Date post: | 06-Apr-2018 |
Category: |
Documents |
Upload: | ana-grigoras |
View: | 300 times |
Download: | 1 times |
of 46
8/3/2019 5 Ateroscleroza
1/46
Ateroscleroza
Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la
nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite,matrice extracelular, celule musculare netede.
Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii, nu i alvenelor.
Debuteaz n copilarie i se manifest la maturitate
Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:- endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin);
- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (celule musculare netede);
- adventicea.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
2/46
Peretele arterial normal
8/3/2019 5 Ateroscleroza
3/46
Apariiaplcii de aterom este legat de existena a doucondiii
patologice:
Stresul oxidativ
Disfunciaendotelial
Stres oxidativproducerea n exces de substane cupotenial
oxidant raportat la producerea de substane cu rol antioxidant,
dezechilibru ce poate conduce la leziuni celulare.
Ateroscleroza
8/3/2019 5 Ateroscleroza
4/46
Disfuncie endotelial modificarea proceselor biochimice,
fiziologice ale endoteliului.
Endoteliulmenine homeostazia vascular:
vasodilataie / vasoconstricie
inhibarea adeziunii leucocitare la endoteliu
inhibiie / stimulare proliferare i migrare celule musculare
netede trombogenez / fibrinoliz
Ateroscleroza
8/3/2019 5 Ateroscleroza
5/46
Condiii patologice ce induc stres oxidativ i
disfuncieendotelial (factori de risc):
- 4 factori majori : hipercolesterolemia/dislipidemia, fumatul,
HTA, DZ
- factori minori: sedentarismul, obezitatea, tipulcomportamental, factorul genetic, sexul, varsta, alimentaia.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
6/46
Aterosclerozafactori de risc
Colesterolul este component a lipidelor plasmatice si celulareliber sau esterificat
- liber sau in componenta lipoproteinelor - centru hidrofob (TG,esteri colesterol), un strat mediu (PL, colesterol) i strat extern
hidrofil - apolipoproteine (co-factori enzimatici, elemente derecunoatere a receptorilor specifici membranari).
Sunt descrise 5 clase de lipoproteine : chilomicroni, VLDL,
IDL, LDL i HDL (principalii vehiculani ai colesterolului).Factorii de risc pentru ATS sunt reprezentai de cretereacolesterolului plasmatic, a LDL (mai ales clasele IV a, b),VLDL, TG, ALP B i de scderea HDL si ALP A.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
7/46
Aterosclerozafactori de risc
Fumatul crete riscul proporional cu numrul de ani i de tigaripe zi i acioneaz prin modificarea profilului lipidic (creteLDL i colesterolul, scade HDL),
- are efect procoagulant (crete fibrinogenul i trombocitele)- are efect vasoconstrictor.
Oprirea fumatului duce la regresia ATS si scderea ratei deaparitie a complicaiilor plcilor de aterom.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
8/46
Aterosclerozafactori de risc
Hipertensiunea arterial:- prin forele mecanice exercitate pe endoteliu si modificarea
fluxului laminar determin apariia de disfuncii endoteliale.- un alt mecanism al HTA incriminat n apariia aterosclerozei
este reprezentat de creterea nivelului de renin cu cretereasintezei de angiotensin II, ceea ce determin:- vasoconstricie puternic;- hipertrofia fibrelor netede din peretele vascular;- crete oxidarea LDL;
- stimuleaz migrarea monocitelor i limfocitelor din snge nperetele arterial.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
9/46
Aterosclerozafactori de risc
Factori minori implicai n apariia aterosclerozei sunt- sedentarismul i obezitatea : modifica profilul lipidic, se
asociaz frecvent cu HTA, scade toleranta la glucoz;- tipul comportamental : ATS mai frecvent la tipul A;
- factorul genetic : ATS nu are se transmite genetic, dar existaagregare genetic pentru DZ, HTA, dislipidemii familiale;
- sexul : femeile sunt protejate de estrogeni pn la menopauz;- vrsta : prin acumularea n timp a efectelor;
- alimentele : cafea, alcool (mai puin de 30 ml vin/zi - efectprotector), sarea (crete TA).
