+ All Categories
Home > Documents > 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic -...

73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic -...

Date post: 04-Feb-2018
Category:
Upload: phunghuong
View: 283 times
Download: 5 times
Share this document with a friend
19
73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, caracterizate prin hematopoieză ineficace (citopenii variabile în sângele periferic, în contrast cu măduva hematopoietică normo-/hipocelulară), care asociază risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea „creşterii” şi „morţii” celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1]. EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice (vârstă medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulţii cu SMD au vârste <50 ani. Apariţia SMD la copii nu este excepţională, multe cazuri fiind familiale, şi majoritatea asociind o monosomie 7. În ultimii 20 ani s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii, evaluată actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele între 50-70 ani, şi 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2]. ETIOLOGIE În marea majoritate a cazurilor, etiologia rămâne necunoscută (SMD „de novo”), dar la 20% dintre pacienţi boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale, sau în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD „secundare”): Tratamentul antineoplazic Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică (LAM) care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi, mai ales în administrare continuă pe durate mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere şi asociază, în 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacienţi care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorită tratamentului de condiţionare (iradiere corporală totală şi agenţi alkilanţi) [6,7]. Agenţi chimici din mediu sau profesionali Expunerea la benzen şi derivaţi a fost corelată în mod evident cu apariţia de SMD şi leucemii acute precedate de SMD. Date mai puţin concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9]. Boli constituţionale la copil La copiii cu SMD a fost semnalată, în antecedente, o incidenţă crescută a unor boli constituţionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7. Patogenie Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul că SMD se transformă foarte rar în leucemie acută limfoblastică (LAL) sugerează că celula implicată în procesul de transformare displazică este
Transcript
Page 1: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

73. Sindromul mielodisplazic

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afecţiuni clonale ale celulelor stem (suşe) hematopoietice, caracterizate prin hematopoieză ineficace (citopenii variabile în sângele periferic, în contrast cu măduva hematopoietică normo-/hipocelulară), care asociază risc crescut de transformare în leucemii acute. Asocierea „creşterii” şi „morţii” celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1].

EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vârstnice (vârstă medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulţii cu SMD au vârste <50 ani. Apariţia SMD la copii nu este excepţională, multe cazuri fiind familiale, şi majoritatea asociind o monosomie 7. În ultimii 20 ani s-a înregistrat o creştere a incidenţei bolii, evaluată actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele între 50-70 ani, şi 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].

ETIOLOGIE În marea majoritate a cazurilor, etiologia rămâne necunoscută (SMD „de novo”), dar la 20% dintre pacienţi boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale, sau în contextul unor anomalii constituţionale la copii (SMD „secundare”): • Tratamentul antineoplazic Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acută mieloblastică (LAM) care survin după tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o fază de SMD. Cel mai adesea, sunt implicaţi agenţii alkilanţi, mai ales în administrare continuă pe durate mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere şi asociază, în 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacienţi care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorită tratamentului de condiţionare (iradiere corporală totală şi agenţi alkilanţi) [6,7]. • Agenţi chimici din mediu sau profesionali Expunerea la benzen şi derivaţi a fost corelată în mod evident cu apariţia de SMD şi leucemii acute precedate de SMD. Date mai puţin concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9]. • Boli constituţionale la copil La copiii cu SMD a fost semnalată, în antecedente, o incidenţă crescută a unor boli constituţionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7.

Patogenie Mielodisplazia, în esenţa sa, reprezintă rezultatul unei transformări patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul că SMD se transformă foarte rar în leucemie acută limfoblastică (LAL) sugerează că celula implicată în procesul de transformare displazică este

Page 2: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

o celulă stem angajată deja spre linia mieloidă. Trecerea de la aceasta la celula displazică are loc în urma unor evenimente succesive care conferă celulei rezultante o capacitate proliferativă crescută. Rezultatul final al transformării este o hematopoieză clonală (fapt demonstrat iniţial prin studierea izo-enzimelor G6PD în celulele hematopoietice) ineficientă, procesul fiind reglat de mutaţii genice [18,20,21]. Studiile medulare la pacienţii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut. Creşterea dramatică a ratei diviziunii celulare medulare contrastează în mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existenţa unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentată în celulele CD34+ medulare [19]. Alterarea funcţiei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un răspuns scăzut la eritropoietină, ceea ce contribuie la anemie. În plus, celulele terminale diferenţiate din SMD au alterări funcţionale. Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazică scazută, iar trombocitele au funcţia de agregare afectată [1]. Studiile de citogenetică au evidenţiat anomalii cromozomiale structurale şi numerice al căror studiu ar putea lămuri mecanismul patogenic.

Citogenetică Analizele au evidenţiat prezenţa de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre pacienţii cu SMD de novo, şi la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13]. Incidenţa anomaliilor cromosomiale este crescută în formele agresive, cu risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) faţă de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q)) predomină în RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) în cazurile de AREB, AREB-t. În formele secundare chimioterapiei predomină monosomia 7, translocaţiile, anomaliile complexe. TABEL 1. Anomaliile de cariotip în SMD Anomalii Incidenţă aproximativă (%)

SMD de novo SMD secundare Deleţii parţiale Del 5q 20 20 Del 20q 3-4 <1 Del 7q 1-2 10 Del 11q 2-3 <1 Del 12p 1-2 3-4 Pierderi cromosomiale Monosomie 7 10-15 50 Pierderea crs Y 3-4 10 Monosomie 17 3 5-7 Câştiguri cromosomiale Trisomie 8 10-15 10 Trisomie 11 3 1 Trisomie 21 2 1 Translocaţii t(3;3)(q21;q26) 1-2 3 t(1;7)(p11;p11) <1 4-5 t(5;17)(q11;p11) 1-2 4-5 t(7;17)(q11;p11) 1-2 2 Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20 50

Analiza cariotipului poate grupa pacienţii cu SMD în pacienţi cu: • cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) – prezent la aproape 1/2 din cazuri,

aparent datorită incapacităţii clonei neoplazice de a se divide în cultură.

Page 3: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

• anomalii cromosomiale echilibrate – duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaţiile sunt mai frecvente în formele secundare (ex. translocaţii implicând PDGFR-β au fost identificate în 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitară cronică [LMMC]) [14].

• anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau câştigare de material genetic) – plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 şi 21, dar anomaliile predominant descoperite în SMD sunt deleţii neîntâmplătoare (sugerând un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau haploinsuficienţa genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 şi Y, deleţii parţiale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc în: − afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF – del(5q) − implicarea genei codante pentru eritropoietină – del(7q) − implicarea genei codante pentru G-CSF – del(17q)

• cariotip complex (prezenţa a >3 anomalii cromozomiale) – asociat cu cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD şi LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex au „şansă” mai mare de a evolua către LAM [16].

Anomaliile citogenetice constituie atât un factor de prognostic independent, cât şi un factor predictiv pentru răspunsul terapeutic [1,10].

Imunologie La pacienţii cu SMD au fost puse în evidenţă anomalii imunologice care afectează toate elementele participante la realizarea răspunsului imunitar: • Limfocitele B (LyB)– hipergammaglobulinemie policlonală (mai ales în LMMC), sau

hipogammaglobulinemie; a fost semnalată prezenţa de globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasmă neutrofil), şi pot fi prezente anomalii funcţionale ale LyB.

• Limfocitele T (LyT) pot fi scăzute cantitativ cu reducerea predominantă a CD4+, asociind şi anomalii funcţionale.

• Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric şi imature funcţional • Monocitele, ca şi celelalte linii celulare sangvine, îşi au originea în clona patologică, ceea

ce le poate afecta numărul, dar mai ales funcţia de prezentare a antigenului şi de secreţie citokinică [22,23].

Aceste anomalii se traduc în plan clinic prin: • Creştere a susceptibilităţii la infecţii – septicemii cu germeni Gram-negativi,

bronhopneumopatii bacteriene; infecţiile fungice şi virale sunt rare. • Asociere de patologii autoimune – manifestări vasculitice cutanate, sarcoidoză,

granulomatoză Wegener, periarterită nodoasă, sindrom Behçet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjögren, lupus eritematos sistemic, spondilită anchilozantă, fasciită cu eozinofile.

• Creştere a complicaţiilor autoimune – trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%), care poate răspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)

• Asociere frecventă cu neoplazii (mai ales limfoide şi secretante de imunoglobuline)

DIAGNOSTIC Diagnosticul de SMD poate fi pus doar după o examinare amănunţită a frotiului din sângele periferic, a mielogramei şi, eventual, a biopsiei osoase, şi se stabileşte pe o combinaţie de trăsături displazice, şi nu doar pe una solitară. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunând infirmarea carenţei în vitamina B12 sau folaţi, expunerii la metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator în evoluţie (inclusiv infecţie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].

Page 4: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Examen clinic SMD nu prezintă simptome/semne clinice specifice (datorate în special citopeniilor). Aproximativ 50% dintre pacienţi sunt asimptomatici la diagnostic, atenţia fiind atrasă de hemograma realizată de rutină sau pentru o altă suferinţă, sau de manifestări de tip general ca inapetenţă şi scădere în greutate. Hematopoieza ineficace progresivă duce la citopenii periferice în asocieri şi severităţi variabile, care pot deveni simptomatice: • sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la

confuzia cu o afecţiune pulmonară sau cardiacă, în special la vârstnici • infecţii recurente, cu diferite localizări (30% din cazuri), în contextul neutropeniei şi

afectării funcţiei neutrofilelor • sindrom hemoragipar (peteşii, purpură, echimoze, sângerări gingivale, hematoame la

traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, în SNC • splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecventă în LMMC), hepatomegalie (5-25%

dintre pacienţi), adenopatii (5-15% din cazuri) • afecţiuni dermatologice – dermatoza neutrofilică acută (sindrom Sweet), pioderma

gangrenosum

Investigaţii paraclinice ► Hemograma

− anemie (80% dintre pacienţi) normo-/macrocitară, sau microcitară la cei cu anemie sideroblastică; pe frotiu pot fi evidenţiate anomalii morfologice şi precursori nucleaţi. Diagnosticul de SMD este puţin probabil în absenţa anemiei.

− număr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variază cu subtipul de SMD – 80% din pacienţii cu AREB-t). Când monocitele depăşesc 1.000/mm3, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceşti pacienţi se pot prezenta cu leucocitoză ≤100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaţie şi/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Hüet) şi anomalii citochimice (scăderea mieloperoxidazei, creşterea α-naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse în evidenţă mielocite şi blaşti. Mulţi pacienţi prezintă limfopenie (subpopulaţia CD4+ scăzută, subpopulaţia CD8+ normală / uşor crescută). Celulele NK pot fi scăzute, cu activitate deficitară.

− trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastică, 65% dintre ceilalţi, <25% din cazuri în LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice şi funcţionale.

− pancitopenie (35% din cazuri) ► Examenul morfologic Diagnosticul de SMD implică prezenţa unei displazii evidenţiabile la examenul în microscopia optică pe toate cele trei linii celulare medulare, dată fiind expansiunea monoclonală a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de diferenţiere şi maturare având drept consecinţă citopenia periferică. TABEL 2. Caracterele displazice în SMD

De obicei, măduva este normo-/hiperplazică, cu excepţia unei variante cu hipoplazie medulară. Anomaliile calitative sunt acelea care predomină, şi nu

cele cantitative.

Mielodisplazia Măduva osoasă Sângele periferic Diseritropoieza Multinuclearitate

Fragmente nucleare Aspecte megaloblastoide Anomalii citoplasmatice Sideroblaşti inelari Hipercelularitate

Anizocitoză Poikilocitoză Macrocitoză Elemente nucleate

Disgranulopoieza Anomalii nucleare - hipolobulare - bastoane nucleare - nuclei „în inel” Hipogranulaţie

Anomalii nucleare (aceleaşi) Hipogranulaţie

Dismegacariopoieza

Micromegacariocite Forme gigante mononucleare Nuclei multipli mici Număr scăzut

Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare

Page 5: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Pentru diagnosticul SMD şi definirea subtipului, este foarte important să se determine procentul de blaşti din sângele periferic şi măduva osoasă, care reprezintă un factor important de prognostic în ceea ce priveşte supravieţuirea şi riscul de evoluţie spre o leucemie acută. În funcţie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele. Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blaşti.

− Tipul I – celule asemănătoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte laxă, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, şi o citoplasmă uşor bazofilă, fără zona Golgi; granulaţiile azurofile, ca şi corpii Auer, sunt întotdeauna absente.

− Tipul II – câteva granulaţii azurofile, şi raport nucleo-citoplasmatic mai mic. − Tipul III – peste 20 de granulaţii azurofile.

Procentajul de blaşti utilizat în clasificarea FAB include doar tipurile I şi II. Celulele blastice au, în majoritatea cazurilor, mofologie şi imunofenotip mieloblastic (CD13+, CD14+, CD33+, peroxidază+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blaştii exprimă markerul de celulă stem (CD34+) mai frecvent decât cei din LAM, şi în 50% din cazuri exprimă glicoproteina-P codată de gena multirezistenţei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce explică, în parte, rezistenţa mai mare la chimioterapie faţă de LAM de novo. Tipul de blaşti prezenţi constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienţii cu blaşti de tipul III au un prognostic mai rezervat. • Biopsia osoasă Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totuşi în evaluarea:

− celularităţii medulare − modificării arhitectonicii medulare – aspect sugestiv: localizare anormală a precursorilor imaturi (abnormal

localization of immature precursors, ALIP) − fibrozei medulare − prezenţei de infiltraţii focale cu celule blastice

Biopsia osoasă poate fi utilă mai ales în diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroză, la care sărăcia celulară la nivelul mielogramei, respectiv puncţia „albă” pot pune probleme în recunoaşterea semnelor de dispoieză. ► Analiza citogenetică Identificarea unei anomalii citogenetice confirmă prezenţa unei boli clonale, ajutând la diferenţierea SMD de displaziile secundare, reactive, şi având valoare prognostică. Analiza citogenetică se va realiza la toţi pacienţii la care este indicat examenul medular. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

În general, diagnosticul SMD tipice se realizează relativ uşor pe baza anamnezei, şi mai ales aspectului citologic al sângelui periferic şi măduvei. Se poate impune realizarea diagnosticului diferenţial cu: • anemia aplastică sau alte cazuri de hematopoieză prin hipoplazie medulară, mai ales în

formele de SMD hipoplazice (dozări de vitamina B12 şi acid folic) • modificările medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol,

tuberculostatice, penicilamină), prin consum de alcool, intoxicaţii cu plumb/benzen • modificările medulare din neoplazii, insuficienţă hepatică sau renală, colagenoze • modificările medulare la pacienţii infectaţi cu HIV Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenţierea de sindroamele mieloproliferative (LMC, osteomielofibroza).

