+ All Categories
Home > Documents > 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Date post: 12-Jul-2016
Category:
Upload: lucian-cernauteanu
View: 38 times
Download: 4 times
Share this document with a friend
Description:
colegiu curs 2 chimioterapice
28
Chimioterapice Chimioterapicele se clasifica in functie de mecanismul de actiune in: Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei peretelui bacterian Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei proteinelor bacteriene Chimioterapice antibacteriene cu actiune la nivelul acizilor nucleici Chimioterapice antibacteriene cu alte mecanisme de actiune Chimioterapice antibacteriene I. Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei peretelui bacterian 1. Chimioterapice antibacteriene betalactamice 1.1. Peniciline Clasificare: -peniciline naturale: benzilpenicilina (Penicilina G®), procainpenicilina, benzati npenicilina (Moldamin®), fenoximetilpenicilina (Penicilina V®) -peniciline de semisinteza: -peniciline cu spectru ingust (antistafilococice): Oxacilina, Meticilina, Nafcil ina -peniciline cu spectru larg: aminopeniciline: Ampicilina, Amoxicilina carboxipeniciline: Carbenicilina, Ticarcilina ureidopeniciline: Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina Structura : penicilinele au un inel tiazolidinic atasat la un inel betalactamic, care are un grup secundar de tip amino. Pentru efectul bactericid este necesar ca inelul betalact amic sa fie integru. Prin clivarea inelului betalactamic rezulta acidul peniciloic care prez inta activitate antigenica (explica alergizarile). Penicilinele naturale -spectru antibacterian : penicilinele naturale au efect bactericid pe coci Gram pozitiv si negativ, bacili Gram pozitiv, spirochete (Treponema pallidum, Leptospire), Actin omyces -farmacocinetica : penicilinele naturale sunt administrate numai parenteral (ben zilpenicilina atat im, cat si iv, iar procainpenicilina si benzatinpenicilina numai im), cu ex ceptia fenoximetilpenicilinei (Penicilina V®) care se administreaza pe cale orala. Penici linele sunt distribuite larg in organism, traverseaza foarte usor prin meningele inflamat, a ting concentratii bune la nivel pleural, pericardic si in lichidul cefalorahidian. Pe nicilinele trec bariera feto-placentara. Penicilina G nu este metabolizata si se elimina renal. Cantitati mici de peniciline sunt eliminate si prin lapte. -indicatii : benzilpenicilina (Penicilina G®) : este medicament de electie pentru tratamentul pneumoniilor cauzate de pneumococ, infectii cu streptococ beta hemol itic. Este
Transcript
Page 1: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Chimioterapice

Chimioterapicele se clasifica in functie de mecanismul de actiune in:

� Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei peretelui bacterian � Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei proteinelor bacteriene � Chimioterapice antibacteriene cu actiune la nivelul acizilor nucleici � Chimioterapice antibacteriene cu alte mecanisme de actiune Chimioterapice antibacteriene

I. Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei peretelui bacterian 1. Chimioterapice antibacteriene betalactamice 1.1. Peniciline Clasificare: -peniciline naturale: benzilpenicilina (Penicilina G®), procainpenicilina, benzatinpenicilina (Moldamin®), fenoximetilpenicilina (Penicilina V®) -peniciline de semisinteza:

-peniciline cu spectru ingust (antistafilococice): Oxacilina, Meticilina, Nafcilina

-peniciline cu spectru larg: aminopeniciline: Ampicilina, Amoxicilina

carboxipeniciline: Carbenicilina, Ticarcilina

ureidopeniciline: Azlocilina, Mezlocilina, Piperacilina Structura : penicilinele au un inel tiazolidinic atasat la un inel betalactamic, care are un grup secundar de tip amino. Pentru efectul bactericid este necesar ca inelul betalactamic sa fie integru. Prin clivarea inelului betalactamic rezulta acidul peniciloic care prezinta activitate antigenica (explica alergizarile). Penicilinele naturale -spectru antibacterian : penicilinele naturale au efect bactericid pe coci Gram pozitiv si negativ, bacili Gram pozitiv, spirochete (Treponema pallidum, Leptospire), Actinomyces -farmacocinetica : penicilinele naturale sunt administrate numai parenteral (benzilpenicilina atat im, cat si iv, iar procainpenicilina si benzatinpenicilina numai im), cu exceptia fenoximetilpenicilinei (Penicilina V®) care se administreaza pe cale orala. Penicilinele sunt distribuite larg in organism, traverseaza foarte usor prin meningele inflamat, ating concentratii bune la nivel pleural, pericardic si in lichidul cefalorahidian. Penicilinele trec bariera feto-placentara. Penicilina G nu este metabolizata si se elimina renal. Cantitati mici de peniciline sunt eliminate si prin lapte. -indicatii : benzilpenicilina (Penicilina G®) : este medicament de electie pentru tratamentul pneumoniilor cauzate de pneumococ, infectii cu streptococ beta hemolitic. Este

Page 2: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

indicata, in asociere cu aminoglicozide, pentru tratamentul meningitelor sau endocarditelor. In doze mici este indicata in tratamentul sifilisului. Alte indicatii : infectii cu clostridii (tetanos), leptospiroza.

procainpenicilina : este indicata in tratamentul infectiilor necomplicate (preparatul Efitard® asociaza procainpenicilina si benzilpenicilina)

benzatinpenicilina (Moldamin®) : este indicata in reumatismul articular acut (pentru tratamentul profilactic)

fenoximetilpenicilina (Penicilina V®) : este indicata in tratamentul infectiilor usoare de la nivelul tractului respirator sau ORL Penicilinele antistafilococice -spectru antibacterian : au efect bactericid pe stafilococi (inclusiv pe cei producatori de betalactamaze), unii streptococi (nu sunt active pe enterococi)

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 3: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

