46. Cancerul stomacului

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE Cancerul gastric (CG) reprezintă a doua cauză de deces prin cancer în lume (12,1% din totalitatea deceselor prin cancer) şi a doua sau a treia neoplazie ca frecvenţă. Prevalenţa şi mortalitatea CG (particular a localizărilor distale) a scăzut semnificativ în toate regiunile geografice, şi la toate vârstele, cu 2% până la 7% pe an. Incidenţa CG în Uniunea Europeană este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu rate de 1.5 ori mai crescute la sexul masculin şi cu vârful de incidenţă în decada a şaptea; mortalitatea este de 14.7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. În Japonia, Europa de Est şi America de Sud (în special Chile şi Costa Rica), incidenţa CG este epidemică. În Japonia, incidenţa CG este maximă (100 cazuri/100.000 locuitori/an) şi reprezintă prima cauză de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezintă aproximativ 930.000 de cazuri noi şi determină mai mult de 700.000 de decese [1,2].

ETIOLOGIE Principalii factori asociaţi cu risc crescut de CG sunt: • nutriţionali

− consumul scăzut de grăsimi şi proteine − consumul de carne sau peşte sărat − consumul crescut de nitraţi − dieta săracă în vitaminele A şi C

• de mediu − preparare insuficientă a mâncării − lipsa refrigerării − dietă hidrică săracă − profesie: industria cauciucului, mine de cărbuni − fumatul

! alcoolul nu a demonstrat o relaţie cauzală cu apariţia CG • sociali

− condiţie socio-economică precară • iatrogeni

− intervenţii chirurgicale anterioare pe stomac, în special pentru ulcer gastric. ! tipul intervenţiei nu influenţează riscul relativ • infecţioşi

− Helicobacter pylori este detectat în 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, în 32% din leziunile de tip difuz şi în limfomul gastric.

• genetici − anomalii ale genei p53, observate în > 60% din CG − alterarea genei APC în >50% dintre adenocarcinoamele bine diferenţiate − amplificarea oncogenei c-met în CG avansat [2].

• leziuni premaligne − gastrita cronică atrofică sau hipertrofică (boala Ménètrier) − anemia pernicioasă − indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic)

− metaplazia intestinală (80% din piesele de rezecţie în Japonia)

HISTOLOGIE Recomandare ESMO 2005: „Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia gastroscopică / chirurgicală, iar histologia se va formula în acord cu clasificarea OMS.” Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide, carcinoame (scuamocelulare, nediferenţiate, cu celule “în inel cu pecete”); tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezintă 2-3% din toate tumorile gastrice, şi sunt cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5]. Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distală în 40% din cazuri, proximală în 35% din cazuri şi la nivelul corpului gastric în 25% din cazuri. • Clasificarea histologică (Lauren):

− tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici în submucoasă) − tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate în arii de gastrită atrofică sau metaplazie

intestinală) − tipuri mixte

• Clasificarea anatomică macroscopică: − tipul cu diseminare superficială, focală (polipoidă, aspect fungic sau ulcerativ) − tipul infiltrativ (linita plastică)

• Clasificarea Societăţii Japoneze de Endoscopie (JES): − tip I (polipoid sau pseudotumoral) − tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat) − tip III (cancer asociat cu ulcer adevărat)

DIAGNOSTIC Examen clinic • astenie • dureri minime (jenă, disconfort) epigastrice şi/sau abdominale • disfagie (CG cardial) • pierdere ponderală, anorexie/saţietate precoce (linita plastică) • eructaţii,vărsături (CG antral) • hematemeză (10-15%), melenă/hemoragii oculte în materiile fecale • masă tumorală palpabilă în epigastru • adenopatie metastatică supraclaviculară stângă (semnul Virchow-Troisier) sau axilară

stângă (semnul Irish) • noduli subcutanaţi periombilicali (semnul Sister Mary Joseph) • hepatomegalie, icter, ascită (stadiu foarte avansat, incurabil) • sindroame paraneoplazice

− achantosis nigricans (55%) − polimiozita, dermatomiozita − eritem circinat, pemfigoid − demenţa, ataxia cerebeloasă − tromboza venoasă idiopatică − sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar) − semnul Lesser-Trélat

Investigaţii paraclinice • anemie hipocromă hiposideremică • anemie Biermer • markerii tumorali

− antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut în 40-50% din cazuri (util în urmărirea pacienţilor, nu însă şi în screening)

− alfa-fetoproteina (AFP) şi CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienţii cu CG • radiografia abdominală cu substanţă de contrast (BaSO4) nu facilitează biopsia (în 75%

din cazuri), dar prezintă avantajul non-invazivităţii; permite diagnosticul pozitiv al unor leziuni de 5-10 mm: − pierderea mobilităţii peretelui gastric − defecte de umplere (imagini lacunare) − alterări ale mucoasei cu imagine de ulceraţie şi/sau zonă extinsă de rigiditate a peretelui gastric (linita plastică)

• tomografia computerizată (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea: − extensiei tumorii primare − implicării ganglionilor limfatici regionali − metastazelor la distanţă

• ecografia endoscopică (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare complementară examenului CT, excelentă pentru evaluarea: − extensiei în profunzime − statusului ganglionilor regionali, perigastrici

• scintigrafia osoasă se efectuează în scopul detectării metastazelor osoase, la pacienţi: − simptomatici, cu dureri osoase sugestive − asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline

• gastrofibroscopia − prezenţa tumorii de diferite aspecte (vegetantă, ulcerată, linita plastică) − tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramurală la nivelul nervilor vagi pot fi detectate prin alterări

funcţionale (peristaltism anormal, scăderea distensibilităţii pereţilor gastrici, tulburarea funcţiei pilorice) [6,7,8] Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic (examen baritat) sau endoscopic ! • laparoscopia (asociată sau nu cu echografia laparoscopică)

− detectează metastazele oculte hepatice sau peritoneale − permite o stadializare cu o acurateţe mai mare (este complementară evaluării CT)

• laparotomia exploratorie determină extensia bolii cu mult mai mare exactitate decât examinarea CT.

