4. B. CROMOZOMIALE

8/6/2019 4. B. CROMOZOMIALE

1/79

BOLILE CROMOZOMIALE

- cauz major de morbiditate, mortalitate i tulburri de reproducere;

- n funcie de consecinele fenotipice, b. constituionale

(= congenitale) - echilibrate i neechilibrate.

Anomaliile echilibrate:

- determin unfenotip normal(n general),- consecine asupra reproducerii:

- blocarea gametogenezei

- producere gamei anormali.

Anomaliile neechilibrate:- determin unfenotip anormalal embrionului (cel maifrecvent letal)


2/79

produsul de concepie - eliminat ca avort spontan / nou-nscut

mort;

1:250 nou-nscui vii - monosomii / trisomii, complete / pariale,

care produc modificri fenotipice caracteristice unorsindroame

cromozomiale specifice;

- anomaliile autozomale:

- mai grave dect cele gonozomale;

- manifestate prin:

tulburri de cretere,

anomalii somatice - majore i/sau minore

retard mental;

- anomaliile gonozomale !disgenezii gonadale.


3/79

A. BOLI CROMOZOMIALE AUTOZOMALE

- cunoscute > 100 b. cromozomiale anomalii neechilibrate alecromozomilor somatici (autozomi).

- aceste anomalii dezechilibru genetic = anomalie de dozaj genic

(excesul / lipsa unei gene normale)modificri comune:

tulburri de cretere pre- i postnatal dismorfie facial

anomalii congenitale majore multiple

displazii

alterri ale structurii i funciei SNC ntrzieri n

dezvoltarea psiho-motorie

modificri ale dermatoglifelor

anomalii ale funciei gonadelor.


4/79

Gravitatea afectrii fenotipice depinde de:

(a) Mrimea dezechilibrului genetic:

-poliploidiile, trisomiile crz. mari + monosomiile autozomale -

incompatibile cu viaa;

- dimensiunea crz. mai gravitatea mai a trisomiilor

autozomale: tri 13 > tri 18 > tri 21.

(b) Tipul de anomalie:

- monosomiile:

- mai grave dect trisomiile;

- letale pentru toi autozomii + majoritatea crz. X.

- aneuploidiile crz. sexuali - mai puin grave dect ale

autozomilor inactivarea parial a crz. X suplimentari.


5/79

(c) Coninutul genic i cantitatea de EC/HC a crz. implicat:

- anomaliile care intereseaz regiunile EC - mai grave dect cele

care intereseaz regiunile HC.

(d) Numrul celulelor afectate:

- aneuploidiile omogene - mai grave dect cele n mozaic.

b. cromozomialeincurabile; modalitile de prevenire - .

1. Trisomii autozomale

- exist 3 anomalii complete, omogene compatibile cu supravieuirea:

- trisomia 21 (sindromul Down)

- trisomia 13 (sindromul Patau)

- trisomia 18 (sindromul Edwards);

- alte trisomii autozomalerare, n mozaic.


6/79

1) Sindromul Down (trisomia 21)

- cea mai fecvent i mai bine cunoscut b. cromozomial.

Incidena: 1/700 nou-nscui vii;

- frecvena - = 1/200, (~ - eliminai ca avorturi spontane).

Sex ratio = 3/2

Simptomatologia clinic: - difer n funcie de vrsta la care este

examinat pacientul:

- de obicei - diagnosticat clinic n perioada neonatal / la sugar

,

datorit dismorfiilor ce realizeaz un fenotip caracteristic.Nou-nscut:

talie i greutate mai , hipotonie muscular, hiperlaxitate

articular, reflexe comportamentale ;


7/79

- nas mic cu rdcina turtit

i narine mici, anteversate;

- gur mic, deschis iprotruzie lingual

( microstomie);

- urechi mici, rotunde, jos inserate;

gt scurt, cu exces de piele (pterygium coli);

dismorfii cranio-faciale:

- brahicefalie cu occiput turtit;

- faa rotund, plat;

- fante palpebralemongoloide;

- epicantus;

- iris cu pete Brushfield;


8/79

mini scurte i late, cu brahidactilie, clinodactilie (ncurbare) deget V

+ plica simian (pliu unic de flexie palmar) - frecvent;


9/79

malformaii viscerale (la unii copii):

- defecte septale cardiace,

- malformaii digestive (atrezii/stenoze duodenale,

megacolon).

Sugari copil: fenotipul descris (unele semne mai evidente):

- microcefalie cu occiput plat,

- fante palpebrale mongoloide (mai ales cnd copilul plnge),

- iris pestri,

- protruzia, apoi + plicaturarea limbii,

- anomalii membre:brahi- i clinodactilie, spaiu interdigital I

la picior mult lrgit, pliu simian, tiradius tdistal.

