Leziuni precursor

Leziunile precanceroase = precursori

condiţii anormale premergătoare cronologic cancerului, dar care nu sunt urmate obligatoriu de evoluţia spre malignitate

definite ca modificări histologice ce sunt asociate unui risc crescut de cancer

Progresia leziunilor tisulare

Leziuni precursor

evoluţia leziunilor preneoplazice de la nivelul glandei mamare

tip leziune precursor AHC incidenţa cc. invaziv(% după 20 ani)

ADH(hiperplazie ductală atipică)

-+

1020

LCIS(carcinom lobular in situ)

-+

2040

DCIS(carcinom ductal in situ)

-+

4060

Leziuni precursor

Babeş-Papanicolau Displazie - CIN Bethesda

clasa I normal normal

clasa II inflamaţie modif. reactive/ inflamatorii

clasa II R atipie ASCUS/ AGUS

clasa III atipie HPV LSIL

displazie uşoară - CIN1

clasa IV displazie moderată - CIN2

HSIL

displazie severă - CIN 3

carcinom in situ

clasa V carcinom invaziv carcinom invaziv

Leziuni precursor

● istoria naturalǎ a leziunilor precursor în cc. col uterin:

epiteliu normal displazie CIS carcinom invaziv

vârsta < 30 40 45-50

ani 10-15 5-10

Leziuni precursor

Tumora malignă Leziunea precursor

Cancer mamar ADH/ LCIS/ DCIS

Cancer de col uterin Leziune intraepitelială de grad înalt (HSIL)

Cancer de corp uterin Hiperplazia endometrială complexă cu atipii

Cancer de căi aero-digestive superioare

Hiperplazia mucoasă/ Leucoplazia/ Eritroplazia

Cancer bronho-pulmonar Metaplazia pavimentoasă

Cancer de esofag Displazia severă/ carcinom in situ

Cancer gastric Gastrita atrofică

Cancer colo-rectal Polipoza recto-colică/ Rectocolita ulceroasăB. Crohn

Cancer de vezică urinară Displazie severă/ carcinom in situ

Cancer de prostată Hiperplazia atipică adenomatoasăHiperplazia atipică intraductală

Cancer cutanat Keratoza actinică/ arsenicăBoala Bowen (carcinom spinocelular in situ)Boala Paget (mamelon)

Leziuni precursor

Identificarea leziunilor precanceroase:

riscul de evoluţie către malignitate

asimptomatice

diagnostic - iniţierea acţiunilor de profilaxie secundară - includerea persoanelor clinic sănătoase în trialuri de chimioprofilaxie

tratament - modifică istoria naturală a cancerului - minim invaziv - costuri reduse - rezultate > tt. formelor invazive

PROFILAXIA CANCERULUI

► profilaxie = reducerea riscului de boală

► cancerul - boală cronică - combinaţie de factori de risc diferiţi

► SUA: mod de viaţă sănătos

evitarea a 80% b. cardiace + DZ 70% infarct miocardic 50% cancer

PROFILAXIA CANCERULUI

Premise teoretice :

1. etiologia cancerului + grupe de risc

▪ 80-90% din cazuri cancerul este rezultatul modului de viaţă al individului + agenţi etiologici din mediul înconjurător

factori etiologici proporţia din totalul de decese(%)__________________________________________________

fumat 30alcool 3alimentaţie 10 – 70comportament sexual 7factori profesionali 4poluare 2produşi industriali < 1medicamente 1factori geofizici 3infecţii 10 necunoscuţi ?__________________________________________________

Identificarea factorilor etiologici permite definirea unor grupe de risc crescut de îmbolnăvire – specific pentru anumite localizări:

grupa de risc factori de risc (FR) risc relativ (RR)__________________________________________________absent nu există 1minim <50 ani + 1 FR minor* 1,5moderat 50 ani + 2 FR minori/ 2 >50 ani + 1 FR minor ridicat cc. mamar în APP/ 6 mama cu cc. mamar/ >50 ani + 2 FR minori ______________________________________________ * cc. în APP altul decât sânul/ alte rude cu cc.mamar/ menarha<10 ani/ nuliparitate/ prima naştere>30ani/ menopauza>55 ani/ leziuni benigne mamare

2. istoria naturală a cancerului :

