ABORDAREA CLINICĂ,

PARACLINICĂ ȘI TERAPEUTICĂ A

NEUROPATIEI DIABETICE

Dr. Tudor Dimitrie Lupescu

Spitalul Clinic de Urgență “Prof Dr Agrippa Ionescu”, București

Președinte ASNER - Societatea de Neurofiziologie Diagnostică din România

Vicepreședinte NEURODIAB

- Chișinău, 11 aprilie 2014 -

NEUROPATIA DIABETICĂ - problemă socială

• neurolog, diabetolog / endocrinolog, chirurg, recuperare, medic

de familie, etc.

Neuropatie - diferite forme

- evaluăm simptomele & semnele clinice → investigații

• Glicemie

• TTGO

• vit B12 TRATAMENT

CONȚINUT

• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME

CLINICE

• TESTE PARACLINICE

• PRINCIPII TERAPEUTICE

CONȚINUT

• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME CLINICE

• TESTE PARACLINICE

• PRINCIPII TERAPEUTICE

CLINICA

Mononeuropatii

Radiculoplexoneuropatii (DRPN) P.J.B. Dyck

Neuropatii generalizate

Neuropatia vegetativa

Neuropatia indusa de tratament

CONȚINUT

• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME CLINICE

• TESTE PARACLINICE

• PRINCIPII TERAPEUTICE

Scorul de Dizabilitate Neuropată modificat (SDN)

• Pragul de percepție a vibrației - diapazon 128 Hz la vârful halucelui

• Percepția temperaturii pe fața dorsală a piciorului

• Pinprick test: ascuțit / bont

• Reflex ahilian

PARACLINIC

• Glicemie

• TTGO

• Hb A1c - controlul in ultimele 3 luni microalbuminuria

Vitamina B12

Electroforeza & imunofixare proteine serice

Boli tes conjunctiv (Sjogren, lupus)

Infectie (hepatita C, HIV)

Examen electroneuromiografic

Electroneurografia Electromiografia

Studii de conducere motorie:

VCM

lat distala

A CMAP

Studii de conducere senzitiva:

VCS

A SNAP

Raspunsuri tardive:

unda F

reflex H

Examenul cu electrod - ac:

- activitatea spontana

- potentiale de unitate motorie

- recrutare

Testare senzitiva cantitativa (QST)

Laser Evoked Potentials

DEMIELINIZARE

DEGENERARE AXONALA

Studiu neurofiziologic al neuropatiei diabetice

(T. Lupescu - Congresul European de Neurofiziologie Clinica, Lyon 2000)

- 35 pacienti cu neuropatie diabetica - forma senzitiva distala, simetrica

- N tibial, peronier, sural (nervi lungi)

- latente distale motorii, VCM, VCS, latentele unda F & reflex H, indice H

2

- Indice H = 2 x [ h (cm) / H - M (msec)] N:102.3 ± 7.16

- alterare a parametrilor neurofiziologici fata de lotul martor

- modificarile sunt mai importante pentru latente unda F, reflex H, index H

- obiectivitate, cuantificare

- utila si cand alte forme de neuropatie sunt dominante clinic

- evaluare neurofiziologica a tuturor pacientilor cu neuropatie diabetica

Teste evaluare funcție vegetativă

* Ritmul cardiac de repaus - > 100/min - anormal

* Variabilitatea ritmului cardiac

* Rata de răspuns cardiac în ortostatism

* Răspunsul frecvenței cardiace la manevra Valsalva

* TA sistolică reactivă în ortostatism

* presiunea arterială diastolică la efort izometric

* intervalele QT / QTc la EKG (QT < 440 ms)

Intraepidermal nerve fiber density

Biopsie cutanată normală Biopsie cutanată - diabet Biopsie sural - diabet:

pierdere axoni subțiri & groși

CONȚINUT

• CLINICA NEUROPATIEI DIABETICE - FORME CLINICE

• TESTE PARACLINICE

• PRINCIPII TERAPEUTICE

TRATAMENT A. PATOGENIC

B. SIMPTOMATIC

A. TRATAMENTUL PATOGENIC

SCOP: încetinirea, stoparea, chiar reversibilitatea progresiei neuropatiei diabetice

1. Controlul optim al glicemiei

2. Abordarea factorilor de risc

3. Inhibitori de aldose-reductază

4. Benfotiamina

5. Acid alpha - lipoic

6. Alte opțiuni

1. CONTROLUL GLICEMIEI

Pacientii controlati dpv al glicemiei au complicatii neuropatice mai putine, mai ales

daca tratamentul (INSULINA) s-a introdus la debutul PSD.