STADIALIZARE Actualul sistem de stadializare TNM utilizat în CG nu ia în considerare: • localizarea tumorală la nivelul stomacului • tipul histologic • tipul creşterii tumorale (linita plastică) • rezecabilitatea bolii [9] TABEL 4. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a CG T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi evidenţiată To fără evidenţierea tumorii primare Tis carcinom in situ (tumoră intraepitelială, fără invazia laminei propria) T1 tumora invadează lamina propria sau submucoasa T2 tumora invadează stratul muscular sau subseros* * penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui, respectiv al micului epiploon, fără perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoperă aceste structuri, se clasifică drept T2; dacă peritoneul visceral, ce acoperă ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci tumora este clasificată drept T3. T2a tumora invadează muscularis propria T2b tumora invadează subseroasa T3 tumora invadează seroasa viscerală peritoneală T4 tumora invadează structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul, pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenală, rinichiul, ansele intestinului subţire, retroperitoneul)** ** extensia intramurală la nivelul duodenului sau esofagului este clasificată după cel mai profund nivel de invazie, pe oricare localizare, inclusiv stomacul. N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii regionali nu pot fi evidenţiaţi No fără metastaze în ganglionii regionali N1 metastaze în 1-6 ganglioni limfatici regionali

N2 metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali N3 metastaze în mai mult de 15 ganglioni regionali ** ganglionii regionali sunt cei situaţi de-a lungul marii şi micii curburi, arterei gastrice stângi, hepatice comune, splenice, celiace, şi ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intraabdominale (retropancreatice, mezenterice, paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distanţă. M (metastazele la distanţă) Mx nu se evidenţiază metastaze la distanţă Mo fără metastaze la distanţă M1 metastaze la distanţă prezente pTNM Clasificarea patologică Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice. pNo – Examinarea histologică va include obişnuit 15 sau mai mulţi ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1 No Mo Stadiul IB T1 N1 Mo T2a/b No Mo Stadiul II T1 N2 Mo T2 N1 Mo T3 No Mo Stadiul IIIA T2a/b N2 Mo T3 N1 Mo T4 No Mo Stadiul IIIB T3 N2 Mo Stadiul IV T4 N1-3 Mo T1-3 N3 Mo Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC Supravieţuirea la 5 ani în CG local avansate este redusă la 5-15%, în ciuda eforturilor constante de ameliorare diagnostică şi terapeutică. Circa 20% dintre pacienţi se prezintă cu boală rezecabilă. Riscul de recidivă loco-regională sau la distanţă este mai mare de 80%, chiar după gastrectomia curativă [3]. Cel mai important element cu importanţă prognostică rămâne diagnosticul precoce al bolii. Este în continuare intens discutată importanţa limfadenectomiei regionale şi a extensiei acesteia. Factorii asociaţi cu prognostic nefavorabil sunt: • vârsta avansată • localizarea proximală • pierderea ponderală >10% • aspectul de linnitus plastica • grad histologic scăzut (G3-4) • invadarea a >4 ganglioni limfatici • tumori aneuploide (flowcitometrie) Analiza multifactorială a studiilor publicate relevă ca factori prognostici semnificativi: • infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei) • prezenţa metastazelor ganglionare [10].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Tratamentul chirurgical este unica soluţie cu intenţie curativă. Problema rămâne aceea de a stabili care sunt pacienţii candidaţi la rezecţie. În ţările europene circa 18% din pacienţii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supuşi unei intervenţii paliative şi numai 37% sunt susceptibili de intervenţie curativă. Rezecţia chirurgicală rămâne tratamentul definitiv în stadiile precoce de CG (T1-2), cu supravieţuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totuşi, formele de CG care, deşi localizate, sunt

asociate cu extensie tumorală dincolo de submucoasă, prezintă supravieţuiri la 5 ani de doar 20-30% din cazuri [12].

Tratamentul chirurgical cu intenţie curativă • Obiectivele tratamentului chirurgical în CG potenţial curabile sunt: confirmarea

rezecabilităţii, rezecţia extinsă, stadializarea patologică cât mai corectă, refacerea continuităţii tubului digestiv şi a funcţiei gastro-intestinale.

Aprecierea posibilităţilor de rezecţie Laparoscopia s-a dovedit o excelentă modalitate pentru evaluarea extensiei şi a rezecabilităţii bolii (înaintea efectuării laparotomiei), fiind complementară explorărilor imagistice prin acurateţea diagnosticului însămânţărilor peritoneale sau al metastazelor hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; în cazul tumorilor nerezecabile, laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare şi costurile de diagnostic. În plus, echografia laparoscopică reuşeşte să identifice leziunile cu risc crescut de recidivă (T3-4), care necesită tratament chimioterapic neoadjuvant. Extensia rezecţiei (aprecierea gradului de rezecţie) • Rezecţia gastrică depinde de localizarea şi de extensia tumorii primare. Gastrectomia

subtotală este preferată celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru supravieţuire şi este grevată de o morbiditate ridicată.

