92247485-fluorochinolone

8/12/2019 92247485-fluorochinolone

1/25

CAPITOLUL 2. FLUROCHINOLONELE

2.1 DESCRIERE

Chinolonele sunt un grup relativ numeros i n continu cretere de compui sintetici bazai

pe nucleul 4-chinolonic. Termenul chinolone se refer la compui chimioterapici

antibacterieni sintetici extrem de poteni , fiind numele primei generaii aacestor compui ,

generaie care a aprut dintr-o incercare de a crea o form sintetic de clorochin. Aceasta a

fost descoperit n 1934 de Hans Andersag n Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind

folosit pentru tratamentul malariei n al doilea rzboi mondial.

Fig.2 Structura de baz a chinolonelor( 28 )

Prima chinolon a fost acidul nalidixic , descoperit n 1962 de ctre George Lesher i

colaboratorii si , ntr-un distilat , ncercnd s sintetizeze , de asemenea , clorochin. Prima

generaie conine i acidul pipemidic , acidul oxolinic i cinoxacinul , introduse n terapia

clinic n anii 70. ( 1 ) Folosirea acestora a cunoscut un regres major datorit dezvoltrii

rapide a rezistenei bacteriene i a efectelor adverse pe sistemul nervos central relativ

frecvente i severe. Eforturi intense au fost fcute pentru producerea de compui cu proprieti

asementoare i acest fapt a cunoscut un avnt considerabil odat cu introducereafluorului(F)

n poziia 6 a moleculei , ceea ce a adugat poten mai mare i spectru de aciune mai larg.

Ca rezultat grupul conine acum dou familii de compui : 4-chinolonele ( numite i

chinolone vechi ) i fluorochinolone ( cele noi sau moderne) , dei toi compuii sunt

denumii , cel puin n literatura anglo-saxon , chinolone. (15)

Fluorochinolonele pot la rndul lor s fie mprite n patru grupe :


2/25

monofluorinate : din care cei mai studiai sunt compuii 6-fluorinai , de tipulflumechinului ; acest compus difer de predecesori prin activitatea mpotriva

P.aeruginosa

6-fluoro-7-piperazil : este cea mai larg grup , cele mai cunoscute fiindciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , levofloxacin (izomerul L al

ofloxacinului)

polifluorinai: compusul cel mai studiat din aceast grup fiind fleroxacin derivai nafteridinici: acetia contin un substituent pirolidinil- n poziia 7 ,

reprezentani fiind clinafloxacin i tosufloxacin.

Tabel I . Principalele fluorochinolone util izate n terapie(17)


3/25

2.2 MECANISM DE ACIUNE

Toate chinolonele acioneaz prin inhibarea activitii enzimatice a ADN-girazei

(topoizomeraza) ce are rol de superrasucire negativ a ADN dublu catenar , deci inhib

replicarea , enzimele mamiferelor nefiind susceptibile la aciunea grupului ( 6 ). Celulele

eucariote nu conin giraze. Totui s-a identificat o enzim cu mecanism asemntor , ADN


4/25

topoizomeraza IIcare previne superspiralarea n cursul replicrii ( 9 ). La concentraii mari

(care blocheaz sinteza ARN ) i n prezena inhibitorilor sintezei ARN sau ai sintezei

proteinelor , activitatea antibacterian a unor fluorochinolone este redus , dei inhibarea

replicrii nu este afectat. Aceasta sugereaz c doar blocarea ADN-girazei nu atrage dup

sine moartea celular.

ntr-adevr , trei mecanisme au fost identificate pentru activitatea bactericid :

mecanismul A este primul recunoscut i este comun tuturor compuilor , fiindsingurul ntlnit la chinolonele vechi. Acesta este dependent de diviziunea celular

i de transcripie i translaie , fiind inhibat de rifampicin (antibiotic ce inhib ARN-

polimeraza) icloramfenicol (inhibitor al sintezei proteice ).

Mecanismul Beste ntnit numai la ciprofloxacin i ofloxacin i nu este inactivat deprezena antibioticelor amintite la punctul precedent , ceea ce sugereaz c este

independent de diviziunea celular , de transcripie i translaie.

Mecanismul C care a fost identificat n studii cu norfloxacin , se realizeaz tot pecelula care nu se afl n diviziune , dar este dependent de sinteza ARN , respectiv

sinteza proteinelor.

Existena acestor trei mecanisme poate explica de ce reprezentanii noii generaii sunt mai

poteni dect compuii originali (6;15 ) .

Fluorochinolonele prezint , aa cum s-a artat n numeroase studii , un efect post-antibiotic

(EPA) prelugit la concentraii variind ntre 1x concentraia minim inhibitorie (CMI) i de 10

ori valoarea acesteia. Durata EPA pentru bacteriile Gram negative tinde s fie mai mare dect

pentru cele Gram pozitive ( pn la 4ore , respectiv 2 ore ) . Cu toate acestea , durata pare s

varieze n limite largi , potrivit concentraiilor compusului studiat , durata expunerii la acesta ,

specia bacterian i metoda de determinare a EPA ( 15 ) .

2.3 ACTIVITATE ANTIBACTERIAN

Chinolonele vechi prezint un spectru de activitate relativ larg comparativ cu alte

clase de antibiotice. Acestea au o poten relativ bun pentru o varietate mare deEnterobacteriaceae ca i pentru Haemophilus influenzae i Neisseria spp.Au activitate


5/25

slab sau inexistent asupra bacililor Gram negativi aerobi nonfermentativi

( Pseudomonas aeruginosa ) i asupra Acinetobacter spp. , anaerobi i bacili Gram

pozitivi.

