Home >Documents >97376314 Boala Graves

97376314 Boala Graves

Date post:03-Apr-2018
Category:
View:222 times
Download:0 times
Share this document with a friend
Transcript:
  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    1/24

    Boala Graves-Basedow

    Abstract:

    Cuvinte cheie

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    2/24

    Introducere

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    3/24

    Material si metoda

    1. Aspecte generale

    Boala Graves-Basedow este cea mai enigmatica si cea mai importanta dintre bolile

    tiroidiene. A fost descrisa ai intai de Robert Graves in 1835 si apoi de Karl von Basedow in 1840.

    Gusa toxica difuza, oftalmopatia infiltrativa si dermopatia infiltrativa (mixedemul

    pretibial) sunt elementele componente ale triadei caracteristice pentru boala Graves-Basedow.

    Toate cele trei manifestari clinice au un mecanism patogenic autoimun, fiind corelate intre ele

    prin anumite aspecte comune ale patogeniei lor si evolutiei clinice. Oftalmopatia infiltrativa si

    dermopatia infiltrativa lipsesc in celelalte forme clinice de hipertiroidism. Nu toate elementele

    triadei sunt obligatoriu prezente; iar cand se asociaza, deseori nu apar simultan. Doua semne

    clinice clasice bolii Graves-Basedow: gusa si tahicardia sunt direct legate la superactivitatea

    tiroidei.

    Boala Graves-Basedow poate sa ia nastere dintr-o gusa normala sau, cateodata, dintr-o

    gusa multinodulara eutiroidiana.Avand argumente evidente, coincidenta aparitiei bolii Graves-

    Basedow si a gusii multinodulare este mult mai adesea observata in regiunile unde gusa este

    endemica.

    Hipertiroidismul aparut in boala Graves-Basedow se poate produce si intr-un anumit

    stadiu al tiroiditei cronice si poate fi inlocuit intr-o ultima faza de hipofunctia tiroidiana.

    Argumentul existentei autoimunitatii umorale prezentei limfocitelor B sensibilizate fata de tiroida

    in cele trei boli este producerea in mod regulat in ser a anticorpilor fata de peroxidazei tiroidiene

    si adesea fata de tiro-globulina.Titrul tinde sa fie mai mare in boala Hashimoto si mai scazut in

    atrofia tiroidiana primara, imunitatea mediata impotriva antigenului tiroidian si evidentierea

    limfocitelor T sensibilizate, considerate infiltrate limfocitare ale glandei tiroide, se intalnesc la

    pacienti cat si la rudele acestora.

    Mult mai specifice bolii Graves-Basedow sunt imunoglobulinele circulante care par a fi

    anticorpi impotriva componentelor membranei celulare tiroidiene. Acesti anticorpi sunt capabili

    sa inhibe legarea TSH la situsurile specifice receptoare din membrana celulara, activand

    adenilatciclaza de la acest nivel.

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    4/24

    2. Incidenta si prevalenta bolii

    Boala Graves-Basedow este cea mai frecventa forma de hipertiroidism, aparand cu o

    incidenta de 0,2-0,3 pana la 1/1000 locuitori/an. Incidenta bolii nu este legata de zonele de

    distributie ale distrofiei endemice tiropate. Desi poate afecta orice varsta, fiind semnalata de la

    nastere la 90 ani, ea este mai frecventa la adultii de 30-50 ani. Boala Graves-Basedow este rar

    intalnita inainte de varsta de 20 ani. Incidenta creste rapid atingand peak-ul la varsta de 30 ani,

    mentinandu-se apoi la un platou ridicat pana la varsta de 70 ani.

    Sexul afectat predominant este cel feminin.Exista statistici care afirma diferente de

    7:1(9:1.Majoritatea autorilor admit preponderenta feminina cu 3-5:1.La copii, incidenta a fost

    raportata la circa 0,13% din totalitatea cazurilor.

    Prevalenta bolii Graves-Basedow este incerta,dar a fost estimat faptul ca ea se produce la

    0,4% din populatia S.U.A.

    3. Etiologia bolii

    Etiologia bolii Basedow-Graves, ca si a altor boli autoimune este incerta. Prevalenta

    hipertiroidiei in regiunile fara deficit geoclimateric de iod este de 3%, dintre care boala Graves-

    Basedow reprezinta 70%. Factorii genetici sunt favorizanti.Se manifesta clinic prin predispozitie

    familiala si mai ales o frecventa mai mare la sexul feminin. Prezenta genelor limfocitelor B pe

    cromozomul X ar putea explica preponderenta bolii la femei. Studiul gemenilor monozigoti a

    confirmat participarea factorului, deoarece boala Graves-Basedow apare la 30-60% din acesti

    gemeni, dar numai putin de jumatate din bolnavi au antecedente familiale pozitive. Boala Graves-

    Basedow este asociata cu antigene ale complexului de histocompatibilitate majora umana de pe

    cromozomul 6 : HLA DRW3. Antigenul DRW3 este un antigen din clasa a II-a HLA. Asocierea

    cu antigene din clasa I HLA de histocompatibilitate nu este bine demonstrata. S-a raportat o

    gravitate superioara si o tendinta la recidiva si rezistenta la medicatie antitiroidiana la bolnavii

    hipertiroidieni HLA DRW3 pozitivi, mai ales la cei cu anticorpi antireceptori TSH(TRAb), sau in

    cazuri de rezistenta la tratamentul cu radioiod in boala Graves-Basedow la bolnavii HLA DR3

    pozitivi si TRAb negativi. Concluzia bazata pe studiul a zeci de familii cu rude sau perechi

    mama-copil, sugereaza un mecanism necesar al ereditatii pentru boala Graves-Basedow.

    Rudele fara aceasta boala nu au alte tulburari tiroidiene. Interpretarea acestor date indica

    factorul genetic drept favorizant pentru boala Graves-Basedow, in sensul existentei unor gene

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    5/24

    cauzale ale bolii, distribuite intamplator in randul populatiei, a caror exprimare este facilitata de

    prezenta antigenului de histocompatibilitate HLA. Determinantii HLA ar putea initia un raspuns

    imun care ar genera anticorpi inzestrati cu un anumit alotip, care permite legarea de receptorii

    TSH. Desi exista argumente indirecte pentru aceasta interpretare, ea ramane inca speculativa.

    Substratul interventiei ereditatii in boala Graves-Basedow se afla in datele moderne de

    imunogenetica. Exista un mecanism genetic preantigenic si unul postantigenic, care asigura

    recunoasterea particulei straine (a antigenului non-self) de catre sistemul de aparare imunitara si

    reactia consecutiva de aparare imuna sau toleranta. In faza preantigenica limfocitele B (din

    maduva osoasa) si limfocitele T (din timus), pe masura ce se multiplica (multiplicare antigen

    independenta) se diferentiaza, fiecare dintre ele purtand combinatii de gene care produc alt tip de

    zona receptoare, de recunoastere, care se afla fie anticorpi fie pe corpul celular. Organismul este

    deci in permaneneta pregatit sa recunoasca si sa reactioneze cu antigene variate, pe care nu le-a

    intalnit niciodata, constanta de asociere fiind de extrema variabilitate. Un anumit organism va

    reactiona deci puternic cu un antigen ,slab cu altul, iar cu altul deloc, in general un anticorp

    putand reactiona cu diferite antigene si un antigen se poate uni cu diferiti anticorpi. Sistemul este

    redundant. Variabilitatea de reactie a organismului este enorma. Limfocitele B, care produc 8

    clase chimic diferite de izotipuri de anticorpi, sunt inzestrate de la inceput (preantigenic) cu un

    cod genetic responsabil de regiunea variabila, de recunoastere a imunoglobulinelor.

    Limfocitele T sunt responsabile de imunitatea celulara. Spre deosebire de limfocitele B,

    ele nu recunosc antigenul strain (non-self) insusi, ci numai daca antigenul non-self este asociat

    cu o glicoproteina de membrana, numit element de restrictie, care este un antigen propriu (self),

    sintetizat de baza codului genetic al compexului major de histocompatibilitatede pe cromozomul

    6 uman. Cele doua clase HLA functioneaza la capetele opuse ale procesului imun. Clasa a II-a de

    molecule HLA este implicata in recunoasterea antigenelor straine si se afla pe macrofage si alte

    celule ale sistemului reticuloendotelial, precum si pe limfocitele B, care trebuie sa prezinte

    antigenul limfocitelor T. Recent s-a demonstrat ca si celulele foliculilor tiroidieni, in anumita

    conditii (sub actiunea interferonului) pot exprima clasa a II-a de markeri HLA si pot actiona ca

    celule de prezentare a antigenului direct limfocitelor T intratiroidiene, in prezenta monocitelor.