▪ caracteristicile fenotipului malign – proliferarea, invazia locală sau metastazarea – apar relativ târziu în cursul istoriei naturale a cancerului

▪ în fazele iniţiale leziunile tisulare evoluează lent, sunt precedate de modificări benigne şi pot fi vindecate prin tratamente minime

▪ evoluţia leziunilor nu este întotdeauna progresivă spre malignitate şi pot chiar regresa spontan

Istoria naturală a cancerului

faza de iniţiere – efectele genotoxice ale diverşilor factori pot fi prevenite prin :

evitarea contactului

blocarea mecanismelor de acţiune

stimularea proceselor de reparare a ADN-ului

faza de promoţie – caracteristica leziunilor tisulare ce pot fi deja recunoscute este posibilitatea de diferenţiere şi regresie cu revenire la normal

faza de progresie – majoritatea leziunilor produse evoluează lent, sub forma precursorilor (leziuni precanceroase)

faza preclinică faza clinică ---------------------------------------------- ---------------

expunere iniţiere dgs. debutul precoce clinic ↓ ↓ ↓ ↓ D1 vindecare

_______ A __________________ B ________ C _______ D2 sechele

D3 deces ↑ ↑ ↑

profilaxia profilaxia profilaxia primară secundară terţiară

În funcţie de scopul urmărit şi momentul intervenţiei acţiunile de prevenire a cancerului pot fi sistematizate în 3 grupe principale:

profilaxia primară

= identificarea şi controlul factorilor de mediu sau ai organismului ce influenţează apariţia cancerului - reducerea expunerii la factorii de risc - creşterea rezistenţei organismului la factorii de risc

evitarea apariţiei punctului A

profilaxia secundară

= identificarea şi modificarea semnelor şi simptomelor care cu mare probabilitate sugerează apariţia unui cancer invaziv

- desfăşurată pe perioada fazei preclinice a bolii

- localizarea punctului B diferă - de la o localizare la alta - de la un individ la altul

profilaxia terţiară

= identificarea şi modificarea consecinţelor şi sechelelor

psihologice, sociale, economice şi fizice asociate cu

diagnosticul, tratamentul şi recuperarea bolnavului oncologic

Profilaxia primară

scop = reducerea incidenţei cancerului prin controlul FR

- identificarea expunerilor relevante la FR - evaluarea impactului FR asupra incidenţei cc.

studii intervenţionale ce pornesc de la factorii etiologici/ risc (modificarea macronutrienţilor + aport de micronutrienţi)

Profilaxia primară

UICC a formulat 12 recomandări pentru prevenirea cancerului:

1. respectarea unui regim alimentar echilibrat şi variat2. evitarea regimurilor alimentare uniforme cu respectarea aceloraşi mâncăruri; luarea cu prudenţă a aceloraşi medicamente pentru perioade lungi de timp3. evitarea exceselor alimentare şi în special a grăsimilor4. evitarea excesului de alcool5. renunţarea la fumat6. asigurarea zilnică a unui aport optim de vitamine A, C, E şi includerea în alimentaţie a unor produse cu reziduuri fibroase

Profilaxia primară

7. evitarea excesului de alimente sărate sau afumate şi renunţarea la obiceiul de a ingera lichide foarte fierbinţi8. evitarea mâncărurilor arse şi excesul de alimente fripte9. evitarea mâncărurilor fermentate care nu sunt în mod intenţionat astfel preparate10. evitarea expunerilor excesive la soare11. evitarea surmenajului fizic şi psihic şi practicarea cu regularitate a exerciţiilor fizice şi a sportului12. folosirea frecventă a duşurilor şi băilor

Profilaxia primară

reducerea/ eliminarea expunerii la un FR

strategia populaţională vs. strategia indivizi cu risc crescut:

+ beneficii superioare+ nu necesită identificarea indivizilor la risc- necesită participare numeroasă vs. beneficiu limitat numeric

Profilaxia primară

educaţie sanitară (promovare în media evitare expunere excesivă la radiaţii solare)

norme de reglementare a carcinogenilor profesionali şi naturali (radioprotecţie)

măsuri fiscale (taxe consum alcool + tutun)

restricţii publicitare (interdicţia reclamei la ţigarete)

restricţii temporo-spaţiale a consumului de toxice (interzicerea fumatului în locuri publice)

