Ghid de diagnostic şi tratament

Boala Wilson

Gheorghe Bălan, Florea Voinea

Categorii de dovezi :

I. Dovezi aferente unor varii trialuri controlate, randomizate şi optim

configurate, fiecare cu nivel de cuprindere statistic semnificativ ;

II. Dovezi aferente cel puţin unui trial clinic larg, optim configurat, cu

sau fără randomizare , unui studiu de grup sau control-analitic de

caz, ori unei meta-analize optim configurate

III. Dovezi bazate pe experinţă clinică, studii descriptive sau rapoarte

ale unor comisii de experţi;

IV. Dovezi neclasificate

Introducere

Boala Wilson , consacrată ca degenerescenţă hepato-lenticulară după descrierea

originară a autorului (Kinnear Wilson, 1912), reprezintă o entitate patologică relativ

rară, ale cărei criterii de definiţie s-au constituit din fapte de observare clinică şi

cercetare pe durata a peste 9 decenii. Semnalată ca afecţiune neurologică familială cu

evoluţie letală asociind afectare hepatică cirogenă, boala a fost sugerat corelabilă cu

tulburări în metabolismul cuprului (Cu) prin descrierea depozitelor pericorneene –

inelul Keyser-Fleischer . Intuită pe coordonatele agregării familiale a cazurilor şi

incidenţei semnificativ crescute în arii de consanguinitate, condiţia genetică a

afecţiunii şi modelul transmisibilităţii autosomal-recesive au fost dovedite de Bearn

(1960). În 1993 este identificată gena calificat responsabilă în dezvoltarea proceselor

patologice ale metabolismului cuprului – gena ATP7B, localizată la nivelul

cromosomului 13q14-q21 , implicată în sinteza ATP-azei tip –P metal-transportoare

şi care , exprimată în paticular la nivel hepatocitar, operează în transportul

transmembranar al cuprului favorizând eliminarea biliară. Se subliniază că defectul

genetic identificat conduce la diminuarea excreţiei biliare a cuprului, în condiţiile unei

absorbţii intestinale şi transportului spre hepatocit, neafectate. Corolară,

supraîncărcarea celulei hepatice amorsează mecanisme distructive celulare, eliminarea

cuprului şi vehicularea sanguină spre alte sisteme celulare (sistem nervos central,

structuri oculare, rinichi, cord, sistem osos etc.) Suplimentar, se apreciază afectată

incorporarea cuprului în sistemele enzimatice (lysyl-oxidaza, cytochrom-oxidaza,

superoxid-dismutaza, dopamin-beta-hydroxylaza) şi ceruloplasmină, cu reducerea

corespondentă a nivelului seric al acesteia. Rata acumulărilor tisulare a Cu este

variabilă, într-o secvenţă imuabilă, cu precedenţa determinărilor hepatice oricăror alte

localizări. Din această perspectivă, developarea clinică comportă ca domenii de

exprimare simptomatică prioritare manifestările hepatice, neurologice şi psihice.

Afecţiunea este prima ca importanţă în seria manifestărilor individualizate ca

penetranţă fenotipică în acelaţi cadru (boala Menke – defect de transport al Cu, cu

transmitere X-gonosomală şi Indian Childhood Cirrhosis – tulburare de stocare cu

exprimare în copilărie ca hepatopatie cu evoluţie letală în primii 3-4 ani de viaţă,

foarte probabil legată de un exces de absorbţie).

Definiţie

Boala Wilson reprezintă o entitate clinico-biologică corelată tulburărilor

metabolismului cuprului cu afectarea excreţiei biliare, capitalizare prioritară la nivelul

ficatului dar şi altor ţesuturi şi organe (sistem nervos, cornee, rinichi, cord, sistem

osos), patogenetic subsecvente exprimării unui defect genetic (gena ATP7B) cu

transmitere autosomal recesivă.

Epidemiologie

Incidenţa globală a bolii Wilson este estimată la 10-30 milioane de cazuri.

Corespondentă unei distribuţiii medii de 1/40.000, frecveţa afecţiunii variază în limite

relativ largi, între 1/30.000 , în Japonia şi 1/100.000, în Australia. Transmiterea

genetică explică incidenţa crescută în consanguinitate, cadru în care se regăsesc peste

60% dintre cazuri. Evaluată la condiţia statusului heterozigot, frecvenţa defectului

genic este apreciată la 1/90-100.

Manifestată ca boală hepatică, afecţiunea este diagnosticată în perimetrul

copilăriei şi adolescenţei, îndeosebi în intervalul 10-13 ani, exprimarea psiho-

neurologică caracterizând ca vârstă de debut intervalul 19-20 ani.

Cu semnificaţie epidemiologică poate fi consemnată incidenţa dominantă a

cazurilor cu debut fulminant la sexul feminin (4 : 1) .

Fiziopatologie Expunerea rezumată a câtorva date asupra absorbţiei, transportului,

metabolismului şi stocării Cu se impune necesară unei corecte înţelegeri a suportului

fiziopatologic al bolii Wilson.

Oferta alimentară de Cu este diferită, dependentă de obiceiurile şi

particularităţile nutriţionale individuale, etnice şi geografice. Determinările cantitative

au confirmat pentru cerealele brute, fasolea uscată, fructele de mare, ciocolată şi

viscere cel mai important conţinut în Cu.

Capitalul mediu corporal de Cu pentru un subiect de vârstă adultă este de 50-

100 mg. Aportul mediu zilnic de Cu alimentar este estimat la 2-5 mg. Pentru o

absorbţie în proporţie de 40-60% realizată la nivelul stomacului şi intestinului subţire,

este apreciată o absorbţie echivalentă de 1-2 mg/zi.

La nivelul celulelor intestinale, Cu este stocat în complexe proteice

(metallothioneine) sau poate fi preluat în circulaţia venoasă portală legat de albumină

şi aminoacizi. Sub formă de Cu ionic circulă liber în cantităţi nesemnificative.

Disponibilitatea de complexare enterocitară este discutată ca mecanism în reglarea

absorbţiei, descuamarea variabilă a epiteliilor enterice de căptuşire putând juca un rol

în exportul fecal al Cu.

Accesul hepatocitar al Cu este facilitat specific pentru forma legată de

albumină, aproape 90% din cantitatea preluată regăsindu-se intrahepatocitar la

aproximativ 3 ore după absorbţie. Ciclul hepatocitar al Cu urmează secvenţial etape

distincte :

- legarea iniţială cu proteine de greutate moleculară mică (metallothioneina

şi cuprophylina citosolice şi metallothioneina lisosomală –

hepatomitochodrocupreina neonatală) ;

- încorporarea la nvelul reticulului endoplasmatic în proteine specifice –

enzime esenţiale, cu acţiuni diverse , la nivelul ţesutului conjunctiv şi

elastinei (lysyl-oxidaza), în inactivarea radicalilor liberi ( superoxid-

dismutaza citosolică), transferul de electroni (citochrom C-oxidaza),

producerea de pigmenţi (tyrozinaza) şi neurotransmiţători (dopamin beta-

hydroxylaza) ;

- încorporarea în apoceruloplasmină cu formarea ceruloplasminei

(holoceruloplasmina), o alfa-2-glicoproteină cu o capacitate de legare de

6 atomi de Cu/moleculă.

