IMUNOTERAPIA CU BCG ÎN TUMORILE VEZICALE NON-INVAZIVE
BCG IMMUNOTHERAPY IN NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER
TUMORS
P. Geavlete, D. Georgescu
Spitalul Clinic de Urgenţă „Sf. Ioan” Bucureşti, Clinica de Urologie
Corespondenţa: Prof. Dr. P.Geavlete
Spitalul Clinic „Sf. Ioan” Bucureşti
Clinica de Urologie
Sos. Vitan-Barzesti 13, 042122, Bucuresti, Romania
Tel: 021.334.50.00., Fax: 021.334.50.00.
Generalităţi
Tumorile vezicale au o prevalenţă ridicată şi un prognostic nefavorabil în cazul în
care sunt diagnosticate tardiv sau tratate în mod neadecvat, implicând, de asemenea, şi un
cost socio-economic ridicat.
Datele epidemiologice au demonstrat că în anul 2000 au fost diagnosticate, pe
plan mondial, 336.000 de cazuri cu tumori vezicale. Incidenţa acestei neoplazii este de
trei până la patru ori mai mare la sexul masculin. Circa 70% din carcinoamele uroteliale
nu infiltrează peretele muscular al vezicii, fiind incluse în categoria tumorilor non-
invazive. Până recent acestea au fost denumite superficiale, schimbarea denumirii fiind
impusă de ambiguitatea pe care o implica vechea terminologie. Din punct de vedere
anatomo-patologic aceasta semnifica o tumoră limitată la mucoasă, în timp ce clasificarea
clinică includea şi tumorile care invadau corionul.
O caracteristică majoră a tumorilor vezicale non-invazive o reprezintă
heterogenicitatea, din punct de vedere clinic ele fiind grupate în trei categorii: cu risc
redus, intermediar şi înalt astfel:
tumori cu risc redus: Ta, G1/2, unică, < 3 cm, fără recidivă la trei luni
după rezecţia endoscopică
tumori cu risc intermediar: Ta G1-2 >3 cm, Ta G2 multifocal, Ta G1-2
multiplu recidivate, T1G2 multiple
tumori cu risc înalt: TaG3, T1G3, carcinomul in situ, T1 multifocal sau
multiplu recidivat.
Această clasificare rămâne actuală cu toate că evaluarea histologică a diferenţierii
tumorale în trei grade tinde a fi înlocuită de o clasificare în două grupe: cu grad redus,
respectiv cu grad înalt de anaplazie [1].
Evoluţia acestor tumori este extrem de diferită, riscurile de recidivă şi progresie
fiind legate direct de apartenenţa la una din aceste grupe.
Recent, a fost propusă o nouă clasificare a tumorilor vezicale non-invazive în
două grupe de risc (tabel 1).
Risc redus Risc înalt
Multiplurecurentă
Nu Da
Aspectpapilar, pedicul
finpapilar, pedicul larg sau
tumoră sesilă
Dimensiuni < 3 cm > 3 cm
Număr < 3 > 3
TURV complet incomplet (tumoră reziduală)
Stadiu Ta T1, CIS
Grad I III
Tabel 1: Clasificarea tumorilor non-invazive în 2 grupe de risc
Noi evaluării diagnostice
1. Diagnosticul precoce al cancerului vezical este esenţial pentru realizarea unui
tratament conservator adecvat şi asigurarea calităţii vieţii pacienţilor. Standardizarea
procedurilor diagnostice este extrem de importantă. Conform ghidului elaborat de
Asociaţia Europeană de Urologie [2] abordarea diagnostică iniţială a pacienţilor cu
tumori vezicale non-invazive se realizează pe baza unui protocol care cuprinde:
ecografie renală şi vezicală
UIV sau CT, în cazuri selecţionate (tumori localizate în trigonul vezical)
(grad de recomandare B).
cistoscopie cu evaluarea localizării, dimensiunilor, numărului şi aspectului
tumorilor. Se recomandă realizarea unei diagrame vezicale (grad de
recomandare C)
examen de urină
citologie urinară
rezecţie transuretrală. În cazul tumorilor cu dimensiuni mai mici de un cm
se recomandă rezecţia într-o singură cupă de rezecţie, incluzând şi perete
vezical peritumoral. Tumorile cu dimensiuni de peste un cm trebuie
rezecate fracţionat, incluzând ţesut muscular (grad de recomandare B).
biopsii ale zonelor suspecte sau ale mucoasei normale atunci când
citologia este pozitivă (grad de recomandare C)
biopsii de la nivelul uretrei prostatice în cazul tumorilor de col vezical, a
carcinomului in situ asociat sau când sunt decelate aspecte anormale ale
uretrei prostatice (grad de recomandare C)
repetarea rezecţiei endoscopice (re-TUR V) în cazul în care rezecţia
iniţială a fost incompletă sau a tumorilor cu grad înalt sau T1 (grad de
recomandare B)
examenul histopatologic trebuie să specifice profunzimea invaziei
tumorale, fiind necesară evidenţierea lamina propria şi a fibrelor
musculare pe specimenul de rezecţie (grad de recomandare C).
Examinarea cistoscopică reprezintă un element esenţial al protocolului de diagnostic.