    Deci, receptorul limfocitelor T este dirijat contra epitopului strain (fragment de antigen) aflat

    pe suprafata celulei, doar daca il prezinta in combinatie cu antigenul propriu HLA. De aici

    studiul asocierii antigenelor HLA cu boala Graves-Basedow. Persoanele carora le lipsesc

    antigenele HLA capabile sa se asocieze cu un anumit epitop antigenic peptidic, vor fi genetic

    nonreactive la acest antigen strain. La celalalt capat al raspunsului imun factorul genetic

    intervine prin clasa I de antigene HLA, ca element restrictiv pentru actiunea limfocitelor T

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    6/24

    citotoxice sau supresoare. Clasa I de molecule din complexul major de histocom-patibilitate uman

    se afla pe membrana tuturor celulelor nucleate. Limfocitele T citotoxice sau supresoare sunt

    activate de prezenta unei celule anormale (de exemplu, tirocite), cu epitopi straini asociati cu

    molecule proprii de clasa I. In acest sens asocierea bolii Graves-Basedow cu antigene proprii de

    histo-compatibilitate din clasa a II-a si cu antigene alotipice ale moleculei IgG umane ar putea

    explica actiunea favorizanta a factorului genetic in initierea raspunsului imun in boala Graves-

    Basedow si in generarea anticorpilor IgG care, continanad un anumit alotip ar favoriza legarea

    receptorilor pentru TSH.

    In concluzie se crede ,fara a se putea demonstra in toate cazurile,ca un factor din mediul

    extern poate induce boala Graves-Basedow la indivizi predispusi genetic.Factorii de mediu

    implicati sunt stresul si agentii infectiosi. Stresul acut sau cronic a declansat uneori debutul

    brusc al bolii Graves-Basedow. Se stie ca reactia obisnuita a axului TRH-TSH-tiroida in stres este

    de blocare.

    Legatura dintre boala Graves si stres tine de psihoneuroimunologie. Stresul poate

    deprima activitatea sistemului imunocompetent, in diferite puncte, perturband fie reactiile

    imunitare, fie toleranta.

    Elementul declansator al modificarilor in reteaua imuna este actualment pus pe corelatia

    dintre factorii endocrini, imuni si nervosi (psihici); fiecare in parte poate contribui la tulburarea

    echilibrului informational de care tine activarea adecvata a functiei tiroidiene. Agentii infectiosi

    virali s-a dovedit ca sunt cauza unor boli autoimune,cum ar fi diabetul zaharat insulinodependent

    autoimun, iar in tiroidita subacuta De Quervain, atacul viral precede unele fenomene autoimune.

    In boala Graves-Basedow s-a raportat cresterea frecventei anticorpilor contra bacteriei Yersinia

    enterolitica. La pacientii infectati apar fenomene autoimune si anticorpi antitiroidieni. De un

    interes deosebit este faptul ca Yersinia enterolitica are un loc de legare specific, saturabil pentru

    TSH. S-a emis ipoteza initierii bolii Graves-Basedow prin infectie cu germeni care au antigene ce

    provoaca reactii imune incrucisate cu glanda tiroida. Factorul endocrin declansator al bolii Graves

    a fost pus pe seama a doua elemente:

    -scaderea cortizolului: s-a aratat ca boala Graves-Basedow apare rar in hipertonia

    cortizolica, in timp ce scaderea cortizolului se asociaza cu cresterea intregii axe hipotalamo-

    hipofizo-tiroidiano-receptoriale;

    -prevalenta crescuta a bolii la femei, mai ales in momentele de intensa activitate

    endocrina: pubertate, sarcina, menopauza.

    Hiperestrogenismul pare a fi un element declansator esential al bolii. Exista, de

    asemenea, o relatie intre sex, frecventa si manifestarile clinice ale bolii Graves-Basedow. In

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    7/24

    general, tulburarea este mult mai comuna la femei decat la barbati. La barbati, boala tinde sa se

    produca la o varsta inaintata, sa fie mai severa, si adesea sa fie insotita de oftalmie semnificativa.

    Nu este cunoscut daca influenta sexului in boala Graves-Basedow este rezultatul direct al

    determinantilor genetici sau factorilor fiziologici legati de functia reproductiva. Preponderenta la

    femei corespunde cu aspectele autoimune deoarece multe tulburari de natura autoimuna se produc

    mai frecvent la femei.

    In concluzie,desi nu se cunoaste cauza bolii Graves-Basedow, se admite faptul ca factorul

    genetic este numai favorizant, asa cum arata concordanta scazuta a bolii la gemenii monozigoti,

    iar factori de mediu, cum ar fi stresul sau infectiile, sunt necesari pentru a induce procesele

    autoimune la indivizii predispusi.

    6. Patogenia bolii

    Patogenia bolii Graves-Basedow are la baza un mecanism autoimun, care implica atat

    imunitatea celulara (diminuarea limfocitelor Tsupresoare sensi-bilizat), cat si imunitatea umorala

    (anticorpi caracteristici antireceptor de TSH-TRAb). Metodele terapeutice medicamentoase sau

    chirurgicale au si efect imunodepresor. Doua particularitati majore deosebesc boala Graves-

    Basedow de alte boli autoimune si anume faptul ca nu a putut fi reprodusa experimental la

    animale si ca anticorpii antireceptor de TSH pot stimula activitatea tiroidei.

    Argumentele incadrarii bolii Graves-Basedow in grupul bolilor autoimune erau in mod

    traditional trei:

    a) prezenta autoanticorpilor antitiroidieni circulanti

    b) asocierea frecventa cu alte boli autoimune

    c)prezenta infiltratului limfoplasnocitar tiroidian

    In prezent au fost adaugate si alte criterii, la care boala Graves-Basedow poate raspunde

    numai partial:

    - demonstrarea autoanticorpilor circulanti sau legaati de celule sau a fenomenelor de

    imunitate celulara in serul bolnavilor;

    - caracterizarea antigenelor care declanseaza reactia imuna umorala sau celulara;

    - producerea de anticorpi si de fenomene imune celulare la animale utilizand acelasi

    antigen;

    - animalele sensibilizate activ sa dezvolte modoficari anatomo-patologice in tesuturile

    corespondente celor din boala umana;

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    8/24

    - boala sa poata fi transferata experimental cu ser sau celule si sa fie susceptibila la

    imunosupresie.

    S-au emis patru ipoteze patogenetice mai consistente privind mecanismul autoimun al

    bolii Graves-Basedow, care apreciaza ca factor principal defectul sistemului de imunitate

    celulara, tip supresor, alterarea antigenului sau dezechilibrul retelei idiotip-antiidiotip.

    Prima ipoteza considera defectul primar in imunitatea mediata celular, ca rezultat al

    defectului ereditar al supravegherii imune, tradusa prin scaderea limfocitelor T supresoare, cu

    specificitate de organ (antitiroidiene) .Limfocitele T helper favorizate de acest defect, vor produce

    anticorpi antireceptor TSH, stimulatori ai sintezei de hormoni tiroidieni si ai cresterii celulare.

    Ipoteza este deci o varianta moderna a teoriei clonelor interzise, conform careia exista o selectie

    clonala, bazata pe eliminarea clonelor de limfocite imunoreactive dirijate contra autoantigenelor

    in perioada embriofetala a diferentierii limfocitelor. Supravietuirea clonelor autoreactive interzise

    in perioada adulta, deoarece au devenit rezistente prin mutatii somatice sau prin factori de mediu,

    ar determina bolile autoimune. De aceea autoanticorpii TRAb ar avea o heterogenitate foarte

    restransa. Teoria clonelor interzise are o valoare limitata. Limfocitele si raspunsul imun in boala

    Graves este policlonal. In prezent se stie ca exista in mod curent clone de limfocite sensibilizate

    contra propriilor antigene, clone controlate prin mecanisme supresoare active. Prezenta clonelor

    de limfocite T activat specific contra tirocitelor a fost demonstrata in tiroida bolnavilor cu boala

    Graves-Basedow.