Page 6: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

CLASIFICARE Clasificarea FAB

Asociaţia de citologi franco-americano-britanică (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD cu semnificaţie clinico-evolutivă, prognostică, şi terapeutică. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat în considerare: gradul de dismielopoieză, procentul de blaşti în sângele periferic şi în măduvă, procentul sideroblaştilor „în inel”, numărul de monocite din sânge şi măduvă, prezenţa corpusculilor Auer [27,28].

Anemia refractară (AR) Această formă se caracterizează prin anemie cu număr scăzut de reticulocite (<5%), eventual însoţită de trombocitopenie şi/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate, anomaliile de diseritropoieză sunt prezente izolat, sau însoţite de semne de disgranulopoieză/ dismegacariopoieză. Ceea ce o diferenţiază de alte forme sunt procentul de blaşti <1% în periferie şi <5% în măduvă, monocitele <1.000/mm3, şi sideroblaştii <5%. Asociază anomalii de cariotip în mai puţin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.

Anemia refractară sideroblastică (ARS) Aspectul clinic, prognostic şi morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de sideroblaşti depăşeşte 15%. Anomaliile de digranulopoieză şi dismegacariopoieză sunt mai rare, iar anemia este mai frecvent izolată; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezentă în 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) şi, în general, nu antrenează un prognostic rezervat. Complicaţia principală o reprezintă necesarul transfuzional mare, cu risc crescut de hemocromatoză secundară.

Anemia refractară cu exces de blaşti (AREB) Această formă se defineşte prin creşterea procentajului de blaşti medulari (5-20%), dar cu prezenţă în sângele periferic <5%. Disgranulopoieza este evidentă, mai ales prin hipogranulaţie şi hiposegmentare. În plan clinic, simptomele şi semnele datorate citopeniilor, sunt evidente. Anomaliile citogenetice sunt prezente în peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ (monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj mai mare (44%) de evoluţii spre o leucemie acută şi mediana duratei de supravieţuire diminuată.

Anemia refractară cu exces de blaşti în transformare (AREB-t) Caracteristicile care permit încadrarea în această formă de SMD sunt: blaştii medulari prezenţi în proporţie de 21-30% şi/sau blaşti periferici >5%, cu corpi Auer prezenţi (indiferent de procentajul medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente în peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai rezervat, majoritatea evoluând spre LAM.

Leucemia mielo-monocitară cronică (LMMC) Elementul definitoriu pentru această formă este prezenţa monocitelor în sângele periferic >1.000/mm3, eventual cu trăsături displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creşterea bazofiliei). Displazia este prezentă pe toate cele trei linii, dar mai puţin severă. Blaştii medulari nu depăşesc 5%. Survine la vârste mai înaintate decât celelalte SMD. În plan clinic, această formă se caracterizează prin splenomegalie, tendinţa la formare de exudate ale seroaselor, şi infiltrări tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se înregistrează o creştere a incidenţei fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), şi prezenţa mai frecventă a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenţial cu un sindrom mieloproliferativ. TABEL 3. Clasificarea FAB a SMD Tip AR ARS AREB AREB-t LMMC Frecvenţă (%) 30 5-10 15-20 10 <10 Blaşti circulanţi (%) <1 <1 <5 >5 <5 Blaşti medulari (%) <5 <5 5-20 20-30 <20 Sideroblaşti „în inel” (%) <15 >15 <15 <15 <15 Corpusculi Auer (+/–) – – – ± – Monocite (x 103/mm3) <1 <1 <1 <1 >1 Evoluţie către LAM (%) 12 8 44 60 14 Supravieţuire (luni) 48-60 50 11-15 5-9 20

Clasificare FAB include LAM şi SMD, diagnosticul de LAM necesitând prezenţa a >30% blaşti medulari sau în sânge; restul pacienţilor sunt încadraţi în grupul mielodisplaziei. Cu excepţia ARS şi LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blaşti în sânge sau măduvă. Clasificarea FAB a dus la ameliorarea diagnosticului SMD, servind şi ca factor prognostic. Totuşi, există variaţii considerabile în interiorul grupurilor în privinţa supravieţuirii şi evoluţiei.

Page 7: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Clasificarea OMS Organizaţia Mondială a Sănătăţii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care diferă de FAB. În primul rând, studiul genetic a fost identificat ca o tehnică importantă şi independentă în diagnosticul şi în evaluarea prognostică a SMD. În al doilea rând, anumite subtipuri (LMMC şi AREB-t) au fost reclasificate, şi au fost create subtipuri noi: citopenia refractară cu displazie multiliniară (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q–. Conform clasificării FAB, era necesară cel puţin o displazie bilineară pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS acceptă displazia monolineară pentru diagnosticul de AR şi ARS, cu următoarele condiţii: • absenţa altor cauze de displazie • persistenţa displaziei cel puţin 6 luni Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizată o reevaluare atentă a morfologiei şi corelarea cu manifestările clinice, pentru că o serie de medicamente şi infecţii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizează SMD [29,30].

LMMC Pacienţii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au încercat să facă o distincţie între LMMC „mielodisplazică” (fără hiperleucocitoză şi organomegalie, dar cu pancitopenie semnificativă şi displazie medulară trilineară), şi LMMC „mieloproliferativă” (cu hiperleucocitoză, splenomegalie şi simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, însă, că prima formă evoluează spre cea de a doua, încât ar trebui privite ca două etape ale aceleaşi afecţiuni şi nu ca entităţi separate. OMS a plasat LMMC, împreună cu LMMC juvenilă şi LMC, într-un grup independent: sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacienţi a individualizat un subgrup, de obicei cu formă „proliferativă” de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13). Consecinţa acestei translocaţii este fuziunea care apare între domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF-β şi un membru al familiei ETS de factori de transcripţie (TEL), conducând la proliferare mieloidă crescută; la aceşti pacienţi s-a utilizat cu succes tratamentul cu imatinib.

AREB-t Datorită tendinţei accentuate de evoluţie spre LAM, a prognosticului şi atitudinii terapeutice similare cu aceasta, AREB-t a fost exclusă în clasificarea OMS din grupul SMD şi trecută în grupul LAM (limita arbitrară pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blaşti în măduvă, a fost coborâtă la 20%). La aceasta se adaugă toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Această schimbare are implicaţii asupra atitudinii terapeutice. În acest context, trebuie reţinut faptul că SMD nu sunt definite numai de procentul de blaşti, dar şi de un ritm diferit de evoluţie a bolii, legat de trăsături biologice distincte care le diferenţiază de LAM de novo. În plus, raspunsurile terapeutice pot diferi între cele două grupuri de pacienţi. Decizia de a trata pacienţii care au blaşti medulari între 20 şi 30% cu terapie intensivă ca în cazul LAM este complexă şi trebuie individualizată. Clinicianul trebuie să ia în considerare factori ca vârsta, antecedentele, citogenetica, comorbidităţi, ritmul bolii, statusul de performanţă.

SMD-n Sistemul de clasificare OMS defineşte cazurile cu caracteristici SMD, care însă nu se încadrează în nici un alt subtip, ca SMD-n.

CRDM Pacienţii cu CDRM prezintă neutropenie, trombocitopenie, blaşti >1% în sânge şi >5% în măduvă. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.