Manipularea structurii de baz 4-chinolonic a permis crearea succesiv de compui

att cu poten ct i cu spectru de activitate mai mari. CMI ale compuilor 6-fluorinai

sunt de pn la 100 ori mai mici dect ale acidului nalidixic , de exemplu , asupra

Enterobacteriaceae , Aeromonas spp , Yernisia spp. ( ambele familii fiind bacili Gram

negativi , facultativ anaerobi) , Campylobacter spp. ( bacili Gram negativi microaerofili ) ,

Haemophilus influenza , Neisseria spp. i Moraxella catarrhalis (coci Gram negativi

aerobi ). Spre deosebire de compuii nefluorinai , fluorochinolonele sunt active i pe

Pseudomonas aeruginosa , dei alte specii Gram negative aerobe non-fermentative , cum

sunt unele subspecii non-aeruginoase de Pseudomonas , Acinobacter spp. , i

Sternotrophomonas maltophiliasunt n general mai puin sensibile ( 10; 15 ).

Fluorochinolonele au activitate bun mpotriva tulpinilor de Staphilococcus aureus

(att cele sensibile la meticilin , ct i cele meticilino-rezistente) i a celor de

Staphilococcus epidermidis , dar majoritatea agenilor disponibili la ora actual sunt

inactivi pe alte specii Gram pozitive , de exemplu Streptococcus spp. , Enterococcus spp.

i Listeria monocytogenes, valoarea concentraiilor minine inhibitorii la care 90% dintre

tulpini sunt omorte ( CMI90) fiind apropiate sau chiar peste concentraiile serice maxime

realizabile ( 16 ; 22) .

Mai muli ageni patogeni intracelulari ntre care Legionella spp. , Mycoplasma

pneumoniae , Mycoplasma hominis , Ureaplasma urealyticum , Chlamydia pneumoniae i

C.trachomatis , Coxiella burnetti i Brucella spp. sunt susceptibile la un numr de

fluorochinolone , iar unii compui sunt activi i pe Mycobacterium tuberculosis ,

Mycobacterium kansasii , Mycobacterium fortuitum , Mycobacterium xenopi (ultimele

trei ne-tuberculoase ) i unele tulpini de Mycobacterium chelonae . Activitatea tuturoragenilor mpotrivaMycobacterium avium iMycobacterium intracellularecare formeaz

complexul M.avium (CMA) este n general slab. (1; 4 ; 6; 10 )

Majoritatea fluorochinolonelor exercit activiti minime pe bacilii anaerobi i nu au

activitate antifungic , dar exist dovezi c Plasmodium falciparumare susceptibilitate in-

vitro ( 15 ) .

Ciprofloxacin s-a dovedit a fi cel mai potent pe bacilii Gram negativi , iar

sparofloxacin cel mai activ pe Gram pozitivi , anaerobi i mycobacterii.


6/25

Agenii fluorinai sunt rapid bactericizi mpotriva majoritii speciilor sensibile ,

concentraiile minime bactericide (CMB ) depind de obicei de aproximativ 4 ori CMI.

Se pare c totui mecanismul bactericid este bifazic : medicamentele au o singur

concentraie la care prezint efect bactericid maxim i concentraii mai mici sau mai mari

dect aceasta la care efectul bactericid este diminuat ( 6 ) .

Tabel nr. I I CMI ale principalelor f lurochinolone( 15 )

Ag.patogen Ciprofloxac

in

Ofloxac

in

Norfloxac

in

Pefloxac

in

Levofloxac

in

Sparofloxac

in

Tosufloxac

in

Fleroxac

in

S.aureus 0,25-1 0,12-1 1 0,5-1 0,25 8 >8

2.4 FARMACOCINETIC


7/25

Fluorchinolonele difer foarte mult n privina comportamentului farmacocinetic ,

existnd variaii individuale.2.4.1 Absorbia

Fluorochinolonele se absorb la nivel gastric dup administrarea oral , variabil , absorbia

fiind eficient la unii compui ( ofloxacin ) i mai degrab slab la alii (norfloxacin). Aceasta

este diminuat de asocierea cu majoritatea antacidelor care conin metale divalente , de tipul

Mg2+ , cu care formeaz compui chelai insolubili. De asemenea fierul administrat

concomitent poate avea acelai efect. Anumii compui sunt disponibili i pentru

administrarea intravenoas (i.v.) , dei comportamentul lor este asemntor cu cel dinadministrarea oral (p.o.) ( 15 ) .

Nivelele serice maxime se ating ntre 1 i 3 ore , de asemenea cu variaii individuale.

Timpul de njumtire a concentraiei plasmatice ( T1/2 ) este ntre 3 i 5 ore pentru

norfloxacin i ciprofloxacin i 10-11 ore n cazul pefloxacinului.

Biodisponibilitatea general este de aproximativ 50 % , unii compui ajungnd pn la un

procent de 95%.

2.4.2 Distribuia

Legarea de proteine este n general slab , necesitnd un volum de dispersie mare.

Penetrana n esuturi este relativ bun , inclusiv la nivel osos i prostatic. n fluidele tisulare

se ating concentraii aproximativ asemntoare cu cele plasmatice , iar concentraiile din

mucoasa bronic i din lichidul interstiial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari dect

cele serice , n multe cazuri la valori considerabile. Concentraiile la nivelul macrofagelor

pulmonare sunt de asemenea mari i fluorochinolonele tind s fie active mpotrivamicroorganismelor susceptibile cnd sunt ncorporate n neutrofile i macrofage.

n lipsa inflamaiei meningelor , concentraiile n lichidul cefalo-rahidian ( LCR ) sunt mai

sczute , aproximativ o treime pn la o jumtate din cele plasmatice i , pe baza datelor

existente pn acum , acestea nu par s se amplifice semnificativ n caz de prezen a condiiei

mai sus menionate.

2.4.3 Eliminarea


8/25

Chinolonele vechi sunt metabolizate n cea mai mare parte , dar complexitatea

produilor i gradul n care pastreaz activitatea microbiologic difer.

Fluorochinolonele sunt n principal eliminate renal , producnd concentraii crescute n

urin , parte nemodificate , parte metabolizate i conjugate. Consecutiv , va aprea acumulare

n insuficiena renal , dar ca rezultat al metabolismului continuu i posibil crescut , exist

modificri minime n eliminarea medicamentului ca atare. (1 ; 15 )

Concentraii semnificative pot fi gsite n fecale , parte datorit absorbiei incomplete ,

parte ca rezultat al excreiei biliare ; acest fenomen poate reduce dramatic numrul de

Enterobacteriaceae fecale ( acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin i

ofloxacin) ( 9 ; 12 ; 13 ) . De menionat c nu exist substituire cu tulpini rezistente i flora

revine la normal dup o sptmn sau dou ( 9 ) .