Profilaxia primară

cc. mamar

1. tt. hormonal de substituire (estrogeni + progesteron) risc crescut: 24% risc de cancer invaziv

2. radiaţii ionizante risc crescut: 10 ani după expunere pe toată durata vieţii dependent de doză + vârstă (pubertate)

3. obezitatea risc crescut: femei postmenopauză fără tt. hormonal

4. consum excesiv alcool risc crescut

Profilaxia primară

cc. mamar

1. modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) risc scăzut: femei postmenopauză + premenopauză cu FR

2. inhibitorii de aromatază risc scăzut: femei postmenopauză cu APP: cc. mamar

3. mastectomia profilactică bilaterală risc scăzut: femei cu AHC +/ BRCA +

Profilaxia primară

cc. mamar

4. ooforectomia profilactică risc scăzut: femei cu mutaţii BRCA

5. exerciţiul fizic risc scăzut: efect mai mare pt. femei premenopauză

Profilaxia primară

cancer de col uterin

1. abstinenţa sexuală reduce riscul

2. sex protejat/ gel spermicid reduce riscul

3. vaccinare anti-HPV reduce riscul - eficienţă: 91.6% incidenţă infecţie HPV 100% persistenţă - durata ≥ 5 ani

Profilaxia primară

cancer de col uterin

4. fumat activ/ pasiv creşte riscul - femei HPV+

5. multiparitatea creşte riscul - femei HPV+ cu 7 sarcini

6. contraceptive orale creşte riscul - femei HPV+

Profilaxia primară

cancer colorectal

1. excizia polipi adenomatoşi scade riscul

2. dieta protectivă (grăsimi ↓ + fibre ↑) date pozitive ?!

3. AINS nu există date

Profilaxia primară

cancer esofagian

1. evitare alcool + fumat scade riscul - cc. scuamos

2. dieta protectivă (crucifere + fructe) scade riscul - cc. scuamos - beneficiu redus

3. Aspirina + AINS scade riscul - cc. scuamos + adenocarcinom - beneficiu mare

4. atrofia gastrică + Helicobacter Pylori risc crescut 5. reflux gastro-esofagian + esofag Barrett risc crescut - adenocarcinom

Profilaxia primară

cancer gastric

1. Helicobacter pylori risc crescut

2. dieta (exces sare + deficit fructe/ vegetale) risc crescut risc redus - vitamina C - cereale integrale/ carotenoizi/ ceai verde

Profilaxia primară

cancer hepatic

1. vaccinare anti-HBV risc redus - Taiwan: ↓ incidenţei anuale cc. hepatic

Profilaxia primară

cancer bronho-pulmonar

1. evitarea fumat risc redus - beneficiu mare2. renunţare fumat risc redus - beneficiu moderat3. radon risc crescut - corelat cu doza4. vitamina E nu are efect

Profilaxia primară

cancer ovarian

1. contraceptive orale risc redus - ↓ 5-10% per an

2. ooforectomia profilactică risc redus - ↓ 90% pt. femei cu mutaţii BRCA

Profilaxia primară

cancer prostatic

1. finasterida risc redus - ↓ 24.8% efecte secundare - disfuncţie erectilă - reducere libido - ginecomastie

2. dieta + vitamina E + seleniu date inadecvate

Profilaxia primară

cancer cutanat

1. evitare/ reducere expunere radiaţii solare cc. bazocelular/ spinocelular/ MM

Profilaxia secundară

= identificarea şi modificarea prin acţiuni adecvate a semnelor şi a simptomelor care cu mare probabilitate sugerează iminenţa apariţiei unui cancer invaziv

detectarea unui cancer incipient

reducerea mortalităţii prin cancer

Profilaxia secundară

▪ acţiuni de depistare şi urmărire a grupelor de risc crescut pentru anumite localizări

▪ tratamentul precursorilor tumorali

▪ chimioprofilaxia

▪ modificarea modului de viaţă la persoanele cu factori de risc

Acţiuni de depistare = screening= procesul de căutare activă a bolii la persoane asimptomatice

criterii esenţiale:- o clară definiţie a populaţiei – ţintă- persoanele ce urmează să fie testate să fie identificabile- măsuri ce să asigure o largă acoperire şi participare- facilităţi adecvate de recoltare + examinare a testelor- program organizat de control al calităţii- facilităţi adecvate de diagnostic şi tratament corect pt. cazurile

confirmate + urmărirea pacienţilor- evaluare şi monitorizare a.î. să poată fi calculată incidenţa + mortalitatea diferenţiat între participanţii şi non-participanţii la program (Hakama, 1986)