-farmacocinetica : sunt administrate atat pe cale orala, cat si parenteral. Oxacilina se absoarbe in proportie mica in prezenta alimentelor. -indicatii : infectii cu stafilococi si unii streptococi

Aminopeniciline

-spectru antibacterian : au spectru antibacterian larg si, in plus fata de penicilinele naturale, au efect bactericid pe bacili Gram negativ (H. influenzae E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella, H. pylori etc) -farmacocinetica : sunt administrate atat pe cale orala, cat si parenteral. Ampicilina se absoarbe in proportie mica in prezenta alimentelor. Absorbtia Amoxicilinei nu este influentata de prezenta alimentelor. Sunt distribuite larg in organism, trec foarte usor prin meningele inflamat, ating concentratii bune la nivel pleural, pericardic si in lichidul cefalorahidian. Traverseaza bariera feto-placentara. Sunt metabolizate hepatic si se elimina renal si biliar. Cantitati mici sunt eliminate si prin lapte. -indicatii : infectii la nivelul tractului respirator (sunt active si in pneumonia cu Hemofillus influenzae), urinar, gonoree, infectii biliare, tratamentul infectiei cu H. pylory, listerioze. Se administrreaza profilactic la persoane cu valvulopatii.

Carboxipeniciline

-spectru antibacterian : au efect bactericid mai slab pe coci Gram pozitiv, dar sunt mai avtive pe celelalte bacterii Gram pozitiv si negativ, inclusiv pe Pseudomonas aeruginosa. -indicatii : infectii bacteriene cu microorganisme sensibile (infectii respiratorii, ale tractului urinar, ginecologice, infectii postchirurgicale)

Ureidopeniciline

-spectru antibacterian : au efect bactericid mai slab pe coci Gram pozitiv, dar sunt mai avtive pe celelalte bacterii Gram pozitiv si negativ, inclusiv pe Pseudomonas aeruginosa sip e Klebsiella pneumoniae -aceleasi indicatii ca si carboxipenicilinele Ureidopenicilinele si carboxipenicilinele sunt numite si peniciline anti-pseudomonas.

Efecte adverse la peniciline : -la toate penicilinele :reactii alergice (eruptii cutanate, urticarie, angioedem, nefrita interstitiala, soc anafilactic)

efecte adverse locale: durere la locul injectarii, induratie, tromboflebita

Page 4: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

-peniciline naturale : neurotoxicitate (la doze mari administrate intrarahidian), reactie Herxheimer (= soc endotoxinic, la administrarea de doze mari la inceputul tratamentului sifilisului), tulburari electrolitice (in cazul in care se administreaza doze mari de Penicilina G sodica sau potasica) -Oxacilina : hepatotoxicitate -Nafcilina : hepatotoxicitate, nefrotoxicitate -Meticilina : nefrotoxicitate, reactie de tip Disulfiram (aparitie de greturi, varsaturi, iritabilitate, tulburari tensionale, tulburari respiratorii in momentul consumului de alcool deoarece este oprita metabolizarea alcoolui la acetaldehida) -Ampicilina: tulburari gastro-intestinale (greata, diaree, pseudocolita ulceromembranoasa). Pseudocolita ulceromembranoasa este datorata Clostridium difficille si se trateaza cu Vancomicina sau Metronidazol Alte efecte adverse : febra, eruptii papulare -Carbenicilina si Ticarcilina : medulotoxicitate (scad formarea de globule albe, globule rosii si trombocite), nefrotoxicitate -ureidopenicilinele : hepatotoxicitate

Inhibitori de betalactamaze : Acid clavulanic, Sulbactam

Combinatii: Acid clavulanic + Amoxicilina = Augmentin ®

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 5: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Acid clavulanic + Ticarcilina = Timentin ®

Sulbactam + Ampicilina Utilitatea asocierii penicilinelor cu inhibitori de betalactamaze consta in protejarea penicilinelor (inelului betalactamic) de a fi inactivate de betalactamazele produse de microorganisme cum ar fi E. coli, H. influenzae, Salmonella, Shigella, Klebsiella

1.2. Cefalosporine Clasificare:

Generatia I: Cefalexin, Cefalotin

Spectru antibacterian: bacterii Gram pozitive, unele bacterii Gram negative (Proteus, E. Coli, Klebsiella) Nu traverseaza bariera hematoencefalica Sunt indicate in infectii usoare sau moderate (respiratorii, ORL, urinare, cutanate etc) Sunt nefrotoxice

Generatia a II-a: Cefaclor, Cefuroxim, Cefamandol

Spectru antibacterian: mai putin active pe bacterii Gram pozitive, active pe unele bacterii Gram negative (Proteus, E. Coli, Klebsiella, H. influenzae, Enterobacter) Nu traverseaza bariera hematoencefalica Sunt indicate in infectii moderate si severe Sunt nefrotoxice

Generatia a III-a: Cefixime, Cefotaxim, Moxalactam

Spectru antibacterian: foarte putin active pe stafilococi, active pe bacterii Gram negative (Proteus, E. Coli, Klebsiella, Serratia) Traverseaza bariera hematoencefalica Sunt indicate in infectii usoare sau moderate (respiratorii, ORL, urinare, cutanate etc) O proportie importanta se elimina biliar, deci nu sunt nefrotoxice

Generatia a IV-a: Cefepime, Cefpirone

Spectru antibacterian: foarte active pe bacterii Gram negative Traverseaza bariera hematoencefalica Sunt indicate in infectii moderate si severe O proportie importanta se elimina biliar, deci nu sunt nefrotoxice

Efecte adverse: reactii alergice, dismicrobism intestinal, reactii de tip Disulfiram pentru Moxalactam si Cefamandol

1.3. Carbapeneme: Imipenem Spectru antibacterian larg: bacterii Gram pozitive si negative Imipenem se asociaza cu Cilastatin, un inhibitor de dihidropeptidaze (dihidropep