Cistoscopia clasică, în lumină albă, este grevată de faptul că nu permite vizualizarea
tuturor zonelor tumorale. Introducerea cistoscopiei cu fluorescentă în lumină albastră,
utilizând acidul 5 aminolevulinic (Hexvix) asigură o sensibilitate mult îmbunătăţită în
depistarea formaţiunilor tumorale şi a carcinomului în situ (nivel de evidenţă 2a) [1, 3, 4].
Metoda este grevată, totuşi, de rezultate fals-pozitive induse de prezenţa inflamaţiei, a
rezecţiei endoscopice sau imunoterapiei cu BCG efectuate recent.
Beneficiile cistoscopiei în fluorescenţă în ceea ce priveşte perioadele de
supravieţuire fără recurenţe a fost demonstrată în numeroase studii clinice [5, 6, 7, 8].
Totuşi, sunt necesare studii suplimentare pentru a demonstra beneficiile acestei metode în
ceea ce priveşte rata progresiei tumorale.
Corectitudinea şi caracterul complet al rezecţiei endoscopice sunt esenţiale pentru
evoluţia ulterioară a pacientului. Scopul rezecţiei endoscopice iniţiale este pe de o parte
de a preciza cu acurateţe caracterele tumorii cât şi de a înlătura toate tumorile vizibile.
Variabilitatea recurenţelor la trei luni precum şi incidenţa crescută a detecţiei tumorale
după re-TUR sugerează faptul că, adesea, rezecţia iniţială este incompletă. Acest fapt a
fost demonstrat de numeroase studii clinice (nivel de evidenţă 1) [9, 10]. Astfel, existenţa
tumorilor reziduale după rezecţia unei tumori T1 a fost evidenţiată în 33%-53% din
cazuri. Suplimentar, s-a constatat că procentul de tumori cu risc crescut substadializate
prin rezecţia endoscopică iniţială este, de asemenea, ridicat, fiind estimat între 24% şi
64%. Este motivul pentru care a fost propusă efectuarea unei a doua rezecţii endoscopice.
Indicaţiile certe sunt reprezentate de cazurile în care rezecţia iniţială a fost incompletă, a
tumorilor multiple sau cu dimensiuni crescute, atunci când pe specimenele de rezecţie nu
există ţesut muscular pentru a putea aprecia invazia acestuia, precum şi în cazul tumorilor
cu risc înalt. Datele din literatură confirmă o îmbunătăţire a supravieţurii fără recidivă şi
progresie prin efectuarea re-TURV (nivel de evidenţă 2a).
Nu există un consens asupra strategiei şi momentului optim pentru repetarea
rezecţiei endoscopice, dar majoritatea autorilor recomandă efectuarea acesteia la două
până la şase săptămâni de la rezecţia iniţială.
Imunoterapia cu BCG
Peste 50% din tumorile T1G3 pot evolua în timp spre stadii infiltrative. Chiar şi
tumorile cu risc redus au o rată de recurenţă de circa 20% în primul an de la diagnostic.
Aceste date susţin necesitatea instituirii unui tratament complementar.
Alegerea alternativei de tratament complementar pentru tumorile vezicale non-
invazive depinde în mod decisiv de factorii de prognostic. În ceea ce priveşte riscul de
recurenţă, cel mai important factor este reprezentat de multiplicitate, urmat de numărul
recurenţelor anterioare, volumul tumorii, gradul şi stadiul tumoral. Progresia tumorală
depinde în special de gradul de anaplazie şi stadiul tumorii.
În cazul tumorilor cu risc redus, şi chiar a celor cu risc intermediar, o singură
instilaţie cu chimioterapic efectuată imediat după rezecţia endoscopică pare a fi
suficientă. Acest tratament asigură o reducere semnificativă a riscului de recurenţă, dar
nu are efecte asupra progresiei tumorale. De aceea, pacienţii cu tumori vezicale cu risc
crescut şi, în anumite situaţii, cei cu tumori cu risc intermediar necesită imunoterapie
topică cu BCG.
Bacilul Calmette-Guerin reprezintă cea mai de succes imunoterapie utilizată în
tratamentul neoplasmelor. El acţioneză prin eradicarea tumorilor existente, reduce
frecvenţa recurenţelor tumorale, împiedică sau întârzie progresia tumorală spre forme
infiltrative, determinând astfel îmbunătăţirea supravieţuirii şi a calităţii vieţii pacienţilor.
Cercetările privind dezvoltarea unui vaccin antituberculos, efectuate începând din
1908 de către Albert Calmette şi Camille Guerin au condus la obţinerea, în 1921, a unui
virus non-virulent, stabil din punct de vedere genetic, cunoscut apoi sub numele de bacil
Calmette-Guerin [11]. Ulterior, după 1000 de pasaje adiţionale, au fost create alte loturi
cu originea în tulpina obţinută la Institutul Pasteur. Deşi cu fenotipuri diferite, aceste
subtulpini (schema 1) şi-au păstrat potenţialul antigenic.
Schema 1: Dezvoltarea diferitelor tulpini de BCG utilizate în tratamentul tumorilor
vezicale
1948Connaught,
Toronto
1961Glaxo/Evans, UK
1908Procesul de atenuare
Institutul PasteurLille, Franţa
1921231 transferări
BCG, Lille
1921RIVM, Olanda
1934Tice, Chicago
1937Frappier, Montreal
1961Pasteur, Paris
1931Danemarca BCG
1965Tokyo
Utilizarea tratamentului topic cu BCG pentru tumorile vezicale a fost încercată
pentru prima dată în anii 1970 de către Alvaro Morales, experienţa sa pe un lot de 10
pacienţi fiind publicată în 1976 [12].
