complementului). Descriere initiala: Quincke 1882Prevalenta: 1/10000 1/50000ANGIOEDEMUL EREDITAR (HAE)

ANGIOEDEMUL DOBANDITDefinitie: afectiune alergica caracterizata prin leziuni de tip urticarian care apar in dermul profund, sunt adesea asimetrice, se manifesta clinic predominant prin senzatia de arsura si mai putin prurit.Localizare: facial, genital, extremitatiPoate sa apara izolat (HAE) sau insotit de urticarie

FACTORI DECLANSATORI AEMedicamente: - inhibitori de enzima de conversie - rar antagonisti de receptori AT- aspirina- metamizol, paracetamol, alte AINS- terapie biologica, etc. Boli sistemicet: limfoame, alte neoplazii, colagenoze, crioglobulinemiiInfectii: virale (VHC), HIV, parazitozeIdiopatic! Dificultati de diagnostic, greu de evaluat

ALERGIILE RESPIRATORIIRinita alergica sezonieraRinita alergica persistentaRinoconjunctivita sezoniera (polinoza sau boala fanului)Sinuzita cronicaAstmul bronsic alergic Alveolita alergica extrinsecaReactii alergice postmedicamentoase cu afectare pulmonara

RINITA ALERGICADefinitie (1929): afectiunea nasului indusa de expunerea la alergene care produc inflamatie alergica mediata de imunoglobulinele E. Ghidul ARIA (Allergic Rhinitis ans its Impact on Asthma) elaborat in 2001 si revizuit in 2010, contine informatii privind diagnosticul, clasificarea rinitei si asocierea ascesteia cu astmul bronsic, precum si recomandari terapeutice. Simptomele care permit diagnosticul clinic de rinita sunt: stranut, rinoree si obstructie nazala.

IMPORTANTA RINITEIPrevalenta in crestere, in special in tarile dezvoltate 25 -50%Afecteaza toate grupele de varstaImpact sever asupra calitatii vietiiCreste absenteismul scolar si la muncaCosturi directe si indirecte semnificative consecinte socio-economiceFactor de risc pentru astm, asociere frecventa (boala cailor aeriene unite)Asociere cu alte boli: sinuzite, conjunctivite, otite

CLASIFICAREA RINITEI (1)Rinita alergica:- intermitenta: < 4 zile/sapt sau < 4 sapt consecutiv- persistenta: >4 zile/sapt sau >4 sapt consecutivDupa severitate:- usoara: nu afecteaza somn, scoala, activitate- moderata/severa: simptome deranjante, afecteaza somn, scoala, activitate

CLASIFICAREA RINITEI (2)Rinita non-alergica: - infectioasa (virala, bacteriana, micotica, TBC, sifilis)- ocupationala (alergica sau non-alergica)- indusa medicamentos (AINS, altele)- hormonala- in afectiuni sistemice (ex. granulomatoza Wegener, sarcoidoza)- atrofica- iritativa- indusa de alimente, emotii

Tratamentul rinitei alergiceReducerea expunerii alergeniceAntihistaminice de ultima generatie: desloratadina, levocetirizina, fexofenadinaAntihistaminice intranazalCorticosteroizi intranazal (mometazona furoat, fluticazona furoat, budesonid)Descongestionante pe termen scurt Glucocorticoizi orali cura scurta in forme severe, necontrolate de medicatia precedentaImunoterapia specificaAntileucotriene oral (in rinita asociata cu astm)

ASTMUL BRONSICDefinitie: boal inflamatorie cronic a cilor aeriene, nsoit de hiperreactivitate bronica i episoade recurente de wheezing, dispnee, tuse i constricie toracic, asociate de obicei cu obstrucie difuz i variabil a cilor aeriene, adesea reversibil spontan sau cu tratament (GINA 2009)Grup heterogen de sindroame, multiple fenotipuri clinice si terapeutice La copil: cea mai frecventa boala cronica si cea mai frecventa urgenta medicala10% dintre decesele nonviolente ale copilului/adultului tanar

EPIDEMIOLOGIEPrevalenta globala in crestere (de peste 10 ori in ultimele decenii)- 1-18%, aprox. 300 mil. astmatici in lumeMortalitate in crestere (varstnici, afroamericani)Costuri importante pentru sistemele de sanatate Forme cronice severe greu de tratat Factori de risc: - genetici (predispozitie genetica)- de mediu: expunerea alergenic, poluarea- factori individuali: greutatea la nastere, fumatul matern, alaptarea, obezitatea, sedentarismul, etc.