Ceruloplasmina reprezintă forma principală de transfer şi transport plasmatic

a Cu hepatocitar (aproximativ 90% a Cu circulant). Rolul fiziologic al ceruloplasminei

este insuficient cunoscut ; se apreciază a avea şi activitate enzimatică feroxidazică şi

în metabolismul aminelor (p-phenylamin-diamina şi o-dianisidina), fenolilor, cisteinei

şi acidului ascorbic. Valorile normale ale ceruloplasminei plasmatice la adult sunt de

20-45 mg/dl, pentru o concentraţie plasmatică a Cu de 70-125 mg/dl. Concentraţii

crescute ale ceruloplasminei pot fi întâlnite în afecţiuni inflamatorii acute, stări

corelate cu hiperestrogenism (sarcină, tratament substitutiv estrogenic, utilizarea de

contraceptive orale) , tratamente cu hormoni tiroidieni sau testosteron, deficitul de

corticosteroizi. Deficitele tranzitorii de sinteză a ceruloplasminei din primele 6 luni de

viaţă , explică valorile scăzute ale ceruloplasminemiei în acest interval de vârstă.

Peste 80% din Cu alimentar absorbit este excretat biliar. Eliminarea biliară

este asigurată printr-un proces de exocitoză a Cu lisosomal în canaliculii biliari, într-o

formă complexată proteic, incompatibilă cu reabsorbţia intestinală. O fracţie redusă

este eliminată urinar, salivar şi prin sângele menstrual.

Repartiţia tisulară a Cu stocat este variabilă ; aproximativ 50% este

identificată la nivelul sistemului muscular şi osos, 15% la nivel hepatic şi în procente

sensibil mai reduse la nivelul sistemului nervos central, cordului sau rinichiului.

Raportat faptelor anterior expuse, trebuie subliniat că, în boala Wilson, două

tulburări majore se identifică incriminabile : rata redusă de încorporare a Cu în

ceruloplasmină şi excreţia biliară deficitară.

Concentraţia plasmatică a ceruloplasminei este redusă în peste 95% dintre

cazurile de boală Wilson cu penetranţă fenotipică completă şi numai în aproximativ

10% dintre cazurile heterozigote. Se justifică consemnat faptul că un nivel seric scăzut

al ceruloplasminei poate fi regăsit şi în alte forme severe de afectare hepatică,

sindroamele de malabsorbţie, malnutriţie , sindroamele nefrotice şi

hipoceruloplasminemia ereditară . Această ultimă entitate asociază fenomene de

degenerescenşă nervoasă, retiniană şi pancreatică – consecinţe ale acumulării fierului ;

creşterea feritinemiei şi anemia, frecvent constatate, pot fi identificate ca principal

argument în suspectarea valenţelor enzimatice feroxidazice ale ceruloplasminei.

Patogenetic, boala Wilson apare fundamental corelată cu defecte în

eliminarea biliară a Cu şi acumularea tisulară într-o secvenţă exprimând ierarhizarea

disponibilităţilor de stocare : hepatice, corneene, cerebrale, renale, osoase , cutanate şi

la nivelul sistemului endocrin.

Nu este cunoscută cu precizie ţinta primordială a efectelor acumulării toxice

a Cu. Se consideră că excesul de Cu acţionează ca promotor al formării de radicali

liberi cu efecte oxidante asupra lipidelor şi proteinelor. Radicalii liberi generaţi

reacţionează cu acizii graşi polinesaturaţi şi acizii nucleici, conducând la alterarea

funcţiilor membranare în ansamblul lor, fosforilarea oxidativă mitocondrială,

perturbarea controlului nuclear al funcţiilor celulare, sintezei proteice şi la

expansiunea citosolică a enzimelor lisosomale. Modificări ultrastructurale interesând

reticulul endoplasmic, mitocondriile, peroxisomii şi nucleii sunt constatate în stadii

precoce de constituire a leziunilor hepatice. Sistemele enzimatice lisosomale care

conţin grupări sulfhydril sunt inhibate , Cu iniţiind deopotrivă polimerizarea

proteinelor bogate în structuri chimice thyolice (tubulina) şi manifestând efecte

perturbatoare asupra transportului proteinelor şi declanşarea formării de compuşi cu

acţiune stimulativă mitotică. Produşii de peroxidare lipidică (malondialdehida)

stimulează exprimarea genică a sintezei de colagen în fibroblaşti şi lipocite cu

fibrogeneză secundară. Perturbările respiraţiei mitocondriale şi scăderea activităţii

citochromului C sunt procese suportive ipotezei conform căreia mitocondria

reprezintă o ţintă importantă în exprimarea toxicităţii Cu asupra hepatocitului.

Asupra sistemului nervos, sunt discutate deopotrivă efecte toxice directe şi

indirecte (prin inhibiţia monoaminoxidazei A cerebrale).

Manifestări clinice

In boala Wilson, manifestările clinice au o exprimare secvenţială,

superpozabilă fenomenului dinamic al acumulării cu impact toxic a Cu în organe şi

ţesuturi. Stocarea are loc precoce la nivelul ficatului, relevarea afectării putând fi

consemnată chiar la vârsta de 3-5 ani. Epuizarea capacităţii de stocare hepatică

determină redistribuirea sistemică şi acumulările la nivelul sistemului nervos central,

consolidate obişnuit după vârsta de 20 de ani, cu instalarea manifestărilor neuropsihice

ale bolii. Acumulările corneene se exprimă prin constituirea inelului caracteristic

Keyser-Fleischer, inel brun-verzui, dispus periferic, pe faţa posterioară . In ordine,

afectarea organică prin acumulare de Cu poate interesa rinichiul, sistemul osos, pielea

şi sistemul endocrin. Manifestările hepatice, neuropsihice şi inelul Keyser-Fleischer se

constituie ca repere clinice fundamentale în recunoaşterea bolii Wilson.

Manifestările hepatice

Au o exprimare larg variabilă, într-o plajă desfăşurată între alterări

biochimice fără corespondent simptomatic şi manifestările insuficienţei hepatice acute

cu evoluţie fulminantă. Hepatomegalia asimptomatică, splenomegalia izolată, valori

persietnt crescute ale transaminazelor, steatoza hepatică, hepatita acută, hepatita de

tip autoimun,hepatita cronică activă, ciroza hepatică compensată sau decompensată

şi insuficienţa hepatică fulminantă reprezintă circumstanţele clinice în care afecţiunea

poate fi suspectată.

Manifestările hepatice nu apar niciodată înaintea vârstei de 3-5 ani,

relevându-se în primele decenii de viaţă.

Hepatomegalia asimptomatică, adesea minimă şi identificarea unor valori

uşor crescute ale transaminazelor sunt descoperite frecvent întâmplător (subiecţi

asimptomati ci, examinaţi şi/sau exploraţi circumstanţial). Alteori, în acelaşi context ,

histopatologic sunt constatate modificări steatozice.

Splenomegalia izolată poate fi constatată uneori ca expresie a

hipertensiunii portale în evoluţia unei ciroze asimptomatice.