Experienţa acumulată în cadrul Clinicii de Urologie a Spitalului Clinic de Urgenţă
„Sf. Ioan” începând din anul 1983 s-a concretizat şi în realizarea lucrării de doctorat a
Prof. Dr. P. Geavlete sub conducerea Prof. E. Proca. În cei 25 de ani de utilizare a acestei
modalităţi terapeutice, tratamentul imunoterapic intravezical a fost utilizat la peste 1200
de pacienţi.
Mecanisme de acţiune ale BCG
În anii 1970 au fost stabilite o serie de principii ale imunoterapiei intravezicale cu
BCG. Conform acestora pentru un tratament eficient erau necesare patru condiţii: un
volum tumoral redus, contactul direct între BCG şi celulele tumorale, un număr suficient
de bacili precum şi capacitatea pacientului de a dezvolta un răspuns imun. Datele
acumulate ulterior au adus elemente noi în cunoaşterea modalităţii de acţiune a BCG-ului
în terapia tumorilor vezicale non-invazive. Unul din mecanismele principale de acţiune
este reprezentat de efectele asupra producţiei de citokine. Acestea intervin în inflamaţie
(IL-1, IL-8, IL-6, TNF-α), în răspunsul imunitar al limfocitelor T1 (interferon γ şi IL-2),
precum şi al limfocitelor Tk2. (IL-10 şi IL-4). În cadrul mecanismului de acţiune al BCG
au fost descrise 4 faze. O primă fază este cea de inducţie caracterizată prin acţiunea
asupra moleculelor de adeziune şi co-stimulare (CD40, ICAM-1, B7) şi asupra
antigenelor majore de histocompatibilitate (clasa I şi III). Se produce astfel activarea
limfocitelor NK şi T, γ şi δ. Stimularea limfocitelor T CD8+ şi CD4+ precede maturarea
celulelor dendritice. În timpul acestei faze, limfocitele Th1 au o activitate citotoxică iar
cele Th2 o activitate supresorie.
Alături de efectele imunologice, terapia cu BCG acţionează prin mecanisme
legate de apoptoza celulară.
Indicaţiile imunoterapiei intravezicale cu BCG
Deşi imunoterapia intravezicală cu BCG are o eficacitate demonstrată, există un
consens în ideea că nu toţi pacienţii cu tumori vezicale non-invazive trebuie trataţi astfel,
datorită toxicităţii pe care o implică. Stabilirea indicaţiilor tratamentului complementar se
face pe baza riscului de recurenţă şi progresie.
Pentru evaluarea riscului de recidivă şi progresie tumorală ghidul Asociaţiei
Europene de Urologie recomandă utilizarea tabelelor de risc elaborate de EORTC [13]
care definesc grupele de risc privind recurenţa şi progresia (tabel 2).
Parametru Recurenţă Progresie
Numărul de tumoriunică2-7≥8
036
033
Diametrul tumorii<3 cm≥3 cm
03
03
Recurenţă anterioarăprimară≤1 recurenţă/an>1 recurenţă/an
024
022
StadiuTaT1
01
04
CIS concomitentnuda
01
06
GradG1G2G3
012
005
Total 0-17 0-23
Scorulrecurenţei
Probabilitateade recurenţăla 1 an (%)
Probabilitateade recurenţă la
5 ani (%)
Grupele de risc pentrurecurenţă
0 15 31 Risc scăzut
1-4 24 46 Risc intermediar5-9 38 6210-17 61 78 Risc înaltScorulprogresiei
Probabilitateade progresiela 1 an (%)
Probabilitateade progresie la
5 ani (%)
Grupele de risc pentruprogresie
0 0.2 0.8 Risc scăzut2-6 1 6 Risc intermediar7-13 5 17 Risc înalt14-23 17 45
Tabel 2. Tabelele de risc EORTC pentru tumorile vezicale non-invazive
Instituirea tratamentului instilaţional cu BCG în cazul pacienţilor cu tumori cu
risc redus de recidivă şi progresie nu aduce beneficii suplimentare fiind considerat un
„over-treatment”.
Indicaţia de elecţie a imunoterapiei cu BCG este reprezentată de tumorile non-
invazive cu risc crescut la care nu este indicată cistectomia radicală [14]. Deşi datele
publicate în meta-analize nu au evaluat în mod separat valoarea imunoterapiei cu BCG în
cazul tumorilor cu risc intermediar, un studiu recent al EORTC a demonstrat că şi aceşti
pacienţi beneficiază de pe urma imunoterapiei intravezicale cu BCG. El este indicat în
cazul în care chimioterapia topică este greu tolerată sau dacă apar recurenţe repetate după
instilaţiile cu citostatic.
Eficacitatea terapiei adjuvante prin instilaţii endovezicale cu BCG pentru tumorile
vezicale non-invazive a fost demonstrată de numeroase studii. Astfel, patru metaanalize
au demonstrat superioritatea acesui tratament comparativ cu rezecţia endoscopică fără
tratament complementar sau asociată chimioterapiei endovezicale (nivel de evidenţă 1a)
[15, 16, 17, 18].