DCCT: terapie insulinica agresiva (pompa / inj ≥ 3/zi) este mai eficienta decat

terapia conventionala in reducerea neuropatiei (neuropatie la 5%, respectiv 13%);

neuropatia s-a redus cu 64% in 5 ani;

- follow-up dupa 13-14 ani: neuropatia a crescut 9 → 25% Ins

17 → 35% conventional

Progresia disfuncției vegetative în primii 5 ani după diagnosticul diabetului, în

funcție de controlul glicemiei la pacienți cu DZ tip 1

Ziegler D., Roden M. Diabetic neuropathy: Nearnormoglycaemia prevents the

development of polyneuropathy, a 24-year prospective study from the

diagnosis of type 1 diabetes. 46th Annual Meeting of the EASD (European

Association for the Study of Diabetes) 19- 24 September, Stockholm, Sweden,

Diabetologia 2010 (Suppl 1).

Diabetul zaharat tip 2: controlul intensiv al

glicemiei nu împiedică progresia neuropatiei diabetice

Veterans Affairs

UKPDS

ADVANCE

ACCORD

VADT

HOME

TOTAL

Manifestari neuropatie diabetica

Trat intensiv Trat standard

4244/11558 4064/10144

Callaghan B.C. et al. Enhanced glucose control for preventing and treating

diabetic neuropathy. The Cochrane Library 13th June, 2012. Controlul intensiv al glicemiei în diabetul tip 1:

- previne semnificativ dezvoltarea neuropatiei clinice

- reduce anomaliile de conducere nervoasă & pragul de percepție a sensibilității

vibratorii

Controlul intensiv al glicemiei în diabetul tip 2:

- reduce incidența neuropatiei clinice, dar nesemnificativ statistic

- reduce semnificativ anomaliile de conducere nervoasă și de percepție a vibrației

Risc semnificativ crescut de episoade hipoglicemice

atât în DZ tip 1 cât și în DZ tip 2!

2. CONTROLUL FACTORILOR DE RISC

- BOLI CARDIOVASCULARE

- ALBUMINURIA

- HTA

- FUMATUL

- BMI

- TRIGLICERIDE

- COLESTEROL TOTAL

- LDL - COLESTEROL

3. INHIBITORI DE ALDOSE-REDUCTAZĂ

Glucoză

Glicoliza

Cale polioli

Glucozo-6-P ciclul Krebs

Sorbitol Fructoza

aldose

reductaza

sorbitol

DH-aza

- eficient în modele animale

- ineficient în studii clinice

- studii clinice faza III: fidarestat & ranirestat

- Epalrestat

4. BENFOTIAMINĂ

Tiamina - esențială în menținerea integrității proceselor celulare

Forma activă - tiamin-difosfat: cofactor pentru enzime implicate în sinteza unor

neurotransmițători, antioxidante, acizi nucleici & metabolismul glucozei

- Benfotiamina = derivat S-acyl tiamină, cu biodisponibilitate↑

- doze utilizate: 150 - 450 mg/zi p.o, până la 900mg/zi - 3 luni

Stracke et al (1996): studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 24 pacienți

cu neuropatie diabetică, 12 săptămâni, combinație benfotiamina (40 mg),

piridoxină hcl (90 mg), ciancobalamină (0,25 mg) => ameliorare VC nerv peronier,

tendință de ameliorare a pragului de percepție vibratorie

- ameliorează durerea

5. Acid alpha-lipoic

Stressul oxidativ, protecția antioxidantă alterată, inflamația tisulară subclinică - factori

decisivi în patogenia ND

Fluxul sanguin endoneural scade ca urmare a acestor modificări.

ALA previne sau diminuează ND prin efecte multiple antioxidante & antiinflamatorii,

restaurând fluxul sanguin; în plus, crește captarea & utilizarea glucozei

- singurul antioxidant lipo- & hidrosolubil;

- după captare în celule & țesuturi, este redus la acid dihidrolipoic (DHLA)

- ALA & DHLA -acționează în mitocondrii - îndepărtare radicali liberi oxigen

- DHLA - regenerare antioxidanți endogeni (vit C & E), ↑glutation intracelular.