Hepatita acută, ca modalitate de relevare a bolii Wilson nu diferă clinic de

alte forme de hepatită acută (virală sau toxică). Este forma de debut pentru

aproximativ 25% dintre cazuri, icterul, astenia, anorexia, greţurile sau durerile

abdominale reprezentând simptome obişnuite care motivează consultul medical.

Debutul manifestărilor clinice este circumscris uneori unui episod infecţios. Remisia

temporară este frecvent completă . Se semnalează relevanţa unei anemii hemolitice

uşoare şi a unor niveluri serice scăzute ale acidului uric care se impun elemente de

sugestie în investigarea bolii.

Hepatita cronică activă evoluiază obişnuit la adolescenţi şi adultul tânăr şi

se manifestă cu tabloul comun al oricăror alte forme etiologice de hepatită cronică :

astenie, anorexie, sindroame dispetice proteiforme, amenoree, pubertate tardivă,

poliartralgiile precedând adesea icterul şi creşterea nivelului seric al transaminazelor.

Uneori edemele şi ascita orientează diagnosticul de boala hepatică, hepato-

splenomegalia uşoară, valorile transaminazelor, hipoalbuminemia, creşterea

concentraţiei serice a gama-globulinelor şi tabloul histologic al puncţiei biopsie

hepatice caracterizând entitatea. Biologic, uneori evocă hepatita cronică autoimună.

Regăsit la vârsta copilăriei sau adultul care nu probează un control terapeutic, tabloul

impune un demers evaluator considerând ipoteza diagnostică a bolii Wilson.

Ciroza hepatică , silenţioasă sau cu exprimare plenară a tuturor semneleor

clinice caracteristice, la etapa manifestării semnelor neurologice este constituită în

toate cazurile de boala Wilson. Semnele cutanate, splenomegalia, ascita, hemoragia

digestivă , icterul, tulburările de coagulare, peritonita bacteriană spontană,

manifestările encefalopatice ori sindromul hepato-renal, comune tuturor formelor

etiologice nu creează dificultăţi de recunoaştere dar , încadrarea diagnostică nu rareori

este amânată. In context, investigarea particularizată suspiciunii de boală Wilson se

justifică în toate cazurile de ciroză ale adolescentului şi adultului tânăr fără o etiologie

aparentă a afecţiunii.

Insuficienţa hepatică fulminantă asociind anemia hemolitică Coombs-

negativă şi insuficienţa renală acută reprezintă o eventualitate relativ rară de debut în

boala Wilson. Obişnuit se substituie evoluţiei particulare a unei hepatite acute, cu

instalarea rapid-progresivă a insuficienţei hepatice severe, icter intens, manifestări

encefalopatice şi tulburări de coagulare, în majoritatea cazurilor cu prognostic infaust.

Evaluarea unor niveluri scăzute ale fosfatazei alcaline şi relativ modeste de creştere

ale transaminazemiei, în contrast cu severitatea fenomenelor clinice de insuficienţă

hepatică trebuie să conducă la suspiciunea bolii Wilson. Aceeaşi relevanţă este de

rezervat raportului fosfatază alcalină/bilirubină <2, parametru identificat cu

sensibilitate şi specificitate absolută pentru insuficienţa hepatică wilsoniană. Necroza

hapatocitară explică valorile crescute ale cupremiei, aparent paradoxale dar

caracteristice. In context trebuie menţionat faptul că tablouri comparabile pot dezvolta

pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehydrogenază sau thalasemie sau bolnavi

wilsonieni cu suprimarea neavizată a terapiei chelatoare.

Manifestările neuropsihice

Sunt de o considerabilă diversitate şi bogat exprimate deopotrivă în

formele al căror tablou clinic de relevare evocă modelul hepatitei cronice active,

cirozei hepatice sau insuficienţei hepatice fulminante.

Manifestările neurologice, posibil prezente şi la vârsta copilăriei, sunt

exprimate obişnuit mai târziu decât cele hepatice, adesea în al treilea deceniu.

Tulburările de mişcare (tremurături, mişcări involuntare), disartria, distonia rigidă,

sindromul pseudobulbar, convulsiile, cefaleea migrenoidă, tulburările de somn

reprezintă cele mai frecvente manifestări neurologice în boala Wilson. Tremurăturile

asimetrice apar la peste jumătate dintre bolnavi şi pot avea caracter variabil (posturale,

kinetice sau de repaus). Cu exprimare precoce sunt consemnate dificultăţile de

vorbire, salivaţia excesivă, ataxia şi faciesul „mască”. Spasticitatea, distonia rigidă,

convulsiile şi contracturile în flexie se regăsesc mai frecvent ca manifestări

neurologice tardive. Sunt sistematizate patru modele de relevare clinică a

manifestărilor neurologice :

- parkinsonian (aproximativ 45% dintre cazuri), cu inexpresivitate mimică

şi tulburări de mişcare ;

- pseudosclerotic (aproximativ 24%), cu tremurături evocând scleroza

multiplă ;

- distonic (aproximativ 15%), caracterizat prin hipertonie şi tulburări de

mişcare a membrelor ;

- coreic (aproximativ 11%), caracterizat prin prezenţa mişcărilor coreo-

atetozice asociate distoniei .

Manifestările psihice, întâlnite în 10-20% dintre cazuri, sunt

deopotrivă diverse şi de inegală semnificaţie. Includ : labilitate emoţională,

dezinhibiţie, impulsivitate, tulburări de personalitate , nevroze, depresii,

psihoze. Din perspectiva nivelelor de sistematizare pot fi comportamentale,

afective, cognitive şi schizofrenoide.

Semnificaţia diagnostică a manifestărilor neuro-psihice justifică

observarea minuţioasă, identificarea precoce facilitînd demersul evaluator,

diagnosticul şi ameliorarea performanţelor tratamentului recuperator.

Manifestările oftalmologice

Cuprind depozitele de Cu în membrana Decement, la nivelul

limbului sclero-cornean, relevate ca inel Keyser-Fleischer şi la nivelul cristalinului,

exprimate prin cataractă.

Inelul Keyser-Fleischer poate fi observat direct ca o bandă

pericorneană de culoare galben-brun-verzui.Apare iniţial la nivelul polului superior,

extinzându-se secvenţial la nivelul polului inferior şi apoi circumferenţial. Examenul

oftalmoscopic facilitează o examinare detaliată. Examinarea cu ajutorul lampei cu

fantă şi gonioscopia optimizează constatarea inelului pericornean, prezent în aproape

60% dintre cazurile cu manifestări hepatice şi la peste 95% din cazurile cu manifestări

neurologice. Considerat patognomonic bolii Wilson, inelul Keyser-Fleischer poate

apare deasemenea în afecţiuni hepatice cronice colestatice (atrezia biliară parţială,

ciroza biliară primitivă, colangita sclerozantă primitivă şi unele cazuri de ciroze

criptogenetice).

Cataracta este cu o dispunere caracteristică a depozitelor

(„sunflowers”) şi particulară prin faptul de a nu afecta funcţia vizuală. Este

obiectivabilă deasemenea prin examinarea cu lampa cu fantă.

Inelul Keyser-Fleischer şi cataracta comportă rezolutivitate

terapeutică, supravegherea specializată putându-se constitui ca modalitate de apreciere

a eficacităţii terapeutice şi complianţei bolnavului.