Două meta-analize au demonstrat, de asemenea, că tratamentul complementar cu
BCG reduce sau întârzie riscul de progresie tumorală [13, 19] (nivel de evidenţă 1a). O
astfel de meta-analiză efectuată de EORTC [13] şi care a evaluat datele a 4863 de
pacienţi a constatat o reducere cu 27% a riscului de progresie în cazul asocierii
imunoterapiei topice cu BCG. Acest efect a fost constatat într-o măsură similară atât în
cazul pacienţilor cu tumori T1 cât şi celor cu carcinoame in situ.
Efectele superioare ale imunoterapiei cu BCG comparativ cu chimioterapia
intravezicală utilizând mitomicina C pentru tumorile cu risc crescut în ceea ce priveşte
riscul de recurenţă au fost demonstrate şi într-o metaanaliză pe 1901 pacienţi. Totuşi, nu
au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte progresia tumorală şi
supravieţuirea [18].
O atenţie specială o necesită locul imunoterapiei topice la pacienţii cu tumori
vezicale T1G3 [20]. În literatură există o dezbatere privind atitutinea terapeutică în cazul
acestor pacienţi.
Un studiu publicat de Shahin în 2003 [21] a evidenţiat că terapia cu BCG poate
întârzia apariţia recurenţelor sau necesitatea cistectomiei dar nu îmbunătăţeşte
semnificativ evoluţia finală. Conform rezultatelor obţinute 30% din pacienţi nu au
prezentat recurenţe, 30% au necesitat cistectomie radicală şi 30% au decedat prin boală
metastatică.
Indicaţiile cistectomiei radicale în aceste cazuri îmbracă două aspecte distincte:
cistectomia radicală imediată (fără tratament imunoterapic intravezical) şi cistectomia
radicală efectuată în cazul eşecului tratamentului instilaţional. Nu există studii
randomizate care să compare rezultatele pe termen lung ale acestor două alternative. De
aceea nu au fost elaborate criterii obiective pe baza cărora să poată fi aleasă modalitatea
optimă de tratament. Totuşi, vârsta pacientului, complianţa redusă la terapia instilaţională
şi la protocolul de urmărire, alături de aspecte endoscopice care sugerează un risc crescut
de progresie (leziuni multifocale, asocierea carcinomului in situ, invazia uretrei
prostatice, dimensiunile crescute ale tumorii sau tumorile intradiverticulare) pot înclina
balanţa în favoarea cistectomiei radicale imediate. Din punct de vedere histopatologic,
infiltrarea corionului profund (stadiul 1b), prezenţa embolilor vasculari, disocierea
celulară, rezultatele analizelor imunohistochimice (p53, p21, Ki, survivină, HPS) pot, de
asemenea, sugera caracterul agresiv al tumorii care să impună cistectomia radicală
imediată [22, 23].
Predicţia rezultatelor imunoterapiei cu BCG
Au fost făcute multiple încercări în ceea ce priveşte predicţia răspunsului la
tratamentul cu BCG în tumorile vezicale non-invazive. Studii efectuate recent [24] au
evidenţiat că HSP90 „heat shok proteins 90” poate fi considerat un marker promiţător în
evaluarea răspunsului la imunoterapia cu BCG. Expresia redusă a HSP90 (<40%) este un
indicator al eşecului terapiei, în această situaţie recomandându-se cistectomia precoce.
Determinarea răspunsului imun la nivel vezical poate constitui, de asemenea, un
element important în predicţia răspunsului la terapia cu BCG.
Astfel, unele studii au condus la ideea că eficienţa clinică a imunoterapiei
intravezicale cu BCG poate fi anticipată prin determinarea nivelelor de IL-8 la şase ore de
la instilaţia vaccinului. Măsurarea nivelului citokinelor urinare la patru ore după cea de-a
6-a instilaţie cu BCG a evidenţiat infiltraţia cu granulocite a peretelui vezical, cu
predominanţa celulelor CD4+. De asemenea, determinarea nivelelor urinare ale IL-18 în
primele 12 ore post-instilaţional poate avea un rol predictiv al eficienţei tratamentului
[24].
Alte studii au concluzionat că determinarea IL-2 urinare după a 8-a instilaţie poate
constitui un factor de prognostic important al eficienţei tratamentului ca şi a recurenţei
tumorale post-instilaţional [25].
De asemenea, nivelele urinare ale TNF-α sunt esenţiale pentru activitatea
antitumorală a BCG, având un rol important în prevenirea recurenţelor tumorale [26].