Screening

cancerul de col uterin = prototip pentru screening

ex. ginecologic + ex. citologic vaginal (frotiul Babeş-Papanicolau/ Pap test)

leziunile precanceroase cu tratamente minime sunt curabile 100%

▪ ţările vest-europene ↓ mortalităţii cu ≈ 50%▪ România mortalităţii cu > 50% (ultimii 40 ani)

Screening

▪ debut: - 3 ani după primul contact sexual - nu mai târziu de 21 ani !

▪ sfârşit: - 70 ani cu col intact - pe toată durata vieţii (istoric cc. col; expunere in utero la DES; imunodeficienţă; HPV ADN +)

Screening

▪ interval screening: - anual după debut - femeile > 30 ani cu 3 examinări consecutive negative examinări la 2-3 ani interval - testarea pt. ADN HPV

Screening

cancerul mamar

autopalparea examen clinic mamografia

▪ SUA: scădere a mortalităţii cu 23% diagnostic precoce: 80% cazuri cu axila negativă vs. 48%

▪ rezultate pozitive iniţial ♀ > 50 ani

▪ actual scăderea mortalităţii ♀ >40 ani

Screening

risc normal: 20 – 40 ani examen clinic la 1 – 3 ani autopalpare

40 ani examen clinic anual mamografie anuală autopalpare

Screening

risc minim/ moderat: > 35 ani ex. clinic 6-12 luni mamografie anuală autopalpare reducerea FR LCIS/ hiperplazie atipică ex. clinic 6-12 luni mamografie anuală autopalpare reducerea FR

Screening

risc crescut: < 25 ani ex. clinic anual autopalpare

25 ani ex. clinic 6-12 luni mamografie anuală autopalpare reducerea FR

Screening

reducerea riscului:

● chirurgical mastectomie subcutanată bilaterală + reconstrucţie mamară anexectomie bilaterală (limitată pt. mutaţii BRCA1,2)

● nechirugical Tamoxifen/ Raloxifen

Screening

cancerele digestive:

▪ rezultate neconcludente

▪ excepţie Japonia: cc.gastric prin ex. baritat 6 incidenţe

▪ testul hemocult pt. cc. colorectale

Screening

risc normal: test hemocult anual 50 ani sigmoidoscopie la 5 aniasimptomatic APP Ө sau tranzit baritat dublu contrast la 5 ani sau colonoscopie la 10 ani

Screening

boli inflamatorii intestinale: 8 ani după debut pt. pancolită/colita ulcerativă 15 ani pt. colita localizată colonoscopie la 1-2 ani: - biopsii la 10 cm - > 30 probe - rezecţie endoscopică polipi

Screening

polipoza colonica familială:

colectomie sigmoidoscopie anuală ex. clinic anual chimioprofilaxie (trial) endoscopie digestivă superioară (25-30 ani)

Screening

cancer de prostată

risc normal: TR 50 ani PSA> 10 ani expectanţa de viaţă

risc crescut: TRAHC + PSA> 10 ani expectanţă viaţă

Screening

alte localizări:

▪ cc. pulmonar MRF + ex. Spută + CT

▪ cc. cutanate: Australia

▪ cc. cavitate bucală: India

Diagnosticul precoce la persoane asimptomatice ▪ organizarea de acţiuni pentru grupuri selecţionate de populaţie, pe baza existenţei unor factori specifici de risc

▪ cunoaşterea grupelor de risc şi a factorilor de risc individuali oferă medicului posibilitatea de a pune un diagnostic precoce la persoane asimptomatice

▪ investigaţiile de rutină trebuiesc orientate spre organele susceptibile de a face un cancer şi care, în funcţie de vârstă, se repetă cu o anumită frecvenţă