8/3/2019 5 Ateroscleroza
10/46
Studiile efectuatepn n prezent sugereazurmtoarelesecvene
patogenice n ateroscleroz.
LDL traverseaz endoteliul (permeabilitate crescut ca urmare a
disfunciei endoteliale).
LDL se fixeaz de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale(principaliipurttori de sarcini electronegative).
Cantonarea n intima arterial este favorizat de modificrile
structurale suferite de LDL ca urmare a stresului oxidativ ,
dar i a celorlalte modificri ale homeostaziei (exp
hiperglicemie cronic n diabetul zaharat glicozilare
neenzimatic)
8/3/2019 5 Ateroscleroza
11/46
LDL oxidat/glicozilat are proprieti citotoxice, inducnd
disfuncieendotelial - sinteza de ctre celulele endoteliale de
factori chemotactici ( exemplu: MCP1 - monocyte
chemoatractant protein-1), citokine proinflamatorii (IL1,
TNF-alfa) i inhibitori ai motilitii macrofagelor, precum i
expresia de molecule de adeziune (VCAM-1 - vascular celladhesion molecule-1, selectina P i selectina E ).
Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) ader la
celulele endotelialeimigreaz la nivelul intimei.
Monocitele se matureazi se transform n macrofage.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
12/46
Macrofagele fagociteaz LDL oxidat/glicozilat i se
activeaz.
Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine
proinflamatorii, ce atrag n focar noi monocite, leucocite.
n condiii fiziologice, dup fagocitoz macrofagele prsesc
leziunea.
La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai
motilitiimacrofagelor.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
13/46
LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL.
LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilorscavenger.
Fiziologic, pentru a preveni suprancrcarea celular cu LDL
numrul receptorilor pentru LDL este reglat printr-un mecanism
de down-regulation (mecanismul de feed-back, colesterol
dependent, al SREBP - sterolregulatoryelementbinding
protein).
SREBP este un factor transcripional nuclear cu rol n reglarea
concentraiei celulare a colesterolului.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
14/46
Dac celula prezint o concentraieadecvat de colesterol, SREBPse gsete n stare inactiv la nivelul membranei reticulului
endoplasmic.Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat
ctre aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.
SREBP activat se translateaz la nivel nuclear unde activeazgenele care codific:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;
- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (controlez rata de sinteza colesterolului. )
8/3/2019 5 Ateroscleroza
15/46
Captarea LDL prin intermediul receptorilor scavenger
mecanism independent de controlul SREBP - permitesuprancrcarea macrofagelor cu LDL i transformarea lor
n celule spumoase.
Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheieprima etap n fenomenul de ateroscleroz, respectivformarea striurilor lipidice.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
16/46
8/3/2019 5 Ateroscleroza
17/46
Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine
proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere
(VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
Sub aciunea factorilor de cretere,celulele musculare netede de la
nivelul mediei migreaz la nivelul intimei, prolifereaz i
sintetizeaz matrice extracelular (colagen, elastin,proteoglicani).
Celulele musculare netede se ncarc, de asemenea, cu lipoproteine
i se transform n celule spumoase.
Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule
spumoasei un nveli de celule musculare netede i matrice
extracelular.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
18/46
n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu
generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol
esterificat i neesterificat i resturi celulare.
Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare
netede continu s secrete factori chemoatractani, citokineproinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom
crete n timp.
Persistena factorilor declanatori (hiperglicemie, dislipidemie, etc)
ntreine procesul inflamator i procesul de sintez a matricei
extracelulare, cu evoluiaplcii de aterom.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
19/46
ATEROGENEZ
A l
8/3/2019 5 Ateroscleroza
20/46
Ateroscleroza
Structura plcii de aterom
La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarelecomponente:
- un miez de colesterolesterificat i neesterificatrezultat prin
moartea celulelor spumoase;
- miezul estenconjurat de celule spumoase (rezultate prinncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor
musculare netede), macrofage i celule musculare netede;
- la periferie, placa prezint o capsul fibroasformat din colagen,proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat decelulele musculare netede migrate la nivelul intimei;
8/3/2019 5 Ateroscleroza
21/46
Ateroscleroza
Structura plcii de aterom
- sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom sedezvoltplexuri vasculare aflate n conexiune cu vasa vasorumcare asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare
furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor proinflamatoriispre placa de aterom;
- la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prinmoartea celular; microcalcificrile contribuie la pierdereaelasticitii vasculare.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
22/46
DISFUNCIA ENDOTELIAL
n general, disfuncia endotelial este semnalizat de scderea
bioactivitii oxidului nitric - dezechilibrarea balanei ntre
sinteza endoteliali degradarea moleculei de oxid nitric.