Page 6: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

tidaze = enzimele care pot inactiva Imipenem) Indicatii: infectii bacterine cu bacterii aerobe si anaerobe Efecte adverse: reactii alergice, dismicrobism intestinal

1.4. Monobactame: Aztreonam Spectru antibacterian foarte ingust: bacterii Gram pozitive Indicatii: ca alternative la pacienti alergici la Peniciline sau Cefalosporine Efecte adverse: eruptii cutanate, flebite

2. Alte antibiotice care inhiba sinteza peretelui bacterian 2.1. Chimioterapice antibacteriene glicopeptidice: Vancomicina, Teicoplanin, Fosfomicina Spectru antibacterian larg: bacterii Gram pozitive Este rezistenta la actiunea betalactamazelor

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 7: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Indicatii: infectii cu microorganisme Gram pozitive rezistente la Peniciline (stafilococi), endocardita enterococica, pseudocolita ulceromembranoasa datorata Ampicilinei Efecte adverse: sindromul omului rosu (apare datorita descarcarilor de histamina), ototoxicitate, nefrotoxicitate

2.2. Chimioterapice antibacteriene polipeptidice: Bacitracina Spectru antibacterian: bacterii Gram pozitive si unele bacterii Gram negative Indicatii: aplicare topica (singura sau in asociere cu Neomicina sau Polimixina)

2.3. Alte: Cicloserina II. Chimioterapice antibacteriene inhibitoare ale sintezei proteinelor bacteriene Mecanism de actiune: inhibarea sintezei de proteine bacteriene prin cuplare la subunitatile ribozomilor

1. Aminoglicozide Streptomicina, Gentamicina, Kanamicina, Tobramicina, Amikacina, Neomicina Aminoglicozidele au efect bactericid. Spectru antibacterian larg: bacili Gram negative aerobi, coci Gram pozitivi, in plus pentru unele aminoglicozide (Streptomicina, Amikacina) � bacilul Koch Farmacocinetica : Streptomicina se administreaza po sau injectabil, Gentamicina, Kanamicina, Tobramicina, Amikacina se administreaza po sau topic, Neomicina se administreaza numai topic. Aminoglicozidele nu se absorb de la nivel intestinal. Pentru obtinerea efectelor sistemice, se administreaza parenteral. Nu sunt metabolizate. Se elimina renal si, in proportie de 20-30 %, biliar. Traverseaza bariera feto-placentara si determina efecte toxice la fat. Nu traverseaza bariera hemato-encefalica (in cazul abceselor cerebrale se administreaza intrarahidian)..Se concentreaza bine in lichidul sinovial, pleural, peritoneal. Indicatii: infectii severe, care nu raspund la tratament cu antibiotice betalactamice (se asociaza cu peniciline antipseudomonas, Metronidazol sau Clindamicina), in osteomielite (in administrare locala, sub forma de granule). In tratamentul tuberculozei, Streptomicina este medicament de prima alegere, Amikacina este de rezerva. Efecte adverse: ototoxicitate, nefrotoxicitate, efecte de tip curare cand se administreaza perioperator, rar reactii alergice Contraindicatii: sarcina, miastenia gravis

2. Tetracicline Clasificare : -tetracicline cu durata scurta de actiune (4 dp / zi) : Tetraciclina, Rolitetraciclina, Oxitetraciclina, Clortetraciclina -tetracicline cu durata medie de actiune (2-3 dp / zi) : Demeclociclina, Limeciclina -tetracicline cu durata lunga de actiune (1 dp / zi) : Doxiciclina, Minociclina Tetraciclinele au efect bacteriostatic.

Page 8: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Spectru antibacterian: foarte larg -bacterii Gram pozitive si negative, spirochete, Mycoplasme, Chlamidii, Ricketsii Farmacocinetica : tetraciclinele sunt administrate po sau parenteral. Cand se administreaza po absorbtia tetraciclinelor este redusa in prezenta ionilor bivalenti sau trivalenti de Ca2+ (produse lactate), Mg2+ si Al3+ (antiacide)m Fe3+ (preparate cu fier). Tetraciclinele sunt distribuite foarte larg in organism, patrund si intracelular in celulele organismului uman (explica efectele teratogene), in macrofage. Traverseaza foarte greu prin meninge, de aceea nu ating concentratii eficiente terapeutic in lichidul cefalo-rahidian. Sunt metabolizate hepatic. Se elimina in principal la nivel renal, un procent mic se elimina biliar (exceptie � Doxiciclina care se elimina numai biliar, deci poate fi data la persoane cu insuficienta renala).

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 9: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Cantitati mici de tetracicline sunt eliminate si prin lapte, lacrimi, saliva. Demeclociclina inhiba secretia de ADH, de aceea Demeclociclina este indicata in sindroamele cu hipersecretie de ADH. Indicatii: tetraciclinele sunt medicatie de electie pentru tratamentul infectiilor cu

Mycoplasme, Chlamidii, Ricketsii, spirochete, holera Acutizari din bronhopneumonia obstructiva cronica, sinuzite, prostatite, acnee, boala parodontala, malarie

purtatori de meningococ -Minociclina Efecte adverse: -gastro-intestinale (efect iritant digestiv care se manifesta prin dureri epigastrice, greata, varsaturi, dismicrobism intestinal care se manifesta prin diaree, pseudocolita membranoasa) -tetraciclinele se leaga de tesutul osos in crestere si de tesutul cartilaginos, de aceea determina tulburari in coloratia dintilor (galben-brun) si displazie dentara, deformare osoasa, inhibarea cresterii -daca se administreaza in perioada de sarcina, alaptare sau la copii sub 812 ani. -hepatotoxicitate -nefrotoxicitate (cu exceptia Doxiciclinei) -vestibulotoxicitate (Minociclina determina senzatie de ameteala) -fotosensibilizare (aparitia de pete brune pe tegument, in momentul expunerii la soare) -local : tromboflebita, dureri la locul injectarii. Contraindicatii: sarcina, alaptare, copii, insuficienta renala, lupus eritematos sistemic