Exist modificri minime ale florei comensale oro-faringiene , numai Neisseria spp.fiind

afectate notabil ( 9 ) .

Diferene marcante exist i ntre gradul n care fluorochinolonele sunt eliminate prin

transformare metabolic , respectiv prin excreie renal. Ofloxacinul este eliminat n urin

aproape n ntregime nemodificat . n contrast pefloxacinul este convertit aproape total n

metabolii pentru a-i reduce activitatea antibacterian . Ciprofloxacinul i norfloxacinul sunt

eliminate parial prin fiecare din cele dou procese. Totui , exist o diferen ntre cei doi

compui la administrarea cimetidinei ( dei nu i al antihistaminicele H2 mai noi ) . Prin

efectul acesteia pe metabolismul hepatic , afecteaz concentraiile plasmatice ale

pefloxacinului , dar nu i pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienii cu reducerea funciei

hepatice uoar spre moderat , farmacocinetica ofloxacinului este nemodificat , n timp ce

cea a ciprofloxacinului este uor modificat ; farmacocinetica pefloxacinului sufer

modificri semnificative cu creterea T1/2plasmatic i a timpului de excreie ( 15 ).

Excreia se face n principal prin secreie tubular si poate fi modificat prin administrare

de probenecid ( agent uricozuric ) . Aproximativ 90% dintr-o doz de ofloxacin aparenemodificat n urin , comparativ cu doar 10 % dintr-o doz de pefloxacin. Ca urmare n caz

de insuficien renal , ofloxacinul se va acumula nemodificat , n timp ce majoritatea

celorlali compui se vor elimina prin metabolii.

La pacienii vrstnici modificrile farmacocinetice sunt variabile i de obicei de mic

importan , de aceea ajustarea dozelor nu este de obicei necesar (1 ; 15 ).


9/25

Tabel nr .II I Parametri i farmacocinetici ai fluorochinolonelor uzuale( 15 )

Preparat Doz

(mg)

Cmax

(mg/L)

Biodisp. T1/2

( h)

Vdistrb

( L/70

kg)

Lprot

( % )

Eurina

( % )

Efecale

( % )

Curina

( mg/L )

Ac. nalidixic 1000 25 1.5 93 2-3

nemodifcat13 OH

metabolit

>80 conjugat

4 2-400

Ciprofloxacin

p.o.

500 1,5-2,5 60-80 3-4 300 20-

40

30-40 15 100-200

Ciprofloxacin

i.v.

200 3,5 3-4 200-

300

75

Norfloxacin 400 1,5 70 3-4 100 14 30 nemodificat

10 metaboliti

30 100-400

Ofloxacin p.o. 400 3-5 85-95 5-7 170 25 80-90 150-250

Ofloxacin i.v. 200 5,2 4,3 90

Pefloxacin

p.o.

400 4,5-6 90-100 8,5-

13

130 20-

30

60-70

(10

nemodificat)

25

Pefloxacin i.v. 400 5,8 10 133 85

(5nemodificat)

Fleroxacin 400 6-7 90-100 9-

12

100 30 50 3 150-300

Sparofloxacin 400 1-1,5 17 350 37 Conjugati 50-60 10-50

Cmax = concentraia maxim dup o doz

T1/2= timp de njumtire

Vdistrb=volum de distribuie

Lprot=legarea de proteinele plasmatice

Eurina=procentul din doz eliminat integral i/sau metabolizat

Efecale=procentul din doz eliminat prin materiile fecale


10/25

Curina= concentraia urinar maxim dupa o doz

2.5 INTERACIUNI CU MECANISMELE DE APRARE

EUCARIOTE

S-a dovedit c fluorochinolonele prezint interaciuni cu mecanismele protective ale gazdei

cu implicaii terapeutice. Compuii se acumuleaz rapid n fagocite , att polimorfonucleate

(PMN ) ct i monocite , cel puin n parte datorit liposolubilitii lor.

Compuii sunt activi i intracelular , demonstrnd activitate bactericid intrafagocitar

mpotriva unui numr de patogeni. Nu au nici un efect asupra chimiotaxiei ( fenomenul de

atragere sau respingere a neutrofilelor , macrofagelor sau limfocitelor de ctre anumite

substane ce se formeaz n focarul lezional ) , dar preincubarea anumitor patogeni n prezenade concentraii subinhibitorii de flourochinolone , determin distrugerea fagocitelor.

Concentraiile subinhibitorii au proprietatea de a inhiba aderena , att a bacililor Gram

pozitivi , ct i a celor Gram negativi , de celulele epiteliului bucal i ale epiteliilor tubului

urinar i de matricea trombo-fibrinar ; acest aspect poate fi atribuit scderii produciei de

adezine bacteriene , alterrii structurii proteinare a membranei externe sau schimbrii

proprietilor de suprafa ale celulelor gazd ( 15 ) .

2.6 REZISTENA DOBNDIT

Mutaii spontane pentru rezistena la fluorochinolone tind s apar cu frecven destul de

mic i s duc la creteri mici ale CMI care nu sunt detectabile clinic ; deci

microorganismele care pot deveni rezistente prin mutaii spontane , ntr-un singur pas , sunt


11/25

cele care au deja CMI ridicate : Pseudomonas aeruginosa , Serratia spp. , Acinetobacter

spp. , Streptoccpcus spp. . Pe de alt parte acei patogeni care sunt susceptibili la

fluorochinolone rmn susceptibili i dac apare o astfel de mutaie.

n general bacilii Gram pozitivi realizeaz mutaii pentru rezisten cu o frecven mai

mare dect patogenii Gram negativi. Mai mult , apariia rezistenei este mai frecvent la

compuii nefluorinai , cum este acidulnalidixic , dect la chinolonele noi , posibil datorit

faptului c acestea posed dou mecanisme de aciune. Totui , rezistena prin mutaii la un

compus tinde s confere rezisten la toi compuii din acest grup ( 9 ; 10 ) .

Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile pot deveni rezistente la chinolone este prin

mutaii cromozomiale , ceea ce se poate realiza prin unul din urmtoarele mecanisme.

Primul implic alterri ale ADN-girazei care determin legri ineficiente ale

fluorochinolonelor de aceste enzime. Mutaii ale genelor care codific aceste enzime confer

rezisten ncruciat la toate 4-chinolonele , dar nu sunt asociate n mod normal cu rezistena

la alte clase de antibiotice.

Al doilea mecanism se valideaz prin afectareapermeabilitii chinolonelor , reducnd up-

take-ul n celule. Aceasta poate fi rezultatul unei producii sczute de proteine ale membranei

externe , alterri n structura i compoziia acestor proteine , sintezei unor noi proteine sau

scderii difuziunii prin stratul dublu lipidic al membranei externe datorit alterrii

componentelor glicolipidice. Acest mecanism a fost identificat numai la bacteriile Gram

negative sau la cele Gram pozitive fr membran extern i intereseaz n mod practic pentru

c ducela scderea permeabilitii i a antibioticelor fr asemnare structural ( -lactamine ,

aminoglicozide , cloramfenicol , tetracicline ) .

Un al treilea mecanism , care de asemenea previne atingerea de concentraii inhibitorii

efective , implic un sistem de eflux la nivelul membranei interne . A fost observat la ambele

tipuri de bacterii , dar s-ar putea s nu afecteze toate chinolonele. Mecanismul nu este singur

rspunztor de apariia rezistenei , ci se pare c acioneaz conjugat cu un alt mecan ism ,posibil unul care determin scderea difuziunii prin membrana extern.

Pn la momentul actual , nu a fost identificat nici o enzim de inactivare sau de

degradare a fluorochinolonelor , ca mecanism de baz n apariia rezistenei bacteriene.

Apariia rezistenei n timpul tratamentului este mai des ntalnit n cazul prezenei unui

numr mare de microorganisme i/sau cnd concentraiile antibioticelor sunt subinhibitorii.

Astfel de situaii apar n cazul tratamentelor prelungite i repetate la pacieni cu infecii

cronice , cnd vascularizaia este compromis , cnd un numr mare de ageni patogeni este


12/25

sechestrat la nivelul esuturilor la care penetrana antibioticelor este slab i n prezena

corpilor strini.

Strategiile de minimalizare a apariiei rezistenei includ folosirea unei doze mai mari

( asigurnd astfel concentraii inhibitorii la nivelul situsurilor de infecie ) , limitarea duratei

tratamentului , rotirea compuilor i combinarea fluorochinolonelor cu antibiotice fr

similitudini structurale. O alt tehnic este administrarea concomitent a mai multor

antibiotice la care microorganismul este sensibil n primele 2-5 zile de tratament i

continuarea cu chinolone . Totui , fr discuie , cea mai bun strategie este prescrierea

fluorochinolonelor numai n situaiile adecvate ( 6 ; 9 ; 10 ) .

2.7 TOXICITATE I REACII ADVERSE

Per total , frecvena reaciilor adverse la pacienii care primesc fluorochinolone este

comparabil cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 % , cu o

frecven de sub 1 % a reaciilor adverse severe. Dei frecvena i gravitatea diverselor tipuri

de efecte adverse variaz ntre diferitele tipuri de compui , natura evenimetelor este similar

pentru toi compuii nrudii. Reaciile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt , dedeparte , cele mai comune ( apx.5% ) , n timp ce cele ale sistemului nervos central ( 1-2 % )

ocup locul al doilea ca frecven , urmate de reaciile adverse ale pielii ( 0,5-1,5 % ). Marea

majoritate a acestor evenimente se rezolv fr sechele la oprirea tratamentului ( 15 ).

2.7.1 Reacii adverse gastro-intestinale

Se manifest cel mai frecvent prin grea , diaree , sindrom dispeptic , dureri abdominale

difuze , anorexie ; vrsturile au fost raportate mai rar. Colita pseudomembranoas saueliminarea asimptomatic a toxinei Clostridium difficileau fost descrise att la ciprofloxacin

ct i la norfloxacin.

2.7.2 Reacii central nervoase

Cele mai frecvente fenomene sunt reprezentate de ameeal , cefalee , oboseal , tremor ,

confuzie , mers ebrios , transpiraii. Hipertensiunea intracraniana benigna a fost descris la

acidul nalidixic , dar i la ciprofloxacin . Tulburri ale somnului ( mai frecvent insomnie )

sunt asociate cu toate chinolonele , dar mai marcat la fleroxacin. Psihozele organicemanifestate prin halucinaii ( de obicei olfactive sau gustative , dar rar i auditive ) au fost


13/25

raportate cu o frecven mic la diferite tipuri de compui. Mecanismul prin care se produc

aceste simptome este reprezentat de blocarea sinapselor sau receptorilor GABA.

Convulsiile sau diskinezile sunt rar asociate cu fluorochinolonele i apar de obicei la

pacieni cu istoric de tulburri SNC de tipul epilepsiei sau la cei cu insuficien renal ,

pacieni la care se evalueaz cu grij raportul risc/ beneficiu ( 1 ; 6 ; 17 ; 23 ).

2.7.3 Reacii adverse la nivelul pielii

Cel mai comun simptom la acest nivel este rash-ul cutanat (care reprezint o erupie

cutanat de scurt timp caracterizat prin nroirea tegumentului fie sub forma unor macule fie

sub form generalizat nsoit de prurit ; este de fapt o reacie de hipersensibilitate de tipimediat ) . Foarte rar poate fi datorat unei vasculite i poate aprea, de asemenea , la locul de

administrare i.v.