! Nici unul dintre aceste semne, luate separat, nu este relevant

pentru dg. de sindrom Down, ci numai n asociere cu celelalte

semne.


10/79

- n al doilea an de via - evident retardarea n dezvoltarea psiho-

motorie: - mersul, vorbirea - nvate cu 2-3 ani mai trziu dect

copilul normal,

- retardul mental (sever moderat) - ntotdeauna prezent.

- nivelul maxim de cunotine acumulat copil normal de 6-8 ani;

- incapabili de a duce o via independent.

Adulii- talie maxim = 140-160 cm;

- - sterili,

- - fertilitate (reproducere accidental).

Dg. diferenial: - rareori necesar:- microstomia, macroglosia - hipotiroidia congenital

- sindr. Beckwith-Wiedemann;

- unele dismorfii cranio-faciale - sindr. Smith-Magenis

- sindr. Zellweger

- sindr. triplo-X.


11/79

Analiza citogenetic

- esenial pentru dg. + obligatorie n fiecare caz (chiar dac examenul

clinic este sugestiv) n funcie de rezultatul analizei - calcul riscrecuren + sfat genetic:

95% - complete i omogene

(47,XX,21+ / 47,XY,21+) nondisjuncie crz. n

meioza I matern (90%);

2-3% - complete i nmozaic (47,XX,21/ 46,XX)

non-disjuncie zigotic;


12/79

4-5% - translocaie robertsonian neechilibrat (crz. 21 i alt

crz. acrocentric):

- t(14q;21q) - cea mai frecvent:- ereditar n din cazuri (motenit frecvent de la

mam, fr legtur cu vrsta);

- t(21q;22q) sau t(21q;21q) - mult mai rare;

- majoritatea - mutaii de novo.

Etiopatogenie

- trisomia regiunii 21q22 =DSCR (Down Syndrome Critical Region)-

conine genele care produc majoritatea semnelor clinice caracteristice;

- singurul factor evident al non-disjunciei = vrsta matern (dei

numai ~ 25% pacieni se nasc din femei >35 de ani);

- 90% non-disjuncia meiotic matern factor de risc.


13/79

Evoluie i prognostic

n primii ani de via - diferite afeciuni legate de malformaiile

viscerale (cardiace, digestive, infecii respiratorii);- mortalitatea n primii 5 ani de via - astzi destul de rar;

ntre 5-39 de ani- mortalitate populaia general, dar morbiditate

mai : epilepsie, hipotiroidie, tulburri vizuale, surditate, etc.:

> 40 de ani- demena senil precoce, mortalitate prin AVC.

Sfat genetic

! - stabilirea riscului naterii unui copil cu sindrom Down:

- riscul depinde n principal de vrsta mamei:- incidena medie - 1/700 de nou-nscui;

- > 35 ani - 1/375;

- 40 ani - 1/100;

- 45 ani - 1/25.


14/79

- n practic, cel mai frecvent - determinarea riscului de recuren al

sindromului Down, dup naterea unui copil cu acest sindrom

riscul depinde de tipul de trisomie:

n trisomiile complete i omogene - n medie, de 1%;

totui recomandare efectuarea analizei crz. prenatale;

n trisomiile complete i n mozaic - nesemnificativ (< 0,1%)

accident mitotic n primele etape ale dezvoltrii embrionare;

n cazul trisomiei prin translocaie robertsonian neechilibrat -

obligatorie efectuarea analizei cromozomiale la ambii prini:

- ambii prini au cariotip normal translocaia este de novo

risc < 1%;

- translocaie patern riscul mic (1%) (prezena translocaiei

blocarea meiozei spermatocitelor);


15/79

- translocaie matern risc n funcie de tipul translocaiei:

- 10% - n translocaii ntre crz. acrocentrici neomologi,

- 100% - n t(21q;21q).

Depistarea prenatal

triplul test = determinarea n sngele matern a:

- alfa-fetoproteinei- gonadotrofinei corionice umane (-hCG)

- estriolului neconjugat.

- efectuat n trim. I de sarcin;

- sugestiv pentru sindr. Down:- alfa-fetoproteinei,

- gonadotrofina corionic uman

- nivelului estriolului neconjugat;

- acuratee = 70%; rezultate fals (+) = 5% .


16/79

- testul cvadruplu + dozare inhibina A [= h. glicoproteic secretat de

celulele granuloase ovariene i celulele Sertoli; inhib secreia FSH]

sensibilitatea la 81%

;+ analizaproteinei plasmaticeA asociate sarcinii PAPP-A

(Pregnancy AssociatedPlasmatic Protein-A):

- acurateea la 85%

- frecvena rezultatelor fals (+).ecografia fetal

- efectuat nS. 11-14 de sarcin;

- semne alarm principale :

- edemul cefei (n primele luni de sarcin)

- scurtarea femurului sau a humerusului (n a doua parte a

sarcinii).

confirmare dg. - examen amniocite /celule din vilozitile coriale.