3. Macrolide Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Rovamicina, Roxitromicina, Spiramicina Macrolidele au efect bacteriostatic pe unele microorganisme si efect bactericid pe altele Spectru antibacterian larg: bacterii Gram pozitive si negative, spirochete, Mycoplasme, Chlamidii, Ricketsii Farmacocinetica : Absorbtia Eritromicinei si Azitromicinei este redusa in prezenta alimentelor. Eritromicina si Claritromicina sunt inhibitori enzimatici ai metabolizarii medicamentelor, de aceea cresc concentratiile plasmatice ale Teofilinei, Metilprednisolon, Cicloserina, anticoagulante orale. Eritromicina distruge flora intestinala care inactiveaza o parte din Digoxinul administrat po, de aceea cresc concentratiile plasmatice de Digoxin. Macrolidele au distributie larga. Nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Se metazbolizeaza hepatic si se elimina renal si biliar. Indicatii: medicatie de electie in cazul alergiei la peniciline

Infectii respiratorii, ORL, acnee, etc Claritromicina pentru eradicarea infectiei cu H. pylori Rovamicina � boala periodontala

Page 10: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Spiramicina � toxoplasmoza

Efecte adverse: tulburari gastro-intestinale (diareea apare prin stimularea receptorilor pentru motilina), hepatotoxicitate, rar � reactii alergice

4. Clindamicina, Lincomicina Similar cu macrolidele in ceea ce priveste structura Spectru antibacterian: bacterii anaerobe si coci Gram pozitive Se concentreaza foarte bine in oase si articulatii. Traverseaza foarte usor prin meningele inflamat. Indicatii: medicament de rezerva (datorita efectelor adverse) Efecte adverse: pseudocolita membranoasa, hepatotoxicitate, medulotoxicitate

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 11: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

5. Cloramfenicol Cloramfenicol are efect bacteriostatic. Spectru antibacterian: bacterii Gram pozitive si negative anaerobe, Ricketsii Indicatii: medicament de rezerva pentru tratamentul infectiilor severe, febra tifoida, conjunctivite Efecte adverse: -anemie aplastica (indiferent de doza administrata, este fatala) � la unele persoane -anemie hemolitica la personae cu deficit in glucoz-6-fosfat-dehidrogenaza -anemie dependenta de doza (este reversibila) -sindrom cenusiu al nou-nascutului datorat incapacitati ficatului acestuia de a inactiva Cloramfenicolul prin metabolizare (din aceasta cauza, in organism se acumuleaza cantitati mari de Cloramfenicol, traverseaza bariera hematoencefalica si determina varsaturi, colaps vascular, deprimare respiratorie, cianoza) Contraindicatii:

6. Acid fusidic Are efect bactericid. Spectru antibacterian foarte ingust: coci Gram pozitiv Indicatii: infectii cauzate de stafilococi rezistenti la peniciline, osteomielite, endocardite Efecte adverse: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate

7. Mupirocin Se administreaza numai topic pentru tratamentul infectiilor cu bacterii Gram pozitive sau negative Ex: eliminarea purtatorilor nazali de stafilococ

III. Chimioterapice antibacteriene cu actiune la nivelul acizilor nucleici 1. Chinolone Mecanism de actiune: inhibarea sintezei de acizi nucleici bacterieni Clasificare: -Generatia I: Acid nalidixic

Spectru antibacterian: bacili Gram negativ (are efect bactericid) Indicat: in infectii urinare Efecte adverse: la nivelul sistemului nervos cenrtal (cefalee, ameteli, iritabilitate,

insomnie, depresie), gastro-intestinale (varsaturi, greata, dureri abdominale),

fotosensibilitate, reactii alergice -Generatia a II-a: nu se mai folosesc in terapie -Generatia a III-a: Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin

Spectru antibacterian: bacterii Gram pozitive si negative (are efect bactericid)

Farmacocinetica: Chinolonele se absorb bine din intestin, dar absorbtia este redusa de prezenta antiacidelor. Se concentreaza in rinichi, prostata, os, intra in macrofage si neutrofile. Sunt metabolizate hepatic si se elimina renal si biliar. Cantitati m

Page 12: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

ici trec in lapte. Particularitati Norfloxacin: este eliminat in intregime urinar, nu se acumuleaza in alte tesuturi.

Efecte adverse: colorarea urinii in galben inchis, digestive (greata, varsaturi, dureri abdominale), cefalee, ameteli, hiperglicemii tranzitorii

2. Polimixina B Se administreaza topic in tratamentul infectiilor cu bacterii Gram pozitive si negative

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 13: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

IV. Chimioterapice antibacteriene cu alte mecanisme de actiune Inhibitoare ale acidului folic bacterian : Sulfonamide (inhiba dihidropteroat sintetaza), Trimetoprim (inhiba dihidrofolat reductaza)

1. Sulfonamide Clasificare: cu efect local: Sulfadiazina, Sulfacetamida, Mafenid cu efect sistemic: Sulfadiazina, Sulfametoxazol, Sulfadoxina, Sulfasalazina,

Pirimetamina Sulfonamidele au efect bacteriostatic. Spectru antibacterian: unele bacterii Gram positive si bacilli Gram negative, Chlamidii, Toxoplasma, Pneumocistis carinii Indicatii: -Sulfasalazina: boala Crohn (= rectocolita ulcero-hemoragica) -Sulfadoxina, Pirimetamina: malaria -Sulfametoxazol si Trimetoprim: infectii respiratorii, urinare, otite, infectii cu Shigella, E. coli, de electie pentru infectia cu Pneumocistis carinii la persoane cu SIDA -Sulfadiazina: topic in tratamentul ulcerelor cutanate, arsuri, sistemic in toxoplasmoza Efecte adverse: -cristalurie (poate fi prevenita prin administrarea de cantitati suficiente de lichide) -hipersensibilitate -inhibarea sintezei de vitamina K -hematologice (anemie hemolitica prin deficit in glucoz-6-fosfat-dehidrogeaza) -icter nuclear la nou-nascut deoarece deplaseaza bilirubina de pe albumine si astfel, cntitati mari de bilirubina ajung in sistemul nervos central Contraindicatii : sarcina, perioada de alaptare, nou-nascuti, insuficienta renala