Endoteliulpstreaz tonusul vasculareliberare de substane: cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)
cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxanA2)
Prostaciclinainhib agregareaplachetar.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
23/46
Bradikinina - stimuleaz eliberarea NO i prostaciclin
-stimuleaz eliberarea endotelial de
activator tisular
al plasminogenului (rol n fibrinoliz).
Endotelinacel mai puternic vasoconstrictor endogen.
Angiotensina II - rol prooxidant, scade sinteza NO, stimuleaz
producia de endotelin, stimuleaz proliferarea celulelor
musculare netede.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
24/46
Oxidul nitric (NO):
mediazvasodilataia
scade permeabilitatea endotelial
inhibmodificrile oxidative ale LDL
inhib adeziunea endotelial i infiltrarea subendotelialmonocite, leucocite
inhib aderarea i agregarea plachetar inhib migrarea i proliferarea celulelor vasculare musculare
netede
8/3/2019 5 Ateroscleroza
25/46
NO se sintetizeaz n celulele endoteliale prin oxidarea L-Argininei
sub aciunea enzimei NO-sintetaz-endotelial.
Pentru sinteza NO este necesar prezena cofactorului TH4
(tetrahidrobiopterina).
NO difuzeaz n celulele musculare netede, unde activeaz
Guanilat-ciclaza, care determin defosforilarea GTP la GMPc -
crete GMPc intracelular - inducerea relaxrii musculare
vasculare (vasodilataie).
8/3/2019 5 Ateroscleroza
26/46
eNOS este localizat n caveole (microdomenii la nivelul membranei
plasmatice a celulelor endoteliale), legat de proteina Cav1
(caveolin),protein ce inhib activitatea enzimei NOS.
Eliberarea calciului intracitoplasmatici formarea complexului Ca-
calmodulin n celulele endoteliale are ca efect desfacerea legturiiCav1- eNOS i activarea enzimei.
Sub aciuneaPKB
(proteinkinazei B, Akt) are loc fosforilarea de tipserin a eNOS cu activarea enzimei.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
27/46
8/3/2019 5 Ateroscleroza
28/46
8/3/2019 5 Ateroscleroza
29/46
Scdereabiodisponibilitii NO este una din cele mai precoce
modificri ce caracterizeazdisfunciaendotelial.
n anumite condiii, NO sintetaza poate deveni proaterogenic,
cataliznd formarea de specii reactive de oxigen
DECUPLAREA NO sintetazei.
NOS este format din dou domenii:
Domeniul reductaz care are rolul de a genera electroni prindehidrogenarea NADPH
Domeniul oxidaz care preia electronii i catalizeaz oxidareaL-argininei.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
30/46
Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductaz sunt dirijaispre oxigenul molecular i nu spre L-arginin, rezultnd anionul
superoxid - specie reactiv de oxigen.
Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determin decuplareaenzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o for de forfecare redus), valorinormale insulina, HDL fosforilare NOS la serina 1177 fosforilare fiziologic.
Pierderea fluxului laminar, formarea de citokin IL8 la nivelul
leziunii aterosclerotice, scderea HDL - decupleaz NO-sintetaza
endotelial.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
31/46
Chiar dac activitatea enzimei NOS este normali se produce NO,
sub aciunea speciilor reactive de oxigen rezultate ca urmare a
stresului oxidativ, NO este oxidat i transformat n peroxinitrit
- specie reactiv de oxigen puternic citotoxic.
Peroxinitritul determin modificarea activitii eNOS prin
oxidarea TH4.
Peroxinitritul este un mediator important al oxidrii LDL
8/3/2019 5 Ateroscleroza
32/46
Modificri ale activitii enzimei NOS
ADMA (dimetilarginina asimetric) - aminoacid rezultat din
proteoliza reziduurilor metilate de arginin - este un puternicinhibitor endogen al NOS.