    A doua ipoteza sustine ca prim eveniment o modificare a capacitatii tirocitelor de a

    prezenta antigenul limfocitelor reactive. S-a demonstrat capacitatea tirocitelor de a exprima

    aberant antigene HLA din clasa a II-ade histocompatibilitate majora umana. Aceasta proprietate

    de a poseda elementul de restrictie a activarii limfocitelor T permite tirocitelor sa prezinte

    antigenul (tiroidian,viral,bacterian) inca neidentificat, direct limfocitelor T helper intratiroidiene,

    care vor prolifera si vor stimula limfocitele B pentru productia anticorpilor TRAb ai hipertiroidei.

    Din observatii si studii cu privire la receptorul TSH s-a propus ca acesta contine doua domenii.

    Legarea predominanta a IgG la unul sau altul din aceste situsuri poate determina natura activitatii

    biologice.

    A treia ipoteza se refera tot la antigenul tiroidian, care devine epitop pentru sistemul

    imunocompetent propriu, in care se vor produce ca raspuns anticorpi TRAb stimulatori. Acest

    antigen se presupune ca este insasi proteina receptor a TSH. Deoarece s-a dovedit ca unele

    bacterii (Yersinia enterolitica si Escherichia coli) au si ele receptori pentru TSH de inalta

    specificitate si afinitate, se emite ipoteza formarii TRAb la indivizi infectati cu bacterii si

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    9/24

    stimularea tiroidei prin reactii incrucisate ale anticorpilor contra antigenului bacterian cu receptori

    proprii pentru TSH.

    A patra ipoteza se bazeaza pe teoria relatiei retelei idiotip-antiidiotip. Anticorpii

    antireceptor TSH (TRAb) exista si la oameni normali si parte lor variabila devine antigen

    idiotipic. Mecanismul patogenetic in boala Graves-Basedow ar fi invers: anticorpii antiidiotipici

    care apar secundar sau pur si simplu echilibrul in cadrul retelei idiotip-antiidiotip se modifica,

    fapt ce poate fi corelat cu prima ipoteza, bazata pe diminuarea activitatii limfocitelor T

    supresoare.

    Toate ipotezele patogenice au drept factor comun prezenta anticorpilor TRAb de

    stimulare a functiei sau a cresterii tirocitelor in boala Graves-Basedow. Toate explica si efectul

    patogenic imunodepresor al metodelor terapeutice aplicate, respectiv al antitiroidienelor de

    sinteza, tiroidectomiei sau terapiei cu radioiod. In boala Graves-Basedow a fost demonstrata de

    catre Adams si Purves existenta in ser a unor anticorpi stimulatori tiroidieni anormali. Acestia

    sunt anticorpi din clasa IgG, care au efect similar TSH, dar mai lung, fapt evidentiat prin testul

    eliberarii iodului radioactiv 131I , ceea ce le-a atras denumirea de stimulatori tiroidieni cu actiune

    lunga (long-acting thyroid stimulatorsLATS).

    Descoperirea LATS si identificarea sa ca o imunoglobulina a stat la baza teoriei

    imunologice asupra originii bolii Basedow. In aceasta conceptie, afectiunea apare ca o dezordine

    autoimuna in care LATS este anticorpul aparut in relatie cu un antigen necunoscut, de origine

    tiroidiana sau extratiroidiana sau chiar fara un precursor antigenic. Se constata lipsa

    paralelismului dintre intensitatea tirotoxicozei si nivelul LATS. Stimulatorul nu a fost pus in

    evidenta in faza initiala a bolii,ci doar in timpul evolutiei ei si mai ales si mai ales dupa aplicarea

    unor masuri terapeutice.

    Este pus la indoiala faptul ca LATS este o adevarata imunoglobulina. Oftalmopatia si

    edemul pretibial depind nemijlocit de prezenta LATS in ser, alti cercetatori ignora acest punct de

    vedere, LATS fiind totusi stimulatorul cel mai bine cunoscut pentru moment. Stimulatorii

    activitatii tiroidiene din sangele bolnavilor cu boala Graves-Basedow sunt autoanticorpi din

    izotipul IgG, dirijati contra proteinei receptorului TSH de pe membrana tirocitului. Denumiti

    anticorpi contra receptorului TSH (anti-TSH receptor antibody- TRAb), aceste imunoglobuline

    sunt singurii autoanticorpi cu efect stimulator cunoscuti in clinica umana si se deosebesc astfel in

    mod esential si functional de anticorpii antitiroidieni responsabili de tiroidite.In patologie se mai

    cunosc cateva boli mediate patogenic de anticorpi-antireceptor, cum ar fi miastenia gravis,

    diabetul rezistent la insulina, rinita si astmul alergic, anemia pernicioasa si unele forme de

    insuficienta renala, insa in toate aceste cazuri anticorpii antireceptor sunt inhibitori, desi au

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    10/24

    antigenul pe receptorii respectivi. Ulterior s-a dovedit ca anticorpii TRAb sunt heterogeni ca

    functii, putand fi stimulatori ai tirocitului, pe linia sintezei hormonilor tiroidieni sau a cresterii

    celulare, dar exista si TRAb inhibitori, nu numai ai legaturii TSH de receptor dar si ai functiei

    tirocitului asupra caruia actioneaza. Aceasta heterogenitate a functiilor corespunde probabil la o

    heterogenitate structurala, existand mai multe variante chimice diferite de anticorpi TRAb. In

    plus, stimularea cresterii tirocitului se realizeaza si prin imunoglobuline care par a actiona pe un

    receptor diferit de receptorul TSH. Prezenta anticorpilor stimulatori TRAb in circulatia sangvina

    nu mai este considerata patognomonica pentru boala Graves-Basedow, deoarece prezenta lor la

    oamenii sanatosi se poate explica pe baza existentei retelei de anticorpi idiotip-antiidiotip, iar

    actiunea lor asupra tiroidei umane nu are specificitate de specie, avand efect stimulator si asupra

    tiroidei de animale, la care nu apare si nu s-a putut provoca boala Graves-Basedow.

    Desfasurarea procesului autoimun in boala Graves-Basedow se realizeaza in 6 etape

    fundamentale:

    a) Intalnirea intre antigen (prezentat de macrofag sau alta celula accesorie) si limfocitul

    reactiv. In boala Graves-Basedow antigenul nu se cunoaste. Se discuta posibilitatea de a exista

    unul sau mai multi epitopi in receptorul pentru TSH de pe membrana tirocitului si de a fi

    asemanatori cu antigenele din unele bacterii. Posibilitatea ca un epitop din tirocit sa devina activ

    in urma unui atac viral nu este exclusa, insa nu s-a putut demonstra alterarea antigenului self in

    non-self ci numai crearea conditiilor pentru recunoasterea lui. In orice caz epitopul tirocitului

    implicat nu este recunoscut de limfocitele imunocompetente decat in prezenta monocitelor ale

    caror interleukine vor potenta procesul.

    In boala Graves- Basedow se pot manifesta si alte antigene de suprafata tiroidiene,

    nespecifice, comune bolilor autoimune tiroidiene, respectiv antigenele tiroglobulinei, antigene

    microsomale, antigenele receptorilor de stimulare a cresterii celulare, antigene ale receptorilor T3

    si T4, ale receptorilor adrenergici si ale receptorilor complementului, care direct sau prin reactii

    imune proprii pot modula efectul receptorului TSH in boala Graves-Basedow. De curand in serul

    bolnavilor cu boala Graves-Basedow netratata s-au pus in evidenta si anticorpi anti-AND.

    b) Recunoasterea epitoplului de catre anticorpii formati in etapa preantigenica si de

    receptorii limfocitelor T helper sau de receptorii limfocitelor T supresoare diversificate in etapa

    preantigenica are drept particularitate in boala Graves-Basedow favorizarea recunoasterii de catre

    factorul genetic,exprimat prin asocierea bolii cu antigenele HLA.

    c) Activarea limfocitelor necesita o interactiune intre antigenul non-self absorbit pe

    suprafata unei celule accesorii, care are elementul de restrictie corespunzator din clasa a II-a de