Este binecunoscut c poate aprea fototoxicitate , care pare s fie fotoalergic la origine. O

rat mai mare de apariie se ntlnete la compuii trifluorinai de tipul fleroxacin (1 ; 15 ;22 ).

2.7.4 Efecte adverse hematologice i imunologice

Trombocitopenia a fost descris la administrarea de acid nalidixic i la fluorochinolone , la

ultimele n asociere cu leucopenia ; leucopenia a fost mai frecvent raportat la ciprofloxacin inorfloxacin. La pacienii aflai n tratament cu norfloxacin s-a descoperit existena unei

leucoaglutinine , punndu-se problema unui mecanism imun al toxicitii. Foarte rar a fost

observat reacie anafilactoid ( manifestat prin hipotensiune , bronhospasm , angioedem ) la

4-chinolone i fluorochinolone. Debutul este n principiu imediat , sugernd o atopie

preexistent i de aceea , dac este posibil , se recomand evitarea compuilor chinolonici la

pacienii cu teren alergic ( 4; 6 ; ).

2.7.5 NefrotoxicitateInsuficiena renal a fost asociat cu norfloxacinul i ciprofloxacinul , n particular la

pacienii vrstnici. n anumite situaii factorul declanator prea s fie nefrita intern , cu

leziuni care s-au rezolvat la ntreruperea tratamentului. Cristaluria este o urmare a terapiei ,

dar acidifierea urinii nu este recomandat datorit afectrii activitii antibacteriene a

fluorochinolonelor ( 4; 10 ).

2.7.6 Reacii adverse articulare

Artropatiile au fost raportate la adolescenii tratai cu pefloxacin i ciprofloxacin , dar ,spre deosebire de leziunile observate pe cinii de laborator , acestea se vindec la stoparea


14/25

tratamentului. Aceast condiie nosologic a fost observat i la pacienii vrstnici aflai n

tratament cu acid nalidixic sau norfloxacin. Mai recent , tendinita achilean a fost asociat cu

terapia chinolonic la primitorii de transplant renal (1 ; 17 ).

2.8 INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

Cteva dintre interaciunile fluorochinolonelor au importan clinic. Compuii

metabolizai pot inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450 , reducnd eliminarea unor

medicamente metabolizate asftel ; o atenie special fost acordat potenrii efectelor

metilxantinelor . Inhibarea metabolizrii teofilinei i a altor derivai xantinici determin

creterea concentraiilor lor serice chiar pn la valori toxice , dac dozarea nu este corect.

Manifestri ale toxicitii includ halucinaii , convulsii , apariia fibrilaiei artiale sau

tahicardiei supraventriculare. Din moment ce se tie c interferena este determinat de

metaboliii fluorochinolonelor , nu este deloc surprinztor c produii care nu sunt

metabolizai au un efect slab sau nul asupra teofilinei ( 9 ;10 ; 29 ).

Antacidele ce conin Mg2+ sau Ca2+ interfer cu absorbia chinolonelor prin formare de

produi chelai , insolubili , de aceea se recomand administrarea lor cu cel puin 6 ore nainte

i cu cel puin 2 ore dup administrarea fluorochinolonelor.

Acidul nalidixic i unele fluorochinolone ( ofloxacin , ciprofloxacin ) au capacitatea de a

crete timpul de activare a tromboplastinei parial activate ( APTT ) la pacienii tratai cu

warfarina, dei mecanismul este inc neelucidat ( 15 ).

La pacienii tratai concomitent cu antidiabetice orale au fost observate tulburri ale

glicemiei , att n sensul creterii acesteia ( hiperglicemie ) , cat i n sensul scderii

( hipoglicemie ) . De aceea se recomand monitorizarea atent a valorilor serice ale glucozei

pe durata tratamentului ( 10 ).

Alte interaciuni includ scderea absorbiei unor fluorochinolone la administrarea de

sucralfat ( compus care include sucroz i sulfat de aluminiu i este folosit ca protector al

mucoasei gastrice ) i sul fat de f ier ( folosit n tratamentul anemiilor feriprive ), creterea


15/25

timpului de njumtire plasmatic la administrare de cimetidin( antagonist al receptorilor

H2 ai histaminei ) i posibila potenare a potenialului epileptogen al fluorochinolonelor de

ctre antii nf lamatoarele nesteroidiene( 4; 15 ;21; 22 ) .

2.9 UTILIZARE CLINIC

Spectrul i profilul farmacologic al primelor chinolone au restricionat mult folosirea lor ,

fiind utile azi pentru tratamentul infeciilor tractului urinar i ntr-o masur mai mic a celor

gastrointestinale , n special a celor produse de Shigella spp.

n contrast , fluorochinolonele care prezint un spectru larg , poten , proprieti

farmacocinetice i siguran , sunt utile terapiei infeciilor n aproape toate organele , avnd

n plus avantajul administrrii att pe cale oral ct i parenteral.

2.9.1 Infeciile tractului urinarn trialurile clinice , fluorochinolonele s-au dovedit eficiente n infeciile necomplicate

(unde rata de vindecare a fost de 100 % ) , pielonefrite i infecii complicate , inclusiv cu

tulpini multirezistente. Sunt utile i n tratamentul infeciilor prostatei , uretrei i infeciile

endocervicale , mai ales cu gonococ.

Totui , pentru moment , fluorochinolonele ar trebui rezervate pentru germeni rezisteni la

agenii terapeutici standard. Chiar i atunci trebuie acordat o atenie deosebit tulpinilor

capabile de rezisten.2.9.2 Infeciile tractului respirator

Fluorochinolonele au fost cercetate ntr-un numr mare de studii pe pacieni cu bronit ,

bronhopneumopatii cronice obstructive ( BPOC ) cu exacerbri acute , pneumonii ( att

comunitare ct i noso-comiale ) sau broniectazii , artndu-se rate de rspuns clinic

echivalente sau superioare celor ale agenilor dovedii . Rate de eradicare remarcabile s-au

raportat n cazul infeciilor cu Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalissi

Enterobacteriaceae, dar au existat eecuri la pacienii infectai cu Streptoccocus pneumoniaesau Pseudomonas aeruginosa . n plus , persistena , recurena sau reinfecia au fost


16/25

documentate la pacienii cu infecie pneumococic , iar ratele de eradicare bacteriologic au

fost sensibil mai mici.