Manifestări ale altor aparate şi sisteme

În boala Wilson pot fi întâlnite deasemenea alte multiple manifestări,

expresie a complexelor consecinţe funcţionale ale depozitării Cu. Între acestea sunt

consemnate manifestările renale (aminoacidurie şi litiaza urinară), musculoscheletale

(osteopenia, osteoporoza, artritele, osteocondrita disecantă, condromalacia rotuliană şi

condrocalcinoza), hematologice (hemoliza intravasculară Coombs-negativă), cardiace

(aritmii), pancreatice (pancreatita), endocrinologice (hipoparatiroidism) , tulburări

menstruale, infertilitate, avorturi repetate.

Manifestările renale pot fi relaţionate primar sau secundar efectelor

Cu eliberat de la nivel hepatic deşi defectul genetic caracteristic este exprimat şi la

nivelul ţesutului renal. Sunt evocate manifestări clinice similare celor întâlnite în

sindromul Falconi , probând acidifiere renală defectivă şi pierderi renale crescute de

aminoacizi, glucoză, fructoză, galactoză, pentoză, acid uric, fosfaţi şi calciu. Litiaza

urinară, întâlnită în peste 15% dintre cazuri, se poate corela hipercalciuriei şi

incapacităţii de acidifiere renală. Hematuria, nefrocalcinoza, proteinuria, peptiduria

sunt deopotrivă raportate în context, ultimele două putând apărea atât ca expresie a

afectării renale, cât şi cu semnificaţia efectelor adverse ale tratamentului cu D-

penicillamină.

Raportate acestui complex cadru de manifestări ale afecţiunii, la etapa

evaluării clinice se impun recomandările :

1. Ipoteza diagnostică a bolii Wilson trebuie considerată şi probată

sistematic pentru subiecţi care, în intervalul de vârstă 3-45 de ani,

prezintă tulburări hepatice neîncadrate etiologic (III) ;

2. Intr-un context clinic de suspectare a afecţiunii, relevanţa diagnostică

a identificării inelului Keyser-Fleischer justifică investigarea acestuia

printr-un examen oftalmologic specializat cu lampa cu fantă ; absenţa

inelului nu exclude diagnosticul de boală Wilson mai ales la bolnavii

cu afectare neurologică evidentă.

Metode de diagnostic

Demersul investigaţional de probare diagnostică a bolii Wilson trebuie

subordonat reevocării condiţiei metabolice a afecţiunii rezumând acumularea

progresivă a Cu în relaţie cu ineficienţa mecanismelor de eliminare biliară şi

incorporare în ceruloplasmină, aferente exprimării carente a defectului genei ATP7B.

Sumează investigaţii care atestă afectarea funcţională hepatică şi neurologică precum

şi consecinţele umoral-biochimice specifice metabolismului Cu.

Probe biochimice hepatice

Sindromul de citoliză probează impactul distructiv hepatocitar al acumulării

hepatice a Cu. Valorile transaminazelor se relevă, cu excepţia stadiilor incipiente ale

afecţiunii, variabil crescute. Obişnuit medii, acestea pot atinge valori considerabile în

episoadele citolitice.

Ceruloplasmina

Proteină sintetizată în principal la nivel hepatic ca apoceruloplasmină,

ceruloplasmina este eliberată în circulaţie în proporţie dominantă după incorporarea

Cu (holoceruloplasmină) şi doar în procente reduse sub formă liberă. Reprezintă

pricipala formă de transport sanguin a Cu. Fiziologic, valorile ceruloplasminei serice

variază în raport cu vârsta ; sunt semnificativ scăzute până la vârsta de 6 luni şi

comportă un vârf valoric superior concentraţiilor adultului, precoce , în copilările,

stabilizându-se apoi la cocentraţii cuprinse în intervalul 20-45 mg/dl. Corelată

incapacităţii de incorporare a Cu, concentraţia ceruloplasminei serice este scăzută în

boala Wilson . Valori ale ceruloplasminei serice sub 20 mg/dl sunt considerate cu

semnificaţie diagnostică pentru cazurile la care inelul Keyser-Fleischer este obiectivat.

Ca test singular de screening , determinarea ceruloplasminei serice se consideră a avea

valoare predictivă pozitivă în doar aproximativ 6% dintre cazuri de boală Wilson.

Deşi este acceptat faptul că în peste 90% dintre cazurile de boală, valorile

ceruloplasminei se relevă sub limita inferioară a intervalului de referinţă, valori

comparabile sunt probate şi pentru aproximativ 20% dintre cazurile heterozigote.

Trebuie deasemenea subliniat faptul că, valori scăzute ale ceruloplasminei serice pot fi

regăsite şi în condiţii patologice cu pierderi proteice renale sau intestinale precum şi în

evoluţia altor afecţiuni hepatice severe de etiologie diversă

Acidul uric

Concentraţia serică a acidului uric, scăzută în cazurile boală Wilson cu

manifestări renale exprimate în relaţie cu asocierea disfuncţiei tubulare, se justifică

evaluată în contextul clinic al asocierii manifestărilor hepatice şi neurologice la un

subiect suspectat deşi nu este recunoscută valoarea predictivă pentru afecţiune

Corolară , recomandarea determinării rutiniere a ceruloplasminei serice

în evaluarea cazurilor regrupând manifestări clinice hepatice şi psihoneurologice la

copii şi adultul tânăr este legitimă. Deşi concentraţii normale ale ceruloplasminei

serice nu exclud boala Wilson, valori sub 50 mg/dl se impun calificate ca având

valoare probatorie absolută.

Determinarea concentraţiei serice a cuprului

Semnificaţia diagnostică a cupremiei trebuie raportată faptului că forma

dominantă de vehiculare serică a Cu este cea incorporată în ceruloplasmină şi că,

independent de nivelul crescut al Cu capitalizat tisular , incorporarea deficitară explică

niveluri scăzute ale cupremiei, concordante hipoceruloplasminemiei caracteristice

afecţiunii.

Formele clinice cu afectare hepatică severă prezintă valori normale ale

cuprului seric, respectiv crescute în cazul celor cu insuficienţă hepatică fulminantă,

corespondentă unei eliminări sanguine crescute raportată citolizei. Se raportează

formei neincorporate în ceruloplasmină.

Valorile normale ale cuprului neincorporat în ceruloplasmină este <15

ug/dl. Cele superioare la 25 ug/dl sunt comune cazurilor de boală Wilson netratate.

Cuprul incorporat este evaluabil prin extrapolarea relaţiilor de echivalenţă

a procesului incorporării ( 6 atomi Cu /moleculă de ceruloplasmină, respectiv 3.15 ug

Cu/mg ceruloplasmină). Propunerea cupremiei neincorporate ca test cu valoare

probatorie diagnostică în boala Wilson poate fi considerată sub rezerva limitelor

tehnice ale determinărilor.

Determinarea cuprului excretat urinar

Eliminarea urinară a Cu reflectă nivelul Cu seric neincorporat în

ceruloplasmină . Determinarea bazală este deasemenea sub rezerva limitelor tehnice .

Valori > 100 ug/24 ore sunt considerate cu valoare diagnostică în context simptomatic

sugestiv, 40 ug/24 ore acceptându-se ca limită superioară pentru intervalul de

referinţă cu valoare diagnostică .