ALERGIILE ALIMENTAREReactii adverse alimentare: reactii anormale aparute dupa ingestia unui aliment, manifestate printr-o mare varietate de simptome si boli, produse prin mecanisme imunologice sau non-imunologice. Reactii adverse alimentareToxiceNetoxiceMediate imunologic (alergie alimentara)IgENon-IgENon-mediate imunologic (intoleranta alimentara)Deficiente enzimaticeFarmacologiceNedefinite

Forme clinice: urticarie, anafilaxie, exacerbarea dermatitei atopice, agravare rinita, astm bronsic (ex. sulfiti)Alimente implicate: lapte de vaca, oua, arahide, nuci, soia, peste, fructe de mare, faina de grau, susan, telina, mustarFactori de risc reactii fatale: - antecedente alergii alimentare- astm bronsic concomitent necontrolat- alergene ascunse (hidden allergen)- interventie terapeutica tardivaREACTII IgE MEDIATE

REACTII NON-IgE MEDIATEForme clinice: - boala celiaca (enteropatia glutenica)- dermatita atopica frecvent asociata alergiei alimentare (lapte de vaca)- enterocolita/colita indusa de proteinele alimentare (lapte de vaca, soia, etc.)- gastro-enteropatii eozinofilice- sindroame de malabsorbtie- boala de reflux gastro-esofagianMecanisme: - complexe imune IgG, IgM- mediate celular (HS tardiva, tip IV)

SINDROMUL DE ALERGIE ORALADefinitie: manifestare clinica a reactivitatii incrucisate intre alergene aparent neinrudite, mai frecvent intre polenul de arbori/ierburi si unele legume/fructe proaspeteSindr. polen - fructe (mesteacan, pelin mere, pere, prune, nectarine, pepene, castraveti, telina)Sindr. latex fructe (avocado, kiwi, banane)Clinic: prurit, usturime, edem la nivelul cavitatii bucale, rar angioedem

PROBLEMATICA ALERGIILOR ALIMENTAREOrganismele modificate genetic (OMG) - reactii incrucisate (ex. soia contine alergene de arahide, tomatele - alergene de peste)Alergene ascunse (hidden allergensurme nementionate)Legislatia europeana privind etichetarea alimentelor (reglementari 2003) - abolirea regulii 25% = necesitatea mentionarii pe eticheta a compozitiei complete (ingrediente < 5%) Aditivi alimentari (sulfiti, coloranti, conservanti, amelioratori de gust, antimicrobieni, antioxidanti, stabilizatori, enzime, agenti de crestere, etc)

DIAGNOSTICUL ALERGIILOR ALIMENTAREDieta de excludereTestele cutanate prick cu extracte alimentare glicerinate sau fructe proaspete (prick to prick)Dozare IgE totale si specificeBiopsie gastrica, intestinalaDozari enzimatice (ex. deficit lactaza)Markeri serologici boala celiaca (ac. antigliadina, antireticulina, antiendomisium)Testul de provocare simplu/dublu orb placebo controlat

ALERGIILE MEDICAMENTOASEReactii adverse medicamentoase raspunsuri nedoriteaparute ca urmare a administrarii unui medicament indoze corespunzatoare in scop diagnostic, profilactic sauterapeuticProblematica:Incidenta in crestereMorbiditate si mortalitate importanteConsecinta cresterii si diversificarii consumului de medicamenteMecanisme complexe, greu de identificatDificultati de diagnostic

CLASIFICAREA REACTIILOR MEDICAMENTOASE Dupa localizare : generalizate sau de organMecanisme patogenice: imunologice sau nonimunologiceDupa debut: imediate sau tardivePredictibilitate: - predictibile (80%) dep. doza si efecte farmacologice (supradozare, efecte secundare)- nepredictibile datorate susceptibilitatii individuale (intoleranta, idiosincrazie, alergie)Reactii severe cu mecanisme incomplet elucidate: sindromul DRESS, eritemul polimorf, Stevens-Johnson, epidermoliza necrotica toxica

ALERGIILE MEDICAMENTOASEDefinitie: reactii impredictibile anormale cantitativ si calitativ, nelegate de actiunile farmacologice ale medicamentului, care apar la un numar mic de indivizi tratati, consecinta raspunsului particular al organismului Mecanism mediat imunologic, HS tip I, II, II, IV, fata de medicament sau metabolitii acestuia (substanta activa sau excipienti)Pot fi reproduse prin repetarea administrariiRelatie temporala intre tabloul clinic si momentul administrariiContact sensibilizant prealabil (nu intotdeauna evident)

DIAGNOSTICUL ALERGIILOR MEDICAMENTOASEDificultati de diagnostic alergologic (tehnici, riscuri)Reactii produse de metaboliti ai medicamentelor In vivo:- teste cutanate (prick, ID, patch) pentru reactii IgE mediate (betalactamine, anestezice)- testul de provocare gradata pentru reactii non IgE mediate (implica riscuri, necesita supraveghere!)- testul de provocare dublu orb placebo controlat In vitro: dozare IgE specifice fata de determinanti Ag, dozare mediatori (histamina, triptaza, leucotriene, citokine)Testul de transformare blastica, de activare a bazofilelor