▪ indivizii cu risc specific datorat modului de viaţă, eredităţii sau

bolilor pe care deja le prezintă trebuie supravegheaţi în mod special

examinare populaţia

_______________________________________________________________

sex vârstă frecvenţă_______________________________________________________________rectoscopie M,F >50 ani după 2 examinări – la 1 an se repetă la 3-5 anitest hemocult M,F >50 ani anualtuşeu rectal M,F >40 ani anualex. ginecologic F >18 ani după 3 – se repetă la 2-3 aniex. citologic vaginalbiopsie de endometru F la menopauză pentru femei cu risc crescut*autopalpare sân F >20 ani lunarexamen clinic F 20-40 ani se repetă la 3 animamografie F 35-39 ani mamografie de referinţă 40-49 ani 1-2 ani > 50 ani anualconsultaţii periodice M,F >20 ani la 3 ani si educaţie sanitară** >40 ani anual _______________________________________________________________* nulipare/ obezitate/ cicluri anovulatorii/ metroragii/ tratamente cu estrogeni** examenul tiroidei, testicol, prostată, ggl. limfatici, cavitate bucală, piele

Chimioprofilaxia

= posibilitatea de prevenire a cancerului cu ajutorul unor agenţi chimici cu acţiune inhibitorie sau chiar de reversie a procesului de cancerogeneză

Evoluţia în timp a procesului de cancerogeneză oferă posibilitatea practică de a interveni în diferitele etape:

1) evitarea expunerii la factorii cancerigeni, iniţiatori sau promotori

Chimioprofilaxia

2) blocarea activării metabolice a iniţiatorilor sau promotorilor potenţiali sau orientarea celulei spre căi metabolice cu produşi finali mai puţin toxici

3) captarea carcinogenului activ înainte de a interacţiona cu ADN-ul celular

4) stimularea reparării ADN-ului înainte ca celula să se dividă

5) inhibiţia activării protooncogenelor în faza de promoţie sau blocarea efectului biologic al expresiei lor

6) reversia fenotipului preneoplazic la normal

Chimioprofilaxia

(1) precarcinogen ▼(2) activare metabolică ▼ ← fenoli, indoli, C, E, A, NAC, seleniu(3) aducţi ADN ► (4) reparare ADN ← NAC, A, E ↑ ▼ NAC, seleniu antioxidanţi (5) promoţie ← A, seleniu ▼ (6) progresie ← A, retinoizi ▼ cancer invaziv

acidul ascorbic (vit. C) şi alfa-tocoferol (vit. E) – antioxidanţi ce inhibă formarea carcinogenilor din grupul nitroso (cc. gastric)

fenolii – antioxidanţi inhibitori ai cancerogenezei pulmonare, cutanate, hepatice, sân, colon

indolii – blochează acţiunea cancerigenă a hidrocarburilor aromate policiclice

retinoizii – analogi naturali + sintetici vitamina A implicaţi în inducerea diferenţierii celulare; cei mai utilizaţi agenţi chimioprotectori cu efecte asupra sânului, esofag, aparat respirator, pancreas, vezică urinară

săruri de seleniu şi calciu – efecte protectoare în cancerul tubului digestiv

inhibitori ai proteazei – leupeptin/ orez, porumb, cereale cu acţiune anticancerigenă în cancerul de sân, colon, prostată, cavitate bucală şi faringe

antiinflamatoare non-steroidiene – indometacinul inhibiţia PG

hormoni şi antihormoni – cancere hormono-dependente

Studiile de chimioprofilaxie urmăresc eficacitatea diferiţilor compuşi de a preveni apariţia cancerului sau a recidivelor în populaţia generală sau în anumite grupe selecţionate

asupra unor grupe de risc :

- predispoziţii genetice - modului de viaţă - activitate profesională - leziuni precanceroase - pacienţi vindecaţi de un cancer dar ce au un risc ridicat pentru o a doua localizare

Chimioprofilaxia

Cele mai importante rezultate:

reducerea metaplaziei epiteliului bronşic la fumători şi diminuarea recidivelor în cancerul bronho-pulmonar cu retinoizi

diminuarea polipilor colonici după vitamina C, beta- caroten, vitamina E, piroxicam, calciu

ameliorarea displaziilor cervicale după retinoizi

Chimioprofilaxia

chimioprofilaxia cancerului mamar cu Tamoxifen, singur sau asociat cu retinoizi, la femeile cu leziuni benigne sau cu cc. mamar în antecedente

profilaxia celui de-al doilea cancer la bolnavii ORL cu retinoizi + NAC