De valoare complementară este apreciată determinarea eliminărilor de Cu

urinar în condiţiile tratamentului cu D-penicillamină, standardizată pentru subiecţii

copii (500 mg D-penicillamină administrată la început şi 12 ore, pe durata de recoltare

de 24 de ore a urinei), pentru care valori > 1600 ug Cu/24 ore au fost calificate cu

semnificaţie diagnostică.

În relaţie cu semnificaţia diagnostică a acestor determinări pot fi reţinute

ca recomandări :

1. Eliminarea bazale a Cu urinar/24 ore trebuie evaluată pentru

diagnosticul bolii Wilson ; valori > 100 ug sunt acceptate probatorii

pentru bolnavii simtpomatici, cele >40 ug justificând explorări

suplimentare (II) ;

2. Valori >1600 ug/24 ore la copiii cărora li s-a administrat 500 mg la

început după 12 ore în intervalul de colectare urinară, poate constitui

criteriu diagnostic în boala Wilson II).

Determinarea concentraţiei cuprului tisular hepatic

Are valoare probatorie diagnostică absolută. Este exprimată prin raportare

specifică de masă pentru ţesutul hepatic uscat. Sunt apreciate normale, valori ale Cu

< 50 ug/g ţesut hepatic uscat. Valori > 250 ug/g sunt considerate de relevanţă capitală

pentru boala Wilson , sub rezerva faptului neomogenei distribuţii tisulare a Cu în

stadiile severe de afectare hepatică.

Recomandarea determinării conţinutului de Cu în ţesutul hepatic uscat

este de maximă valoare diagnostică este justificată în cazurile indecis incadrabile şi la

pacienţii tineri. Valori > 250 ug/g au valoare diagnostică, iar cele < 40 ug/g, la

subiecţi netrataţi, exclud diagnosticul de boală Wilson (III).

Determinări speciale

Sunt rezervate în particular cazurilor cu ceruloplasminemie normală .

Coeficientul de incorporare a Cu în ceruloplasmină este propus ca

test evaluator direct în probarea defectului caracteristic bolii Wilson. Metoda rezumă

determinarea radioactivităţii serice la 1, 2 , 4, 24 şi 48 ore după ingestia de Cu

radioactiv. Raportat modelului fiziologic ( radioactivitate serică promptă după

absorbţie – eliminare hepatică , cu reapariţia radioactivităţii după incorporarea Cu în

ceruloplasmină şi relansarea serică), heterozigoţii exprimă un nivel uşor scăzut al

radioactivităţii prin comparaţie cu modelul wilsonian de progresivă prăbuşire a

radioactivităţii serice. Obţinerea radioizotopului (Cu-64, Cu-67) este dificilă iar

utilizarea Cu-65 neradioactiv şi determinarea prin spectroscopia de masă nu sunt

utilizabile de rutină. Suplimentar, evaluarea se relevă dificilă , neexistând criterii

valorice distinctive pentru subiecţii heterozigoţi.

Aspecte histopatologice .

Cu referire la relevanţa explorării histopatologice trebuie menţionat

că, în ciuda aserţiunii asupra valorii capital-probatorii a acesteia în bolile hepatice, în

microscopia optică diagnosticul de boală Wilson comportă adesea dificultăţi iar uneori

nu poate fi afirmat decât prin interpretarea seriată de specimene bioptice prelevate

dinamic.

La pacienţi asimptomatici, sunt acceptate cu instalare precoce

modificări minime dar sugestive : depozite periportale de glicogen, steatoză

microveziculară a hepatocitelor, infiltrate mononucleare periportale şi un marcat

pleiomorfism nuclear. Progresia afecţiunii completează tabloul histopatologic cu

infiltrate sporite ale racturilor portale, fibroză periportală, hiperplazie Kupfferiană şi

fibroză centrală, perivenulară.

In hepatita acută wilsoniană sunt întâlnite necroze individuale

hepatocitare, colestază minimă şi infiltrate limfocitare. Hepatita fulminantă este

caracterizată prin leziuni de steatoză microveziculară, necroze celulare coagulative,

celule kupffer pigmentate, colaps stromal, prezenţa de corpi Mallory

intracitoplasmatici, celularitate multinucleată şi proliferare ductală biliară. Hepatita

cronică activă exprimă balonizare hepatocitară, necroze focale tip piece-meal, nuclei

glicogenaţi, eroziuni ale limitantei periportale, infiltrate inflamatorii ale tractului port

şi fibroză. Ciroza, invariabil dezvoltată în evoluţia bolii, este de recunoaştere facilă

prin benzile de fibroză care delimitează nodulii de regenerare.

Explorările de histochimie (rhodanină, acid rubeanic, reactiv Timm)

pentru identificarea Cu sau complexelor Cu-proteină probează calitativ conţinutul

crescut de Cu hepatocitar. Trebuie menţionată relativitatea impresiilor pe marginea

acestor informaţii în cazul necrozelor extinse hepatocitare, când capitalul hepatic de

Cu tinde să diminue şi faptul că hepatocitele din cadrul nodulilor de regenerare adesea

nu întrunesc un capital de Cu sugestiv. Corolară este ideea că o coloraţie histochimică

negativă pentru Cu nu trebuie să excludă diagnosticul de boală Wilson.

Electronomicroscopic, modificările mitocondriale hepatocelulare sunt

relevante fără a fi specifice . Mitocondriile sunt de talie variabilă şi conţin corpi denşi

; crestele mitocondriale prezintă dilataţii polare, expresie a fenomenului de separare a

membranelor internă şi externă, iar spaţiile dintre creste apar neregulate. Detectarea

Cu incorporat la nivel lizozomal hepatocitar , corelată cuantificării Cu hepatic prin

spectrofotometria de absorbţie este suportivă diagnosticului precoce de boală Wilson.

Alte evaluări

Explorările imagistice neurologice (CT, RMN şi PET)

Tomografia computerizată (CT) şi rezonanţa magnetică nucleară

(RMN) pot oferi relaţii asupra modificărilor structurale ale ganglionilor bazali

encefalici, detectate uneori chiar anterior exprimării clinice a bolii.

Leziunile craniene evaluate computertomografic sunt bilaterale şi se

prezintă variabil. Pot fi sistematizate în două categorii : a) uşoare atenuări focale, bine

delimitate, în fantă, care interesează ganglionii bazali (în particular, putamenul) şi b)

atenuări uşoare interesînd arii largi în câmpul ganglionilor bazali, talamusului sau

nucleilor dinţaţi. Corespunzător ratei colapsului neuronal, pot fi deopotrivă constatate

semne de atrofie difuză cerebrală şi cerebelară şi o lărgire a cornului anterior al

ventriculilor laterali.