Sindromul 5q– Deleţia 5q reprezintă cea mai frecventă anomalie citogenetică întâlnită în SMD (10-25% din cazurile de SMD şi 5-10% din cazurile de LAM), izolată sau asociată cu alte anomalii. Deleţia 5q este semnalată şi în 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei asociată cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31]. Din punct de vedere clinico-biologic şi evolutiv, SMD cu del(5q) se împart în două categorii:

− SMD cu 5q– izolat (50% din cazuri, predominanţă feminină 2.5:1, media vârstei la diagnostic 65-70 ani) – se caracterizează prin anemie severă, recidivantă şi sistematică care antrenează un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoză adesea marcată. Neutropenia şi trombocitopenia sunt prezente în 20% din cazuri, trombocitoza fiind mai frecvent semnalată. Splenomegalia (adesea absentă în restul SMD) este prezentă în 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, în 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB în 15% din cazuri, AREB-t şi ARS în restul. Dismegacariopoieza este constantă, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluţia spre LA este rară (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepţia necesarului transfuzional mare şi risc de hemocromatoză secundară (supravieţuire mediană de aproximativ 60 luni).

− SMD cu 5q– asociat cu alte anomalii (predominanţă feminină) – anemia este constantă şi recidivantă; leucopenia şi trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalată în <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB şi AREB-t. Prognosticul este nefavorabil (supravieţuire mediană 10-12 luni).

Page 8: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Forme variante

SMD secundare tratamentelor citostatice Se manifestă printr-o continuitate a transformării de la pancitopenie cu displazie şi <5% blaşti medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, în LAM. Cel mai frecvent survin după CHT pe bază de agenţi alkilanţi (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; în cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifestă direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip anormal, anomalia depinzând de tratamentul anterior. Agenţii alkilanţi induc del(5) sau del(7), în timp ce inhibitorii de topoizomerază II produc translocaţii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3 din cazuri sunt neclasificabile citologic datorită hipocelularităţii, fibrozei şi procentului crescut de blaşti. Prognosticul este rezervat, cu evoluţie rapidă spre LAM şi rezistenţă la tratament.

LAM cu displazie trilineară Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau apărute în evoluţia unui SMD prezintă displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rată de remisiune cu 20% mai mică). În plus, prezenţa displaziilor după obţinerea remisiunii indică un risc crescut de recădere.

SMD în contextul infecţiei cu HIV Aspectul este similar SMD de novo, fără creşterea riscului de transformare în LA.

SMD cu mielofibroză Fibroza medulară este prezentă la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD cu mielofibroză reprezintă 5% din toate SMD, mai frecvent în cele induse terapeutic. Se manifestă prin pancitopenie, organomegalie minimă, măduvă hipercelulară cu fibroză importantă, displazie pe toate liniile (mai ales dismegacariopoieză), blaşti <20%, aceste cazuri având o mediană de supravieţuire mai mică. Aspectul impune diagnosticul diferenţial cu mielofibroza acută, LA cu megacariocite (absenţa blaştilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloidă (absenţa splenomegaliei, dacriocitelor şi eritroblasto-mielemiei) [32,34].

SMD hipocelular 10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezintă măduvă hipoplazică, cu celularitate scăzută (25-30%), dar asociază frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre deosebire de anemia aplastică. Celularitatea sangvină scăzută şi apiratul medular sărac fac dificilă identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoieză, şi aproape imposibilă diferenţierea de o anemie aplastică; în acelaşi timp, trebuie excluse şi alte boli ce evoluează cu măduvă hipocelulară (LA aleucemică, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].

SMD la copil SMD reprezintă 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestările clinico-biologice fiind similare cu ale adultului. Se foloseşte tot clasificarea FAB, totuşi ARS este rară, în schimb LMMC (denumită „juvenilă”) este mai frecventă decât la adult. În plan citogenetic, cel mai frecvent apare monosomia 7 (40%), în 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat adesea cu anomalii constituţionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC SMD au fost denumite frecvent „stări preleucemice”, ceea ce subliniază riscul crescut (10-40%, în funcţie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluţie spre leucemie acută (cel mai adesea LAM). Supravieţuirea mediană variază în funcţie de subtip: 20-65 luni în AR şi 21-76 luni în ARS, faţă de 5-12 luni în AREB-t. Deşi în SMD au fost definiţi numeroşi factori prognostici asupra evoluţiei spre LAM şi a supravieţuirii, câţiva sunt independenţi, fiind suficienţi în practică: procentul de blaşti medulari, importanţa citopeniei periferice, prezenţa şi tipul de anomalii ale cariotipului. Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI). O variantă a acestuia este scorul Lille [35,36,37]. TABEL 4. Factori de risc şi sisteme de scor prognostic în SMD [4] Sistemul de scor prognostic internaţional (SSPI) Valoarea prognostică a factorilor de risc 0 0.5-1.0 1.5-2.0 ≥2.5 Blaşti medulari (%) <5 5-10 11-20 21-30 Cariotip* (semnificaţie) Normal Bun Intermediar Rău Citopenie (număr de linii)** 0 1 2 3 *Cariotip: normal, 46XY; bun, Y– / 5q– / 20q– izolat; rău, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7; intermediar, toate celelalte anomalii. **Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3. Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (ani)* Scăzut 0 67 9.4

Page 9: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Intermediar-1 0.5-1 42 3.3 Intemediar-2 1.5-2 15 1.1 Înalt ≥2.5 5 0.2 * Intervalul până când 25% dintre pacienţii din grupul respectiv dezvoltă LAM. Scorul prognostic Lille Valoarea prognotică a factorilor de risc Blaşti medulari Trombocite Cariotip 0: <5% 0: Tr >75.000/mm3 0: normal, diploid, sau anomalii unice 1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm3 1: anomalii complexe (≥ 3 crs implicaţi) 2: >10% Grupa de risc Scor Supravieţuire mediană (luni) Evoluţie spre LAM (%) Scăzut 0 55 14 Intermediar 1-2 24 32 Crescut 3-4 6 60

PRINCIPII DE TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei în SMD includ: • amânarea momentului transformării în leucemie acută • rată sporită a răspunsurilor (clar definite) • ameliorare hematologică cu scăderea necesarului transfuzional • scăderea incidenţei complicaţiilor infecţioase • ameliorarea calităţii vieţii Ori de câte ori este posibil, atitudinea terapeutică se va baza pe scorul prognostic (SSPI), vârsta şi statusul de performanţă al pacientului, acestea având o influenţă determinantă asupra toleranţei faţa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat în timpul unei faze stabile a bolii şi nu într-o fază dezechilibrată (ex. asocierea unui proces infecţios activ). Determinarea stabilităţii relative a valorilor hemogramei pe un interval de câteva luni (urmărirea în timp) este foarte importantă pentru a aprecia dacă boala pacientului este stabilă sau progresează, şi inclusiv transformarea incipientă în LAM [1,24-26,39,40].

Răspunsul la tratament Pentru decizia terapeutică în SMD (terapie de susţinere, terapie de joasă intensitate, terapie intensivă, şi/sau terapii noi, experimentale) este importantă utilizarea criteriilor de răspuns standardizate de către International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG) [41]: Remisiune completă (RC)

− Evaluare medulară: <5% mieloblaşti, cu maturaţia normală a tuturor liniilor celulare, fără semne de displazie. Când precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare nucleate, procentajul de blaşti se bazează pe toate celulele nucleate; în caz contrar, acesta se raportează la celulele non-eritroide.

− Evaluarea sângelui periferic: Hb >11 g/dl (fără transfuzii şi fără EPO, persistent >2 luni), PMN >1.500/mm3 (fără CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fără factor de creştere, persistent >2 luni), blaşti 0%, fără displazie.