Protein-arginin-metil-transferaza-1 este enzima ce controleaz
metilarea reziduurilor de arginin din proteine.
LDL oxidat stimuleaz Protein-arginin-metil- transferaza-1.
Fiziologic, 90% din ADMA este metabolizat sub aciunea enzimei
DDAH (dimetil-arginin-dimetil-aminohidrolaza).
Peroxinitritul inhib DDAH idetermin acumularea de ADMA.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
33/46
Evolutia placii de aterom
Lund n considerare mecanismele patogenice menionate anterior, putemsistematiza evoluia plcii de aterom n 12 etape:
1. aparitia factorilor de risc;2. stres oxidativ, disfuncie endotelial cu scderea NO;3. acumularea LDL oxidat n celulele endoteliale;4. stimularea factorilor de adezivitate i migrarea monocitelor;5. transformarea monocitelor n macrofage;6. ncrcarea macrofagelor cu LDL, cu apariia celulelor spumoase i striuri
de grsime;7. activarea macrofagelor i eliberarea factorilor de cretere cu apariia
proliferrii i a migrrii celulelor musculare netede;8. celulele musculare netede elibereaz factori de cretere cu generarea plcii
de aterom clasice / fibroaterom
9. denudri endoteliale, aderare plachetar cu apariia ulterioar a trombului iorganizarea fibroas a acestuia;10. complicaii majore: fisurare, ulcerare, rupere, hemoragii, tromboz;11. evoluie cu fibroz i calcificare cu apariia de plci stabile, rezistente la
complicaii;12. regresie -ndeprtarea factorilor de risc.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
34/46
ATEROGENEZAEvoluia plcii de aterom
Evoluia plcii de aterom
8/3/2019 5 Ateroscleroza
35/46
Evoluia plcii de aterom
Placa de aterom evolueaz lent, determinnd modificarea pereteluivascular i a elasticitii vasculare.
Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare aleperetelui vascular (media) adiacente plcii se remodeleaza, ca
adaptare la ngustarea lumenului vascular.
n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme - peretelevascular este friabil, lipsit de elasticitate hemoragii prin ruptura
anevrismului arterial.
n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete scompenseze creterea plcii de ateromngustarea lumenului
vascular.
Evoluia plcii de aterom
8/3/2019 5 Ateroscleroza
36/46
Evoluia plcii de aterom
Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas numai este laminar.
n condiii normale, fluxul sanguin laminar:
- inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelorendoteliale
- induce activitatea NO- sintetazei constitutive
- inhib apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar)
contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si ntretinerea
procesului de aterogeneza
Evoluia plcii de aterom
8/3/2019 5 Ateroscleroza
37/46
Evoluia plcii de aterom
La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni,cu microhemoragii activarea hemostazei.
Trombociteleimplicate n acest proces prezint receptori pentruLDL oxidat.
Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secretfactori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin.
Tombina induce proliferarea celulelor musculare.
n aceste condiii, se ntrein procesul inflamatori procesul desintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
Evoluia plcii de aterom
8/3/2019 5 Ateroscleroza
38/46
Evoluia plcii de aterom
n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce rupturacapsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiinddeclanareaprocesului de tromboz.
Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz
asupra matricei extracelulareruperea capsulei fibroase a plciide aterom.
Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular
(tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat decelulele spumoase i macrofage coagularea pe caleaextrinsec.
Evoluia plcii de aterom
8/3/2019 5 Ateroscleroza
39/46
Evoluia plcii de aterom
Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de trombozeste erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelorendoteliale.
Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i lasuprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternicstimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii pecalea extrinsec.
Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezenaplcii de aterom produce stenoz vascular.
O stenoz important sau complet a unei arterei are dreptconsecin infarctizarea.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
40/46
Aterosclerozaclasificarea Stary
Stadiul Ise caracterizeaz prin prezena leziunilor intimale.Acestea nu sunt obligatoriu vizibile macroscopic, nu proeminn vas, iar la examinarea MO n intim se evideniazmacrofage izolate, ncrcate cu lipide n mijlocul celulei -foam cells (celule spumoase).