17/79

2) Sindromul Patau (trisomia 13)

Incidena: 1/10.000-20.000 nou-nscui vii; predomin la sexul ;

Simptomatologia clinic:

Nou-nscut:

retard staturo-ponderal;

dismorfii cranio-faciale:

- microftalmie/anoftalmie, displazie retinian,

colobom irian,- despicturi orofaciale (labio-palatin),

- micrognaie,

- urechi malformate;

- microcefalie, frunte

teit, temporale retactate,


18/79

polidactilie; flexia i ncruciarea degetelor; pliu simian (" 60%),

triradiu t distalizat; exces de arcuri (~ 80%);

malformaii severe:

- ale SNC (arhinencefalie sau holoprosencefalie),

- cardiace (80%),

- ale aparatului urogenital.


19/79

A: cebocefalie

(narin unic,

hipotelorism);

B, C:cheilopalatoschizis

sever, absena

septului nazal

A:baza creierului

holoprosencefalic: absena n.

olfactivi + displazia chiasmei

optice;

B:ventricul lateral congenital; absena comisurilor liniei mediene; ventriculul

lateral i ventricululIIIformeaz o singur cavitate


20/79

Dg. clinic: sugerat de triada caracteristic:

microftalmie/anoftalmie,

despictur labio-palatin,

polidactilie postaxial.

Analiza citogenetic - esenial i obligatorie:

80% - trisomii complete i omogene (cariotip 47,XX,13+ /

47,XY,13+) nondisjuncia crz. n meioza I matern;

20% din cazuri sunt trisomii complete / pariale produse prin

translocaie neechilibrat, n special t(13q;14q) sau t(13q;13q),( - motenite de la un printe);

trisomiile 13 n mozaic f. rare.


21/79


- decesul - n prima lun de via (> 50% copii) maformaii

viscerale multiple i severe;- supravieuire 1 an (3%), dar cu retard mental sever;

- trisomia parial 13q - supravieuire de mai mare durat.

Sfat genetic

trisomii complete i omogene risc < 1%,

translocaie neechilibrat (motenit de la unul din prini) - 100%

- depistarea prenatal - sugerat de identificarea ecografic a:- retardului statural

- prezena malformaiilor cerebrale (holoprosencefalia) i viscerale;

- confirmat numaiprin analiz citogenetic a celulelor fetale.


22/79

3) Sindromul Edwards (trisomia 18)

Inciden medie:1/6.000 nou-nscui vii,

- predomin la sexul (80%);

- incidena n momentul concepiei - mai (~ 95% dintre embrioni

eliminai prin avort).

Simptomatologia clinic.

Nou-nscut:

greutate mic i hipertonie muscular;


23/79

dismorfie craniofacial sugestiv:

- dolicocefalie (cap alungit) cu occiput proeminent, frunte

teit;

- microretrognatism;

- urechi jos inserate,

displazice (cu margini

neregulate ale

pavilionului

urechi de faun);


24/79

- gt scurt, cu exces de piele; torace n plato (armur de fier), stern

scurt i bazin ngust;

- piciorn piolet

(calcaneu exagerat de

dezvoltat)

+ haluce scurt;

- degete strns flectate inclecate n mod caracteristic

(degetul II acoper degetul III,

iar degetul V acoper degetul

IV); unghii hipoplazice;

dermatoglife anormale (exces

A, pliu simian);


25/79

- malformaii congenitale grave: cardiace (90%), renale, cerebrale.

- polihidramnios (creterea excesiv a cantitii de lichid amniotic) -

~ 60% cazuri

Analiza citogenetic:

trisomie 18 complet, omogen (cariotip 47,XX,18+ /

47,XY,18+) - 94%;

nondisjuncia matern (95%) n meioza II (frecvena cu

vrsta mamei);

n mozaic - 5%;

trisomiipariale - 1%

translocaie / inversie (motenit de obicei de la unul din

prini).


26/79


- deces primele 6 luni de via ~ 90% maformaii viscerale severe;

- supravieuire 1 an / > 1 an - 5% (retard psihomotor).

Sfat genetic

- trisomii complete - risc recuren - 1%,

- trisomiipariale - risc dependent de prezena / absena translocaiei

la unul din prini.

Depistarea prenatal - sugerat de:

- identificarea ecografic (n 60% cazuri): retard cretere +

malformaie major;

- triplul test: - alfa-fetoprotein,

- gonadotrofin corionic,

- estriol;


27/79

- dg. prenatal - confirmat numai prin analiza citogenetic a celulelor

fetale.