2. Trimetoprim Trimetoprim are efect bacteriostatic, dar asociat cu Sulfametoxazol are efet bactericid. Spectru antibacterian: unele bacterii Gram positive si bacilli Gram negative, Chlamidii, Toxoplasma, Pneumocistis carinii Efecte adverse: -deficit de folat care se corecteaza prin administrare de acid folic, eruptii cutanate Contraindicatii : sarcina, perioada de alaptare, nou-nascuti, insuficienta renala

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 14: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

MEDICAMENTE FOLOSITE IN TERAPIA TUBERCULOZEI

1. tuberculostatice de prima intentie (tuberculostatice majore): Izoniazida (Hidrazida Acidului Nicotinic), Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol, Streptomicina. 2. tuberculostatice de a II-a alegere (tuberculostatice de rezerva): aminoglicozide (Amikacina, Kanamicina), chinolone (Ciprofloxacin, Ofloxacin), Acid aminosalicilic, Capreomicina In tratamentul tuberculozei trebuie sa se faca asociere de 3-4 medicamente tuberculostatice.

Izoniazida

Mecanism de actiune: inhiba sinteza acizilor micolici (constituienti ai peretelui bacterian). Are efect bactericid asupra bacilului Koch aflat intracelular si extracelular. Farmacocinetica: Este rapid absorbita din tractul gastro-intestinal. Absorbtia scade sub actiunea antiacidelor. Distributia este larga in toate tesuturile si lichidele organismului (lichid cefalorahidian sau LCR, lichid peritoneal, lichid pleural, lichid sinovial). Metabolizarea se realizeaza de catre enzime numite acetilaze. Din punct de vedere genetic populatia se imparte in acetilatori lenti (cei la care ficatul metabolizeaza lent medicamentul) si acetilatori rapizi (cei la care ficatul metabolizeaza rapid medicamentul). Eliminarea se realizeaza la nivel renal, dar si prin sputa sau saliva in cantitati mici. Efecte adverse: -hepatotoxicitate care apare in 4-6 saptamani de la inceperea tratamentului (se manifesta prin cresterea enzimelor hepatice, icter, anorexie, greata, stare de oboseala. Aceste manifestari apar mai rapid la persoanele alcoolice sau la varstnici). -neuropatie periferica -se manifesta prin parestezii accentuate, ataxie, in special la alcoolici sau la persoane cu deficite nutritive, cu diabet zaharat, insuficienta renala deoarece Izoniazida are structura similara cu vitamina B6. Poate fi prevenita prin administrarea de vitamina B6. -alte efecte adverse: lupus eritematos, efecte toxice (mai frevente la metabolizatori lenti), nevrita optica, convulsii, agranulocitoza. Prezinta in administrare concomitenta cu alcool un grad crescut de hepatotoxicitate. Este inhibitor enzimatic al metabolizarii medicamentelor.

Rifampicina

Mecanism de actiune: inhiba sinteza de acizi nucleici bacterieni prin legarea la ARN polimeraza bacteriana. Spectru antibacterian: are efect bactericid asupra bacilului Koch (aflat intracelular, extracelular, dar si asupra formelor dormante sau latente), coci Gram pozitiv sau negativ,

Page 15: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

unele bacterii enterice, Chlamidii, Legionella pneumoniae, Mycobacterium leprae (agentul etiologic al leprei). Farmacocinetica: Este rapid absorbita din tractul gastro-intestinal. Absorbtia scade in prezenta alimentelor. Distributia este foarte larga, in toate tesuturile si lichidele organismului. Traverseaza foarte usor bariera hemato-encefalica (BHE), chiar daca aceasta nu este inflamata. Se acumuleaza in lichidele organismului (lichid pleural, peritoneal, sinovial). Coloreaza in portocaliu urina, fecalele, secretia lacrimala, sudoripara, salivara. Este metabolizata la nivel hepatic, sufera circuit hepato-entero-hepatic. Se elimina in principal renal, dar o proportie importanta si biliar. Indicatii: tuberculoza, in tratamentul leprei, in tratamentul unor infectii cu bacterii sensibile la Rifampicina. Efecte adverse:

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 16: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

-minore: eruptii cutanate, febra (dupa prima doza), greata, varsaturi, icter (in special cand se administreaza la alcoolici sau la persoane cu hepatita), -severe: insuficienta renala acuta, trombocitopenie, anemie, efect teratogen. Este inductor enzimatic al metabolizarii medicamentelor.

Pirazinamida

Spectru antibacterian: are efect bactericid asupra bacilului Koch inclusiv din macrofage, Mecanism de actiune: necunoscut Farmacocinetica: Este rapid absorbita din tractul gastro-intestinal. Distributia este foarte larga, in toate tesuturile si lichidele organismului (lichid cefalorahidian sau LCR, bila, saliva). Se elimina renal. Indicatii: tuberculoza Efecte adverse: eruptii cutanate la 2-7 h de la administrare (apare numai la inceputul tratamentului), hepatotoxicitate, cresterea cantitatii de acid uric (atac de guta).

Etambutol

Spectru antibacterian: are efect bacteriostatic numai pe b. Koch, Farmacocinetica: Traverseaza foarte usor BHE (este util in trat meningitei). Se elimina renal. Indicatii: tuberculoza Efecte adverse: hepatotoxicitate, nevrita optica, afectarea nervului optic, cresterea cantitatii de acid uric.