Rezonanţa magnetică nucleară se relevă cu o sensibilitate

superioară în detectarea precoce a leziunilor encefalice în boala Wilson. Sunt descrise

modificări focale identificabile în substanţa albă, puntea cerebrală şi nucleii cerebeloşi

profunzi. Leziunile sunt bilaterale şi se exprimă ca diminuări ale intensităţii

semnalului în T1 şi creşteri semnificative ale intensităţii acestuia în T2, corespondente

reducerii capitalului celular şi expansiunii gliale. Caracteristic este aspectul de ansablu

descris ca „faţă de panda gigant” realizat de intensitatea crescută a semnalului în aria

tegmentum-ului (excluzând nucleii roşii), cu păstrarea intensităţii semnalului în zonele

laterale ale părţii reticulate ale substanţei negre şi reducerea intensităţii coliculilor

superiori.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) relevă diminuarea

semnificativă a ratei de consum metabolic al glucozei la nivelul cerebelului şi

nucelilor striaţi şi o mai modestă diminuare a acesteia, la nivel cortical şi talamic.

Metoda evidenţiază şi o importantă reducere a activităţii dopa-decarboxilazei,

corectată după terapia chelatoare, ilustrativă alterărilor funcţionale ale mediaţiei

dopaminergice nigrostriatale.

Bilanţul neurologic specializat este justificat de polimorfismul

manifestărilor a căror cuantificare şi încadrare reclamă deprinderi şi cunoştinţe

specifice de aplicare a scalelor , atât în stadiile precoce de exprimare cât şi pe durata

supravegherii rezolutivităţii postterapeutice.

Considerând ponderea manifestărilor neurologice, recomandarea

evaluării complexe neurologice şi imagistice craniene (CT şi, cu deosebire RMN) se

justifică rezervată tuturor cazurilor cu simptomatologie evocatoare pentru boală

Wilson (III).

Evaluarea genetică

In prezent, este limitat disponibilă în medicina clinică şi se rezumă

doar la analiza comparată a pedigree-urilor folosind haplotipuri corespondente

polimorfismului genic. Investigaţia reclamă identificarea unui proband familial,

evaluat anterior clinic şi biochimic. In etape succesive se determină probandului şi

rudelor de gradul întâi mutaţiile sau haplotipul apreciind comparativ identitatea,

caracterul heterozigot sau absenţa modificărilor. Au fost identificate peste 200 mutaţii

ale genei ATP7B şi majoritatea pacienţilor sunt heterozigoţi cu mutaţii diferite ale

aceleiaşi alele, motiv pentru care analiza directă a mutaţiilor este obişnuit

neprofitabilă.

Recomandarea referă utilitatea diagnosticului genetic bazat, când

este posibil, pe analiza haplotipului aplicat ca metodă de screening familial al rudelor

de gradul întâi (III).

Particularităţi investigaţionale în diagnosticul bolii Wilson.

Sunt evocate de trei speţe clinice tangente relevării circumstanţiale a

bolii Wilson : hepatita cronică autoimună, steatoza hepatică şi insuficienţa hepatică

fulminantă.

Hepatita cronică autoimună constituie în multe cazuri de boală

Wilson prima ipoteză diagnostică susţinută pe criterii clinice şi histopatologice.

Reevaluarea se impune în particular cazurilor identificate la vârsta copilăriei sau la

adulţi la care corticosteroizii nu confirmă rezultatele terapeutice scontate.

Steatoza hepatică rar exprimată la gradul severităţii manifestate în

steatohepatita nonalcoolică poate reprezenta prima încadrare diagnostică a bolii

Wilson.

Insuficienţa hepatică fulminantă trebuie considerată ca tablou clinic

cu evoluţie posibilă în cazul unei boli Wilson atunci când reuneşte anemie hemolitică

intravasculară Coombs-negativă, manifestări coagulopatice necorectate de tratamentul

parenteral cu vitamină K, sindrom hepatocitolotic modest , valori ale fosfatazei

alcaline normale sau substanţial scăzute, raport fosfatază alcalină/bilirubină <2 şi

instalarea rapid progresivă a insuficienţei renale, mai ales la persoane de sex feminin

la care manifestarea se regăseşte de două ori mai frecvent. Instalarea subsecventă unei

infecţii virale, administrării de medicaţie cu impact hepatotoxic sau unei hepatite acute

se constituie ca argumente suplimentare suspectării bolii Wilson.

Din perspectiva acestor fapte se impune recomandarea

investigării bolii Wilson în toate cazurile de hepatită autoimună încadrată la vârsta

copilăriei şi cele de vârstă adultă cu răspuns necorespunzător la corticoterapie (III)

precum şi în situaţia documentării modificărilor histopatologice de steatohepatită

nonalcoolică (IV) sau a manifestărilor de insuficienţă hepatică fulminantă asociind

hemoliză intravasculară Coombs-negativă, sindrom hepatocitolitic necorelat severităţii

clinice şi nivel scăzut al fosfatazei alcaline, cu raport fosfatază alcalină/bilirubină <2

(III).

Screening-ul familial

Modelul de transmitere autosomal recesivă probat al afecţiunii

impune evaluarea tuturor rudelor de gradul întâi al unui caz diagnosticat. Bilanţul

individual trebuie realizat complex, anamnestic (sindroame icterice, afecţiuni hepatice

calificate, manifestări neurologice), examen clinic analitic (inclusiv investigarea

inelului Kayser-Fleischer cu lampa cu fantă) şi umoral-biochimic detaliat (Cu seric,

ceruloplasmina, transaminazele serice, albuminemia, bilirubinemia directă şi indirectă,

eliminarea Cu urinar). Biopsia hepatică este justificată în toate cazurile cu

ceruloplasmină scăzută, probe funcţionale hepatice modificate şi absenţa inelului

Kayser-Fleischer.

Cu referire la screening-ul familial al bolii recomandarea este de

evaluare a tuturor rudelor de gradul întâi al oricărui pacient diagnosticat (II).

Stadializare

Corespondentă particularităţilor subliniate ale metabolismului Cu, istoria

naturală a afecţiunii consideră următoarele stadii :

Stadiul I - perioada iniţială de acumulare intrahepatică a Cu ;

Stadiul II - redistribuţia acută intrahepatică şi eliberarea Cu în circulaţie ;

Stadiul III - acumularea cronică a Cu în sistemul nervos şi alte ţesuturi

extrahepatice cu dezvoltarea tablourilor clinice ale afecţiunii ;

Stadiul IV - restabilirea terapeutică a echilibrului distribuţiei Cu.

Tratament

Cu o evoluţie invariabil fatală până în urmă cu o jumătate de secol,

boala Wilson este printre primele afecţiuni care au beneficiat de un tratament eficient

farmacologic. Resursele terapeutice au avut o dezvoltare progresivă de la primul agent

chelator utilizat începând cu anul 1951 (BAL – dimercaptopropanol). Perspectivele

evolutive au fost substanţial schimbate de identificarea terapiei chelatoare orale (D-

penicillamina), intrate în practica terapeutică cinci ani mai târziu. Sărurile de zinc

utilizate în blocarea absorbţiei intestinale a Cu şi transplantul hepatic ortotopic au

completat secvenţial posibilităţile terapeutice.

Fundamental patogenetic, tratamentul bolii Wilson este în principal

medical şi se substituie unei diete riguroase, raţional controlate şi utilizării medicaţiei

chelatoare de Cu.

Tratamentul dietetic vizează restricţionarea consumului alimentelor

cu un conţinut bogat în Cu. Evaluările analitice apreciază justificată limitarea

diferenţiată stadiilor evolutive ale bolii a consumului de preparate de ficat, fructelor de

mare (lobster, în special), ciocolatei, alunelor, ciupercilor, legumelor şi apei potabile

pentru care sunt identificate concentraţii înalte de Cu. Precauţiile dietetice raportate

sindroamelor clinice de insuficienţă hepatică şi retenţie hidro-salină sunt comune.