Scheme terapeutice
Există numeroase controverse în ceea ce priveşte schema optimă de tratament
instilaţional cu BCG. Datele din literatură converg asupra idei că utilizarea schemelor de
întreţinere conferă rezultate superioare faţă de cazurile în care se efectueză doar
instilaţiile din cadrul fazei de inducţie. [15, 19, 27] (nivel de evidenţă 1a)
În meta-analiza EORTC, în patru loturi la care nu s-a aplicat un tratament de
întreţinere, nu s-a evidenţiat o reducere a progresiei tumorale. Pe de altă parte, rezultatele
a 20 de trialuri cu tratament de întreţinere du demonstrat o reducere cu 37% a riscului de
progresie tumorală [27] O meta-analiză efectuată de Bohle [19] a condus la concluzia că
o terapie de întreţinere de minim un an este necesară pentru ca imunoterapia cu BCG să
asigure efecte superioare instilaţiilor cu mitomicină C în ceea ce priveşte prevenirea
recurenţelor şi a progresiei tumorale. Schema de inducţie clasică descrisă de Morales,
cuprinzând şase instilaţii săptămânale este şi astăzi cea mai utilizată în practică. În ceea
ce priveşte tratamentul de întreţinere, deşi au fost descrise numeroase scheme terapeutice,
numărul şi frecvenţa optimă a instilaţiilor nu au putut şi precizate. Totuşi, se presupune
că grupe de trei instilaţii săptămânale asigură un maxim al raspunsului imun local [28]
Într-un studiu efectuat de Lamm în 1992 s-a demonstrat că pacienţii la care s-a
administrat terapia de inducţie urmată de trei instilaţii săptămânale la trei luni, şase luni şi
apoi bianual până la trei ani (schema 2) au prezentat o rată de recidivă semnificativ mai
redusă (25% faţă de 52% la şapte ani) comparativ cu pacienţii care au beneficiat doar de
tratament de inducţie [29].
Schema 2: Schema tratamentului imunoterapic intravezical descrisă de Lamm
Stabilirea dozei optime a BCG
Tratamentul instilaţional cu BCG este grevat de o incidenţă crescută a efectelor
adverse. De aceea a fost propusă reducerea la treime sau la un sfert a dozelor de vaccin
instilat. Astfel, utilizând o treime din doza uzuală, CUETO nu au constatat diferenţe
semnificative în ceea ce priveşte eficacitatea tratamentului tumorilor vezicale unice,
aceasta fiind mai redusă în cazul tumorilor multifocale (nivel de evidenţă 1b) [30, 31].
Deşi prin reducerea dozei s-a constatat o reducere a efectelor adverse, totuşi incidenţa
toxicităţii sistemice severe a fost similară cu pacienţii la care s-a utilizat doza standard.
Aceeaşi autori au evidenţiat că o reducere suplimentară a dozei la 1/6 din cea uzuală
determină o scădere semnificativă a eficacităţii tratamentului care nu se asociază cu
reducerea similară a toxicităţii.
Efecte adverse ale imunoterapiei topice cu BCG
Cu toate că imunoterapia cu BCG reprezintă un tratament cu eficacitate dovedită
pentru tumorile vezicale non-invazive, ea este grevată de un potenţial crescut de
toxicitate. Aceasta este determinată de reacţia inflamatorie imediată, dar şi de reacţia
specifică tardivă [32].
Efectele secundare au fost clasificate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii în 4
clase (de la I la IV), în funcţie de intensitate, şi în două categorii (A şi B), în funcţie de
natura semnelor şi simptomelor (generale sau locoregionale) (tabel 3, 4).
Clasa IASemne generale
Clasa IIASemne generale
Clasa IIIASemne generale
Clasa IV
sindrom gripal2h < 48h
ToC≥ 38o şi < 38,5 o
Dureri musculare< G3
Astenie < G3
sindrom gripalG1-G2 ≥ 48h < 7zile
ToC≥ 38,5o şi < 48h≥ 39,5o şi < 12h Dureri musculare
G3
Astenie G3
sindrom gripal≥ 7zile
ToC≥ 39,5o şi > 12h≥ 38,5o şi 48h Reacţii alergice
Rash
Colapscardiovascular
Detresărespiratorieacută
CICD
Hepatită
Artralgii Artrită
Uveită Septicemie
Tabel 3: Clasificarea efectelor secundare generale ale imunoterapiei intravezicale cu
BCG [6]
Clasa IBSemne locale> 2h > 48h
Clasa IIBSemne locale
G1-G2 ≥ 48h <7 zile sau G3
Clasa IIIBSemne locale
≥ 7 zile
Cistită Nicturie≥ 2-5 micţiuni/noapte Polakiurie diurnă≥ 6-20 micţiuni/zi IM < G3 Hematurie < G3 Usturimi micţionale < G3 Incontinenţă < G3 Disurie < G3
Cistită Nicturie≥ 5 micţiuni/noapte Polakiurie diurnă≥ 20 micţiuni/zi IM G3 Hematurie G3 Usturimi micţionale G3 Incontinenţă G3 Disurie G3
Cistită Nicturie≥ 5 micţiuni/noapte Polakiurie diurnă≥ 20 micţiuni/zi IM G3 Hematurie G3 Usturimi micţionale G3 Incontinenţă G3 Disurie G3
Semne regionale Semne regionale Semne regionale
Dureri suprapubiene < G3 Dureri renale < G3 Dureri perineale < G3 Constipaţie < G3
Dureri suprapubiene G3 Dureri renale G3 Dureri perineale G3 Constipaţie G3
Prostatită acută Epididimită Orhită Abces renal Stenoze uretrale
Tabel 4: Clasificarea efectelor secundare locoregionale ale imunoterapiei intravezicale
cu BCG [33]
Complicaţiile majore sunt secundare absorbţiei sistemice a vaccinului. Această
absorbţie sistemică este asociată cu multiple complicaţii grave: hepatită, pneumonie sau
artrită infecţioasă. De asemenea, în literatură au fost descrise decese datorate
tratamentului intravezical cu BCG. Incidenţa crescută a efectelor adverse determinate de
imnoterapia cu BCG, comparativ cu cele ale chimioterapiei a ridicat problema utilizării
acestuia ca tratament complementar în tumorile vezicale non-invazive. Decesele prin
sepsis-ul cu BCG, alături de incidenţa crescută a simptomatologiei locoregionale au
condus într-o anumită perioadă la evitarea acestui tratament. Cu toate acestea, odată cu
creşterea experienţei, efectele secundare s-au redus ca incidenţă şi gravitate [34]. Efectele
adverse serioase survin în mai puţin de 5 % din cazuri, ele putînd fi tratate cu succes în
majoritatea situaţiilor (nivel de evidenţă 1b) [35].