Noile chinolone nu s-au artat superioare fa de agenii convenionali i deci nu pot fi

considerate de elecie la pacienii cu bronit purulent , bronhopneumonie sau exacerbrile

acute n bronita cronic. Pe de alt parte , pot fi luate n considerare la pacienii fr rspuns

sau alergici la terapia standard.

Acoperirea slab asupra germenilor anaerobi le face nepotrivite pentru pneumonia de

aspiraie. Pentru pneumonia dobandit noso-comial cauzat de anaerobi Gram negativi

administrarea i.v. urmat de cura p.o. de fluorochinolone s-a dovedit eficient , dar pacienii

cu pneumonie determinat de Pseudomonas aeruginosapot s nu rspund i esteposibil

apariia rezistenei la un numr mare de tulpini. Teste in vitro mpotriva acestei bacterii au

validat folosirea oral de fluorochinolone n exacerbrile acute ale pacienilor cu fibroz

chistic. ntr-un numr de trialuri clinice s-a artat o rat de rspuns superioar fa de terapia

clasic cu -lactamine antipseudomonice i aminoglicozide , dar n asociere cu alte regimuri

au fost incapabile de eradicarea agentului patogen din sput ( 10 ; 15 ).

ntr-un numr mic de studii ciprofloxacinul s-a dovedit eficient la pacienii cu infecie

dovedit cu Legionella , inclusiv la cei fr rspuns la eritromicin. Totui , s-a raportat de

asemenea i eecul terapeutic i pentru moment , chinolonele ar trebui rezervate numai

cazurilor ce nu au rspuns la agenii clasici.

Unele fluorochinolone (sparofloxacin , ciprofloxacin , ofloxacin ) , ca parte a unor regimuri

multi-drog , au determinat vindecri clinice i microbiologice la pacieni cu Mycobacterium

tuberculosismultirezistent i la cei cu infecie diseminat determinat de CMA.

2.9.3 Infecii ale pielii i esuturilor moi

Agenii chinolonici s-au dovedit eficieni n numeroase infecii incluznd celulita , abcese

cutanate , infecii posttraumatice i postoperatorii , escare infectate , ulcere diabetice i

ischemice , arsuri suprainfectate. Infeciile cauzate de anaerobi frecvent nu rspund la terapia

cu aceti ageni , n particular la pacienii cu diabet zaharat la care s-au semnalat infecii

persistente i recurente cuPseudomona saeruginosa , unele tulpini dezvoltnd rezisten.

Att rspunsul clinic ct i bacteriologic au fost mai sczute pentru Staphiloccocus aureus

i Streptoccocus -hemolitic dect pentru bacterii aerobe Gram negative. La pacienii

colonizai sau infectai cu MRSA , fluorochinolonele au avut rate joase de eradicare ,

frecvente recolonizri i apariia de tulpini rezistente. De aceea , n afar de cazul n care

existcontraindicaii la penicilinele antistafilococice , chinolonele nu ar trebui administrate n


17/25


18/25

Ciprofloxacin s-a dovedit foarte util n prevenirea infeciilor urinare la pacienii supui

prostatectomiei transuretrale i n profilaxia interveniilor chirurgicale pe tractul biliar , n

implanturile ortopedice , chirurgia vascular i cardiac.

S-a dovedit prevenirea infeciilor la pacienii care au suportat intervenie de transplantare

hepatic , la cei cu insuficien hepatic acut i la pacienii cu ciroz hepatic care prezentau

hemoragii digestive superioare. La folosirea unei fluorochinolone ( norfloxacin ) ca agent unic

sau n locul unei aminoglicozide pentru decontaminarea tractului gastrointestinal la pacienii

din seciile de terapie intensiv s-a observat o reducere a incidenei infeciilor noso-comiale.

Totui , nc exist numeroase ngrijorri i rezerve la folosirea fluorochinolonelor profilactic

n unitile de ngrijire spitaliceti ( 1; 6 ;15 ; 16 ; 18 ; 21 ; 22 ).


19/25

CAPITOLUL 3 CIPROFLOXACIN

3.1 DESCRIERE

Ciprofloxacin este denumirea comun internaional a celui mai folosit preparat din

familia fluorochinolonelor , denumirea IUPAC ( sistematic ) a acestuia fiind acid 1-

ciclopropil 6-fluoro 4-oxo 7-piperazin 1-il chinolin 3-carboxilic. Formula sa

C17H18FN3O3 l include n grupa a doua de fluorochinolone i anume aceea a compuilor 6 -fluorinai 7-piperazilici. ( 29 )

Exist o referin pentru patent n Europa din 1982 i nc una din Germania din ianuarie

1986. Bayer Germania a introdus prima dat ciprofloxacin pe pia n 1987 , fiind apoi

aprobat de ctre Food and Drug Administration ( FDA ) i n SUA . n 1991 a fost introdus

pe pia i formula pentru administrare i.v. Bayer deine n prezent patentul n SUA.

Fig. 3 Structura chimic a ciprofloxacinului ( 29 )


20/25

n 1999 ciprofloxacin a fost al unsprezecelea cel mai prescris antibiotic n SUA (bazat pe

reetele noi ) i vnzrile sale au cunoscut o cretere exploziv ncepand cu 2001 dup panica

produs de pericolul infeciei antrax.

n Romnia autorizaia de punere pe pia pentru prima dat aparine de asemenea Bayer

AG ( o diviziune a Bayer Pharmaceuticals Germania ) i dateaz din ianuarie 2003 , urmat

apoi de Zentiva Romnia i KRKA Slovenia. n prezent , 26 de companii i laboratoare

farmaceutice comercializeaz ciprofloxacin sub diferite forme farmaceutice. ( 29 )

3.2 FARMACOCINETIC

Ciprofloxacin se absoarbe prin administrare oral , peek-ul mediu de concentraie

plasmatic crescnd proporional cu doza ( ntre 50 mg i 1g ) de la 0,3 mg/L la 5,9 mg/L n

0,5-2 ore de la administrare. (4 ; 9 ; 29 )Timpul de njumtire plasmatic este de 3-4 ore , existnd posibilitatea acumulrilor la

administrarea de 500 mg p.o sau 200 mg i.v. de dou ori pe zi. De asemenea , T1/2poate crete

la aproximativ 6 ore dup un regim de 250 mg administrate la 12 ore timp de 6 zile.