Tratamentul farmacologic utilizează în prezent principii cu

mecanisme de acţiune diferite : agenţii chelatori şi de blocare a absorbţiei Cu la

nivelul tubului digestiv.

D-penicillamina reprezintă cel mai folosit agent farmacologic în

tratamentul afecţiunii. Are acţiune chelatoare generală realizată de o grupare liberă

sulfhydryl. Efectul terapeutic este realizat prin eliminarea urinară de Cu şi inducţia de

matallothioneină. Are o resorbţie rapidă la nivelul tubului digestiv, limitată la

aproximativ 50% pentru prizele medicamentoase asociate meselor. In circulaţie se

prezintă deopotrivă sub formă legată proteic (80%) şi liberă (dimeri inactivi, cuplată

cu cysteina). Este excretată majoritar (peste 80%) la nivel renal, timpul de injumătăţire

relevându-se larg variabil (1,7 – 7 ore, în medie). Ameliorarea semnelor clinice de

boală hepatică apare în medie după 2-6 luni şi se consolidează pe durata primului an

de la iniţierea tratamentului. În fazele iniţiale de tratament, în 10-50% dintre cazuri

este posibilă agravarea simptomelor neurologice . Abandonarea tratamentului

determină progresia semnificativă a bolii hepatice cu instalarea în primul an a

insuficienţei hepatice. D-penicillamina prezintă efecte secundare diverse, în 20-30%

dintre cazuri relevându-se sever. In primele 1-3 săptămâni de la iniţierea

tratamentului, febra, erupţii cutanate, limfadenopatii, neutropenia şi trombocitopenia

pot apare ca expresie a unei hipersensibilităţi precoce şi impun suprimarea imediată a

medicaţiei. Pe durata tratamentului pot fi manifestate semne de nefrotoxicitate,

proteinurie care deasemenea justifică oprirea tratamentului. Manifestări asemănătoare

lupusului (hematurie, proteinurie, anticorpi antinucleari), sindrom Goodpasture,

trombocitopenii severe, aplazia medulară, manifestări dermatologice cu semnificaţie

toxică (elastosis perforans serpiginosa, pemfigus, lichen plan, stomatite) pot apare ca

efecte secundare tardive. Hipertardiv sunt posibile efecte adverse de ordin nefrotoxic,

reacţii alegice severem miastenia gravis, polimiozita, anosmia, retinita seroasă,

hepatotoxicitate (sideroză hepatică).

Tratamentul cu D-penicillamină comportă o toleranţă superioară în

varianta dozelor progresive, începând cu 250-500 mg/zi şi creşteri săptămânale cu 250

mg până la maximum 1500 mg/zi, administrate în 2-4 prize. Dozele de întreţinere

obişnuite sunt de 750-1000 mg/zi, în două prize. Pentru uzul pediatric, dozele indicate

sunt de 20 mg/Kgcorp/zi, în 2-3 prize. In toate situaţiile administrarea prizelor este

optim indicată cu o oră înainte sau la 2 ore după mese.

Tratamentul cu D-penicillamină se supraveghează prin determinarea Cu

urinar şi se adaptează pentru o eliminare eficace de 200-500 ug/zi.

Trientine (triethylene tetramine dihydrochloride – 2,2,2 – tetramina,

trien) reprezintă o familie de chelatori cu structură poliaminică, legarea Cu realizându-

se într-un complex stabil cu patru atomi de azot. Introdus în practica clinică în 1969,

trientine are o farmacocinetică insuficient cunoscută. Absorbţia la nivelul tubului

digestiv este modestă, fracţiile absorbite fiind metabolizate şi inactivate. Eliminarea

urinară are loc ca trien şi acetyltrien , metabolit al trienului, cu o capacitate de chelare

inferioară acestuia. Eliminările urinare de Cu, zinc şi fier sunt direct proporţionale cu

cele ale trienului urinar. Trienul este indicat în tratamentul bolii Wilson pentru

cazurile de intoleranţă la D-penicillamină sau la cele cu risc evaluat major pentru

efecte secundare redutabile (istoric de boală renală, splenomegalie, boli autoimune).

Agravarea semnelor neurologice la iniţierea tratamentului este apreciată mai puţin

frecventă. Tratamentul cu trientine are mai puţine efecte adverse (pancitopenii, anemii

sideroblastice). Dozele standard sunt de 750-1500 mg/zi, în 2-3 prize, similare dozelor

de întreţinere. Pentru uzul pediatric posologia este insuficient studiată ; sunt

recomandate 20 mg/Kgcorp/zi , în acelaşi număr de prize şi cu aceleaşi precauţii în

relaţie cu mesele. Instabilitatea chimică la temperaturi ambiante ridicate reclamă

condiţii particulare de stocare.

Normele de supraveghere a eficienţei terapeutice sunt identice celor

rezervate monitorizării tratamentului cu D-penicillamină.

Sărurile de zinc (acetatul de zinc) interferă cu absorbţia Cu la nivel

intestinal. Induc metallothioneina enterocitară, proteină bogată în cysteină cu

capacitate chelatoare pentru metale. Tropismul particular pentru Cu al

metallothioneinei la nivelul enterocitului determină reducerea transferului Cu în

circulaţia portală şi eliminarea fecală odată cu descuamarea enterocitară. Capacitatea

de inducere a metallothioneinei este exprimată şi la nivelul hepatocitului. Efectele

adverse sunt minime şi se limitează la acţiunea iritantă gastrică. Gluconatul şi sulfatul

de zinc sunt forme alternative cu o tolerabilitate sensibil mai bună. Cu apariţie

sporadică sunt descrise efecte hepatotoxice, imunosupresive, de reducere a

chemotactismului leucocitar, creşteri ale lipazei şi amilazelor serice. Preparatele sunt

recomandate ca tratament de întreţinere sau ca primă linie terapeutică la pacienţi

asimptomatici.

Dozele terapeutice zilnice sunt echivalente la 150 mg de zinc

elemental , administrate în 3 prize. Pentru uzul pediatric (masa corporală < 50 kg)

doza zilnică este de 75 mg în 3 prize

Eficienţa terapeutică este apreciată pe criterii clinice şi biochimice şi

este sugerată de eliminări urinare ale Cu < 75 ug/ 24 ore.

Tetrathiomolibdatul de amoniu reprezintă ultima resursă terapeutică

în rândul agenţilor chelatori , în curs de evaluare, rezervată şi scontat utilă ca

tratament iniţial al bolnavilor cu manifestări neurologice şi care nu par să comporte

agravări după iniţierea tratamentului. Dozele standard sunt de 120 mg/zi, în 6 prize.

Efectele secundare sunt reduse (anemii reversibile) . Nu este comercializat în prezent.

Antioxidantele sunt recomandate ca tratament adjuvant. Vitamina E

este obişnuit folosită, deocamdată fără dovezi suportive indicaţiei.