Stadiul IIconst n apariia de striuri de grasime glbui, ceproemin n lumenul arterial; la examinare n MO sevizualizeaz celule spumoase dispuse n straturi. Astfel sedescriu doua substadii:
stadiul IIa unele din aceste leziuni vor progresa cu apariiaulterioar de leziuni ATS avansate; stadiul IIb : unele nu progreseaz (rezistente la progresie)
8/3/2019 5 Ateroscleroza
41/46
Aterosclerozaclasificarea Stary
Stadiul III : pre-aterom; la examenul MO se evideniaz celulespumoase n straturi, resturi celulare, lipide extracelulareprovenite din distrugeri ale unor celule spumoase iincluziuni lipidice n celulele musculare netede ale mediei.
Stadiul IVeste cel de aterom. La microscopia optic seevideniaz placa de ATS, cu urmtoarele caracteristici:
- miez lipidic : resturi celulare i lipide extracelulare;
- dezorganizarea pturii musculare : celulele musculare migreazspre endoteliu;- zona bogat n celule la periferie : celule musculare migrate cu
incluziuni lipidice, macrofage cu lipide.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
42/46
Aterosclerozaclasificarea Stary
Stadiul V are ca element caracteristic fibroateromul. Acesta esteleziunea matura de ATS i se asociaz cu o proliferare crescuta fibrelor musculare netede i a fibrelor de colagen, care suntdispuse ntre miezul lipidic si endoteliu.
La examenul MO se evideniaz:- capsula fibroasa : colagen, fibre musculare netede;- zona celular : macrofage, celule musculare, limfocite;- miez lipidic necrotic : lipide, resturi celulare.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
43/46
Aterosclerozaclasificarea Stary
Stadiul VI este reprezentat de leziunile complicate i anume:- ulcerarea plcii;- fisurare;- hemoragie n plac;- expunerea colagenului de sub endoteliu la curentul sanguin cu
inducerea procesului de trombogenez;- resorbia trombusului cu proliferarea conjunctivei i cresterea n
dimensiuni a plcii de aterom;-plcile cresc n salturi prin complicaii.
Stadiul VIIl constituie placa, calcificat.
Stadiul VIIIconst n apariia plcii fibrotice, rezistent la
complicaii, cu lipide puine, i colagen n cantitate crescut.
8/3/2019 5 Ateroscleroza
44/46
8/3/2019 5 Ateroscleroza
45/46
Tratamentul
igieno-dietetic, cu ndepartrea grasimilor animale din alimentaie i
de tip comportamental, n sensul recomandrii activitilor fizice.
Tratamentul medicamentos cuprinde statine, antioxidante, cretereasubstratului pentru NO (arginina), inhibarea enzimelor de conversie(scaderea angiotensinei II, restaurarea nivelelor de bradikinina).
Administrarea de Ca-blocante (amlodipina, esradipina) amelioreazdisfuncia endotelial, inhib proliferarea celulelor musculare netedei reduce nivelul PDGF-ului.
blocantele scad nivelul de catecolamine, reduc legtura LDL cuproteoglicanii endoteliali, diminu forele hemodinamice prinscderea alurii ventriculare i scad nivelele de tromboxan A2
Pot fi de asemenea administrate antitrombotice pentru preveniaevoluiei plcii de aterom prin producerea de trombi i tratamentestrogenic postmenopauz (asociat cu progesteron) cu reducerea
prostaciclinei i LDL i creterea HDL.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
8/3/2019 5 Ateroscleroza
46/46
BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
1. Hursts THE HEART, Twelfth Edition, Chapter 52.
Atherothrombosis: Role of Inflammation, The McGraw-HillCompanies, 2008
2. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, Eighth Edition,Chapter 20. Disorders of Lipoprotein Metabolism, The McGraw-HillCompanies, 2007
3. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine,Sixth EditionEd. Stephen J. McPhee, Gary D. Hammer, Chapter 11.
Cardiovascular Disorders: Vascular Disease, The McGraw-HillCompanies, 2010
4. F Brian Boudi, Chowdhury H Ahsan Atherosclerosis, 2009,