2. Sindroame cu deleii cromozomiale

Incidena :1/7.000 nateri;

- deleiile pot fi - de novo

- prin translocaie neechilibrat;

- cele mai frecvente:

- sindr. cri du chat (5p-)

- sindr. Wolf-Hirschhorn (4p-).


28/79

1) Sindromul cri du chat

Incidena: 1/50.000 nou-nscui vii

Simptomatologie clinic:- sugar:

dismorfie cranio-facial :

- microcefalie,

- fa rotund,

- hipertelorism,

- epicantus,

- micrognaie,- urechi jos inserate;

+ plns caracteristic (~ mieunat

pisic) hipoplazia laringelui.


29/79

- dup vrsta de 2 ani - dg. mai dificil:

- unele semne - atenuate / modificate;

- dispare plnsul caracteristic;- retard mental sever;

- frecvent malformaii cardiace /

genito-urinare.

Evoluie i prognostic:

- retard mental sever,

- supravieuirea variabil.

Analiza citogenetic: del 5p-

(dimensiunea segmentului deletat difer de la o persoan la alta).

Etiopatogenie:monosomia parial 5p-;

- n toate cazurile - implicat banda 5p15.


30/79

- genele implicate n producerea sindr. - neidentificate;

- majoritatea efectelor fenotipice haploinsuficiena (contribuia

unei alele normale este insuficient pentru a preveni boala, care estedeterminat de o mutaie cu pierderea funciei celeilalte alele) unei

gene din subbanda 5p15.2,

- hipoplazia laringian del subbanda 5p15.3;

- del de novo - majoritatea cazurilor,

- descendeni un printe purttor de translocaie echilibrat15%

2) Sindromul Wolf-Hirschhorn monosomia parial 4p;

Inciden:1/50.000 nateri (rar).


31/79

Simptomatologie clinic:

hipotrofie staturo-ponderal accentuat;

microcefalie dismorfie facial caracteristic:

- hipertelorism,

- arcade sprncenoase proeminente,

- rdcina nasului lrgit aspect casc de lupttor grec;

- comisuri labiale orientate n jos

(gur de crap);

- urechi jos inserate;

malformaii cardiace grave;

retard mental sever constant.


32/79

Analiza citogenetic

- deleia 4p - identificat uneori pe cromozomii metafazici;

- de obicei - tehnica FISH.

- genele ce produc, prin deleie, fenotipul caracteristic - 4p16.

- analiza citogenetic a prinilor - obligatorie.

Evoluie i prognostic: deces n primul an de via -1/3 din copii.

Sfat genetic

- mutaii de novo majoritatea risc recuren ;

- translocaie prezent la unul din prini riscul .


33/79

3. Sindroame cumicrodeleii i microduplicaii

cromozomiale

- del cromozomiale mici (< 4 Mb) i dup mici (mai rar) - vizualizate

numai prin FISH sindr. dismorfice:

crosing-over inegal (recombinare omoloag nealelic)cel

mai frecvent;

- sindr. cu micodeleie - fenotip haploinsuficiena (de obicei) mai

multor gene situate n segmentul deletat denumite sindroame ale

genelor contigue.


34/79

- n regiunea crz. implicat n aceste sindr. - identificat 3 tipuri de gene:

-gene dominanteabsena genei haploinsuficien un

anumit caracter fenotipic;

ex. absena genei dominante PAX6 n microdeleia 11p13

aniridie (trstur clinic a sindr. WAGR);

-gene recesive apariia caracterului fenotipic - posibil doar n

cazul asocierii absen gen - mutaie inactivatoare alel

localizat pe crz. normal;

ex. absena genei recesive WT1 ( microdeleia 11p13)

tumora Wilms i anomalii genitale, doar n situaia n care pe

cellalt crz.11 gena WT1 a suferit o mutaie;


35/79

-gene cu amprentare genomic:

- fenotipul nulisomie / disomie funcional a unei gene ce

prezint amprentare genetic i are activitate monoalelic

(exprimarea numai a alelei materne sau a celei paterne);

ex. disomia uniparental 15q11-q12 (sindr. Prader-Willi):

fenotipul nulisomie funcional matern, disomia uniparental 15q11-q12 (sindr. Angelman):

fenotipul nulisomie funcional patern;

sindr. Beckwith-Wiedemann, prin disomie

uniparental 11p15 patern, gena IGF2 (insulin-like

growth factor type 2) are activitate bialelic cretere

exagerat (caracteristic).


36/79

1) Sindromul velo-cardio-facial (DiGeorge)

- cel mai frecvent ntlnit n practic;

microdeleia 22q11.2 (majoritatea cazurilor);

Inciden: 1/2.000-1/4000 nou-nscui una dintre cele mai

frecvente b. cromozomiale (puin diagnosticat n practica medical).