Singurele excepţii în care poate fi aplicată gastrectomia totală sunt: (a) cancerul treimii superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o incidenţă crescută a penetrării seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumorală difuză sau tumora de corp gastric cu extensie până la 6 cm spre cardia sau pilor. Intervenţia va include în aceste cazuri rezecţia esofagului inferior (se asociază frecvent cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal şi omentectomia. În tumorile cu localizare mediană sau distală este suficientă o margine de siguranţă de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15]. Extensia limfadenectomiei Trebuie excizaţi cel puţin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabilă. Limitele rezecţiei ganglionare în timpul gastrectomiei sunt încă un subiect de controversă. De regulă, limfadenectomia include lanţurile limfatice situate de-a lungul arterelor celiace, gastrică stângă, splenică şi hepatică (nivel D2), ceea ce permite o stadializare pTNM mai corectă decât în cazul rezecţiei ganglionare D1 (numai adenopatiile paracardiale şi perigastrice). • Limfadenectomia extinsă (D2 sau mai mult) a fost corelată cu o stadializare mai precisă, o

îmbunătăţire a controlului loco-regional şi o creştere a supravieţuirii (cu excepţia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminări ganglionare distale sau linită plastică). În cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematică poate anula diseminarea ganglionară. Datele studiilor retrospective au arătat că disecţia D2 este sigură şi nu prezintă o morbiditate excesiv de crescută (deşi două trialuri europene mai recente indică o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii).

Totuşi, ţinând cont de valoarea sa terapeutică, disecţia D2 poate fi aplicată pe cazuri selectate de pacienţi şi nu de rutină [12]. Rezecţia organelor adiacente • Rezecţia organelor adiacente este indicată în cazul diverselor complicaţii ale CG, cum ar fi

ocluziile, perforaţiile în cavitatea peritoneală sau penetrarea în organele vecine. Splenectomia nu este indicată de rutină datorită ratei crescute a complicaţiilor ulterioare, cu excepţia extensiei tumorale directe [14].

Tratamentul chirurgical paliativ Deoarece supravieţuirea pacienţilor cu CG avansat este oricum redusă, beneficiul oricărei operaţii efectuate, privit ca ameliorare simptomatică, trebuie să depăşească morbiditatea şi mortalitatea perioperatorie. • Indicaţiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia şi ocluzia. • Tehnica operatorie constă în rezecţia gastrică paliativă sau by-pass-ul intestinal. La anumiţi pacienţi selecţionaţi, rezecţia tumorii primare realizează o ameliorare simptomatică mai evidentă, chiar în prezenţa bolii reziduale macroscopice, cu o morbiditate şi o mortalitate acceptabile. Indicaţiile de gastrectomie paliativă nu sunt încă stabilite, depinzând de maniera de tratament a centrului spitalicesc în care este internat bolnavul.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia adjuvantă Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT). Radioterapia poate scădea rata recidivelor locale dar nu ameliorează supravieţuirea ca modalitate unică postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizată la pacienţii care nu sunt candidaţi pentru chimioterapie. Pacienţii cu tumori T3-T4 prezintă un risc crescut de recidivă locală după tratamentul chirurgical radical (ablaţia tumorii macroscopice), chiar şi cei fără adenopatii prezente (No) având o supravieţuire la 5 ani de doar 50%. Se pare că radioterapia externă acţionează asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, şi sterilizează marginile de rezecţie [2,12]. • Se poate administra o doză moderată de RT (40 Gy), eventual asociată cu chimioterapia cu

5-fluorouracil (5-FU) şi leucovorin.

Radioterapia paliativă La pacienţii cu recidivă locală / metastaze, se utilizează uneori doze moderate de RT externă, mai degrabă în scopul paliaţiei simptomelor decât al ameliorării supravieţuirii. • Recidiva gastrică locală/loco-regională sau adenopatiile metastatice survin în 40-65% dintre

pacienţi după o rezecţie gastrică cu intenţie curativă. RT singură nu a demonstrat un efect de creştere a supravieţuirii, dar RT (DT 40 Gy, în 4 săptămâni) în asociaţie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., în primele 3 zile de RT) poate ameliora supravieţuirea la pacienţii cu boală localizată dar nerezecabilă.

• Această modalitate este limitată de posibilităţile tehnice, riscurile inerente ale iradierii abdominale, delimitarea optimă necunoscută a câmpurilor de iradiere şi diminuarea statusului de performanţă al acestor pacienţi.

• La pacienţii cu recidivă locală focală se poate încerca administrarea postoperatorie a unor doze crescute de RT, în încercarea de a prelungi supravieţuirea, deşi în literatura actuală nu există date care să susţină această indicaţie [16].

• În boala avansată, RT poate fi utilizată pentru paliaţia hemoragiei gastrice, durerilor şi vomismentelor datorate obstrucţiei, metastazelor osoase sau cerebrale.

• Dozele administrate pentru paliaţia durerii sunt mai mici decât în terapia adjuvantă (DTmax 40 Gy).