Remisiune parţială (RP) − Toate criteriile de la RC, cu excepţia: − Evaluare medulară: scăderea procentului de blaşti cu >50%, sau trecerea într-o formă mai puţin avansată din

clasificarea FAB. Celularitatea şi morfologia nu sunt relevante.

Boală stabilă − Incapacitatea de a obţine o RP fără semne de progresie a bolii pe o perioadă ≥2 luni.

Eşec terapeutic − Deces în timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creşterea procentajului de blaşti medulari,

sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).

Page 10: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Recădere după RC/RP Reprezentată prin unul sau mai multe din următoarele criterii:

− Revenirea la procentul de blaşti medulari preterapeutic − Scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP − Reducerea Hb cu ≥2 g/dl − Dependenţă transfuzională

Progresia bolii − <5% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >5% − 5-10% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >10% − 10-20% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >20% − >20-30% blaşti medulari: creşterea procentului de blaşti cu >50%, sau la >30% − Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP, reducerea

Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională

Transformarea bolii − transformarea în LA (>30% blaşti medulari)

Răspuns citogenetic Necesită analiza a ≥20 metafaze prin examen citogenetic clasic:

− Major: nici o anomalie citogenetică detectabilă, dacă existau preterapeutic − Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)

Beneficiu clinic Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):

− ameliorarea calităţii vieţii în termeni fizici, funcţionali, emoţionali, sociali şi spirituali

Răspuns hematologic (RH) Trebuie să dureze ≥2 luni, în absenţa tratamentului citotoxic, şi va fi texprimat prin numărul de linii influenţate pozitiv la fiecare individ. • Răspuns eritrocitar (RE)

− Major: creştere a Hb cu >2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl); independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge)

− Minor: creştere a Hb cu 1-2 g/dl (pacienţi cu valoare preterapeutică a Hb <11 g/dl); scăderea necesarului transfuzional cu 50% (pacienţi dependenţi de transfuzii de sânge)

• Răspuns trombocitar (RT) − Major: creştere absolută a Tr >30.000/mm3 (≥100%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3);

stabilizarea valorii Tr şi independenţă transfuzională (pacienţi dependenţi de transfuzii de masă trombocitară). − Minor: creştere absolută a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacienţi cu nivel preterapeutic al Tr

<100.000/mm3). • Răspuns neutrofilic (RN)

− Major: creştere absolută a PMN >500/mm3 (≥100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3). − Minor: creştere absolută a PMN <500/mm3 (≥50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3).

• Progresie/recădere după RH − Una din următoarele: scăderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% faţă de nivelul maxim atins în RC/RP, reducerea

Hb cu ≥2 g/dl, sau dependenţă transfuzională

Tratamentul de susţinere Tratamentul de susţinere rămâne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienţii cu SMD cu prognostic bun, dar şi pentru cei cu prognostic rezervat a căror vârstă sau status general contraindică utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea şi mortalitatea, asigurând în acelaşi timp o calitate a vieţii corespunzătoare. Terapia de susţinere constă în administrarea de produse sangvine şi a antibioticelor atunci când sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier şi a factorilor de creştere hematopoietici.

Tratamentul anemiei La diagnostic, aproximativ 80% din pacienţii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl), datorată, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar şi altor factori (deficite nutriţionale, hemoragii, hemoliză şi infecţii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie să includă şi alte cauze

Page 11: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

de anemie, dozări de fier, vitamină B12 şi folaţi; după excluderea sau asigurarea unui tratament corespunzător pentru acestea, trebuie avută în vedere terapia anemiei datorate SMD. ► Transfuziile de masă eritrocitară Atitudinea terapeutică standard este reprezentată de transfuzia de concentrat eritrocitar administrată, în general, când pacientul este simptomatic sau când Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut în vedere şi impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor şi ritmul fiind însă adaptate individual. Pacienţii cu anemie cronică trebuie transfuzaţi pentru a permite oxigenarea tisulară adecvată, o bună calitate a vieţii şi o activitate fizică şi intelectuală corespunzătoare. Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferinţă deleucocitat; pentru pacienţii candidaţi la transplant de celule stem hematopoietice se preferă produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la alţi donatori decât cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa). ► Chelatorii de fier Deşi terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacienţi nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrenând, în timp, încărcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferină (generat când capacitatea de legare a transferinei este depăşită) se combină cu O2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antrenează peroxidarea lipidelor (alterări membranare), alterarea proteinelor, ADN şi a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42]. Terapia eficientă a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD (terapia chelatorie) se realizează cu ajutorul desferoxaminei (DFO): • Indicaţii: pacienţi care au primit deja 20-30 unităţi de concentrat eritrocitar, la care se

aşteaptă administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritină serică >2.500 mcg/l. • Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. în 12h, pe timpul nopţii, 5-7 zile/săptămână; o formă

alternativă de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorită T1/2 scurt al DFO, administrarea în bolus I.V. nu este utilă în supraîncărcările marţiale cronice. − După o lună de tratament cu DFO trebuie iniţiat tratamentul cu vitamină C 100–200 mg/zi (după instalarea perfuziei

de DFO). • Monitorizare: Se recomandă scăderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dacă

concentraţia serică de feritină scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redusă (≤25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie şi examen oftalmologic înainte de începerea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puţin anual. Se va urmări funcţia cardiacă, hepatică, pancreatică.

Datorită dificultăţilor logistice de administrare a DFO şi complianţei scăzute a pacienţilor la acest tratament, au apărut 2 forme cu administrare orală: deferiprone/L1 şi deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA. ► Factorii de creştere Eritropoietina (EPO) şi factorii de creştere leucocitari (G-CSF) promovează creşterea şi diferenţierea progenitorilor hematopoietici, fiind şi inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb, reducând sau eliminând necesarul transfuzional la aproximativ 20-25% dintre pacienţii neselectaţi cu SMD cu risc scăzut (SSPI), cu o rată mai mare a răspunsurilor în AR decât în ARS. Avantajul EPO faţă de transfuzii este că evită fluctuaţiile valorilor Hb. Adăugarea de doze scăzute de G-CSF acţionează sinergic, stimulând rata răspunsurilor eritroide (în special la pacienţii cu ARS FAB), prin inhibarea puternică a eliberării citocromului C şi a apoptozei secundare în eritroblaştii ARS [43-45].

Page 12: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

Răspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinând informaţii despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 unităţi/lună) şi nivelul seric al EPO (</> 500 U/l). Pacienţii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut şi nivel crescut al EPO) au o probabilitate scăzută de a răspunde la tratament [12]. • Pacienţii cu AR şi cu AREB (fără indicaţie de chimioterapie / transplant de celule stem)

simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau scăzut (< 2 unităţi/lună) şi nivel bazal de EPO <200 U/l (măsurat la nadirul nivelului Hb la pacienţii dependenţi de transfuzii) – monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 săptămâni: − Non-responderi – asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele pentru încă 6 săptămâni. Doza

de G-CSF trebuie crescută săptămânal, de la 75 mcg/zi la 150 mcg/zi şi apoi la 300 mcg/zi, pentru a menţine GA între 6.000-10.000/mm3.

− Responderi – odată ce răspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi 3 administrări săptămânale, iar G-CSF (dacă au fost utilizaţi) la 3 administrări săptămânale, la 4 săptămâni interval, până se ajunge la doza minimă eficientă.

• Pacienţii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l şi necesar transfuzional <2 unităţi/lună – utilizarea de la început a combinaţiei EPO+G-CSF în aceleaşi doze, cu recomandarea de a creşte doza de EPO după 6 săptămâni la non-responderi, pentru alte 6 săptămâni.