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    11/24

    histocompatibilitate umana majora, si celula T helper cu receptorii specifici corespunzatori.Celula

    accesorie va secreta interleukina 1, care grabeste activarea si cresterea celulei T helper, care se

    divide si formeaza o clona, secretand in acelasi timp diversi factori umorali, de exemplu

    interleukina 2, care stimuleaza celula accesorie, celulele T helper deja implicate in reactia imuna

    dar si limfocitele B, care se leaga initial de epitopul prezentat de celula accesorie, in prezenta

    limfocitului T helper, formand un complex celular de limfocite T si B strans aderente. Acest

    complex celular permite actiunea factorilor de stimulare emisi de celulele T catre B, care se divid

    si se diferentiaza in celule B activate, care incep sa fabrice anticorpii specifici TRAb si exprima

    pe suprafata antigene din clasa a II-a HLA. Celulele T helper predomina in boala Graves, in timp

    ce functia celulelor T supresoare diminua, ca si activitatea celulelor natural killer infiltrate in

    tiroida bazedovienilor, ceea ce favorizeaza productia de anticorpi de catre celulele B. Aceste

    complexe clonate de limfocite T si B sensibilizate specific antitiroidian se afla in boala Graves-

    Basedow in majoritate in glanda tiroida , dar si in ganglionii limfatici adiacenti si maduva osoasa.

    d)In faza de amplificare a mesajului imun, celulele T helper activate secreta numerosi

    factori, in primul rand interleukine 2, factori care stimuleaza clona hematopoietica din maduva

    osoasa, monocite, neutrofile, eozinofile, mastocite. Interleukina 2 creste activitatea limfocitelor T

    citotoxice si induce capacitatea limfocitelor T de a secreta interferon, care stimuleaza limfocitele

    B, macrofagele dar si tirocitele, in sensul exprimarii aberante a elementelor de restrictie HLA pe

    membrana celulelor tiroidiene. Astfel tirocitele vor deveni capabile sa prezinte antigenul direct

    limfocitelor T helper intratiroidiene in vivo, proces care necesita si prezenta monocitelor, ceea ce

    autointretine si amplifica procesul imun. Dupa activarea celulelor T sau B, o proportie din clonele

    celulare revin la spectul de limfocite mici, in stadiul G0 al ciclului de crestere, si reintra in

    circulatia limfatica sau sangvina, ca niste celule cu memorie imunitara, care patruleaza in

    tesutul tiroidian, ganglionii limfatici si sange timp de mai multe luni, reactivand procesul imun

    daca un factor de mediu il solicita.De asemenea autoanticorpii TRAb persista in circulatie luni de

    zile. Aceste imunoglobuline au si efecte indirecte asupra tirocitului, de eliberare a unor antigene

    sechestrate.

    e)Discriminarea self-ului de non-self, a antigenelor proprii de cele straine, este etapa

    procesului imun care declanseaza sau nu boala autoimuna. Se stie ca majoritatea indivizilor

    produc autoanticorpi contra unor constituente celulare, de exemplu anticorpii contra AND sunt

    frecventi la multe persoane normale, inclusiv anticorpii antireceptor TSH apar si la persoanele

    normale care nu fac boala Graves-Basedow. Explicatia consta in toleranta imunologica,care poate

    fi intrinseca sau dobandita in mod activ.Actualmente se stie ca limfocitele capabile sa reactioneze

    cu self-ul nu dispar. In reprimarea lor un rol important il au limfocitele T supresoare. Celulele T

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    12/24

    supresoare, prin mecanisme inca putin studiate, antagonizeaza limfocitele T helper si suprima

    direct activarea limfocitelor B, diminuand productia de anticorpi. Ruperea tolerantei imune in

    boala Graves-Basedow pare asociata, ca prim eveniment cu diminuarea numarului si activitatii

    limfocitelor T supresoare cu specificitate de organ pentru tiroida. Acest defect al celulelor T

    supresoare ar exprima un defect genetic al tolerantei imunologice,care poate fi agravat de factori

    de mediu. Scaderea activitatii celulelor T supresoare ca si a celulelor T citotoxice din tiroida

    bazedovienilor permite celulelor T helper sa activeze limfocitele B, care produc in avalanse

    autoanticorpi antireceptori TSH (TRAb) cu rol stimulator al sintezei hormonilor tiroidieni (TSI),

    dar si de inhibare a activarii receptorului TSH (TBII) si anticorpi contra unui receptor aparent

    independent al cresterii tirocitului (TGI). Raportul intre anticorpii TRAb stimulatori si inhibitori

    poate grabi aparitia tirotoxicozei la preponderenta primilor sau sa o intarzie daca TRAb inhibitori

    sunt majoritari. Imunoglobulinele TGI vor stimula proliferarea tirocitelor si aparitia gusii.

    f)Reglarea raspunsului imun are mai multe aspecte care concura la inducerea bolii

    autoimune Graves-Basedow prin ruperea tolerantei imunologice sau la prevenirea ei printr-o

    toleranta crescuta. In general expuneri repetate la cantitati mari de antigene induc toleranta

    imunologica, intai a limfocitelor T si apoi a limfocitelor B. Intr-un organism normal reteaua

    imunonologica idiotip-antiidiotip asigura echilibrul si toleranta imunologica, cheie in prezenta

    auto-anticorpilor sau a unor limfocite B si T activate specific. Defectul celulelor T supresoare este

    o cheie de declansare a bolii Graves-Basedow si a aparitei autoanticorpilor TRAb stimulatori.

    Dezechilibrul retelei imunitare intre idiotip si antiidiotip poate fi o cauza a bolii Graves-Basedow.

    Acest sistem fin de control este cel mai controversat. Fiecare receptor de pe anticorpi si limfocite,

    din regiunea variabila este, la randul lui, antigen epitop. Antigenele pot induce reactii imunitare

    sau toleranta. Inducerea imunitatii va determina aparitia anticorpilor antiidiotipici si a celulelor T

    citotoxice antiidiotipice. Inducerea tolerantei va activa o populatie de celule T supresor anti-

    idiotip. Generarea bolii Graves-Basedow prin acest mecanism este in studiu.

    Consecinta finala a mecanismelor patogenetice autoimune din boala Graves-Basedow

    este stimularea biosintezei hormonilor tiroidieni si a cresterii tirocitului de catre factori umorali,

    imunoglobuline TRAb. Producerea acestor imunoglobuline impune participarea imunitatii

    celulare a limfocitelor B si T.

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    13/24

    5. Histopatologia glandei tiroide in boala Graves

    Se considera boala Basedow ca triada hipertiroidism, tiromegalie difuza si oftalmopatie

    (exoftalmie) imuna infiltrativa. Ca semn caracteristic se poate asocia dermopatia.

    Tiromegalia este prezenta in 80% din cazuri. In aceste cazuri, tiroida este vizibila si datorita

    scaderii in greutate, a subtierii regiunii gatului. Ea poate fi mica (circa 20g), dar, uzual, ajunge la

    40-80 g si chiar mai mare. Hipertrofia tiroidei este globala, usor asimetrica, lobul drept fiind mai

    proeminent. Are dimensiune medie, este bogat vascularizata si exercita o presiune moderata

    asupra formatiunilor anatomice vecine. Intensitatea acesteia este evidentiata la nivelul carotidei,

    printr-un freamat si un suflu sistolic sincron. Aspectul palpator este caracteristic: ferma, difuza,

    cu tril, freamat.Aceste caractere tradeaza o mare vascularizatiei a tiroidei (macroscopic fiind rosie

    si stralucitoare). Lipsa tiromegalei este caracteristica varstnicilor.

    Hipertrofia tiroidei

    O descriere convenabila a glandei tiroide in boala Graves, in timpul perioadei de

    tirotoxicoza activa, este data de termenul de gusa toxica difuza, care denota faptul ca glanda este

    marita si afectata uniform.Gusile toxice difuze variaza in consistenta de la mai moale fata de

    normal pana la frema si gumoasa. Suprafata externa este, de obicei, neteda, dar poate fi uneori

    lobulara iar rareori fiind puternic nodulara in stadiile timpurii ale bolii, inainte de tratament. Pe

    sectiune se remarca un aspect uscat total diferit de luciul bogatiei de coloid din alte gusi.

    Microscopic, foliculii tiroidieni sunt mici, cu un epiteliu columnar hiperplazic, avand putin coloid

    ce prezinta vacuolizari marginale. Nucleii sunt veziculari, situati bazal, expunand mitoze.