Absorbia este ntrziat , dar altfel nemodificat , de ctre alimente i , ca i la toi

compuii clasei , antiacidele scad absorbia ; s-a postulat ideea c gruprile 3-carboxil i 4-

oxo leag aluminiul ( Al ) formnd compui insolubili i neabsorbabili. Fiecare molecul de

sucralfat conine 16 atomi de Al care sunt eliberai la nivel gastric , administrarea


21/25

concomitent reducnd peak-ul plasmatic al ciprofloxacinului pn la valori nedetectabile la

unii subieci , respectiv valoarea medie de la 2mg/L la 0,2 mg/L.

Sulfatul feros i preparatele multivitaminice care conin zinc scad dramatic absorbia , care

este de asemenea afectat la pacienii aflai sub tratament citotoxic pentru boli maligne

hematologice.

Biodisponibilitatea total a fost calculat la 60-70 % . Dup perfuzia a 200 mg i.v.timp de

15 minute , concentraia la finalul infuziei a fost n jur de 3,5 mg/L.

Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de 20-40 %.

Ciprofloxacin este parial metabolizat hepatic , inclusiv n citocromul CYP1A2 , unii

metabolii fiind microbiologic activi.

Compusul se distribuie n volume mari n fluidele organismului , concentraiile din esuturi

i fagocite fiind aproximativ similare celei plasmatice. n LCR , chiar n prezena meningitei ,

concetraia ajunge de regul la jumtatea celei plasmatice simultane. La pacienii cu

hidrocefalie fr inflamaie meningeal care au primit un regim de 200 mg perfuzie i.v. timp

de 30 minute de dou ori pe zi , concentraia n LCR a atins 0,04-0,2 mg/L i nu s-a modificat

pe masura avansrii tratamentului. ( 15 ). n prostat i plmn concentraiile

ciprofloxacinului depesc frecvent i cu mult concentraiile serice.

Aproximativ 95% dintr-o doz de ciprofloxacin se poate recupera din fecale i urin i

aproximativ 40 % din doza p.o i 75 % din doza i.v. apar n urin dupa 24 ore.

Excreia este att prin filtrare glomerular ct i prin secreie tubular ( 60-70 % ) i este

redus la administrare concomitent de probenecid i n insuficiena renal . O parte minim

se excret prin bil .Administrarea cu azlocilin ( ureidopenicilin cu spectru larg de aciune

indicat n infecii sistemice mai ales cu bacili Gram negativi ) scade clearance -ul i crete

concentraia plasmatic a ciprofloxacinului , fr vreo modificare asupra farmacocineticii

azlocilinei.

Este slab nlocuit la hemodializ ( 4 ; 6 ; 9; 12 ).

3.3 SPECTRU DE ACIUNE

Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de aciune. Este cel mai potent dintre

fluorochinolonele disponibile mpotriva bacteriilor Gram negative. Este n special activ


22/25

mpotriva Enterobacteriaceaelor , inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice i

mpotriva P.aeruginosa i Acinetobacter spp. ; ali bacili Gram negativ aerobi non-

fermentativi sunt mai puin susceptibili.H.influenzae , M.catarrhalis iNeisseria spp. inclusiv

tulpini productoare de -lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile.

Susceptibili sunt att S.aureus meticilino-sensibil ct i tulpinile meticilino-rezistente ,

Staphilococcus coagulazo-negativ i S.pyogenes, n timp ce S.pneumoniaei enterococii sunt

mai puin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minim mpotriva M.tuberculosisi a altor

mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia , Listeria i Mycoplasma

sunt de asemenea sensibile (11 ; 12 ; 22 ).

3.4 UTILIZARE CLINIC

n Romnia ciprofloxacin se administreaz numai pe baz de prescripie medical i i -a

dovedit utilitatea n tramamentul pacienilor cu o varietate mare de infecii.

Formele farmaceutice sub care este condiionat n Romnia sunt reprezentate de

comprimate filmate ( de 100mg , 250mg , 500mg i 750mg ) , comprimate cu eliberare

prelungit de 500mg sau 1000mg . Pentru administrarea parenteral exist soluii perfuzabile

n concentraii de 200mg/100mL sau 400mg/200mL i concentrat pentru soluie perfuzabil n

dozaj de 100mg/10mL. Pentru tratament topic sunt disponibile picturi oftalmice sau soluii

auriculare ( 3mg/mL ) i unguent oftalmic n concentraie de 0,3%. ( 4 )

Este foarte eficient n infeciile urinare de toate complexitile , dei la aceasta dat este

folosit numai pentru bacterii rezistente la terapia standard. n plus promite n tratamentul

prostatitelor ( cu att mai mult cu ct atinge concentraii foartebune la acest nivel ) , dar sunt

nc necesare studii clinice. O singur doz este eficare n gonoreea urogenital i rectal ,

inclusiv n cele a cror etiologie sunt bacterii productoare de -lactamaze. Tratamentul de 3

zile cu ciprofloxacin a fost un real succes la pacienii cu ancroid. Totui este inferior


23/25

agenilor convenionali ( de tipul doxiciclinei ) n tratamentul infeciilor genitale produse de

C.trachomatis.