Manifestrile clinice:- numeroase modificri fenotipice, variabile ca intensitate i vrst de

debut:

Malformaii cardiace:

- frecvente;

- de obicei primul semn de dg.;

= tetralogie Fallot, DSV, stenoz a vaselor mari.


37/79

Dismorfia cranio-facial - nu este evident totdeauna la sugar;

devine mai accentuat cu creterea vrstei:

- microcefalie,- hipertelorism,

- fante palpabrale

antimongoloide,

- faa lung,- arii malare terse,

- nas lung i

proeminent,

- gur de pete,- retrognatism.

Despictur palatin / palat integru, dar cu insuficien velofaringian,

refluarea lichidelor pe nas n timpul nghiirii + vorbire nazonat.


38/79

Anomalii endocrine:

- hipoplazie / aplazie timus deficite imune;

- hipoparatiroidism congenital hipocalcemie convulsii,

tremor;

ntrzieri n dezvoltarea psihomotorie

tulburri psihice.

- acronim sindr.CATCH-22 (Cardiac anomalies,Abnormal facies,Thymic hypoplasia, Cleft palate,Hypocalcemia, 22 cromozomul

afectat).

- manifestri clinicef. variabile:

- forme letale ( defecte cardiace / imune),

- forme intermediare (sindromul clasic),

- forme uoare (anomalii discrete faciale / vorbire

hipernazal cu hipoparatiroidism tranzitoriu).


39/79

Diagnosticul citogenetic molecular

- singurul diagnostic de certitudine;

- del 22q11 - evideniat numai prin FISH, cu sonde pentru 22q11.

necesar investigarea ambilor prini (n 10-15% din cazuri

deleste prezent la unul dintre prini).

Sfatul genetic.

- mutaii de novo majoritatea risc recuren nesemnificativ;

- delprezent la unul dintre prini risc 50%.


40/79

2) Sindromul Prader-Willimicrodeleie 15q11-13 patern (75%)

Manifestri clinice:

hipotonie neonatal,

dismorfie cranio-facial:

- fa turtit,

- buz superioar n form de cort,

- fante palpebrale mongoloide,- os frontal proeminent i

- temporale ngustate,

mini i picioare mici,

obezitate, hipogonadism,

retard mental moderat i

tulburri de comportament.


41/79

3) Sindromul Angelman

microdeleie 15q11-13 matern (70% din cazuri).

Manifestri clinice:

microcefalie,

facies dismorfic

- microcefalie cu occiput plat,- mandibul lrgit,

- protruzie mandibular

i lingual,

- expresie facial

caracteristic

[zmbitoare cu gura cscat].


42/79

tulburri de mers:

- micri spastice, puppet-

like ale extremitilor

(evidente mai ales n timpul

mersului),

vocabular redus (vorbesc

puin/deloc),

retard mental sever,

tulburri caracteristice decomportament (crize

paroxistice de rs).


43/79


44/79

5) Sindromul Beckwith-Wiedemann

microduplicaia 11p15.5 (5% din cazuri).

Incidena: 1/13.700 nou-nscui;

Manifestri clinice:

greutate mare la natere,

dismorfie cranio -facial:

- macroglosie,

- anuri anormale

la nivelulpavilionului

urechii,


45/79

macrosomie - 15% cazuri limitat la o jumtate a corpului,

defecte ale peretelui abdominal - 90% cazuri,

visceromegalie, retard mental (adesea consecutiv hipoglicemiei neonatale).

Riscul de recuren ; ecografia detaliat prenatal poate sugera dg.


46/79

6) Sindromul Rubinstein-Taybi microdeleia 16p13.3;

Clinic:

dismorfie cranio-facial particular:- maxilar hipoplazic cu palat ngustat - 100%,

- nas proeminent n form de cioc,

- urechi jos inserate i malformate,

- strabism,- microcefalie,

- microstomie,

- dini neregulai, suprapui,

- buz superioar scurt i buz inferioar

proeminent,

police i haluce lit,

malformaii cardio-vasculare,

retard mental;

- majoritatea cazurilorsporadice; risc recuren .


47/79

7) Sindromul Langer-Giedion

(triho-rino-falangian)

microdeleia 8q23-24Manifestri clinice:

facies particular:

- nas bulbos, n form de par,

- philtrum alungit,

- buz superioar subire,

- micrognaie,

- urechi jos inserate cu helixuri aplatizate,

pr rar,

anomalii ale degetelor,

exostoze multiple,

retard mental.


48/79

Manifestri clinice:

dismorfie facial:- fa lat, turtit,

- frunte proeminent,

- sprncene groase,

- fante palpebrale mongoloide,- an nazal redus,

- macrostomie,

- poriunea central a buzei

superioare rsfrnt; voce groas, rguit,

hipostatur,

8) Sindromul Smith-Magenis microdeleia 17p11.2.

retard mental sever, tulburri de somn, tendine de automutilare.