Tratamentul sistemic: Chimioterapia Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani în tratamentul CG. Deşi ratele de răspuns s-au ameliorat continuu, supravieţuirea pacienţilor cu boală avansată continuă să fie redusă. Monochimioterapia Principalul chimioterapic studiat în monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a demonstrat o rată de răspuns (RR) obiectiv de 21%. Alţi agenţi chimioterapici investigaţi au

fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR 19%), ftorafur (RR 27%). Noii agenţi de tipul taxanilor au demonstrat răspunsuri obiective de 5% (paclitaxel) până la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT, capecitabină), camptotecin, oxaliplatin sunt în studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu fi inferioară faţă de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioară cisplatin. Polichimioterapia Asociaţiile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au făcut numeroase încercări de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Până acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al supravieţuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU. • Asociaţia PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" în CG, în principal

datorită efectelor secundare relativ reduse. • Asociaţia FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizată în anii 1980; RR

obţinute sunt de maxim 42%, cu o supravieţuire mediană de 12,5 luni; este asociată cu efecte secundare semnificativ mai mari decât monoterapia cu 5-FU, fără beneficii suplimentare pentru supravieţuire şi durata răspunsului.

• Asociaţia FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplică principiul modulării biochimice al 5-FU, determină RR de 40% (12% RC) şi supravieţuire mediană de 7-12 luni. Nu prezintă avantaje faţă de monoterapia cu 5-FU.

• Asociaţia ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determină RR de 50-70% şi supravieţuiri mediane de 10-17 luni; a devenit un standard în Canada şi unele ţări din Europa (recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].

• Asociaţia EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determină RR de 50% în boala metastatică şi de 70% în boala localizată, cu supravieţuiri mediane de 10-17 luni; este mai puţin benefic la pacienţii cu carcinomatoză peritoneală şi alte M1; determină toxicitate importantă, cu decese în 10% din cazuri.

• Asociaţia ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determină RR de 48% (12% RC), supravieţuire mediană de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomandă la pacienţii vârstnici, cu funcţie renală alterată.

• Asociaţia MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU şi leucovorin) determină RR de 82% (33% RC) şi supravieţuire mediană de 16 luni; acest regim ameliorează rezultatele în boala metastatică dar cu preţul unei toxicităţi severe la 25% din pacienţi ce necesită spitalizare; procentajul de RC este obţinut şi prin asocierea RT.

• Asociaţia FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determină RR de 34% şi supravieţuire mediană de 30 săptămâni, dar cu o toxicitate secundară semnificativă.

• Asociaţia PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determină RR de 43%, cu preţul unor efecte secundare importante.

Mai multe studii mari randomizate sunt în curs, comparând de exemplu docetaxel şi cisplatin cu PF, sau irinotecan şi cisplatin cu PF. Capecitabina şi oxaliplatin oferă alternative la 5-FU şi cisplatin şi sunt încorporate în regimurile actuale de referinţă în studiile clinice: ECF, ECX, EOF şi EOX [23]. Foarte recent, o meta-analiză a studiilor randomizate de fază II şi III care au evaluat eficacitatea şi tolerabilitatea chimioterapiei la pacienţii cu cancer gastric (utilizând bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase şi Cancerlitt) până în februarie 2005 ajunge la următoarea concluzie: „Cele mai bune rezultate de supravieţuire sunt obţinute prin utilizarea unei asociaţii de trei citostatice conţinând 5-fluorouracil, o antraciclină şi cisplatin. 5-FU administrat in bolus determină o rată mai crescută de decese datorate toxicităţii, spre deosebire de administrarea continuă în regimul cu epirubicină, cisplatin şi 5-FU (ECF)” [24].

TABEL 4. Protocoale de chimioterapie în cancerul gastric FAMTX Metotrexat 1500 mg/m2 I.V. ziua 1 5-Fluorouracil 1500 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’), la 1h după MTX ziua 1 Calciu folinat 15 mg/m2 x 4/zi P.O. zilele 2-3 Doxorubicin 30 mg/m2 I.V.(perfuzie 30’) ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. PLF Cisplatin 50 mg/m2 I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,15 Calciu folinat 500 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’) înainte de 5-FU zilele 1,8,15,22 5-Fluorouracil 2600 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1,8,15,22 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. EFP (standard ESMO) Epirubicin 50 mg/m2 I.V. ziua 1 Cisplatin 60 mg/m2 I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1 5-Fluorouracil 200 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri). EAP Etoposid 120 mg/m2 I.V. zilele 4-6 sau 100 mg/m2 I.V. (la pacienţii cu vârste > 60 ani) Adriamicin 20 mg/m2 I.V. zilele 1,7 Cisplatin 40 mg/m2 I.V. zilele 2,8 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Protocoale experimentale, de linia a II-a CI Cisplatin 80 mg/m2 I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1 Irinotecan 75 mg/m2 I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1,15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. DCF Cisplatin 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Docetaxel 75mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 5-Fluorouracil 750 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 8 cicluri).

Chimioterapia neoadjuvantă Chimioterapia preoperatorie (însoţită sau nu de administrarea intraperitoneală de citostatice) este în prezent studiată într-un număr de centre din SUA, aplicarea sa în clinică necesitând însă trialuri de fază III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent, ameliorează procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, până la 72-77%, în diverse studii, fără o creştere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii perioperatorii. Studiul NCRI MAGIC (503 pacienţi) este primul ce identifică un avantaj de supravieţuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat în Anglia şi unele ţări din Europa, ar trebui considerat o opţiune terapeutică preoperatorie la pacienţii cu cancere gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scăderea volumului tumoral, substadializarea, creşterea susceptibilităţii de rezecţie curativă, a supravieţuirii generale şi a intervalului liber de progresie a bolii [20].