FORME SEVERE ALERGII MEDICAMENTOASEEritemul polimorf - leziuni eritemato-papuloase uneori vezicule, cu aspect polimorf, diseminate +/- afectare mucoasa, asociate cu medicamente si/sau infectii (herpes, mycoplasma, streptococ)

FORME SEVERE ALERGII MEDICAMENTOASESindromul Stevens Johnson- Leziuni extinse, dar

FORME SEVERE ALERGII MEDICAMENTOASEEpidermoliza necrotica toxica- Cea mai severa forma de afectare cutaneo-mucoasa, in general indusa de medicamente, cu leziuni extinse (>30% suprafata corporala), febra, alterarea starii generale, mortalitate ridicata (pana la 70%) Medicamente: antibiotice: sulfamide, betalactamine, chinolone, macrolide AINS, AllopurinolAnticonvulsivante

SINDROMUL DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)Definitia : reactie severa de hipersensibilitate indusa de medicamente, caracterizata prin eruptie cutanata eritematopapuloasa generalizata, insotita de febra, adenopatii si afectare viscerala ( hepatita, miocardita, pneumonita, nefrita, pericardita) si eozinofilie marcataIncidenta: 1 / 5000- 10.000 expuneri la antiepilepticeMecanism: posibil genetic,defecte de detoxificare hepatica ( acetilatori lenti)Infectia virala (herpes virus) rol de co factorMortalitate : 10%

SINDROMUL DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)Anticonvulsivante (carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoina, fenobarbital- reactivitate incrucisata intre ele !, lamotrigina)Alte medicamente: sulfonamide, peniciline, dapsona, allopurinol, AINS, captopril, atenolol, mexiletina, spironolactona, metildopa, minociclina, moxifloxacina, terbinafina, tuberculostatice, antiretrovirale, blocanti de calciu, saruri aur Histopatologic: infiltrat limfocitar, uneori mimand limfom cutanat Recaderi posibile

TRATAMENTUL ACTUAL AL BOLILOR ALERGICEAntihistaminice nonsedative de ultima generatie (metaboliti activi, enantiomeri)Terapia cu anticorpi monoclonali antiIgE (Omalizumab - astm bronsic sever)Corticosteroizi selectivi (Ciclesonid)Imunoterapia specifica perfectionataalergoizialergene recombinante imunoterapia sublingualaPerspective terapeutice: terapia genetica si antifactori de transcriere, terapia antimediatori (interleukine)

ANTIHISTAMINICE MODERNECerinte conform criteriilor EAACI:Blocare puternica receptori H1 (efect agonist invers)Afinitate si selectivitate fata de receptorii H1Efect rapid si prelungit (24h)Absenta efectelor sedativeAbsenta efectelor anticolinergiceEfecte antiinflamatoare complementareProfil de siguranta cardiaca (nu cresc intervalul QT) - Desloratadina - Levocetirizina - Fexofenadina

IMUNOTERAPIA SPECIFICAMetoda cea mai eficienta de tratament etiopatogenic si singura considerata curativa in unele forme de alergiiMecanisme - doua secvente de raspuns imunologic: generarea celulelor T reglatoare secretoare de IL-10 si transforming growth factor (TGF)sinteza de IgG4 si IgA, inclinarea balantei raspunsului imun de la predominanta Th-2 catre Th-1Metoda clasica: IT subcutanata (Leonard Noon, 1911)

IMUNOTERAPIA SPECIFICABeneficii: la pacientii monosensibilizati scade riscul altor sensibilizariReduce simptomele si consumul de medicatie simptomaticareduce riscul aparitiei astmului la copiii si adolescentii cu rinita alergicaDurata tratamentului: min. 3-5 aniRiscuri: efecte sistemice de tip anafilactic

IMUNOTERAPIA SUBLINGUALACea mai moderna metoda de imunoterapie specifica (recomandare EAACI 1993, ARIA 2001)Indicatii: rinita alergica sezoniera rinoconjunctivita alergica asociere astm bronsic (copii, tineri)Avantaje: riscuri mai mici permite administrare doze mari complianta crescutaDezavantaje: costuri ridicate efecte secundare locale durata 3-5 ani

CONCLUZIIPrevalenta bolilor alergice este in crestere alarmantaForme severe sau complexe de boalaForme persistente care afecteaza calitatea vietiiDificultati de diagnostic(mecanisme intricate, investigatii costisitoare/greu accesibile)Numar mic de specialisti, acces dificilComplianta scazuta la tratament (40%pacienti nemultumiti de terapiile actuale)Costuri ridicate pentru sistemele de sanatate