    Citoplasma este plina cu vacuole, apar si celule bi- si multinucleate. Adesea apar proliferari

    papilare ale epiteliului hiperplazic marcate cu proiectii dantelate intrafoliculare. Vascularizatia

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    14/24

    glandei este intensificata si se pot observa infiltrate limfo-plasmocitare de diferite grade.Aceste

    celule agrega formand foliculi limfoizi cu centrii germinativi proeminenti. Frecvent se gasesc

    microfoliculi cu coloid putin si lumenul ocupat de epiteliul proliferat. Hiperplazia limfoida

    intratiroidiana se poate asocia cu o reactie proliferativa generalizata in ganglionii limfatici

    carotidieni, amigdale, timus, splina. Uneori, datorita hiperplaziei limfoide care ocupa teritorii

    intinse, se impune diagnosticul diferential cu o tiroidita limfocitara.

    Tiroida crescuta in volum

    Punctia prin aspiratie cu ac subtire scoate, de obicei,un aspirat sangvinolent din cauza

    vascularizarii intense a glandei tiroide. Tirocitele care se pot studia releva prezenta unor nuclei

    rotunzi, mariti in volum, cu citoplasma abundenta, fin granulara si cu tendinta la bazofilie.

    Uneori, pe frotiu, pot aparea si rare limfocite, revelatoare ale unor infiltrate limfocitare.

    Histologic, foliculii tiroidieni sunt de marimi diferite, cu epiteliul folicular hipertrofiat si cu

    coloid mai palid, cu vacuole marginale, sugerand aspectul de mancat de molii. Acestea

    corespund la un artefact, cu totul semnificativ, insa, datorat fixatorilor aposi.

    In amprente, tirocitele sunt dispuse in placarde relativ intinse, prezentand discreta

    anizocariocitocromie.Uneori se observa foliculi abia schitati sau dispozitie in rozeta a tirocitelor.

    Cromatina apare fie ca o retea fina, fie in depozite ceva mai grosiere. Unii nuclei au centru ceva

    mai clar. Citoplasma , de culoare albastra palid, prezinta un contur distinct.

    La pacientii cu oftalmopatie infiltrativa volumul componentelor orbital este crescut,

    deoarece se produce o marire a tesutului conjunctiv retrobulbar si in masa muschilor extraoculari.

    Unele tumefieri de tesut conjunctiv se datoreaza edemului rezultat in urma acumularii in cantitate

    crescuta de acid hialuronic, care este hidrofil. Muschii extraoculari sunt umflati iar fibrele

    prezinta pierderea striatiilor, fragmentare si infiltrat limfocitar. Glandele lacrimale pot fi si ele

    implicate. Se constata la acest nivel hipersecretiei, facand ochii sa fie sclipitori, luciosi,

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    15/24

    determinand clipitul rar (semnul Stellwag) sau, din contra, clipitul des.Intr-un ultim stadiu se

    poate produce fibrozarea tesuturilor.

    In dermopatia infiltrativa continutul de acid hialuronic in derma este crescut rezultand

    edemul, fibrele de colagen sunt separate si fragmentate, bexistand si la acest nivel infiltrat

    limfocitar.

    6. Fiziopatologia oftalmopatiei tiroidiene autoimune si

    a dermopatiei din boala Graves-Basedow

    Exoftalmia infiltrativa clinic manifesta apare la circa 50% dintre pacient cu boala Graves-

    Basedow,semne mai discrete ale oftalmopatiei autoimune apar mai frecvent si trebuie diferentiate

    de semnele activarii sistemului simpatic,care sunt datorate excesului de hormoni tiroidieni

    circulanti,deci,unui mecanism diferit.Explorarile paraclinice au pus in evidenta leziunile

    anatomopatologice,in special hipertrofia muschilor extraoculari, la aproape toate cazurile cu boala

    Graves-Basedow.Exoftalmia poate sa preceada sau sa urmeze debutului tirotoxicozei;prezenta ei

    in conditii de eutiroidie se poate unor cauze non-endocrine ale exoftalmiei bilaterale,sau poate

    indica o asociere de boli autoimune tirodiene cu dublu mecanism: de stimulare a tirocitelor si de

    distrugere a lor.Exoftalmia edematoasa progresiva(maligna) apare la 2-3% din cei cu boala

    Graves-Basedow si este mai frecventa la sexul masculin.

    Substratul anatomopatologic al oftalmopatiei tiroidiene autoimune este in primul rand

    leziunea de tip inflamator a muschilor extraoculari.Muschiul se edematiaza si se fibrozeaza,ca

    urmare se hipertrofiaza si se deformeaza,comprima continutul cavitati orbitare,obstrueaza

    drenajul venos. Fibrele musculare sunt normale la microscopul optic si pe baza datelor obtinute

    prin EMG nu prezinta miopatie.Dar,pe masura fibrozarii si a compresiei intraorbitare,determina

    restrictia miscarilor oculare. Muschii orbitari extraoculari au numeroase particularitati fata de

    muschii scheletici ceea ce explica afectarea lor particulara in boala Graves-Basedow,alaturi de

    legaturile limfatice directe intre glanda tiroida si orbita. De regula muschii extraoculari sunt

    afectati asimetric,mai frecvent dreptii inferior si mediali,mai rar si mai putin grav dreptii

    superior,lateral si muschii oblici.De multe ori muschii dintr-o orbita sunt mai afectati decat cei

    din partea opusa si apar semne oculare unilaterale care impun diagnostic diferential cu leziunile

    locale. Glandele lacrimale, de asemenea ,sunt infiltrate cu limfocite.Neuropatia optica este

    secundara compresiunii de catre muschii hipertrofiati la varful orbitei,si poate fi corectata

    chirurgical.Inflamatia este responsabila de injectarea dureroasa a conjuntivei.Congestia vasculara

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    16/24

    produce edem orbital si periorbital.Retractia palpebrala si largirea fantei palpebrale,considerate de

    unii autori caracteristice oftalmopatiei Graves,mai ales daca sunt bilaterale,au fost explicate de

    altii prin hipersimpaticotonie prezenta in orice tirotoxicoza,chiar daca nu are mecanism

    patogenetic autoimun.Aceste date de fiziopatologie a oftalmopatiei Graves au drept mecanism

    patogenetic al infiltratiei limfoplasmocitare musculare orbitare un mecanism autoimun.Antigenul

    responsabil nu este identificat,dar este de origine musculara.Mecanismul imun implica

    autoanticorpi circulanti dirijati contra antigenului muscular de membrana si fenomene de

    imunitate celulara,cu limfocite T citotoxice care ataca fibrele musculare si fibroblastii orbitali in

    prezenta unor autoanticorpi si a interferonilor (.Rolul complexelor tiroglobina-antitiroglobina

    care se leaga de membrana muschilor extraoculari este de asemenea in studiu,mai ales ca o

    circulatie limfatica directa leaga orbita de glanda tiroida,permitand circulatia imunocitelor si a

    tiroglobulinei eliberata din tirocite sub actiunea TRAb.

    In orice caz mecanismul autoimun al exoftalmiei Graves,desi este asociat tirotoxicozei

    Graves nu depinde de aceiasi anticorpi si gradul exoftalmiei nu este corelat cu titrul TRAb sau

    TGI.Par a fi doua mecanisme autoimune diferite,asociate,dar interdependente. Dermopatia se

    caracterizeaza prin mixedem localizat sau prin mixedem circumscris pretibial,ce apare la circa

    5-10% din bolnavii cu boala Graves-Basedow.Poate preceda hipertiroidismul,adesea este

    contemporan cu el si cel mai frecvent apare dupa un tratament radical al bolii,semnificand la 2/3

    din cazuri aspect de hipotiroidism. Din punct de vedere clinic,este de obicei bilaterala,debuteaza

    printr-o pla-ca sau noduli,pentru ca in final sa se constituie o infiltratie dermo-epidermica,care

    este localizata la jumatatea inferioara a gambelor,pretibial.Zona bolnava este bine delimitata de

    zonele sanatoase,este tumefiata si impastata,iar pielea are aspect decoaja de portocala.Este

    hiperpigmentata si pruriginoasa.La palpare,tegumentele sunt ingrosate,dure,nu lasa godeu si se

    mobilizeaza fata de planurile profunde.

    Majoritatea autorilor considera mixedemul pretibial ca boala cu patogenie (auto)imuna.In

    boala Graves-Basedow,prezenta factorilor LATS sau TSI este mult mai frecventa decat asocierea

    bolii cu mixedemul pretibial circum-scris,ceea ce demonstreaza incertitudine in patogenie

    (Milcu,1992).