Etionamida

Este inrudita structural cu izoniazida, este bacteriostatic. Indicatii: tuberculoza Efecte adverse : hepatotoxicitate, neuropatie periferica, iritatie gastro-intestinala.

Cicloserina este inhibitor al sintezei peretelui bacterian, are efect bactericid. Efecte adverse: neuropatie periferica, tulburari la niv sistemului nervos central (convulsii).

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 17: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

ANTIFUNGICE

Spectru de actiune: Candida albicans, Aspergillus si alti fungi

Clasificare: -antifungice cu actiune sistemica: antifungice imidazolice (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), Amfotericina B, Flucitosin, Griseofulvina, Terbinafina -antifungice cu actiune locala: Nistatin (Stamicin®), antifungice imidazolice (Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Fenticonazol), Tolnaftat, Terbinafina Toate antifungicele determina hepatotoxicitate intr-un grad mai mare sau mai mic.

KETOCONAZOL (Nizoral®)

antifungic cu actiune sistemica si locala Mecanism de actiune: inhibarea sintezei membranei sterolice a fungilor (in functie de doza este fungicid sau fungistatic) Farmacocinetica: absorbtia creste la pH acid (in prezenta Coca-Cola), dar scade in prezenta alimentelor, antiacidelor. Indicatii: micoze sistemice, orofaringiene, gastro-intestinale, cutanate (inclusiv pentru dermatita seboreica � sub forma de sampon cu denumirea comerciala Nizoral®), Efecte adverse: hepatotoxicitate (risc de aparitie a hepatitei dupa mai mult de 2 saptamani de tratament), reactii alergice, tulburari digestive (greata, varsaturi, dureri abdominale), ginecomastie si impotenta (deoarece are efect de inhibare a sintezei de testosteron) Contraindicatii: sarcina, alaptare, insuficienta hepatica

AMFOTERICINA B

antifungic cu actiune sistemica Mecanism de actiune: formare de pori membranari (prin legare de sterolii membranei bacteriene), ceea ce determina pierderea contintului celulei bacteriene Indicatii: micoze sistemice, inclusiv in meningite fungice Efecte adverse: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, neurotoxicitate, tulburari hidroelectrolitice (varsaturi), anemie

NISTATIN

antifungic cu actiune locala Mecanism de actiune: formare de pori membranari (prin legare de sterolii membranei bacteriene), ceea ce determina pierderea contintului celulei bacteriene Indicatii: micoze cutanate, micoze la nivelul mucoaselor (vaginala) Este foarte hepatotoxic, de aceea se administreaza numai local

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 18: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final
Page 19: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

ANTIVIRALE

Mecanism de actiune: interfera cu sinteza de acizi nucleici virali sau de proteine structurale virale.

1. Antivirale care inhiba patrunderea virusului in celulele susceptibile: AMANTADINA Spectru antiviral: virusurile Influenza tip A (agent etiologic al gripei), rubeolei Este indicata ca antiviralm dar este indicata si in boala Parkinson Efecte adverse: teratogenitate, tulburari la nivelul sistemului nervos central (insomnie, ameteli, halucinatii, convulsii) 2. Antivirale care inhiba sinteza de acizi nucleici virali: ACICLOVIR, GANCICLOVIR, FAMCICLOVIR, VALACICLOVIR, FOSCARNET, RIBAVIRIN, VIDARABINA ACICLOVIR � este preferat deoarece are mai putine efecte adverse � Spectru antiviral: virus herpetic in curs de replicare (nu si pe cele latente), virus varicelo-zosterian, virus Epstein-Barr � Indicatii: herpes (genital, cutanat, la nivelul mucoaselor), zoster, varicela � Efecte adverse: greata, cefalee, tremor, convulsii, nefrotoxicitate � Contraindicatii: sarcina, alaptare GANCICLOVIR � Spectru antiviral: virus citomegalic � Efecte adverse: medulotoxicitate foarte mare FAMCICLOVIR, VALACICLOVIR � Spectru antiviral: virus herpetic RIBAVIRIN � Spectru antiviral: virus hepatitic (in monoterapie nu este activ fata de virusul C, de aceea se asociaza cu interferon alfa-2a), virus Influenza A si B � Indicatii: hepatita cronica � Efecte adverse: astenie, depresie, anxietate, insomnie, cefalee, parestezii � Contraindicatii: sarcina VIDARABINA � Spectru antiviral: virus herpetic, virus varicelo-zosterian � Indicatii: herpes, zoster � Efecte adverse: hepatotoxicitate, medulotoxicitate, nefrotoxicitate, imunosupresie, efecte neurologice, digestive � Contraindicatii: sarcina, alaptare

Page 20: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

3. Antivirale care inhiba reverstranscriptaza virala . indicate in tratamentul SIDA -inhibitori nucleozidici: ZIDOVUDINA, DIDANOZINA, ZALCITABINA, STAVUDINA, LAMIVUDINA -inhibitori ne-nucleozidici: NEVIRAPINA 4. Antivirale care inhiba proteazele virale: SAQUINAVIR, RITONAVIR, INDINAVIR . indicate in tratamentul SIDA 5. Alti agenti antivirali INTERFERONI (Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Interferon alfa-n1, Interferon beta-1b, Interferon alfacon, Peginterferon alfa-2b), IMUNOGLOBULINE . pentru tratamentul hepatitelor cronice cu virus B sau C IDOXURIDINA . in herpes cornean

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 21: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