49/79

Manifestri clinice:

dismorfie facial caracteristic:

- microcefalie cu diametru

bitemporal ,

- hipertelorism accentuat,

- formare de cute la nivelul

pielii frunii (mai ales n timpul

plnsului);

retard mental sever i tulburrineurologice lisencefalie (lipsa

dezvoltrii emisferelor cerebrale)

deces < 2 ani.

9) Sindromul Miller-Dieker microdeleia 17p13.3


50/79

10) Sindromul cat-eye

microduplicaia 22q11

Manifestri clinice:

dismorfie facial:

- colobom irian i/sau coroidian,

- ochi de dimensiuni diferite,- fante palpebrale mongoloide,

- epicantus,

- micrognatism,

- despictur palatin;

malformaii cardiace, renale, hernii, atrezie anal.


51/79

11) Sindromul Alagillemicrodeleia 20p11-12

Manifestri clinice:

dismorfie facial (mai evident la vrste mai mari):- frunte lat,

- brbie ascuit,

- nas alungit cu vrful bulbos,

anomalii

vertebrale,

stenoza arterei

pulmonare,colestaz

hepatic.


52/79

12) Sindromul aniridie-tumor Wilms (WAGR)

microdeleia 11p13,

Manifestri clinice:

- aniridie (lipsa irisului),

- tumor Wilms (tumor

renal cu modificri

caracteristice),

- malformai genito-urinare,

- retard mental.


53/79

13) Distrofiamucular Duchenne, boala granulomatoas

cronic, retinita pigmentar, hipoplazia suprarenal

micodeleia Xq21.

14) Azoospermia ( infertilitate)

microdeleia Yq11.23.


54/79

B. SINDROAME CU ANOMALII ALE

CROMOZOMILOR SEXUALI

B. crz. sexuali - printre cele mai frecvente b. genetice:Incidena = 1/400 nou-ncui sex

1/650 nou-ncui sex .- numerice / structurale, omogene / n mozaic;

- fenotipurile - n general, mai puin severe comparativ cu sindr.

autozomale

inactivrii crz. X

nr. mic de gene de pe crz.Y

dezechilibrul hormonal;

- sindr. - caracterizateprin:- dezvoltare pubertar ntrziat,

- amenoree primar sau secundar precoce,

- azoospermie,

- sterilitate.


55/79

I. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip feminin

1) Sindr. Turner (disgenezia ovarian)

monosomia X - complet / parial;

= singura monosomie viabil la om.

Incidena

= 1/2.500-1/3000 nou-nscui de sex ;

- procentul real - mult mai mare (~ 1,5%)

letal n 95% din cazuri (embrionii avortai spontan).

Manifestri clinice:

- ~ 2/3 cazuri - recunoscute de la natere /- nainte de pubertate.


56/79

~ 1/3 cazuridg. clinic n perioada neonatal semne sugestive: copil de sex ;

talie i greutate mai dect cea normal;

limfedem (dur, nedureros)

pe faa dorsal a minilor i

picioarelor (persist pn n

primul an de via);

gt scurt, cu exces de piele

(pterygium coli);

distan intermamelonar .


57/79


58/79

Dup pubertate - 3 semne: (1) talie mic, (2) caractere sexuale

secundare feminine deficitare i (3) amenoree primar.

talia mic (hipostatura) - semn principal:130-150 cm

disgenezia gonadic (= degenerescena ovocitelor, nceput n viaa

fetal nlocuirea ovarelor cu dou bandelete fibroase)

absena h. sexuali feminini(estrogeni i progesteron)

amenoree primar (absena ciclurilor menstruale):

- caracteristic,

- nu la cu monosomie n mozaic

(degenerescen ovarian incomplet);

FSH i LH.


59/79

dezvoltarea insuficient a

caracterelor sexuale secundare

feminine:

glande mamare mici

pilozitate pubian

redus

pilozitate axilar

absent;

- organe genitale externe

aspectinfantil

- uter hipoplazic.


60/79

dismorfie cranio-facialnecaracteristic:

- aspect matur al feei,- facies triunghiular,

- epicantus,

- fante palpebrale

antimongoloide,

- nas turtit,

- macrostomie,

- micrognatism,- palat nalt,

- anomalii dentare,

- pavilioane auriculare alungite i mai jos inserate.


61/79

- 30-40% cazuri - malformaii congenitale renale / cardiace;

- dermatoglife anormale:

- triradius tdistalizat,- NTC > media la sexul feminin (exces de W).

- IQ normal / la limita inferioar a normalului.