    Asocieri imune in boala Graves-Basedow

    In cadrul tulburarilor imune (autoimune),boala Graves-Basedow a fost considerata ca

    tulburare organ-specifica.Modalitatile de reglare din cadrul sistemului imun,precum si numeroase

    asocieri care sunt citate in bolile imune sugereaza,fapt valabil si pentru boala Graves-Basedow,ca

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    17/24

    spectrul de afectare este mai intins,ca exista asocieri care sunt generate de tendinta de

    reechilibrare a unor clone de idiotipuri si antiidiotipuri initial disturbate.In acest sens trebuie

    privite asocierile din boala Graves-Basedow.Asocierea hipertiroidism,metaplazie mieloida cu

    mieloscleroza,displazie fibroasa si pubertate precoce a fost descrisa ca sindrom Mc Cune-

    Albright-Sternberg,fara a se cunoaste cauza.Modificarile imune sugereaza incadrarea in boala

    Graves-Basedow.Modificarile de pubertate sugereaza incadrarea in hiperfunctia hipofizei.

    Asocierea bolii Graves-Basedow cu boala Addison este destul de rara si,atunci cand apare ea este

    expresia unei poliendocrinopatii (auto)imune.Insuficienta corticosuprarenala se instaleaza de

    obicei in timpul,dar mai ales la sfarsitul evolutiei bolii Basedow.Hipertiroidismul este considerat

    ca un stres metabolic continuu,care poate duce la epuizarea functiei corticosuprarenalei. Daca

    evolutia bolii Addison continua si dupa ameliorarea hipertiroi dismului,se confirma etiologia

    (auto)imuna a acesteia,deoarece,la majoritatea bolnavilor,originea tuberculoasa nu se confirma.

    Boala Graves-Basedow cu boala Biermer este o asociere autoimuna rara.De retinut ca prezenta

    autoanticorpilor antimucoasa gastrica a fost adesea evidentiata ,si la un titru ridicat,in boala

    Basedow. Boala Graves-Basedow si diabetul zaharat este o asociere mult mai frecventa.Se

    considera ca in boala Graves-Basedow si diabetul de tipul I exista o etiopatogenie autoimuna

    comuna. Aparitia simulta a acestor doua boli este rara;de obicei boala Graves-Basedow precede

    diabetul.Sunt putine studii pana la ora actuala care s-au ocupat de explorarea combinata a

    anticorpilor antitiroidieni si antipancreatici. Relatia cu boala Hashimoto se pare ca nu este decat o

    asociere a doua boli autoimune,insa raportul dintre ele devine uneori foarte strans.Un puseu de

    hipertiroidism tranzitoriu este bine cunoscut in debutul bolii Hashimoto,cand ea imbraca forma

    subacuta.Absenta semnelor oculare permit excluderea bolii Graves-Basedow,iar explorarea

    autoanticorpilor antitiroglobulina

    si antimicrosomali care sunt crescuti in aceasta faza a bolii Hashimoto,poate elucida

    diagnosticul.

    Evolutia naturala a bolii Graves-Basedow

    Evolutia componentei tirotoxice a bolii Graves netratata este variabila si adesea

    dubioasa.La unii pacienti,componenta este persistenta,desi poate varia in severitate,la altii poate fi

    ciclica,expunand exacerbatii ale variatiilor in frecventa ,intensitate si durata.Aceasta trasatura

    ciclica are legatura importanta cu tratamentul tulburarii(Dumitrache,1997).

    Oftalmopatia bolii Graves poate sau nu sa apara impreuna cu componenta tirotoxica.O

    mica proportie din pacientii cu boala Graves-Basedow eutiroidiana prezinta anormalitati

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    18/24

    tiroidiene,concluzie extrasa din rezultatul testelor pentru supresibilitatea tiroidiana la LATSp sau

    raspunsul la TRH exogen.Altii manifesta nesupresibilitate si subnormalitate tiroidiana sau

    raspunsuri ridicate la TRH exogen.Unii devin hipotiroidieni in cativa ani de la observatia

    intiala,altii devin hipertiroidieni,dar altii raman eutiroidieni dar prezinta raspunsuri alterate la T3

    sau TRH exogen.La multi s-au evidentiat tiroidite cronice.Elementul important in cadrul acestor

    cercetari este faptul ca cei mai multi pacienti cu boala Graves eutiroidieni manifesta fie cateva

    anormalitati in controlul tiroreglator fie autoimunitate tiroidiana sau ambele.Aceste constatari

    sunt importante in stabilirea unui diagnostic pozitiv al bolilor oculare legate de tiroida. Aparitia

    bolii Graves-Basedow trebuie corelata cu stadiul socio-economic al populatiei respective.Starea

    socio-economica poate influenta supravietuirea si mortalitatea prin facilitarea sau nefacilitarea

    accesului la tratament (Milcu,1992).

    Trasaturi clinice ale bolii Graves-Basedow

    In cateva cazuri,boala Graves-Basedow se poate dezvolta in doar cateva luni sau ani dar

    mai mult poate avea loc o invazie brusca in cateva zile.Simptomele sunt adesea nespecifice si

    sunt cateodata dificil de a se diferentia de cele ale pacientilor cu tulburari emotionale

    functionale.Nervozitatea, oboseala si insomnia sunt frecvent raportate dar ele sunt nespecifice.

    Sistemul cardiovascular.Modificarile cardiovasculare sunt predominante in boala Graves iar

    pacientii netratati sufera de boli cardiace sau mor din cauza acestora.Boala Graves este un

    exemplu clasic al frecventei cardiace crescute.Frecventa cardiaca este seminificativ mai mare

    decat trebuie sa ne asteptam pe baza consumului de oxigen crescut al tesuturilor periferice.

    Presiunea sangelui diastolic este scazuta,in timp ce presiunea sangelui sistolic poate creste in

    special la pacientii batrani.Starea cardiovasculara hiperdinamica cauzeaza palpitatii la

    pacienti,mai ales dupa exercitii fizice. Electrocardiograma arata aritmia mentinuta si de asemenea

    cateva modificari nespecifice in segmentul ST.In aprox. 50% din cazuri,autopsia dezvaluie

    modificari miocardice cum ar fi hipertrofia,edemul,necroza localizata,fibroza si, cateodata,

    infiltratele limfocitare.

    Sistemul respirator.Pacientii hipertiroidieni se plang adesea de dispnee in efort chiar si

    cand acestia nu sufera de boli cardiace sau alte boli respiratorii.

    Cea mai buna explicatie folosita pentru dispnee este ca aceasta este cauzata de

    slabiciunea muschilor respiratori datorita miopatiei tirotoxice.Aceste modificari sunt reversibile

    dupa tratament. Sistemul neuromuscular.Boala Graves-Basedow are efecte profunde asupra

    sistemului nervos central sau autonom,cauzand iritabilitate crescuta,

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    19/24

    nervozitate,insomnie,tremur,transpiratie crescuta si multe alte semne sau simptome care sunt

    adesea prezente la pacientii ci instabilite emotionala.Reflexele tendinoase sunt rapide si relaxarea

    este prompta.In forma sa extrema, tirotoxicozele conduc la encefalopatie generalizata,disfunctia

    cerebrala fiind uneori prezenta.Aceasta este reversibila dupa tratament.Slabiciunea musculara este

    deseori intalnita in boala Graves-Basedow,ea fiind dezvaluita numai prin examinare atenta.S-a

    constatat faptul ca semnele musculare ale hipertiroidismului se aseamana cu cele ale miasteniei

    gravis.Baza exacta biochimica a unei disfunctii musculare nu este cunoscuta.Pacientii cu boala

    Graves excreta insa cantitati ridicate de creatina in sange.Aceste modificari aparute pot fi legate

    de tulburari in respiratia mitocondriala dar examinarea atenta a mitocondriilor de la pacientii cu

    miopatie tirotoxica nu a adus argumente pozitive ca sa sprijine aceasta presupunere. In boala

    Graves-Basedow muschii pot fi edematiati.Spatiul intercelular este plin cu celule grase si

    infiltrate limfocitare.Fibrele musculare sunt atro-fice,nucleii sunt mariti.Sectiunile transversale

    arata incluziuni intracelulare semilunare ale mucopolizaharidelor.

    Miastenia gravis poate coexista cu tirotoxicozele si asocierea este mult mai frecventa

    decat poate fi atribuita la intamplare.Pacientii cu miastenia gravis dezvolta hipertiroidismul foarte

    frecvent,in timp ce pacientii hipertiroidieni devin miastenici foarte rar.