Chimioterapia adjuvantă Chimioterapia adjuvantă singură nu a fost acceptată ca standard terapeutic, deoarece nu şi-a demonstrat eficacitatea în studiile mari randomizate de fază III, deşi meta-analizele sugerează tendinţe spre obţinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset demonstrează că acest beneficiu se aplică numai în studiile întreprinse în Asia şi Europa de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale şi a terapiilor biologice ţintite în adjuvanţa CG rămân a fi definite [26].

Chimio-radioterapia Pacienţii cu CG în stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezintă un risc foarte crescut de recidivă după chirurgia potenţial curativă (rezecţia tuturor tumorilor macroscopice). • Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienţii high-risk conduce la beneficii

aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obţinere a unei paliaţii pe termen lung şi poate converti cancerele nerezecabile în rezecabile.

• Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii în CG avansate este considerată un standard în SUA, dar nu este acceptat pretutindeni în Europa datorită toxicităţii iradierii abdominale şi a tipului de chirurgie recomandat.

Publicaţii recente tind să acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei postoperatorii numai în cazurile cu risc crescut de recidivă, unde aceasta poate ameliora atât supravieţuirea generală cât şi supravieţuirea fără recidivă. Un studiu de referinţă (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de supravieţuire generală (50% vs. 41%) şi supravieţuire fără boală (48% vs. 31%) pentru chimio-radioterapia adjuvantă comparativ cu chirurgia singură [21]. TABEL 5. Protocoale de chimio-radioterapie în cancerul gastric Asociere secvenţială: 5-Fluorouracil 425 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Acid folinic 20 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Se administrează 1 ciclu înaintea RT şi 2 cicluri după RT. Asociere concomitentă: 5-Fluorouracil 400 mg/m2 I.V. zilele 1-4 şi 33-35 Acid folinic 20 mg/m2 I.V. zilele 1-4 şi 33-35 Radioterapie 180 cGy, 5 zile/săptămână, 5 săptămâni (DT 45 Gy)

Chimioterapia paliativă Chimioterapia paliativă poate determina paliaţia satisfăcătoare a simptomelor în CG avansat (beneficiu clinic), şi, uneori, remisiuni durabile. În ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obţinut totuşi o ameliorare a supravieţuirii, faţă de tratamentul simptomatic (supravieţuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani de 10%, în timp ce aproape toţi pacienţii care primesc numai tratament simptomatic decedează în cursul primului an de la diagnostic). Asociaţia DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic (ameliorarea statusului Karnofsky, greutăţii corporale şi supravieţuirii fără durere), şi chiar prelungirea supravieţuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienţii cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat – V325) [28].

Recent, trastuzunab ( Herceptin) a fost aprobat în asociere cu chimioterapia în cancerele metastatice gastrice sau ale joncţiunii gastroesofagiene Her-2 pozitive ( cisplatin cu capecitabina sau 5-Fluorouracil) la pacienţii care nu au primit în prealabil alte medicaţii.

Trastuzumab (Herceptin) în prima linie de tratament aduce un beneficiu semnificativ in cancerul gastric metastatic Her-2 pozitiv.în asociere cu chimioterapia ( studiul ToGa).

Chimioterapia intraperitoneală Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazează pe apariţia, obişnuită în cancerul gastric, a recidivelor peritoneale şi hepatice, părând capabilă să trateze micrometastazele cu această localizare. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că laparotomia creşte riscul de extensie abdominală şi implantare la nivelul cavităţii peritoneale.

• Tratamentul se poate efectua cu mitomicină C, 5-FU şi analogii săi, cisplatin. Citostaticele se introduc în timpul laparoscopiei exploratorii după rezecţia tumorii primare şi se lasă în cavitatea peritoneală 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate a dozei fără toxicitate sistemică. Diverse studii arată rezultate contradictorii, în ceea ce priveşte ratele de răspuns şi durata supravieţuirii.

• O modalitate deosebită o constituie perfuzia peritoneală hipertermică continuă, care se dovedeşte eficientă numai în tratamentul bolii peritoneale de volum mic.

Principalele indicaţii sunt prezenţa carcinomatozei peritoneale după rezecţia tumorii primare, sau riscul crescut de recidivă cu aceeaşi localizare. Procentele de supravieţuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienţii netrataţi, dar fără diferenţe semnificative. Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul postoperator.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ În funcţie de prezentarea bolii, se disting trei modalităţi de abord terapeutic: • boala localizată – chirurgia este opţiunea principală, cu posibilitatea discutabilă de a

utiliza radioterapia şi/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante • boala local avansată nerezecabilă – radio- şi/sau chimioterapia pot ameliora supravieţuirea

numai la un număr redus de cazuri • boala diseminată – terapia este de obicei exclusiv paliativă şi simptomatică [2]

Stadiul 0

• Supravieţuirea la 5 ani la pacienţii trataţi cu gastrectomie şi limfadenectomie, raportată în Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent în stadiul 0), este mai mare de 90%, fapt confirmat şi de studiile americane [2,13,18]

Stadiul I

• rezecţie gastrică subtotală (sau totală în cazuri selecţionate) şi limfadenectomie regională • chimio-radioterapie postoperatorie – recomandată la pacienţii cu ganglioni pozitivi (T1,

N1) şi cu invazia musculară (T2, No). • chimioterapie neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18]

Stadiul II

• intervenţie chirurgicală parţială sau extinsă (în funcţie de localizarea tumorii primare, aşa cum a fost descrisă anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, şi unele studii semnalează o morbiditate secundară crescută.