Diagnosticul diferenial:

- n copilrie -sindromul Noonan (sindromul pseudo-Turner);

- la pubertate - alte cauze de ntrziere pubertar.

Diagnosticul citogenetic - cel mai important: Testul cromatinei X

- simplu, ieftin;

- (-) n monosomiile omogene


62/79

- (+) (cu valori ) n:

- monosomii n mozaic

- monosomii pariale prin anomalii structurale;

- dimensiunea corpusculului Barr:

- mai (~ 0,7 m)i(Xp), del(X), r(X)

- mai (~ 1,2 m)i(Xq). Analiza cromozomial - esenial pentru dg. de certitudine:

- monosomii complete (45,X)> 50% cazuri;

- mozaicuri> 25% cazuri (cel mai frecvent 45,X/46,XX);

- restul - 46,X,i(Xq) sau 46,X,i(Xp),

- del Xp sau Xq,

- 46,X,r(X).

Etiopatogenie


63/79

tiopatoge ie

- eliminarea ca avorturi spontane a > 95% embrioni cu monosomie

? haploinsuficiena unor gene importante de pe crz. X care scapinactivrii;

- ~ 60% din cazuri - nondisjuncia / retardarea anafazic meiotic patern;

- patogenia - nc neclar:

- absena Xp hipostatura + malformaii congenitale,

- deleia Xq anomalia gonadic.Evoluie i prognostic

- n copilrie - probleme la cei cu malformaii cardiace / renale.

- depistare la timp tratament hormonal:

- STH

- nainte de pubertateestrogeni;- mai trziu - predispoziie la tiroidite autoimune, HTA, DZ;

- infertilitate;

- ncadrare normal n familie i societate.


64/79

Sfatul genetic

- risc recuren - puin mai dect n populaia general;

- dg. prenatal posibil:semne ecografice de alarm (modificri hidropice, mai ales

n regiunea cervical - hygroma cysticum, edeme ale minilor

i picioarelor)

analiz cromozomial fetal.

hygroma

cysticum

2) Si d l t i l X (t i i X) i li i X


65/79

2) Sindromul triplo-X (trisomia X) i polisomia X

Incidena:1/1.000 de nou-nscui de sex ; nu produce modificri

majore caracteristice.

Diagnosticul clinic: n general dificil - semne:

retard mental (IQ la limita inferioar a normalului);

dismorfie facial necaracteristic:

- facies rotund,- epicantus,

- hipertelorism,

- conformaie particular a

pavilioanelor auriculare;

- uneori aspectul fenotipicfoarte cu

cel din sindr. Turner (excepietalia

normal);


66/79

sindr. malformativ - mai ales scheletic:

- scolioz,

- cubitus valgus,

- sinostoz radio-ulnar,

- hipoplazie metacarpiene IV+V,

- clinodactilie deget V,- malpoziie degete picioare;

- malformaii renale,

- nevi pigmentari sau pete caf au

lait;

49,XXXXX

d lt l


67/79

dezvoltare sexual:

- de obicei normal

- exist i cazuri cu amenoree / oligomenoree, menopauz precoce,

- pot prezenta tulburri de reproducere:

- sterilitate,

- avorturi spontane repetate;

- unele paciente copii normali / trisomie X / trisomie XXY.

Analiza citogenetic - decisiv pentru diagnostic:

cromatina sexual (+) - 2 corpusculi Barr;

analiza cariotip trisomie X omogen / n mozaic;

- crz. X suplimentar - 90% - non-disjuncie meioza matern

( vrsta naintat a mamei),

- restul - non-disjuncia crz. X n meioza II

patern.


68/79

n tetrasomia (48,XXXX) ipentasomia X(49,XXXXX):

- retard mental sever,

- dismorfie mai evident,

- fertilitate absent.

Analiza cromatinei X corpusculi Barr suplimentari (3, resp. 4);

Analiza cariotip tetra- / pantasomie X:- omogen,

- n mozaic - mai frecvent.


69/79

II. Cromozomopatii gonozomale cu fenotip

masculin

1) Sindromul Klinefelter (trisomia XXY, disgenezia

tubilor seminiferi)

- consecina fenotipic a trisomiei gonozomale XXY / altor polisomii

XY;

- fenotipul i la brbaii XX;

= principala cauz de hipogonadism masculin.

Incidena:1/1000 nou-nscui de sex .Simptomatologie:

nainte de pubertate:

- 3 categorii de simptome, considerate obligatorii:


70/79

anomalii de dezvoltare ale

organelor genitale externe

hipoplazie testicular (n

contrast cu dezvoltare

penian relativ normal),

statur nalt cu aspect

eunucoid retard mental.