    Osteoporoza este mai frecventa la pacientii batrani.La pacientii tineri tratamentul

    tirotoxicozei imbunatateste demineralizarea osoasa,dar la pacientii batrani modificarile persista

    fiind observate la acestia fracturi de oase. Excretia calciului si fosforului prin scaun si urina este

    crescuta in boala Graves.Calciul si fosfatii din ser se mentin de obicei in limite normale iar

    hipercalcemia moderata nu este exclusa in acest caz.Dupa tiroidectomie calciul seric scade adesea

    pana la niveluri hipocalcemice.O explicatie plauzibila este ca glandele paratiroide au fost

    indepartate sau despartite inadecvat de glanda tiroida in timpul interventiei chirurgicale.Totusi s-a

    constatatca cea mai frecventa cauza a hipocalcemiei temporare posttiroidectomie este preluarea

    intensa de calciu de catre oasele cu depletie de calciu (Labhart,1974).

    In functia sa de organ termoreglator,pielea disipa la exterior caldura produsa in

    hipertiroidism,un proces care explica mai multe semne dermale .Transpiratia poate deveni

    excesiva chiar si dupa un efort moderat,semnele sunt foarte evidente la nivelul palmelor.Pielea se

    simte la palpare calda si umeda.Mainile reci exclud diagnosticul de boala Graves-Basedow.Pot fi

    observate cateodata pete de eritem pe fata si pe trunchi.Hiperpigmentatia este uneori o trasatura

    proeminenta in boala Graves-Basedow(semnul Jellinek)(Dumitrache,1998).Caderea parului este

    un semn frecvent ce poate duce uneori la alopecie.Se observa de asemenea o caruntire prematura

    a parului.La cativa pacienti se constata separarea capatului distal al unghiilor de patul de

    dedesubt. Frecventa miscarilor intestinale este crescuta la cea mai mare parte din pacientii cu

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    20/24

    boala Graves si doar o treime prezinta diaree.Cauza este reprezentata de intensificarea

    peristaltismului intestinal.Daca diarea este severa,steatorea poate fi prezenta.Aceasta dispare dupa

    tratamentul bolii Graves-Basedow.Anticorpii fata de celulele parietale gastrice si fata de factorul

    intrinsec sunt cel putin frecventi,iar anemia pernicioasa se poate produce la aprox. 2% din cazuri.

    Functia ficatului este numai usor afectata in cele mai multe cazuri de tiro-toxicoze.In cazuri

    exceptionale apare icterul cu dezvoltarea hiperbilirubinemiei neconjugate.Aceasta se datoreaza

    unei tulburari concomitente a transportului bilirubinei sau conjugarii,care se manifesta odata cu

    turnover-ul eritrocitar crescut din tirotoxicoze.Colesterolul seric este adesea scazut in

    hipertiroidism.S-au gasit trigliceride plasmatice in cantitate mare care se poate atribui sintezei lor

    crescute.

    Interesant este faptul ca unele anormalitati ale trigliceridelor nu revin la normal dupa

    tratamentul bolii Graves-Basedow.Efectele hormonilor tiroidieni asupra metabolismului glucozei

    sunt complexe si incomplet intelese.Pe de o parte hormonii par sa intensifice consumul periferic

    al glucozei si pe de alta parte ei stimuleaza gluconeogeneza.Anemia usoara este frecvent intalnita

    in hipertiroidism,pacientii anemici prezentand o incorporare scazuta a fierului in celulele

    rosii.Limfocitoza este adesea prezenta in sangele periferic si in ganglionii limfatici cervicali fiind

    intensificata la aceste niveluri.In unele cazuri,ganglionii mariti se pot transforma in adevarate

    limfoame.Splina este palpabila la o treime din cazuri iar timusul este adesea marit. Poliuria

    moderata este cauzata probabil de filtrarea glomerulara crescuta datorata hipercirculatiei

    renale.Raspunsul la vasopresina este normal,dar apare o usoara alterare a mecanismului de

    concentrare al urinei probabil din cauza concentratiei scazute a sodiului in Medulara.Reabsorbtia

    tubulara maxima a glucozei este intensificata.Daca hipercalcemia este prezenta,se poate produce

    alterarea reversibila a functiei renale si cateodata poate fi observata si acidoza(Labhart,1974).

    Tratamentul si consecintele terapeutice ale bolii

    Graves-Basedow

    Trei forme de baza tratamentului sunt utilizate:drogurile antitiroidiene, tiroidectomia

    partiala,radioiodul.Toate trei reduc efectiv productia de hormoni tiroidieni.

    Drogurile antitiroidiene

    Drogurile tionamidice sunt cel mai frecvent folosite.Ele reprezinta toti derivatii

    tioureei,care este ea insasi un drog antitiroidian slab.Trei preparate au fost recent descrise:

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    21/24

    propiltiouracilul,carbimazol si metimazol. Drogurile tionamdice inhiba incorporarea iodurii in

    componentele organice ale tiroglobulinei,ele interfera cu formarea reziduurilor mono- si diiodoti-

    rozil.Drogurile sunt agenti reducatori si pot actiona simplu prin reducerea iodului intermediar

    oxidat (I2 sau I+ ) la fel de repede cum este adus in aceasta forma de peroxidaza. Propiltiouracilul

    inhiba deiodarea periferica a tiroxinei printr-un efect

    extratiroidal la sobolan.Daca acest efect se produce si la om,nu se stie inca.Au fost

    confirmate foarte recent aceste cercetari,adaugandu-se argumentul blocarii de catre propiltiouracil

    a conversiei periferice a tiroxinei in triiodotironina. Metimazolul administrat oral este rapid

    absorbit si atinge nivelul maxim in plasma la 30 min.Drogul este acumulat in tiroida si glandele

    suprarenale. Carbimazolul este rapid convertit in metimazol si acumulat in aceasta forma in

    glanda tiroida(Milcu,1968).

    Efectul cel mai studiat dupa metimazol este atat asupra imunitatii umorale cat si celulare:

    nivelul sangvin al autoanticorpilor TRAb ca si al anticorpilor antimicrosomali scade si de

    asemenea scade infiltratia tiroidiana cu limfocite(dupa antitiroidiene dar nu dupa propranolol) si

    numarul limfocitelor activate T helper si creste tranzitor numarul celulelor T supresoare activate

    in circulatie si din infiltratul tiroidian.Ultimele efecte ale metimazolului apar in vivo,dar nu si in

    vitro(Coculescu,1989).

    Hipersensibilitatea la drog este o contraindicatie absoluta a tratamentului.

    Contraindicatiile relative sunt gusile marite,revenirea dupa o administrare anterioara abundenta

    de droguri antitiroidiene si dupa tiroidectomie partiala.

    Pacientul semnaleaza unele imbunatatiri dupa o saptamana de tratament iar eutiroidismul

    este atins dupa 4-10 saptamani.Actiunea este scazuta deoarece drogurile tionamidice blocheaza

    biosinteza dar nu eliberarea hormonilor tiroidieni.Secretia hormonala poate continua pana cand

    stocurile de hormoni tiroidieni sunt epuizate.Drogurile tionamidice interfera cu legarea organica a

    iodurii si inhiba astfel captarea tiroidiana. Recidivarea ,din nefericire,este frecventa.Din 176

    pacienti tinuti sub supraveghere medicala timp de 2 pana la 26 ani, 45% prezinta o revenire a

    bolii,care apare in primul an dupa intreruperea tratamentului in cele mai multe cazuri.S-a

    constatat ca rata vindecarii permanente a fost mai mare cand urmatoarele trasaturi au fost

    prezentate:- gusa mica; - durata scurta a simptomelor; - reducerea in marime a gusii in timpul

    tratamentului cu droguri. Drogurile sunt gusogene la presoanele sanatoase deoarece ele interfera

    cu

    sinteza hormonilor tiroidieni.Secretia TSH este astfel crescuta iar TSH produce in schimb

    cresterea glandei tiroide.In tratamentul bolii Graves efectul gusogen este rareori o

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    22/24

    problema.Marirea glandei prin tratamentul cu droguri este un semn ca pacientul devine hipotiroid

    si doza trebuie sa fie redusa.