Manifestările sistemice trebuie diagnosticate rapid, impunând un tratament anti-
tuberculos adecvat.
Complicaţiile pe care le implică imunoterapia cu BCG determină o reducere a
complianţei pacienţilor la acest tratament. Astfel, evaluând un lot de 72 de pacienţi care
au urmat imunoterapie cu BCG cu schemă de întreţinere, pe o perioadă de urmărire
medie de 24 de luni, Saint şi colaboratorii [4] au constatat că doar 19% din pacienţi au
urmat întreg protocolul terapeutic. În 57% din cazuri a fost necesară reducerea dozei de
BCG iar în 39% tratamentul de întreţinere a fost întrerupt.
Ţinând cont de aceste riscuri, se impun măsuri specifice pentru reducerea
incidenţei acestei complicaţii.
Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor imunoterapiei cu BCG
Impactul prognostic al unei cure incomplete de întreţinere cu vaccin BCG a fost
demonstrat de un studiu efectuat pe o cohortă de 270 de pacienţi cu tumori vezicale cu
risc înalt trataţi pe baza unei scheme de 6+3 instilaţii. Conform acestuia riscul de recidivă
şi progresie este semnificativ mai mare în cazul în care nu se efectueză întreaga schemă
terapeutică [36]. Principala cauză a tratamentului incomplet, înregistrată în 84% din
cazuri, este reprezentată de toxicitatea locală. Ca urmare, prevenirea efectelor secundare
ale imunoterapiei cu BCG are un rol esenţial pentru prognosticul pacienţilor.
Ţinând cont de aceste date, se impun măsuri speciale pentru evitarea riscului de
reabsorbţie sistemică a vaccinului. De aceea, în cazul cateterizării traumatizante,
hematuriei macroscopice sau a cistitei acute administrarea intravezicală a vaccinului
BCG este contraindicată. Suplimentar, spre deosebire de chimioterapia intravezicală care
se recomandă imediat după rezecţia endoscopică, imnoterapia cu BCG nu trebuie
efectuată în primele două săptămâni postoperator.
Un studiu multicentric, prospectiv, randomizat, dublu-orb publicat în 2006 [37] a
evaluat efectul ofloxacinei în prevenirea efectelor secundare ale imunoterapiei cu BCG.
Acesta a demonstrat o reducere semnificativă a efectelor secundare de clasa a II-a sau
mai grave între instilaţiile patru şi şase. Efectele secundare de clasa a IIIa survenite între
instilaţiile 1 şi 9 s-au redus cu 21,5%. Administrarea ofloxacinei a determinat o creştere a
complianţei pacienţilor, 80,7% din cei care au urmat tratament cu ofloxacină au terminat
schema, faţă de 65,5% din pacienţii din lotul martor. Efectele adverse grave, care au
impus tratament antituberculos au fost reduse la 5,3% faţă de 13,8% în absenţa
tratamentului.
Chiar şi efectuată în condiţii optime imunoterapia cu BCG poate conduce la
apariţia unor efecte secundare sistemice. Cunoşterea lor şi instituirea unui tratament
antituberculos adecvat sunt esenţiale în aceste situaţii.
Tratamentul efectelor adverse determinate de imunoterapia cu BCG este încă
empiric. El depinde de gravitatea simptomatologiei. Astfel, în cazul efectelor secundare
de clasa I şi II se recomandă instituirea unui tratament simptomatic incluzând anti-
inflamatorii şi eventual oxibutirină. Cistita sau febra persistentă (efecte de clasa a IIIa)
pot beneficia de asocierea anti-inflamatoarelor non-steroidiene cu ofloxacin. În cazul
eşecului tratamentului iniţial se poate recurge la cortizonice şi ofloxacin sau tripla terapie
antituberculoasă asociată corticoizi. Infecţia organelor genitale externe, prostatita sau
pielonefrita impun tratament antituberculos (izoniazidă, rifampicină şi etambutol).
Reacţiile articulare sau alergice pot beneficia de anti-inflamatoare non-steroidiene
asociate sau nu cu antihistaminice. Efectele secundare grave, de clasa a IVa impun
tratament anti-tuberculos cu sau fară corticoterapie intravenoasă. Aceasta este esenţială în
complicaţiile sistemice grave cu semne de şoc septic.
Diagnsticul complicaţiilor grave trebuie precizat rapid iar tratamentul trebuie
instituit cât mai precoce posibil. În cazul complicaţiilor de clasa a IIIa sau a IVa este
indicată efectuarea unei tomografii toraco-abdominale pentru a decela eventualele
complicaţii parenchimatoase, precum şi determinarea markerilor de inflamaţie.