- tulburrile de comportament - evidente la 4-5 ani copiii:

- introvertii,

- fr dispoziie pentru joc,

- fr iniiativ, pasivi,

- zmbesc rar;


71/79

- n perioada colar - dificulti de adaptare: apatici, emotivi,

capacitate intelectual redus;

- unii dezvolt, n timp, neuroze (de tip astenic) / schizofrenie.

Dg. - posibil numai dup pubertate:

talia - mai mare fa de a copiilor de aceeai vrst (mai ales

pe seama membrelor inferioare); testiculele rmn mici - adult:

- lungime < 3 cm i

- lime 1,5 cm,

- consisten ferm

disgenezia gonadic


72/79

= lipsa dezvoltrii celulelor germinale prin hialinizarea tubilor

seminiferi + degenerescena celulelor Leydig

- absena spermatogenezei (azoospermie)

- absena secreiei de testosteron ( h. gonadotropi - FSH i LH).


73/79

Lipsa testosteron caractere sexuale

secundare slab dezvoltate:

- pilozitatea facial, axilar itroncular - absent,

- pilozitatea pubian - redus,

- trunchiul - conformaie de tip ,

- esutul adipos - distribuie de tip

ginoid,

- voce nalt;

- penis dezvoltat de obicei normal (n

contrast cu testiculele mici),

- funcia sexual este normal

35% i i i


74/79

~ 35% cazuriginecomastie

infertilitateprimar i definitiv (

azoospermie);- fertilitate posibil la pacienii cu

mozaic cromozomial;

dezvoltare intelectual aproape normal

(IQ la limita inferioar a normalului / >);- 70% cazuri - tulburri de nvare

dislexie [= tulb. nelegerii cuvintelorscrise].

- cu ct nr. crz. X suplimentari - mai retard mental + modificri

dismorfice mai severe.

Di ti dif i l i d K ll [ idi


75/79

Diagnostic diferenial: cu sindr. Kallman [= eunucoidism

hipogonadotrofic; 1/10.000-1/60.000; transmitere variabil, mai

frecvent XR]: hipogonadism + anosmie.

Analiza citogenetic - certific dg.:

Cromatina sexual X i cromatina sexual Y (+);

Analiza cariotip:

- trisomie complet omogen 47,XXY - 85% cazuri;- mozaicuri (cel mai frecvent 46,XY / 47,XXY) - 12-13% cazuri;

- alte cariotipuri (48,XXXY, 49,XXXXY) - mai rare.

- uneori - cariotip 46,XX (brbai XX, inciden 1/10.000)

Evoluie, prognostic:

- speran de via normal,

- inserie social redus.

- tratament hormonal substitutiv (testosteron) toat perioada vieii


76/79

- tratament hormonal substitutiv (testosteron) toat perioada vieii

de adult amelioreaz simptomatologia (inclusiv psihic).

Etiopatogenie:

- trisomia XXY omogen

nondisjuncie - n meioza I patern - 60%

- n meioza I / II matern - 40%;

- trisomia n mozaic nondisjuncie X n mitoza unui embrion de

sex genetic / pierderea unui cromozom X la un zigot XXY;

- XX translocaia (n meioza patern) unui mic segment de pe

Yp 11.2 pe crz. X spermatozoidul cu X va conine SRY;

- > 2 crz. X suplimentari non-disjuncie n meioza I+II (mai

probabil la unul din prini).

Sfat genetic.

- riscul de recuren = risc populaie general;

- n ~ 30% cazuri depinde de vrsta matern.

2) Si d 47 XYY (t i i XYY D bl Y i i


77/79

2) Sindr. 47,XYY (trisomia XYY, Double Y, impropriusupermascul)

Inciden: 1/1.000 de nou-nscui de sex ;- frecvena real - mai (dg. clinic nu este stabilit datorit

modificrilor fenotipice minore).

Clinic:

talie mare,

dezvoltare intelectual normal (darIQ cu 10-15 puncte mai

fa de normal),

f. frecvent comportament impulsiv i, uneori, agresiv;

deseori ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificulti de

nvare (agitai, nu se pot concentra);

de regulfertili copii normali + copii XXY / XYY.

Di ti l t bilit i i li it ti


78/79

Diagnosticul: stabilit numai prin analiz citogenetic:

testul cromatinei Y (+) - 2 corpusculi Y,

cariotip 47,XYY.

- toate cazurile nondisjuncia crz. Y n meioza II patern (fr

legtur cu vrsta).

III. Sindromul Noonan (pseudo-Turner, male Turner syndrome)

Inciden: 1/8.000;

- prezent la ambele sexe (predomin la ).Clinic:

talie disproporionat de mic,


79/79

Date post:	07-Apr-2018
Category:	Documents
Upload:	sileno-andreea
View:	245 times
Download:	0 times

4. B. CROMOZOMIALE

Documents