• Deşi majoritatea pacienţilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare sau absorbţie intestinală crescută), unii pot avea deficit marţial – se vor verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dacă acestea sunt inadecvate, se recomandă suplimentarea fierului pentru a nu se altera răspunsul la EPO.

Deoarece răspunsul la EPO este întârziat, tratamentul trebuie continuat cel puţin 8 săptămâni înainte de a afirma eşecul. Deşi este eficace, tratamentul rămâne costisitor.

Tratamentul trombocitopeniei Trombocitopenia este mai puţin frecventă decât anemia la pacienţii mielodisplazici, dar cei aflaţi în stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronică severă şi sângerări la nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (în SNC sau gastro-intestinale). • La pacienţi cu trombocitopenie severă, manifestă clinic, se va recurge la terapie de

substituţie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat şi iradiat înainte de utilizare. Se recomandă ca transfuziile să ţină seama de manifestările clinice, şi nu de cifra trombocitară. La pacienţii cu necesar transfuzional crescut se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea aloimunizărilor, reacţiilor de incompatibilitate şi ineficacităţii transfuzionale.

• Utilizarea de agenţi antifibrinolitici se indică la pacientul trombocitopenic care sângerează în ciuda transfuziilor.

• Nu există nici un factor de creştere trombocitar cu utilitate clinică. Trombopoietina (hormonul homeostatic responsabil pentru menţinerea cifrei trombocitare în limite normale), este crescută la pacienţii cu SMD, astfel încât răspunsul la doze farmacologice de proteină recombinată pare improbabil; studiile cu trombopoietină nativă şi pegilată au fost un eşec.

• Interleukina 11 (IL-11) – glicoproteină produsă de limfocite, fibroblaşti şi celulele epiteliale – induce proliferare, diferenţiere şi maturare a progenitorilor trombocitari prin promovarea intrării lor în ciclul celular şi scurtarea duratei acestuia. IL-11 recombinantă umană este utilizată în terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-terapeutice în doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de câte 2 săptămâni, la 2 săptămâni interval.

Tratamentul neutropeniei şi infecţiilor La pacienţii cu SMD, deficitul cantitativ şi calitativ al liniei neutrofilice antrenează un risc infecţios crescut, constituind o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate. Nu există suficiente

Page 13: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

date care să susţină utilizarea de rutină a transfuziilor profilactice cu granulocite, şi nici a antibioticelor la pacienţii cu SMD. La pacienţii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru larg la apariţia febrei, după efectuarea bilanţului bacteriologic. Dacă perioada de neutropenie este prelungită, se poate recurge la factori de creştere pentru scurtarea ei. Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienţii cu SMD a determinat creşterea relativ rapidă (<1 săptămână) a numărului de PMN în sângele periferic (75% din cazuri), şi ameliorarea funcţiei acestora. Efectul stimulant se exercită atât asupra hematopoiezei normale, cât şi celei clonale, totuşi se pare că nu favorizează transformarea în leucemie acută decât la pacienţii cu exces de blaşti medulari (AREB-t).

− Indicaţii: pacienţii cu neutropenie şi cu infecţii repetitive, fie în cursul episoadelor infecţioase (pentru scurtarea duratei lor), fie în administrare continuă în doze mici (în scop profilactic); după chimioterapia (CHT) în doze mici / intensivă (pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutică); în asociere cu CHT (pentru recrutarea de celule clonale, în vederea creşterii sensibilităţii la acţiunea citostaticelor); pentru recrutarea de celule suşe circulante în vederea autogrefei; în perioada post-allo-/ autogrefă (pentru scurtarea perioadei de aplazie).

− Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi − Precauţii: utilizarea mai îndelungată se va face sub supravegherea procentului de blaşti medulari; nu se vor folosi ca

medicaţie unică la cei cu blastoză medulară >20%; nu se vor folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).

Terapia non-intensivă

Chimioterapia în doze mici • Citozin-arabinozid (ara-C) – utilizat în doze reduse (diverse scheme: 3-10 mg/m2/12h, 2-4

săptămâni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a induce un proces de diferenţiere normală pe clona patologică. Eficacitatea a fost limitată (răspuns doar la 30% dintre pacienţi, în mare parte parţial şi cu o durată medie de 12-18 luni, fără ameliorarea evoluţiei), şi pare a fi datorată mai degrabă efectului citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomandă decât stadiilor AREB, AREB-t, LMMC.

• Hidroxiuree – utilizată fără rezultate notabile.

Terapia imunosupresivă • Mult timp, principalul tratament al pacienţilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rată a

răspunsurilor în jur de 20%, dar cu complicaţii multiple. • Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de pacienţi

cu SMD cu risc scăzut (AR FAB), răspunsurile fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vârsta tânără (< 60 ani) şi istoricul transfuzional scurt.

• Tratamentul cu ciclosporină A (CyA) a indus ameliorări hematologice la 60% dintre pacienţii trataţi, în special cei cu AR. Factorii predictivi ai răspunsului par a fi aceiaşi ca pentru GAT, dar amplitudinea răspunsului este mai mică [46].

Agenţii manipulatori ai micromediului medular Studiile recente au pus în evidenţă participarea micromediului medular (celule endoteliale, fibroblaşti, alte celule stromale, celulele imune efectoare şi unele citokine elaborate de acestea) în patogenia SMD şi menţinerea clonei neoplazice. • Densitatea microvascularizaţiei este crescută în măduva pacienţilor cu LAM şi SMD. Este

recunoscut rolul unor substanţe proangiogenice (VEGF) în creşterea celulelor neoplazice, prin intermediul microvascularizaţiei.

• În SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice în contextul unei măduve hipercelulare au sugerat existenţa unei apoptoze crescute, probabil datorită secreţiei de către celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF).

Aceste constatări au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol antiangiogenic şi antiapoptotic în tratarea pacienţilor cu SMD. • Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea şi inhibarea

angiogenezei. A fost folosit la pacienţii cu SMD ca monoterapie sau în asociere, în doze de

Page 14: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic scăzut. Thalidomid poate duce la scăderea semnificativă a necesarului transfuzional la circa 20% dintre pacienţii cu SMD de risc scăzut. Răspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacienţi care nu au răspuns la EPO [46].

• Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic decât acesta şi nu are toxicitate neurologică şi teratogenă. Este activ în unele subgrupe de pacienţi cu SMD, în special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugerează că aproximativ 40% dintre pacienţii cu SMD expuşi la lenalidomid îşi amelioreaza cifra eritrocitară sau îşi scad necesarul transfuzional [47].

• Trioxidul de arsen poate induce apoptoză şi diferenţiere în liniile celulare hematopoietice in vitro. În studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/săptămână, 2 săptămâni, cu 2 săptămâni de pauză terapeutică au determinat scăderea necesarului transfuzional, după 8-12 săptămâni de tratament.

• Molecule cu acţiune anti-TNF directă sau antireceptor TNF – în studiu • Anticorpii monoclonali umanizaţi anti-CD33 – proteină aparţinând diferenţierii mieloide

precoce, exprimată de mieloblaşti la >90% dintre pacienţii cu LAM şi la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB şi AREB-t, blastoză medulară crescută, cariotip anormal) – simpli / conjugaţi cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot constitui o alternativă mai puţin toxică la terapia standard în LAM şi SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele în vârstă).