- efecte pe durerea neuropată - după 3-5 săptămâni - prin modularea selectivă a

canalelor neuronale de Ca tip T

- siguranță

- i.v. / oral

Meta-analiza studii ALA (ALADIN, ORPIL, SYDNEY, SYDNEY2)

- ameliorare importantă (50%)scor TSS în toate studiile

- doze > 600 mg nu s-au dovedit mai utile, dar au adus efecte secundare

Mononeuropatii - nervi cranieni

Neuropatia vegetativă cardiovasculară (DEKAN - Germania): ↑ variabilitatea

frecvenței cardiace; ↓ amețeli posturale, sincopă

Concluzii studii ALA

1. PEV 3 săpt, 600 mg/zi - efect favorabil asupra simptomelor subiective ale

neuropatiei (dureri, parestezii); scade deficitul neuropatc.

2. Trat oral pe termen scurt (5 săpt) - scade durerea & alte manifestări ale

neuropatiei diabetice; scade severitatea leziunilor neuropatice

3. Trat oral 2 ani: ↑ VC fibre motorii & senzitive la membrele inferioare; trat oral pe

termen lung 4 ani - ameliorează leziunile neuropatice

4. Trat oral 4 luni ameliorează simptomele și ↓anomaliile legate de neuropatia

vegetativă cardiacă

5. Profil de siguranță doză zilnică unică 600 mg/zi (i.v., oral)

6. ALA 1800 mg/zi - bine tolerat în 3 prize, 6 luni.

Acid alpha lipoic în practică

- polineuropatia avansată: inițial 600 mg/zi i.v. 5 - 15 zile → oral 600 mg/zi

- dacă nu se poate începe injectabil, 2-3 x 600 mg/zi

- 30-60 min înainte / 120 min după masă

6. Alte opțiuni

- Actovegin

- NGF

- VEGF

- Acetyl-L-carnitine

- Isosorbiddinitrat

- Inhibitori enzima de conversie (lisinopril, trandolapril)

PNSD (polineuropatia simetrica distala) - 1/3 - 1/2

pacienti

risc neuropatie dureroasa DZ 2 > DZ 1 (Abbott CA et al, 2011; Ziegler D et al, 2009; Tesfaye S et al, 2012)

- durere:16-26% diabetici (Vinik A et al, 2010)

- tulburari de somn, anxietate, depresie

=> scadere a randamentului fizic & psihosocial

- fibrele subtiri

A. TRATAMENTUL SIMPTOMATIC

Tratament de prima linie - inhibitor recaptare serotonina &

norepinefrina

- anticonvulsivant

- antidepresiv triciclic

Duloxetine

Pregabaline

Amitriptiline

⬇

SWITCH

opioizi / opiozi-like

⬇

Tramadol

Selectia medicatiei:

- individuala,

- varsta,

- comorbiditati,

- functie hepatica, renala,

- contraindicatii,

- interactiuni medicamentoase,

- cost

Duloxetine & Pregabaline: medicamente aprobate pt

tratamentul polineuropatiei simetrice distale (FDA,

EAM)

Duloxetine

- inhibitor al recaptarii de norepinefrina & serotonina => ↑niv

NT in structurile spinale ce inhiba transmiterea semnalelor

algice

- 60 - 120 mg/zi

- studii clinice randomizat

- beneficiu la 1 sapt.

- open label extension: eficace si sigur

(Goldstein et al. Pain 116:109-118, 2005)

Duloxetine - efecte adverse

- greata

- somnolenta

- ameteli

- constipatie

- uscaciunea gurii

- hiperhidroza

- inapetenta

- slabiciune

Pregabalin - modulator subunitati α2-δ canale Ca => moduleaza

traficul veziculelor sinaptice => ↓exocitoza

neurotransmitatorilor din neuronii presinaptici

Hexcitabili

- absorbtie rapida, farmacocinetica liniara

- Rosenstock et al (2004): PGB 300 mg/zi, 8 sapt,

146 pn:

1.↓ rapida & semnificativa a durerii cr moderat-severe

2. + somn, QoL, anxietate

- 150 mg - 600 mg/zi

- start low, go slow;