• chimioterapia adjuvantă – recomandată • chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18] Judecată prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- şi postoperatorie cu regimul ECF creşte rata de rezecţie R0, supravieţuirea fără progresie şi supravieţuirea generală la pacienţii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice (studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip ECF poate fi considerată o alternativă la CHT-RT postoperatorie, la pacienţii cu adenocarcinoame gastrice şi ale joncţiunii esogastrice rezecabile. CCHT adjuvantă conferă un beneficiu minim de supravieţuire (III,C), deşi acesta nu a fost demonstrat în studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este considerabilă, selecţia atentă a pacienţilor pentru acest tratament este obligatorie [27].

Stadiul III

• chirurgia radicală – rezecţia curativă este rezervată pacienţilor fără extensie ganglionară regională la momentul explorării chirurgicale.

• chimioterapia adjuvantă – recomandată

• chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică [2,13,18] Toţi pacienţii cu tumori rezecabile vor fi operaţi, 15% din aceştia putând fi vindecaţi chirurgical, în special dacă extensia limfatică este minimă (< 7 ganglioni regionali). Supravieţuirea generală în condiţiile aplicării tratamentelor actuale uni- şi multimodale este însă scăzută. Terapia cazurilor cu rezecţie incompletă/inoperabili rămâne paliativă. Toţi pacienţii din stadiul III de boală vor fi consideraţi candidaţi potenţiali pentru trialuri clinice.

Stadiul IV

• chirurgia radicală trebuie practicată ori de câte ori este posibil, urmată de CHT-RT • chimioterapia neoadjuvantă – în curs de evaluare clinică Toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu boală metastatică vor fi consideraţi candidaţi potenţiali pentru participarea la studii clinice. Pacienţii cu CG stadiul IV pot fi luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă. Sunt utilizate în general asociaţii cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fără antracicline (ECF, ECF), iar la pacienţii vârstnici cu perturbări ale funcţie renale se poate administra asociaţia PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil. Asociaţia ECF: epirubicină 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 şi 5-fluorouracil 200 mg/m2/zi perfuzie continuă 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A). Pot fi luate în considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan, docetaxel şi fluoropirimidine orale (capecitabină, UFT) [24].

Boala recidivată

• chimioterapia paliativă (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie) • terapia laser endoscopică / electrocauterizarea (posibil utile în leziunile obstructive) • radioterapia paliativă (combaterea hemoragiei, durerii şi obstrucţiei) [22,24] Pacienţii selecţionaţi vor intra în trialuri clinice de fază I şi II cu noi agenţi citostatici.

REZULTATE Rezultatele terapeutice actuale în cancerul gastric rămân nesatisfăcătoare. • Supravieţuirea la 5 ani în absenţa invaziei seroasei gastrice variază între 33-67%, dar scade

la valori de 15-20% în prezenţa acesteia. Prezenţa metastazelor ganglionare reduce supravieţuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).

• În ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienţilor cu CG avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieţuire mediană de numai 7-10 luni în majoritatea studiilor clinice. Deşi beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai mari la anumiţi pacienţi, principiile tratamentului paliativ trebuie avute în vedere la majoritatea acestora. În faţa acestor cazuri trebuie mereu reamintită definiţia OMS a îngrijirii paliative: “totalitatea intervenţiilor care asigură calitatea vieţii pacientului şi familiei sale în faţa problemelor asociate bolii ce ameninţă viaţa”.

• Este posibilă o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT şi RT externe neoadjuvante, a CHT postoperatorii în formele rezecabile şi a noilor citostatice.

URMĂRIRE Deşi nu există actual standarde de supraveghere a pacienţilor cu CG după tratamentul chirurgical, efectuarea anamnezei şi examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an, apoi la 6 luni timp de 2 ani şi ulterior anual, pare rezonabilă. Vor fi solicitate examene paraclinice şi imagistice numai când sunt sugerate de prezenţa unor simptome clinice.

Deficitul de vitamină B12 se poate dezvolta la majoritatea pacienţilor cu gastrectomie totală şi la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotală, la un interval de 4-10 ani. Suplimentarea de vitamină B12 se face cu doze de 1000 µg intramuscular lunar [18]. Urmărirea pacienţilor după rezecţia gastrică completă presupune inclusiv evaluarea probelor hepatice, determinarea CEA şi radiografia toracică. Nu există nici o dovadă că urmărirea intensivă, regulată după terapia iniţială ameliorează rezultatele. În majoritatea cazurilor se recomandă efectuarea vizitelor în funcţie de simptome (grad de recomandare D). În caz de apariţie a simptomelor de recidivă se va recomanda un examen fizic şi teste sangvine. Investigaţiile radiologice trebuie luate în considerare la pacienţii candidaţi pentru chimioterapie paliativă [25]. Bibliografie 1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:

Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195. 2. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles

& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:909-944. 3. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric şi duodenal. În: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica medicală. Iaşi: Editura Polirom,

2000:251-260. 4. Fine G, Chan K. Alimentary tract. În: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV Mosby, 1985:1055-1095. 5. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992; 69(7):1645-1650. 6. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3th ed. New York: Elsevier

Churchill Livingstone, 2004:1819-1862. 7. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell’ aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano:

Masson, 2003:954-969. 8. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 7th ed. New

York: CMP, 2004:259-271. 9. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:99-106. 10. Miron L. Cancerul gastric. În: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura Tehnopress, 2003:125-130. 11. Miron L. Cancerul gastric. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Editura Kalos, 2005:182-217. 12. Saif MW. Gastric cancer. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia:

Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90. 13. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach..