Alternative terapeutice după eşecul terapiei intravezicale cu BCG
Conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie, eşecul imunoterapiei topice
cu BCG este definit prin:
decelarea, în perioada de urmărire, a unor tumori invazive în stratul
muscular
apariţia unei tumori non-invazive, cu grad înalt la trei şi şase luni de la
rezecţia iniţială [38]. La pacienţii cu tumoră prezentă la trei luni, o cură
adiţională cu BCG determină un răspuns complet la circa 50% din
pacienţii cu tumori vezicale papilare sau CIS [38, 39].
evoluţia nefavorabilă sub tratamentul cu BCG în ciuda unui răspuns iniţial
favorabil. În această categorie sunt incluse recurenţele repetate, creşterea
stadiului sau gradului tumoral, apariţia CIS (nivel de evidenţă 3).
Utilizarea chimioterapiei intravezicale în cazul eşecului imunoterapiei cu BCG
poate conduce, în unele cazuri la rezultate favorabile. Chimioterapia cu Mitomicină a
condus la un răspuns favorabil în doar 18% din cazuri [40]. Au mai fost încercate, pe
loturi mici, Gemcitabine, Apaziquona, Valrubicina, precum şi termo-chimioterapia
(Synergo).Totuşi, datele din literatură în privinţa acestor alternative sunt limitate, nefiind
recomandate ca o atitudine de primă linie. Datorită riscului crescut de evoluţie a acestor
tumori spre forme infiltrative, tratamentul de elecţie este reprezentat de cistectomia
radicală (nivel de evidenţă 3) [41, 42]
Concluzii
Introducerea noilor elemente în ceea ce priveşte clasificarea tumorilor vezicale
non-invazive, locul pe care cistoscopia în fluorescenţă îl dobândeşte în cadrul
protocolului de diagnostic, datele concludente privind rolul repetării rezecţiei
endoscopice reprezintă factori care pot îmbunătăţi prognosticul pacienţilor cu tumori
vezicale non-invazive.
Imunoterapia topică cu BCG rămâne, după 31 de ani de la introducerea sa în
practica urologică, tratamentul complementar de primă linie în tumorile vezicale cu risc
înalt. Utilizarea schemelor de întreţinere conferă o eficienţă superioară tuturor celorlalte
protocoale propuse.
Datele rezultate din meta-analizele efectuate confirmă faptul că tratamentul
intravezical cu BCG reduce semnificativ rata de recurenţă şi reduce sau întârzie
progresia tumorală.
Dezbaterile persistă în ceea ce priveşte alegerea tratamentului de primă intenţia al
pacienţilor cu tumori T1G3. Predicţia răspunsului la tratamentul imunoterapic poate
reprezenta modalitatea de selecţie a pacienţilor pentru tratamentul radical precoce.
Bibliografie
1. Hofmanna T, Knuchel-Clarkeb R, Hartmanno A et al: Clinical implications of the 2004
WHO histological classification on non-invasive tumours of the urinary bladder. EAU-
EBU update series 2006;4:83-95
2. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al: Guidelines on TaT 1 (Non-muscle
invasive) Bladder Cancer. European Association of Urology, 2008
3. Hungerhuber E, Stepp H, Kriegmair M et al: Seven years´ experience with 5-
aminolevulinic acid in detection of transitional cell carcinoma of the bladder. Urology
2007;69(2):260-4.
4. Saint F, Irani J, Patard JJ et al: Tolerability of bacille Calmette-Guérin maintenance
therapy for superficial bladder cancer. Urology 2001;57(5):883-8.
5. Babjuk M, Soukup V, Petrik R et al: 5-aminolaevulinic acid -induced fluorescence
cystoscopy during transurethral resection reduces the risk of recurrence in stage Ta/T1
bladder cancer. BJU Int 2005;96(6):798-802.
6. Daniltschenko DI, Riedl CR, Sachs MD et al: Longterm benefit of 5-aminolevulinic
acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year
results of a prospective randomized study. J Urol 2005;174(6):2129-33.
7. Denziger S, Burger M, Walter B et al: Clinically relevant risk of reduction in risk of
recurrence of superficial bladder cancer using 5-aminolevulinic acid –induced
fluorescence diagnosis: 8-years results of prospective randomized study. Urology
2007;69(4):675-9.
8. Geavlete B, Mulţescu R, Georgescu D, Geavlete P: Hexvix blue light fluorescence
cystoscopy – a promising approach in superficial bladder tumors diagnosis. Journal of
Medicine and Life 2008;1(3):355-62.
9. Brausi M, Collette L, Kurth K et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer
Collaborative Group: Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after
TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of
seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41(5):523-31.
10. Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M et al: The value of a second transurethral
resection in evaluating patients with bladder tumours. Eur Urol 2003;43(3):241-5.
11. Herr HW, Morales A: History of Bacillus Calmette-Guerin and Bladder Cancer: An
Immunotherapy Success Story. J Urol 2008;179: 53-6.