- ef sec: ameteala, somnolenta, edeme periferice, ↑G

Duloxetine & Pregabaline

“COMBO-DN” - studiu multicentric dublu-orb, la pacienti care

nu raspund la doze standard duloxetine sau pregabaline -

combinatia e eficienta, sigura, bine tolerata. Tesfaye S, et al. Pain, 2013

Monoterapie in doze standard: ameliorare substantiala a

durerii la 40% pacienti (Davies M et al, 2006; Vinik A et al, 2010)

Gabapentin

- studiu multicentric randomizat, dublu-orb, placebo-

controlat

- gabapentin → 3600 mg/zi

- Scorul mediu zilnic al durerii : 6.4 → 3.9 (placebo: 6.5

→5.1)

- Ef adverse: somnolenta, ameteli (Backonja M et al. JAMA 1998, 280(21): 1831-1836)

- acelasi mecanism de actiune cu PGB, dar afinitate de 6

ori mai mica pt receptori;

Antidepresive triciclice

- eficacitate stabilita in studii clinice placebo-controlate

- efect analgezic independent de efectul asupra dispozitiei

- “start low, go slow” - doze: 50 - 150 mg/zi

- efectul analgezic debuteaza la 1 saptamana, si e maxim la 3

sapt. - de evitat / atentie - antecedente: IM, glaucom,

retentie urinara, neuropatie vegetativa,

varstnici (risc de cadere)

“Our kids will never know the link between these

objects”

Tramadol

- inhibitor slab de recaptare norepinefrina & serotonina

- agonist opioid slab

- doza optima 250 mg/zi

- de evitat la pacienti cu crize, adictii

SSRI - Paroxetine - studii clinice controlate: efect semnificativ dar

modest comparativ cu placebo

- Venlafaxine

- Citalolpram - studii clinice controlate: efect putin superior

placebo

- Fluoxetine - ineficient

Anticonvulsivante

Vechi

Carbamazepina

Acid valproic

Fenitoin

Clonazepam

Fenobarbital

Noi

Gabapentin

Pregabalin

Lamotrigine

Lacosmide

Levetiracetam

Oxcarbazepine

Tiagabine

Topiramat

Zonisamide

Topiramat

- 3 studii multicentrice randomizate placebo-controlate negative

in ND

- 1 studiu multicentric randomizat - 323 pc - ef +

- initiere 25-50 mg/zi

- doza de intretinere 100 - 200 mg/zi

- Ef adverse: ataxie, ef cognitive, ameteli, scadere ponderala,

litiaza renala

Raskin P, et al. Neurology, 2004; 63(5):865-73.

Thienel U, et al. Acta Neurol Scand, 2005; 110(4):221-31.

Capsaicina

- 4 studii - 299 pacienti

- efect semnificativ in neuropatia diabetica

- !!!

- ↓durerea & ↑ QoL (Mason et al, 2004)

- se leaga de subtip 1 rec vanilloid → stim selectiva fibre C

nociceptive → depletie substanta P → pierdere selectiva fibre

subtiri;

Patch-uri cu lidocaina

- evaluat in PNSD

Gel clonidina

-↓ semnificativa a durerii de picior in studiu randomizat dublu-orb

controlat 179 pn (Campbell et al, Pain, 2012)

Toxina botulinica tip A intradermic (Yuan RY et al, 2009)

TRATAMENT TOPIC

Masuri non-farmaceutice

- psihoterapie

- imersie in apa rece

- acupunctura

- stimulare nervoasa electrica transcutanata

- stimulare muschi

Concluzii tratament simptomatic

1. Important de diagnosticat ND - durerea => initiere tratament

2. Tratamentul durerii + QoL, somn, anxietate

3. La medicamente cu eficacitate similara, se prefera cele cu

un profil de siguranta mai mare 4. Medicament- doza bazata pe echilibru eficacitate / efecte

adverse 5. Doza minima eficienta

6. Ineficienta medicamentului - stabilita dupa 2-4 sapt de

tratament in doza adecvata

7. Combinatii analgezice

Tratamentul mononeuropatiilor

- Sindrom de tunel carpian

- Neuropatia ulnară prin compresiune la nivelul cotului

- Neuropatia fibulară prin compresie la capul fibulei