New York: Springer, 2006:680-703. 14. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996; 23(3):352-9. 15. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter

randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 1999;230(2):170-8. 16. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the

stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-730. 17. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer: Intergroup 116. J Clin Oncol

2000;18(suppl.21):32S-40S. 18. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia:

Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293. 19. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. În: Proceeding Book of the 15th International Congress on

Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23. 20. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in

oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359(9319):1727-1733. 21. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. În: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, June 2006.

www.nccn.org 22. Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x115-x121. 23. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review and meta-analysis based on

aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909. 24. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of gastric

cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24. 25. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter

Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289. 26. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed. Advances in the management of gastric

cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53. 27. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up. Ann Oncol

2007;18(suppl.2):ii17-ii18. 28. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and

fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.

Cancerul gastric Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

C. Jackson1, D. Cunningham1 & J. Oliveira2

Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; 2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal *Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23–ii24. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34–iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122

Incidenţă

Deşi incidenţa cancerului gastric este în scădere, în anul 2006 în Europa s-au înregistrat totuşi 159.900 cazuri noi şi ≈118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocupă astfel locul 5 ca incidenţă şi locul patru ca şi cauză de mortalitate prin cancer. Incidenţa maximă este în a şaptea decadă de viaţă, iar raportul bărbaţi: femei depăşeşte 1,5. Distribuţia cazurilor prezintă o puternică variaţie geografică. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecţia cu Helicobacter pylori şi factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoasă familială, cancerul gastric ereditar difuz şi sindromul Peutz-Jeghers. Diagnostic

Stabilirea diagnosticului se trebui să se realizeze prin prelevarea endoscopică sau chirurgicală de biopsii, care să fie examinate de un medic patolog cu experienţă, iar rezultatele examinării ar trebui raportate în conformitate cu criteriile WHO [IV, C]. Stadializare

Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizică, hemoleucogramă, teste funcţionale hepatice şi renale, endoscopie digestivă superioară, TC abdominală şi pelviană şi radiografie/TC toracică. Ecografia endoscopică este utilă pentru determinarea extensiei proximale şi distale a tumorii, precum şi pentru stadializarea T exactă, dar utilitatea acestei metode este relativ redusă în cazul tumorilor antrale [III, B]. La toţi pacienţii la care tumora primară este rezecabilă ar trebui efectuată o evaluare laparoscopică a cavităţii abdominale (cu sau fără lavaj peritoneal), pentru a exclude boala metastatică [III, B]. Evaluarea PET/TC, dacă este disponibilă, conduce uneori la creşterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativă (în special la pacienţii cu tumori mucinoase) [III, B]. Stadiul trebuie raportat în conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C]. Strategie terapeutică

Este obligatorie planificarea tratamentului în cadrul unei echipe multidisciplinare alcătuite din specialişti în chirurgie, oncologie medicală, radioterapie, gastroenterologie, imagistică medicală şi patologie [IV, C]. Singura modalitate terapeutică cu potenţial curativ este rezecţia chirurgicală, aceasta fiind recomandată pentru stadiile I-IV M0. Există controverse referitoare la extensia optimă a limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au arătat că limfadenectomia extinsă (D2-3) nu este superioară limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbidităţii crescute asociate cu efectuarea splenectomiei şi pancreatectomiei distale. Se recomandă practicarea unei limfadenectomii D2, fără splenectomie şi pancreatectomie distală [II, B]. Chiar dacă nu se practică limfadenectomie D2, ar trebui extirpaţi minim 14 şi optim ≥ 25 limfoganglioni [III, B]. Tratamentul bolii localizate

Un studiu clinic randomizat (UK MRC) că administrarea preoperatorie şi postoperatorie a câte trei cicluri tip epirubicină 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 şi 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie continuă 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creşterea semnificativă a supravieţuirii la 5 ani de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacţii toxice non-hematologice au fost alopecia, senzaţia de greaţă şi voma. Aceste rezultate sunt susţinute şi de rezultatele unui studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptată ca tratament standard în cea mai mare parte din UK şi în multe ţări din Europa. Deoarece în formele avansate de boală capecitabina nu este inferioară faţă de 5-FU şi această substituţie elimină necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizează schema epirubicină-cisplatin-capecitabină (ECX) [IV, C]. Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat că administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvantă tip 5-FU/leucovorin (LV) înainte, în timpul şi după radioterapie (45 Gy în 25 fracţii, timp de 5 săptămâni) a condus la o creştere cu ≈15% a supravieţuirii la 5 ani. Deşi acest tratament este considerat standard în S.U.A., nu a fost larg acceptat în Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociată cu chimioradioterapia abdominală şi cu tipul intervenţiei chirurgicale utilizate. În 54% din cazuri limfadenectomia a fost mai limitată decât D1, dar nu a fost identificată nici o asociere semnificativă între extensia limfadenectomiei şi supravieţuire [Ib, A]. Metaanalizele au arătat că administrarea chimioterapiei adjuvante conduce la o creştere uşoară a supravieţuirii [Ia, A]. În cadrul unui studiu clinic japonez în care au fost înrolaţi 1059 pacienţi cu cancer gastric stadiul II/III (clasificarea japoneză) complet rezecat şi la care s-a practicat limfadenectomie D2 sau mai extinsă, participanţii au fost randomizaţi pentru a fi ţinuţi sub observaţie sau a primi timp de 12 luni tratament oral cu S-1 (o fluoropirimidină). Din cauza reacţiilor adverse, 27% din pacienţi nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieţuirea la trei ani a fost 70,1% la pacienţii trataţi numai chirurgical şi 81,1% la cei care au primit tratament adjuvant. Se pare că tratamentul adjuvant previne în principal recurenţele la nivelul limfoganglionilor şi peritoneului [Ib, A]. Pentru a putea fi generalizate, aceste rezultate trebuie confirmate şi la populaţia caucaziană. La pacienţii cu tumoră incomplet rezecată caracterul tratamentului rămâne paliativ. Tratamentul bolii metastatice