Agenţii diferenţiatori Clona hematopoietică displazică prezintă un blocaj al procesului de diferenţiere fiziologic, agenţii diferenţiatori putând induce parcurgerea etapelor intermediare până la stadiile mature, cu caractere morfo-funcţionale normale. • Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) şi acidul all-trans-retinoic (ATRA)

45 (10-250) mg/m2/zi au obţinut rezultate mediocre. • 1,25-dihidroxivitamina D3 0.25-0.75 mg/zi şi analogii săi pot induce diferenţierea,

antagonizează apoptoza şi inhibă proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariţia hipercalcemiei.

• Interferonii (în special IFN-α) au determinat la unii pacienţi remisiuni parţiale sau complete după 6-12 luni de tratament.

Modularea epigenetică Modularea epigenetică a funcţiei genice este un mecanism celular foarte puternic în procesul transcripţional, a cărui înţelegere a permis apariţia unor noi ţinte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripţiei unor gene supresoare de tumori (GST) „silenţioase” în SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietică. Barierele structurale in calea transcripţiei rezultă fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. • Analogii pirimidinici hipometilanţi ai ADN, 5-azacitidina şi 5-aza-2-deoxicitidina

(decitabina), reduc hipermetilarea şi induc re-exprimarea unor GST-cheie în SMD. − 5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), şi-a demonstrat (studii de fază III) rolul în scăderea

riscului de transformare leucemică, ameliorarea calităţii vieţii şi chiar a supravieţuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lună, 4-6 cicluri) este indicat la pacienţii cu SMD cu forma progresivă sau cu risc relativ crescut, obţinând răspunsuri hematologice în 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49].

− 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive la fiecare 6 săptămâni (10 cicluri) a antrenat rezultate încurajatoare la pacienţii cu SMD cu risc relativ crescut (conversie citogenetică 30%, răspuns global 49%, rată de răspuns 64%). Deoarece are o toxicitate redusă, se are în vedere utilizarea şi la pacienţii cu risc relativ scăzut [50].

• Statusul de acetilare al histonelor joacă un rol cheie în reglarea transcripţiei genelor şi este strâns legat de metilarea ADN. Creşterea activităţii histon-deacetilazei (increased histone

Page 15: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea epigenetică a expresiei GST în SMD. − Acidul valproic, inhibitor al deacetilării histonei administrat P.O., în combinaţie cu ATRA, pare a fi eficient la un

număr limitat de pacienţi cu SMD şi leucemie.

Terapia intensivă

Chimioterapia intensivă Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistentă decât în alte hemopatii), permiţând regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervată cazurilor cu risc evolutiv înalt şi celor transformate în LAM. Deoarece biologia SMD cu risc înalt este similară celei a LAM, se utilizează, cel mai adesea, protocoale de tip ara-C+antraciclină („3+7” sau „3+5”) sau ara-C în doze mari; rezultatele sunt însă mai slabe (remisiuni mai scurte şi recăderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, şi numărul de decese toxice este superior. Răspunsul terapeutic pare influenţat de: • Vârstă – rezultate mai bune la pacienţii <50-55 ani • Tipul FAB – răspunsul este proporţional cu procentul de blaşti medulari (AREB-t răspunde

cel mai bine) • Stadiul bolii – răspunsul este superior înainte de transformarea în LAM • Cariotipul medular – răspunsul este mai bun în absenţa anomaliilor „defavorabile”

(monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe) • Expresia genei MDR (multi-drug resistance) • Prezenţa de mutaţii în gena p53 • Caracterul bolii – formele induse medicamentos răspund mai puţin favorabil decât cele de

novo Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opţiuni: • intensificarea CHT (trecerea de la protocolul „3+5” la „4+7” sau ara-C high-dose) asociind

factori de creştere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 în faza S.

• asocieri cu alte citostatice: − fludarabină + ara-C high-dose (protocolul FLA) − fludarabină + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG) − mitoxantron + etoposid

• agenţi reversori ai genei MDR (chinina), în asociere cu ara-C high-dose

Grefa de celule stem hematopoietice Alogrefa Alogrefa de celule suşe hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu potenţial curativ la pacienţii cu SMD, şi reprezintă o indicaţie de elecţie la pacienţii tineri. Aproximativ 40% dintre pacienţii alogrefaţi (de la un donor familial identic HLA) au intrat în remisiuni complete durabile. Amintim totuşi, existenţa a două limitări ale alogrefei: vârsta pacienţilor (SMD survine adesea la vârste superioare celei grefabile) şi existenţa unui donor potenţial în fratria bolnavului. Rezultatele depind de subtipul SMD, vârstă, anomaliile citogenetice, procentul de blaşti în măduvă, intervalul de timp de la diagnostic până la grefă (se preferă efectuarea grefei în cursul primului an de la diagnostic), SSPI. • Pacienţii <40 ani par a răspunde mai bine, şi au supravieţuire superioară. • Pacienţii cu AR/ARS obţin rate crescute de răspuns, cu procent scăzut de recăderi şi durată

de supravieţuire crescută. Răspunsul la pacienţii cu AREB şi AREB-t este mai puţin bun, mai ales datorită procentului crescut de recăderi, dar ACSH reprezintă singurul tratament

Page 16: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

care oferă şanse de vindecare, ca şi în LMMC. Transformarea în LA scade considerabil şansa unui răspuns terapeutic bun.

• Anomaliile de cariotip par a nu influenţa răspunsul la alogrefă, dar antrenează un procentaj superior de recăderi, mai ales la pacienţii cu blastoză medulară crescută (AREB, AREB-t).

• Complicaţiile post-grefă, mai ales reacţia grefă-contra-gazdă, sunt mai frecvente în SMD decât în LAM.

• SSPI este un factor de prognostic important, influenţând durata de supravieţuire fără boală la 5 ani (IPS scăzut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).

Sursa de celule suşe o reprezintă măduva osoasă (alogrefa medulară), sângele periferic (după stimularea cu factori de creştere), şi mai nou, încă în studiu, sângele din cordonul ombilical. Se preferă utilizarea de celule suşe periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece oferă, aparent, o reacţie grefă-contra-boală mai intensă o putere de grefare mai mare, deşi cu preţul unei incidenţe crescute a bolii grefă-contra-gazdă, mai ales forma cronică (ar putea fi redusă prin utilizarea pretransplant a GAT). Reacţia grefă-contra-boală boate fi stimulată şi potenţată prin injectarea postgrefă de celule limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficientă în prevenirea recăderilor mai ales dacă au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei. • Regimuri intensive de condiţionare pentru grefă:

− iradiere corporală totală (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg + ciclofosfamid 120 mg/kg − TBI + ciclofosfamid − busulfan + ciclofosfamid

• Regimuri non-mieloablative de condiţionare a grefei: − Rusell: fludarabină I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg + metotrexat + ciclosporină A,

pentru profilaxia bolii grefă-contra-gazdă) − MD Anderson: fludarabină I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile − FAI: fludarabină 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2 − FM: fludarabină 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2

Momentul grefei, în raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc: • pacienţii cu exces de blaşti medulari, citopenii severe (cu excepţia unei anemii izolate) sau

anomalii de cariotip cu risc (7–, 8+, anomalii complexe) trebuie grefaţi rapid, atunci când există donor.

• pacienţii fără exces de blaşti şi cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor primi terapie de susţinere, vor fi supravegheaţi periodic şi grefaţi doar în caz de evoluţie spre o formă mai agresivă.