ANTIPARAZITARE

1. Tratamentul infec�iilor cu protozoare: 1.1. Amoebiaza: Diloxanid-furoat, Iodochinolul; nitroimidazoli (Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole); alte structuri (Emetina, Dihidroemetina, Paromomicina, Clorchinaldol, Cliochinol, Clorochina). 1.2. Leishmanioza: Pentamidina; Stibogluconat de sodiu; Meglumine antimoniate; alte structuri: Amphotericin B, Metronidazol, Cicloguanil embonat, Dehidroemetin-resinat, Allopurinol singur /+ Stibogluconat de sodiu. 1.3. Malarie: Clasificarea medicatiei antimalarice dupã ac�iune pe fazele ciclului de via�ã � Schizonticide sanguine . utile pentru tratamentul crizelor acute: Clorochina; Amodiachina; Chinina; Meflochina; Halofantrina; Pirimetamina; Compusi din plante: Artemisinin, Artemether, Artesunate � Schizonticide tisulare . efect de eradicare: Primaquine � Gametocide . pentru prevenirea transmiterii infec�iei: Primaquine Proguanil Pirimetamina � Sporonticide . pentru profilaxia crizelor acute Cloroguanide Primaquine Proguanil Pirimetamina 1.4. Pneumocistoza: Atovaquone. 1.5. Toxoplasmoza: Sulfonamide + Pirimetamina . de elec �ie, alte : Spiramicina, Azitromicina, Cotrimoxazol, Pentamidina. 1.6. Trichomoniaza: nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole. 1.7. Tripanosomiaza: Pentamidina, Stilbamidin, Propamidin; Alfa-difluoro-metil-ornitina,Nifurtimox, Suramina. 2. Tratamentul infec�iilor cu helmin �i (Helmintiaze): � deriva�i de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol; � alte structuri: Bithionol, Citrat de dietilcarbamazina, Emetina, Ivermectin, Levamisol, Metrifonate, Niclosamide, Oxamniquine, Oxantel, Paromomicina, Piperazina, Praziquantel, Pyrantel, Quinacrina, Suramina, Tetracloretilenul. METRONIDAZOL si alti Nitroimidazoli (Tinidazol, Ornidazol, Secondizole)

Este chimioterapic antiparazitar si antibacterian. Mecanism de actiune: alterarea acizilor nucleici (ADN) din celulele parazite sau bacterii Spectru de actiune: Trichomonas vaginalis (trichomoniaza), Giardia lamblia (lambliaza), Entamoeba hystolitica (amoebiaza), bacterii anaerobe (inclusiv Bacteroides fragilis, Helicobacter pylori sau bacteriile din sfera stomatologica) Indicatii: parazitoze (de electie pentru trichomoniaza, giardiaza, ameobiaza) sau infectii cu microorganisme sensibile la Metronidazol, eradicarea ulcerului cu H. pylori, pseudocolita

Page 22: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

membranoasa (de ex, dupa administrarea de Ampicilina) Efecte adverse: gust metalic, candidoze orale, greturi, varsaturi, cefalee, vertij, colorarea urinii in brun, hepatotoxicitate (cresterea transaminazelor serice, icter), neuropatie periferica (dupa administrare indelungata), medulotoxicitate (anemie aplastica, granulocitopenie, trombocitopenie), efect de tip Disulfiram (de aceea este contraindicat consumul de alcool) Contraindicatii: sarcina, insuficienta hepatica, insuficienta medulara, asocierea cu consum de alcool.

CLOROCHINA

Farmacodinamie (prezinta efect): antireumatismal, antimalaric (ac �iune schizonticidã sanguinã asupra celor 4 specii de plasmodii), antiprotozoaric (fa�ã de Entamoeba histolytica). Farmacocinetica: concentra�ia în eritrocite este de 10-20 de ori mai mare decât cea plasmatica, în eritrocitele parazitate de 25 de ori mai mare; traverseazã placenta; metabolizare: hepaticã (unii metaboli�i sunt activi); eliminare: renala. Indica�ii: malarie (atacuri acute, chimioprofilaxie); amibiaze; boli autoimune (artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic etc). Efecte adverse: simptome gastro-intestinale, cefalee, prurit, anorexie, voalarea vederii, urticarie; confuzii, psihoze, convulsii; discrazii sanguine; reac �ii cutanate; hipotensiune arteriala; modificari pe ECG (modificari ale undei T, largirea complexului QRS). Contraindica�ii: psoriazis, porfirie, anomalii retiniene si alte tulburari oftalmologice, hepatite cronice, alcoolism, boli hematologice, boli neurologice.

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 23: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

CHININA

Prezinta efect antimalaric (schizonticid sanguin fa �ã de Plasmodium falciparum si vivax), efecte chinidin-like la nivelul cordului. Farmacocinetica: se concentreazã în eritrocite; trece prin placenta; metabolizare: hepaticã (unii metaboli�i sunt activi); eliminare: biliara. Indica�ii: malarie (atacuri acute, chimioprofilaxie). Efecte adverse: simptome gastro-intestinale, stare de oboseala; cefalee, ame�eli, insomnie, agita�ie, depresie, confuzie, tulburari vizuale; simptome de tip chinidin-like. Contraindica�ii: epilepsie; boli psihice; aritmii; sarcina, alaptare, sugari.

PIRIMETAMINA

Mecanism de ac�iune: inhibitor de dihidrofolat-reductaza. Farmacodinamie: antimalaric (schizonticid hepatic fa�ã de Plasmodium falciparum si vivax, schizonticid hematic si gametocid pentru toate cele 4 specii de plasmodii); eficient fa �ã de Toxoplasma gondii. Indica�ii: malarie (atacuri acute, chimioprofilaxie); toxoplasmoza. Efecte adverse: simptome gastro-intestinale, rash cutanat, durere, ulcera �ii bucale, alopecie. La doze mari: anemie megaloblastica, agranulocitoza, trombocitopenie, glosite atrofice, irita�ie gastrica, simptome neurologice, teratogenitate. Contraindica�ii: disfunc �ii renale, hepatice, sarcina.