Pacienţii cu boală stadiul IV ar trebui luaţi în considerare pentru chimioterapie paliativă. În general se utilizează asocieri medicamentoase care includ un derivat de platină şi o fluoropirimidină [Ia, A]. Există controverse în legătură cu necesitatea utilizării unui regim cu trei medicamente. O metaanaliză a arătat însă o creştere semnificativă a beneficiului

terapeutic în urma adăugării unei antracicline la dubletul derivat de platină – fluoropirimidină [Ia, A], iar ECF este unul din cele mai active şi mai bine tolerate regimuri terapeutice. Docetaxelul creşte activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodată creşte şi toxicitatea. Irinotecanul în asociere cu combinaţia 5-FU/LV are eficacitate similară cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel încât poate fi luat în considerare la anumiţi pacienţi [Ib, A]. Substituirea 5-FU (F) cu capecitabină (X) şi a cisplatinului (C) cu oxaliplatin (O) în cadrul regimului ECF a fost evaluată într-un studiu clinic recent condus de UK NCRI. Acest studiu de tip 2x2 a evaluat non-inferioritatea regimurilor ECX, EOF şi EOX faţă de ECF. Eficacitatea şi toxicitatea au fost comparabile pentru cele patru braţe, iar obiectivul primar de non-inferioritate a fost atins. Regimul EOX a condus la supravieţuire mai mare comparativ cu regimul de referinţă ECF (11,2 vs 9,9 luni, HR 0,80, interval de încredere 95% 0,66-0,97, p = 0,02), iar înlocuirea cisplatinului cu oxaliplatin a scăzut semnificativ incidenţa episoadelor tromboembolice de la 15,1% pentru ECX/ECF la 7,6% pentru EOX/EOF (p = 0,0003). Rezultatele acestui studiu au condus la adoptarea EOX ca regim terapeutic preferat în multe din centrele care utilizau regimul ECF, datorită faptului că această asociere are eficacitate superioară, reduce riscul de trombembolism şi se administrează relativ uşor, fără a necesita perfuzie continuă [IIb]. O altă alternativă terapeutică este regimul ECX. Alte studii au arătat că inclusiv în cadrul dubletelor oxaliplatinul poate înlocui cisplatinul [Ia] şi capecitabina poate substitui 5-FU [Ia] cu păstrarea eficacităţii şi reducerea uşoară a toxicităţii. Mai mult, o metaanaliză recentă a arătat că folosirea capecitabinei în loc de perfuzia continuă cu 5-FU în cadrul dubletelor sau tripletelor terapeutice conduce la o supravieţuire globală mai mare [Ia, A]. Utilizarea cetuximabului, panitumumabului, bevacizumabului şi trastuzumabului în asociere cu chimioterapia este evaluată în cadrul mai multor studii clinice, în prezent având numai caracter experimental. Pentru linia a doua de chimioterapie nu există un regim standard, astfel încât ar trebui luată în considerare includerea pacienţilor într-un studiu clinic. Studii de fază II au arătat că se poate obţine răspuns dacă se utilizează regimuri care includ taxani şi irinotecan, rezultatele fiind încurajatoare, dar deocamdată nu există date obţinute din studii clinice de fază III [IIb, B]. La pacienţii cu recidivă tumorală apărută la > 3 luni de la finalizarea chimioterapiei de primă linie ar trebui luată în considerare posibilitatea de readministrare a regimului utilizat iniţial [IV, C]. Monitorizare

Nu există dovezi care să arate că monitorizarea intensivă conduce la ameliorarea prognosticului. În majoritatea cazurilor se recomandă ca evaluarea să se realizeze în caz de simptomatologie sugestivă [III, B]. În aceste situaţii ar trebui să se efectueze anamneză, examinare fizică şi analize sanguine. Evaluările imagistice sunt indicate în cazul pacienţilor candidaţi pentru chimioterapie/radioterapie paliativă [IV, C]. Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592. 2. Meluch AA, Greco FA, Gray JR et al. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer J 2003; 9: 251–260. 3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11–20. 4. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 4510. 5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725–730. 6. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008). In ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Edition 2004; Abstr 6. 7. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 1208–1216. 8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 1810–1820. 9. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903–2909. 10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4991–4997. 11. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008; 19: 1450–1457. 12. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 36–46. 13. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006; 24: LBA4018. 14. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 1435–1442. 15. Okines AFC NA, McCloud P, Kang Y-K, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric cancer. Annals of Oncology 2008; 19 (Suppl 8): viii169 (Abstr 513PD). 16. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 631–637.

17. Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 64–69.