12. Morales A, Eidinger D, Bruce AW: Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the
treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976; 116: 180
13. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W et al: Predicting recurrence and
progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk
tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol
2006;49(3):466-77
14. Geavlete P, Georgescu D, Arabagiu I: Imunoterapia topică cu BCG în tratamentul
adjuvant al tumorilor vezicale superficiale (TVS) – 15 ani de experienţă. Chirurgia
2000;59(2):157-68
15. Böhle A, Jocham D, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus
mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative
studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169(1):90-5
16. Han RF, Pan JG: Can intravesical bacillus Calmette-Guérin reduce recurrence in
patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology
2006;67(6):1216-23
17. Shelley MD, Kynaston H, Court J et al: A systematic review of intravesical bacillus
Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and
T1 bladder cancer. BJU Int 2001;88(3):209-16.
18. Shelley MD, Wilt TJ, Court J et al: Intravesical bacillus Calmette-Guérin is superior
to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a
meta-analysis of randomized trials. BJU Int 2004;93(4):485-90
19. Böhle A, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in
superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor
progression. Urology 2004;63(4):682-7
20. Geavlete P, Georgescu D, Arabagiu I: Tumeurs vesicales pT1G3 – 19 ans de suivi
sous immunoterapie par BCG. Prog Urol 2002; 5(Supp.1):26A
21. Shahin O, Thalmann GN, Rentsch C et al: A retrospective analysis of 153 patients
treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for primary stage T1 grade
3 bladder cancer: recurrence, progression and survival. J Urol 2003;169(1):96-100
22. Lebret T, Becette V, Hervé JM et al: Prognostic value of MIB-1 antibody labeling
index to predict response to Bacillus Calmette-Guérin therapy in a high-risk selected
population of patients with stage T1 grade G3 bladder cancer. Eur Urol 2000;37(6):654-
23. Lebret T, Watson RW, Molinié V et al: HSP90 expression: a new predictive factor
for BCG response in stage Ta-T1 grade 3 bladder tumours. Eur Urol 2007;51(1):161-6.
24. Thalmann GN, Sermier A, Rentsch C et al: Urinary Interleukin-8 and 18 predict the
response of superficial bladder cancer to intravesical therapy with bacillus Calmette-
Guerin. J Urol 2000;164(6):2129-33.
25. Watanabe E, Matsuyama H, Matsuda K et al: Urinary interleukin-2 may predict
clinical outcome of intravesical bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for carcinoma
in situ of the bladder. Cancer Immunol Immunother 2003;52(8):481-6.
26. Shintani Y, Sawada Y, Inagaki T et al: Intravesical instillation therapy with bacillus
Calmette-Guérin for superficial bladder cancer: study of the mechanism of bacillus
Calmette-Guérin immunotherapy. Int J Urol 2007;14(2):140-6.
27. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL: Intravesical bacillus Calmette-Guerin
reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-
analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168(5):1964-
70.
28. Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K et al: What is the optimal regimen for BCG
intravesical therapy? Are six weekly instillations necessary? Eur Urol 2000;37(4):470-7.
29. Lamm DL: Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer.
Urol Clin North Am 1992;19(3):573-80.
30. Martinez-Pineiro JA, Flores N, Isorna S et al; CUETO (Club Urológico Español De
Tratamiento Oncológico): Long-term follow-up of a randomized prospective trial
comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Guérin with a reduced
dose of 27 mg in superficial bladder cancer. BJU Int 2002;89(7):671-80.
31. Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E et al; CUETO (Club Urológico
Español De Tratamiento Oncológico): Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-
Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder
tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol
2005;174(4 Pt 1):1242-7.
32. Colombel M, Picard A. Prevention of Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy
complications. Prog Urol 2008;18 Suppl 5:S105-10.
33. Chopin D, Saint F, Gattegno B: Endovesical immunotherapy: Calmette-Guérin
bacillus. Prog Urol 2001;11(5):1067-115
34. Georgescu D, Geavlete P, Arabagiu I et al: Complications of BCG intravesical
treatment for superficial bladder tumours – 21 years follow-up. Eur Urol Suppl
2006;5(2):189.
35. van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W et al; EORTC Genito-Urinary Tract
Cancer Group: Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta, T1 bladder tumors is not
associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research
and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol
2003;44(4):429-34.
36. Colombel M, Marechal JM, Smida S et al. Risque de recidive et de progression du
carcinome urothelial de vessie Ta-T1 traite par resection complete et BCG-therapie:
impact des cures incompletes. Prog Urol 2007; 17(6 supp. 1):10A.
37. Colombel M, Saint F, Chopin D et al: The effect of ofloxacin on bacillus calmette-
guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results of a
randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol
2006;176(3):935-9
38. Herr HW, Dalbagni G: Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial
bladder tumors. J Urol 2003;169(5):1706-8.
39. Sylvester RJ, van der Meijden A, Witjes JA et al: High grade Ta urothelial
carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology 2005:66(Suppl 1):90-107.
40. Malmström PU, Wijkström H, Lundholm C et al: 5-year follow-up of a randomized
prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin in patients with
superficial bladder carcinoma. Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. J Urol
1999;161(4):1124-7.
41. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E et al; CUETO (Club Urológico Español De
Tratamiento Oncológico): A multicentre, randomised prospective trial comparing three
intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-
dose bacillus Calmette-Guerin (27mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin
(13.5mg) versus mitomycin C. Eur Urol 2007;52(5):1398-406.
42. Solsona E, Iborra I, Dumont R et al: The 3-month clinical response to intravesical
therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial
bladder cancer. J Urol 2000;164(3 Pt 1):685-9.