Cu referire la tratamentul bolii Wilson, pot fi reţinute

recomandările : a) pentru pacienţii simptomatici, tratamentul iniţial trebuie să un

agent chelator (D-penicillamina sau trientine) (II) ; b) tratamentul pacienţilor

asimptomatici şi de întreţinere a celor simptomatici trataţi poate fi cu doze,

corespunzător adaptate, de agenţi chelatori sau săruri de zinc (II).

Particularităţi terapeutice în boala Wilson

In acest cadru prezentăm punctual aspecte referitoare la norme de

atitudine terapeutică în relaţie cu ipostaze circumstanţiale ale afecţiunii.

Tratamentul bolnavilor asimptomatici. Cazurile identificate în screening-ul

familial la etapa asimptomatică sau presimptomatică beneficiază de tratamentul cu D-

penicillamină sau săruri de zinc, eficiente în prevenirea sau controlul progresiei

manifestărilor bolii. Utilitatea instituirii terapiei la vârste sub trei ani este neevaluată.

Tratamentul de întreţinere este rezervat cazurilor care prezintă după terapia

chelatoare o evoluţie stabilă (stare clinică bună, normalizarea transaminazelor şi

probelor funcţionale hepatice, valori normale ale concentraţiei Cu neincorporat în

ceruloplasmină şi cuprurie de 200-500 ug/24 ore sub tratament). Se realizează cu săruri

de zinc, efectiv active şi cu efecte adverse reduse. Tratamentul se aplică pe durată

nedefinită, întreruperea comportând riscul unor decompensări hepatice necontrolabile.

Tratamentul bolii Wilson în sarcină

Posibilitatea de a dezvolta o insuficienţă hepatică fulminantă la întreruperea

tratamentului afecţiunii pe durata sarcinii consacră principiul tratamentului continuu în

condiţiile nu sunt probate consecinţe asupra mamei şi fătului, deopotrivă. Tulburările

relaţionate naşterii sunt reduse, nu par să difere ca frecvenţă prin raportare la populaţia

generală şi nu prezintă particularităţi sugestive care să justifice suspectarea lor ca

dependente de tratamentul specific. Pentru gravidele la care se preconizează indicaţia

cesariană, o reducere cu 25-50% a dozei de agenţi chelatori folosită pe durata sarcinii

poate favoriza o mai bună cicatrizare şi este sugerată a atitudine terapeutică.

Tratamentul insuficienţei hepatice fulminante reclamă în cvasimajoritatea

cazurilor transplantul hepatic. Predictibilitatea evolutivă a acestor cazuri este dificilă iar

tentativele de cuantificare pe criterii de scor insuficient eligibile ca fundamentare. Intre

criteriile cu valoare prognostică sunt considerate valorile transaminazelor, bilirubinei şi

timpului de protrombină. Alternativele terapeutice de salvgardare a funcţiei renale

pretransplant ( plasmafereza, transfuzia de substituţie, hemofiltrarea , dializa sau

MARS-ul - molecular absorbent recycling system) sunt de considerat fără a a schimba

indicaţia transplantului.

Transplantul hepatic orthotopic se constituie ca unică indicaţie salvatoare

în cazul evoluţiei insuficienţei hepatice fulminante dar trebuie considerat şi în cazurile

de boală Wilson cu decompensare, refractare la tratamentul medical precum şi în

legătură cu tulburări neurologice severe raportate afecţiuniii . Corectează defectul

metabolic hepatic şi permite normalizarea capitalului de Cu în organele ţintă

extrahepatice, rata de supravieţuire fiind semnificativă chiar şi în cazul donorilor

intrafamiliali heterozigoţi. Nu este recomandat pentru tratamentul manifestărilor

extrahepatice refractare la tratament în contextul unei performanţe hepatice acceptabile.

Recomandări : a) transplantul hepatic se impune indicat în

insuficienţa hepatică fulminantă şi cazurile de boala hepatică severă refractare la terapia

chelatoare ; b) pe durata sarcinii, tratamentul trebuie continuat, o reducere a dozelor de

agenţi chelatori operată în ultimul trimestru de sarcină ; c) înafara transplantului

hepatic, tratamentul trebuie aplicat pe toată durata vieţii.

Bibliografie

1. Brewer GJ : Wilson disease. Medicine 1992, 71 : 139-164

2. Brewer GJ : Wilsons Disease. Current Treatment Options in

Neurology 2000 ; 2 : 193-204

3. Bull PC, et al. : The Wilson disease gene is a putative copper

transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet

1993 ; 5 : 327-337

4. Bowcock AM, et al. : Eight closely linked loci place the Wilson

disease locus within 13q14-q21. Am J Hum Genet Nov 1988 ; 43(5) :

664-674

5. Fink JK : Hepatolenticular degeneration (Wilsons disease).

Neurologist 2000 ; 5 : 171-185

6. Gow PJ, et al. : Diagnosis of Wilson s Disease : an experience over

three decades. Gut 2000 ; 46 : 415-419

7. Danks DM, et al. : Wilson s disease in adults with cirrhosis but no

neurological abnormalities. Br Med J 1990 ; 301 : 331-332

8. Tauber J, et al. : Pseudo-Kayser-Fleischer ring of the cornea

associated with non-Wilsonian liver disease. A case report and

literature review. Cornea 1993 ; 12 : 74-77

9. Thomas GR, et al. : The Wilson disease gene : spectrum of mutations

and their consequences. Nat Genet 1995 ; 9 : 210-217

10. Sen S, et al. : Albumin dialysis and Molecular Recirculating System

(MARS) for acute Wilson s disease. Liver Transpl 2002 ; 8 : 962-967

11. 12. Brewer GJ : Diagnosis and treatment of Wilsons disease. Semin

Neurol 1999 ; 19 : 261-270

13. Brewer GJ : Recognition, diagnosis and managemet of Wilsons

disease. Proc Soc Exp Biol Med Jan 2000 ; 223(1) : 39-46

14. Walshe JM : Copper : its role in the pathogenesis of liver disease.

Semin Liver Dis Aug 1984 ; 4(3) : 252-263

15. Sternlieb I. : Perspectives on Wilson s disease. Hepatology 1990 ; 12 :

1234-1239

16. Steindl P, et al. : Wilson s disease in patients presenting with liver

disease : a diagnostic challange. Gastroenterology 1997 ; 113 : 212-

218

17. Thomas GR, et al. : The Wilson disease gene : spectrrum of mutations

and their consequences. Nat Genet Feb 1995 ; 9(2) : 210-217

18. Huster D, et al. : Wilson disease. Internist (Berl) Jul 2005; 46(7) :

731-732

19. Akil M : Psychiatric and behavioral abnormalities in Wilsons disease.

Adv Neurol 1995 ; 65 : 171-178

20. Cox DW : Review : molecular approaches to inherited liver disease.

Focus on Wilsons disease. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12 : S251-

S255

21. Brewer GJ, et al. : Initial therapy of Wilsons disease patients with

tetrathiomolybdate. Arch Neurol 1991 ; 48 : 42-47

22. Yuzbasiyan-Gurkan V, et al. : The treatment of Wilsons disease with

zinc :X. Intestinal metallothionein induction. J Lab Clin Med 1992 ;

120 : 380-386

23. Roberts EA, et al. : A Practical Guideline on Wilson Disease.

Hepatology June 2003 ; 1475-1492