Numeroase studii au demonstrat c ciprofloxacinul este cel puin comparabil cu agenii

clasici n terapia bronitelor purulente , pneumoniilor i bronhopneumoniilor ( inclusiv a celor

noso-comiale ) , exacerbrilor acute din bronhopneumopatia cronic obstructiv ( BPOC ) i

broniectaziei ( 15 ; 16 ; 18 ) . Totui ar trebui rezervat numai pentru pacienii cu eec

terapeutic i ar trebui evitat dac se suspicioneaz sau s-a confirmat infecia cu

S.pneumoniae , M.pneumoniae sau C.pneumoniae.Pe de alt parte , ciprofloxacinul are un rol

terapeutic clar n tratamentul exacerbrilor acute la pacienii cu fibroz chistic , fiind

alternativa macrolidelor i ca parte a regimurilor multidrog n infeciile determinate de

M.tuberculosis iM.avis( inclusiv MAC ).( 1; 6 ; 10 ; 18 )

Ciprofloxacin a fost folosit cu succes la pacienii cu infecii variate ale pielii i esuturilor

moi i n tratamentul osteomielitei produse de Gram negativi , dar nu ar trebui s nlocuiasc

penicilinele sau cefalosporinele cnd agenii etiologici sunt streptococi sau stafilococi.

Este activ efectiv mpotriva tutror bacteriilor enteropatogene i este luat n considerare ca

prim linie de terapie n toate infeciile gastroenterale ; a fost folosit cu succes n tratarea

holerei i pentru eradicarea pasajului de Salmonellan microepidemiile intraspitaliceti.

Este folosit i n profilaxia pacienilor neutropenici , totui nu ofer protecie adecvat

contra bacteriilor Gram pozitive i exist ingrijorri care sunt justificate de izolarea de tulpini

de E.coli rezistente la fluorochinolone la pacieni neutropenici care prezentau bacteriemie

tratai profilactic cu ciprofloxacin ( 2 ; 9 ; 10 ; 22 ).

Alte situaii n care ciprofloxacin i-a dovedit eficacitatea includ portajul nazofaringian de

N.meningitidis , tratamentul pacienilor cu otit extern malign , profilaxia infeciilor la

pacienii supui interveniilor chirurgicale pe tractul biliar ( 15 ) .

Preparatele topice pentru afeciunile oftalmologice nu sunt nici mai eficace nici mai sigure

dect agenii topici cunoscui ; totui pot fi indicate n infeciile oculare cu microorganismerezistente la agenii convenionali sau la pacienii care nu i pot tolera.

Nu este indicat la populaia pediatric dect n caz de mucoviscidoz suprainfectat cu

P.aeruginosadovedit microbiologic i dup evaluarea raportului beneficiu/risc ( 12 ; 15 ) .

3.4 TOXICITATE I REACII ADVERSE


24/25

Reaciile adverse semnificative sunt nespecifice , cele ntlnite fiind tipice grupului.

Reacii severe apar la mai puin de 2% dintre pacieni.

Cele mai frecvent ntlnite reacii sunt cele gastrointestinale ( 5 % ) manifestate prin

greuri , vrsturi , durere abdominal , flatulen , anorexie.

La 1-2 % din cazuri pot aprea reacii adverse neurologice de tipul ameelii , confuziei ,

anxietii , tremorului i mai rar insomnie , parestezii , mers ebrios , convulsii , depresii ,

halucinaii ; n cazuri izolate ciprofloxacinul poate determina reacii psihotice , tulburri ale

mirosului i vzului , hipertensiune intracranian , agravarea simptomelor din miastenia gravis

( 12 : 15 ) .

n ncercarea de a explica mecanismul de baz al afectrii nervoase au fost propuse ca i

int receptorii GABA sau ai adenozinei , alturi de receptorii dopaminergici , opiozi i

glutaminergici. S-a postulat c cel mai frecvent ciprofloxacinul se leag de receptorii GABAA

din creier , blocnd ligandul natural i ducnd la stimulare nervos central.

n plus exist dovezi c fluorochinolonele ( inclusiv ciprofloxacinul ) sunt capabile s

reduc pragul convulsivant al pentilentetrazolului i -lactaminelor , ambii compui fiind

capabili s antagonizeze complexul GABAA- receptor benzodiazepinic ( BZD).

Prin studii de electrofiziologie s-a demonstrat c ciprofloxacinul este un inhibitor relativ

slab a potenialelor GABA evocate nregistrate din neuroni ganglionari de mduv de obolan.

Numeroase studii au artat c fenomenele excitatorii cerebrale au fost asociate cu factori

predispozani cum ar fi vrsta naintat , ateroscleroza cerebral sever , epilepsie , tumori

cerebrale , anorexie sau alcoolism. Altfel , apar la pacienii care primesc teofilin sauAINS .

Trebuie menionat faptul c ciprofloxacinul , chiar administrat conform indicaiilor , poate

afecta timpul de reacie i alert n aa msur ncat abiliti precum ofatul sau manevrarea

unor utilaje s fie afectate ( 17 ; 23 ) .

Alt categorie de efecte adverse sunt cele cutanate : rash ( aproximativ 1 % ) , erupiicutanate maculare nsotite de prurit , fotosensibilitate ( foarte rar ) , sindrom Stevens-Johnson

sau sindrom Lyell ( 12 ; 22 ).

Alte efecte care pot aprea rar sunt artralgiile , reacii la locul de injectare i cristalurie.

Ciprofloxacin poate modifica parametrii paraclinici , n sensul creterii transaminazelor i

fosfatazei alcaline ( mai ales la pacienii cu disfuncii hepatice ) i creteri tranzitorii ale

bilirubinei , ureei i creatininei serice.

Studii efectuate pe animale de laborator nu au evideniat efecte teratogene , iar utilizarea laun numr mic de gravide nu a evideniat reacii fetotoxice sau malformative ; totui , deoarece


25/25

prin studii epidemiologice nu a fost demonstrat absena riscului , ciprofloxacin nu se

recomand la gravide.

Deoarece ciprofloxacin se excret n laptele matern i implic risc de afectare articular la

nou-nscut , este contraindicat administrarea n timpul alptrii ( 4; 17 ; 22 ).

Date post:	03-Jun-2018
Category:	Documents
Upload:	danigf
View:	222 times
Download:	0 times

92247485-fluorochinolone

Documents