În absenţa unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator neînrudit, sau chiar la autogrefă. Autogrefa Se află încă în studiu, datorită riscului potenţial de contaminare a grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar şi la pacienţii cu „remisiune completă” post-chimioterapie. Totuşi, unele studii susţin existenţa celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi recoltate şi autogrefate. Se aplică, în general, doar după obţinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiţionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sângele periferic (citafereză), fie în fază stabilă, fie după CHT asociată cu un factor de creştere. În acest ultim caz rezultatele sunt mai puţin bune, cu şanse crescute de reevoluţie a bolii [1,51-54].

Combinaţii terapeutice Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparţinând diferitelor categorii, ar putea ameliora răspunsul. Astfel de asocieri sunt în studiu: • acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lună • interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamină D3 • ATRA 45 mg/m2/zi, 12 săptămâni + G-CSF 5 μg/kg/zi • ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3

Page 17: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Până în prezent nu există un consens în ceea ce priveşte strategia terapeutică în SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil să amelioreze hematopoieza ineficace, şi deci evoluţia şi prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenţial curativ este alogrefa medulară, dar aceasta este aplicabilă doar la un număr redus de cazuri. Principala atitudine terapeutică rămâne tratamentul de susţinere. Pentru stabilirea algoritmului terapeutic în SMD, toţi pacienţii trebuie să beneficieze de o terapie de susţinere corespunzătoare. S-a propus o stratificare iniţială a pacienţilor în funcţie de citopeniile semnificative, în două mari grupe: • cu risc relativ scăzut, care cuprinde grupele de risc SSPI scăzut şi intermediar-1 • cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 şi crescut Ţinând cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul terapeutic major este ameliorarea hematologică, în timp ce pentru al doilea scopul este modificarea evoluţiei bolii. Răspunsul citogenetic şi ameliorarea calităţii vieţii sunt alţi parametri importanţi. La pacienţii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioadă de supraveghere fără utilizarea unei terapii specifice („watch and wait”). Atunci când este posibil, această atitudine va fi adoptată şi la pacienţii cu forme mai avansate de boală, pentru a atinge o fază de stabilitate a bolii, şi a evalua necesitatea unei anumite terapii.

Terapia pacienţilor cu risc scăzut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1) Se recomandă monitorizarea atentă pentru progresia bolii şi luarea în considerare a dorinţelor pacientului în ceea ce priveşte terapia.

Pacienţii cu SSPI scăzut • Chimioterapia intensivă sau ACSH nu sunt de regulă recomandate.

Pacienţii cu SSPI Intermediar-1 • Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi pentru alogrefă cât mai rapid după diagnostic.

− Dacă sunt eligibili şi au un donor disponibil, se recomandă ca toţi pacienţii <50 ani să facă grefa cu condiţionare intensivă, iar pacienţii între 50-65 ani să fie orientaţi spre grefă cu condiţionare non-mieloablativă.

− Pacienţii fără donor familial, dar cu donor neînrudit disponibil trebuie recomandaţi pentru grefă mieloablativă (<40 ani) sau non-mieloablativă (>40 ani), deşi mortalitatea legată de grefa în aceste situaţii rămâne ridicată. CHT intensivă citoreductivă pre-grefă nu este recomandată.

− Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru grefă trebuie orientaţi spre terapie de susţinere sau cu factori de creştere.

• Pacienţii cu anomalii citogenetice de tip 5q– trebuie să primească lenalidomid. • Pacienţii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie să primească terapie cu EPO

umană recombinantă ± G-CSF. − Pacientii care nu răspund la această combinaţie trebuie dirijaţi spre studii clinice cu azacitidină, decitabină, sau alte

preparate noi. • Pacienţii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluaţi pentru prezenţa HLA-

DR15. Pacienţii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT şi/sau ciclosporină; non-responderii, ca şi pacienţii HLA-DR15–, vor primi terapia cu azacitidină/decitabină sau încluşi studii clinice.

• Pacienţii cu alte citopenii severe, în special trombocitopenie manifestă, vor urma terapie cu azacitidină/decitabină; non-responderii vor primi terapie cu GAT.

Terapia pacienţilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High) Decizia terapeutică la pacienţii cu risc crescut este dependentă de faptul că aceştia sunt sau nu candidaţi la tratament intensiv (ACSH sau CHT intensivă). Parametrii clinici care se iau în discuţie pentru evaluarea acestei posibilităţi sunt vârsta pacientului, statusul de performanţă, prezenţa sau absenţa unor comorbidităţi majore. Terapia de susţinere va fi administrată tuturor pacienţilor.

Page 18: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

• Toţi pacienţii <65 ani trebuie evaluaţi rapid pentru alogrefa de celule stem. Transplantul trebuie luat în considerare numai pentru cei care răspund la CHT de inducţie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienţilor care nu răspund la terapia de inducţie este foarte rezervat. Pentru pacienţii <65 ani, eligibili pentru alotransplant şi care răspund la CHT se recomandă terapie de consolidare postgrefă.

• Pacienţii >65 ani şi cei <65 ani ineligibili pentru alogrefă sunt orientaţi spre CHT intensivă (cu protocoale ca în LAM) fără grefă. Diferite studii sugerează că dintre toţi pacienţii cu SMD cu risc crescut (SSPI ≥INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blaşti medulari) şi fără un factor de prognostic advers independent (cariotip, vârstă, status de performanţă, durata bolii anterioară terapiei) răspund cel mai bine la CHT intensivă.

Bibliografie 1. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E, Shattil S, eds. Hematology: basic

principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 2005:1195-1208. 2. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndrome. Br J

Haematol 1992; 82:385. 3. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia: a review. Leuk Res

1992;16:61. 4. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and cisplatine combination chemotherapy

for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987; 70:1412. 5. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1987;14(4):435-443. 6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute

myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.

7. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma. Blood 1994;84(11):3988-3989.

8. Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. Leukemia 1989;3:33. 9. Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67. 10. Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005 11. LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic

syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.

12. Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25. 13. Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with fluorescence in-situ

hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood 1993;81:1580. 14. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia

with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307. 15. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127-138. 16. Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly

patients. Leukemia 2000;14:636-641. 17. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in therapy-related myelodysplasia and

acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083. 18. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin.

Blood 1989;73:248. 19. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? Br J Haematol 1996;95:368. 20. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell origin using X-linked restriction

fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589. 21. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is expressed in the myeloid

lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ hybridization. Blood 1992;80:217. 22. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660. 23. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:571 24. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin Dunitz 1999:787-813 25. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2) 26. Miescher PA, Jaffé ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3) 27. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol

1982;51:189-199. 28. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Semin Hematol

1996;33:95-110. 29. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the

Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849. 30. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood

2002;100:2292-2302. 31. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q– syndrome. Hematology ASH, 2006. 32. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing

myelofibrosis. Cancer 1991;68:178. 33. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958. 34. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes.

Hematology ASH, 2006. 35. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood

1997;89:2079-2088.

Page 19: 73. Sindromul mielodisplazic - umfiasi.ro de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază

36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100.

37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-992.

38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006. 39. Hellström-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth factors and epigenetic-acting

agents. Hematology ASH, 2005. 40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722. 41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for

myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674. 42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr Cancer Netw

2006;4:91-96. 43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous cytochrome C release and

mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitors. Blood 2003;101:1080-1086. 44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with

subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.

45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.

46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.

47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.

48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557. 49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic

syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440. 50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III

randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803. 51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Hematology ASH 2005. 52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol

1986;63:477-483. 53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes:

delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585. 54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome: covariate-adjusted comparison of

five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.


Recommended