    Rashul pielii,pruritul,reactiile febrile urticariale,frigurile si granulopenia sunt observate

    ocazional.Agranulocitoza este o complicatie grava a tratamentului dar ea este foarte rar

    intalnita.Icterul colestatic a fost raportat in cateva cazuri izolate.Reactiile toxice usoare dispar

    uneori la doze reduse dar se produc la intreruperea tratamentului. Percloratul a fost utilizat in

    trecut in tratarea bolii Graves dar datorita incidentei crescute a reactiilor toxice nu mai este deloc

    folosit in tratamentul bolii Graves-Basedow.Se utilizeaza percloratul numai pentru diagnosticarea

    cazurilor suspectate de deficienta peroxidazei si in cazuri foarte rare de hi-persensibilitate la toate

    componentele tionamidei cand chirurgia si tratamen-

    tul cu radioiod nu sunt posibile.Dozele farmacologice ale iodurii imbunatatesc

    simptomele tirotoxicozei si reduc riscul tiroidectomiei partiale(Milcu,1963).Iodura are mai multe

    locuri de actiune: -inhiba formarea iodului organic din iodura;locul sau de actiune este acelasi cu

    cel al tionamidelor; -inhiba eliberarea hormonilor

    tiroidieni din stocul coloidal al hormonilor.Aceasta proprietate unica face din iodura drog

    antitiroidian cu cea mai rapida actiune echivalata, probabil, numai de litiu.Iodura,spre deosebire

    de tionamide,inhiba imediat secretia hormonilor tiroidieni in boala Graves.O consecinta a actiunii

    iodurii este reacumularea coloidului in glandele golite de coloid din boala Graves.Iodura se

    presupune ca reduce vascularizatia in glanda tiroida hiperfunctionala,facilitand prin aceasta

    interventia chirurgicala.

    Tiroidectomia partiala

    Pana la descoperirea drogurilor antitiroidiene,tiroidectomia partiala a fost singura forma

    de tratament,dar este o procedura foarte periculoasa cu o incidenta mare a crizelor tiroidiene

    postoperatorii si o mortalitate crescuta.Multi chirurgi prefera astfel sa indeparteze o mica parte

    din glanda de fiecare data pe parcursul a mai multor operatii sau sa limiteze operatia la ligaturarea

    arterelor tiroidiene.Aceasta conceptie a fost complet schimbata introducand iodul in tratamentul

    preoperator al bolii Graves. Cel mai important in tehnica operatorie este ca pacientul sa fie in

    stare eu-tiroidiana.Aceasta stare este de obicei obtinuta prin administrarea unui drog

    tionamidic(carbimazol sau metimazol).Terapia cu iod poate fi realizata in asociere cu

    tionamidele,avand astfel doua tinte intr-una: - accelerarea aparitiei eutiroidismului; - reducerea

    vascularizarii glandei,care se presupune ca asupra interventia operatorie(Labhart,1974).

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    23/24

    Tiroidectomia partiala inlatura odata cu tesutul tiroidian si masa principala de limfocite T

    activate antitiroidian,cuplate in complexe cu limfocitele B,care sunt principala sursa de

    autoanticorpi TRAb.Totodata tiroidectomia inlatura o parte din tirocitele activate,care exprima

    molecule HLA pe suprafata si sunt sursa de antigen pentru limfocitele

    sensibilizate,extratiroidiene din ganglionii limfatici si maduva osoasa,care patruleaza prin

    tiroida.Ca urmare,dupa tiroidectomia partiala concentratia anticorpilor TRAb scade

    progresiv,dupa o initiala crestere.Alti anticorpi antitiroidieni,cum ar fi cei antitiroglobulinici scad

    de asemenea. Incidenta hipotiroidismului postoperator pare a fi strans legata de greutatea tiroidei

    ramase.Multi pacienti devin hipotiroidieni in 4 luni dupa operatie.Poate exista o corelatie pozitiva

    intre prezenta anticorpilor tiroidieni in ser sau gradul de infiltrare limfocitara a glandei si

    producerea hipotiroidismului postoperator,dar aceasta ramane a fi demonstrata.

    Radioiodul

    Radioiodul poate fi administrat fie per os fie intravenos.In boala Graves 30-90%

    dinradioiod va fi rapid captat de catre glanda tiroida hiperfunctionala,in timp ce restul va fi

    excretat prin urina.Cel mai frecvent izotop al iodului este 131I ,care are timpul de injumatarire de

    8 zile.Exista insa mai multe contradictii in utilizarea radioiodului.Deoarece tiroida fetala

    acumuleaza iodul de la a treia luna de viata intrauterina,radioiodul nu trebuie nicioadata folosit in

    timpul sarcinii.Radioiodul este excretat in lapte si de aceea nu se administreaza mamei care

    alapteaza.

    Glanda tiroida pare sa fie foarte sensibila la efectul carcinogenetic al radiatiei in

    copilarie.Radioiodul nu trebuie de asemenea administrat pacientilor sub 25 ani(limita

    arbitrara).Contraindicatiile relative sunt gusile difuze mari si nodulare mari cu turnover rapid al

    radioiodului.

    S-au identificat mai multe riscuri potentiale in terapia cu radioiod:

    - efectul carcinogenic asupra tesutului tiroidian;

    - producerea leucemiei datorita iradierii oaselor inguste;

    - producerea mutatiilor recesive datorita iradierii gonadelor;

    - hipotiroidismul.

    Se poate spune ca primele trei riscuri listate anterior sunt neglijabile,in timp ce al

    patrulea,hipotiroidismul ramane o problema reala (Wilson,1992).

  • 7/28/2019 97376314 Boala Graves

    24/24

    Iodul radioactiv provoaca cresterea timp de circa 3 luni a titrului TRAb circulanti,ca si a

    unor complexe imune,care contin tiroglobulina-0antitiroglo-bulina,anticorpi TRAb,anticorpi

    antiidiotipici TRAb,mai ales la doze de iradiere mai mari,urmate de o scadere progresiva pana la

    normal timp de 2 ani.Explicatia cea mai probabila este diminuarea celulelor T supresoare mai

    radiosensibile,ceea ce avantajeaza initial activitatea celulelor T helper,care vor fi distruse mai

    tarziu de iradiere(Coculescu,1989).

    Riscul genetic in populatie indus de radioiod este doar de o mica fractiune care se poate

    produce si prin radiatii provenite din surse naturale,rata mutatiilor la descendentii pacientilor

    tratati cu radioiod este cu putin mai mare decat la pacientii netratati.

    Agentii antiadrenergici

    Tinta primara in tratamentul bolii Graves-Basedow este reducerea secretiei hormonilor

    tiroidieni. Drogurile cel mai frecvent folosite sunt agentul simpatolitic guanetidina,agentul

    ( blocant propranololul si agentul ( blocant fentolamina sau o combinatie a acestora.Agentii

    ( blocanti imbunatatesc mai multe semne si sim-ptome ale hipertiroidismului,cum ar fi

    palpitatiile,nervozitatea,tahicardia,tremurul si transpiratia. Propranololul ,in particular,nu

    afecteaza captarea radioiodului,astfel ca el poate fi administrat in asociere cu acesta. In

    concluzie,boala Graves-Basedow este o tiropatie autoimuna cu un factor genetic predispozant,in

    care pe fondul unui deficit genetic al supravegherii imune,se produce un deficit al limfocitelor T

    supresoare cu specificitate de organ tiroidian,o rupere a tolerantei imune,cu participarea posibila a

    retelei idiotip-antiidiotip imun si aparitia anticorpilor antireceptor tiroidian pentru TSH(TRAb) si

    a anticorpilor antireceptor pentru cresterea tirocitului (TGI).TRAb,prin molecule

    distincte,stimuleaza productia de hormoni tiroidieni,sau inhiba efectul TSH asupra tirocitului,ca

    rezultat final aparand tirotoxicoza clinic manifesta,daca anticorpii TRAb stimulatori predomina

    asupra celor inhibitori.Daca coexista anticorpi stimulatori TGI acestia determina cresterea

    gusii.Semnele clinice de tirotoxicoza nu sunt produse de imunoglobuline ci de hormonii tiroidieni

    eliberati de tirocitele hiperactive si ele sunt comune tuturor tirotoxicozelor, nu numai bolii

    Graves.Hormonii tiroidieni vor inhiba productia de TSH hipofizar.Oftalmopatia Graves si

    dermopatia infiltrativa,ca semne clinice specifice bolii Graves-Basedow,nu sunt produse de

    hormonii tiroidieni,nici de TRAb,ci au un mecanism patogenetic autoimun independent,dar

    corelat cu acela care modifica glanda tiroida(Coculescu,1989).

Embed Size (px)
Recommended