ALBENDAZOL, MEBENDAZOL, TIABENDAZOL

Mecanism de ac�iune: este captat de parazi �ii sensibili, pe care îi omoarã prin inhibarea fumarat-reductazei mitocondriale, inhibarea transportului glucozei si decuplarea fosforilarii oxidative, inhibarea polimerizarii microtubulilor, prin legare de beta-tubulina. Farmacodinamie: antihelmintic cu spectru larg (Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Trichuris trichuria, Ancylostoma duodenale, Echinococcus granulossus, Taenia saginata si solium). Famacocinetica: Albendazol . absorb�ie redusa, dar crescutã de prezen �a alimentelor, Mebendazol . absorb�ie variabila, neinfluen �atã de prezen�a alimentelor, Tiabendazol . absorb�ie rapida; metabolizare: hepatica; eliminare: renala. Indica�ii: ascaridioze, trichuriaze, ancylostomiaze si oxiuroze, strongiloidoze, boala hidatica, neurcisticercoze, alte infec�ii (capilariozele intestinale, trichinoze, opisthorchiaze, clonorchiaze, toxocariaze, infec�ii cu Larva cutaneous migrans). Efecte adverse:

Page 24: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

� Albendazol . cefalee, dureri epigastrice, grea �a, diaree; în tratament îndelungat: leucopenie, cresterea transaminazelor, erup�ii cutanate; � Mebendazol . la doze terapeutice: crampe abdominale, diaree; � Tiabendazol . grea�a, diaree, anorexie, somnolen �a, cristalurie, leucopenie; hiperglicemie, cresterea transaminazelor. Contraindica�ii: insuficien�ã hepatica, sarcina.

Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 25: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

CHIMIOTERAPIA ANTITUMORALÃ

Chimioterapicele antitumorale sunt medicamente toxice pentru celulele tumorale prin inhibarea sintezei materialului genetic sau prin distrugere ireversibilã a ADN-ului, ceea ce are drept rezultat reducerea volumului tumoral, ameliorarea starii clinice, prelungirea supravie�uirii sau vindecarea bolnavilor cu afec �iuni neoplazice. Chimioterapia antitumoralã este masurã curativã în: cancerul testicular; limfomul histiocitar difuz, boala Hodgkin, limfom Burkitt; coriocarcinom; unele tipuri de tumori la copil; leucemie limfoblasticã acuta; tumorã Wilms; rabdomiosarcom embrionar. Administrarea înaintea interven�iei chirurgicale poate creste propor�ia vindecarilor (ex, sarcom osteogen). Chimioterapicele antitumorale: majoritatea sunt toxice în special pentru celulele tumorale. Unele sunt toxice atât pentru celulele normale, cât si pentru cele tumorale. Existasi neoplazii rezistente la chimioterapie antitumoralã (ex, neoplasm pulmonar). Efecte adverse comune chimioterapicelor antineoplazice

. tulburari digestive: grea�a,varsaturi, sângerari gastro-intestinale, ulcera�ii; . mielosupresie; . alopecie; . nefrotoxicitate; . teratogenitate; . imunosupresie; . unele pot fi carcinogene (de exemplu, Dietilstilbestrol). Clasificare:

1. Chimioterapice antitumorale cu ac�iune specificã asupra ciclului celular � 1.1. Antimetaboli �i: o Analogi structurali ai acidului folic: Metotrexat; o Analogi purinici:Mercaptopurina,Azatioprina,Thioguanina, Pentostatin, Fludarabine, Cladribine; o Analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil, Floxuridina, Azacitidina, Citarabina, Gemcitabine. � 1.2. Chimioterapice antitumorale peptidice: Bleomicina. �

Page 26: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

1.3. Alcaloizi podofilotoxinici: Etoposid (VP-16), Teniposid (VM-26). � 1.4. Alcaloizi din grupul Vinca: Vincristina, Vinblastina, Vinorelbin. � 1.5. Taxani: Paclitaxel, Docetaxel. 2. Chimioterapice antitumorale cu ac�iune nespecificã asupra ciclului celular (CCNS) � 2.1. Agen �i alchilan�i: o deriva�i de azot mustar: Ciclofosfamida, Ifosfamida, Clorambucil, Melfalan; o alchil-sulfone: Busulfan, Treosulfan; o deriva�ii de nitrosuree: Carmustin,Lomustin,Semustin, Estramustine. o alte structuri: Thiotepa, Mecloretamina, Dacarbazina, Temozolomid. � 2.2. Chimioterapice antitumorale citotoxice: o antracicline: Doxorubicina,Daunorubicina,Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrone, Valrubicin; o alte structuri: Dactinomicinã (Actinomicina D), Mitomicina, Plicamicinã (Mitramicin). � 2.3. Deriva �i de platina: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin. � 2.4. Camptotecine: Topotecan, Irinotecan. � 2.5. Substan�e cu ac �iune similara cu agen�ii alchilan �i: Procarbazina, Altretamina. 3. Alte chimioterapice antitumorale � 3.1. Agen �i hormonali: o androgeni: Androstalonona, Fluoximesterona, Testolactona, Testosteron o antiandrogeni: Buserelina, Leuprolide-acetat, Flutamid; o estrogeni: Dietilstilbestrol, Ethilestradiol o antiestrogeni: Tamoxifen; o progestative: Caproat de hidroxiprogesteron, Acetat de medroxi-progesteron; o hormoni corticosuprarenalieni: Prednison, Hidrocortizon; o analogi de hormon eliberator de gonadotropine (GnRH): Leuprolid, Goserelin. � 3.2. Inhibitori de aromataza: Aminoglutetimida, Anastrozole, Exemestane, Letrozole. Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 27: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

� 3.3. Alte antineoplazice: Amsacrine, Mitoxantrone, Asparaginaza, Hidroxiureea, Amifostine, Mitotane. � 3.4. Anticorpi monoclonali: o Administra�i pt eliberare izotopi:Arcitumomab,Ibritumomab,Nofetumomab, Tositumomab. o Antitumorali:Trastuzumab,Bevacizumab,Cetuximab,Gemtuzumab, Rituximab, Alemtuzumab. � 3.5. Radioizotopii. Sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Page 28: 2010-2011 Colegiu Curs 2 Chimioterapice Final

Recommended