1BA - CLORAMFENICOL

Prezentare farmaceutica

Cutii cu 50-100 flacoane cu pulbere injectabila.

Actiune terapeutica

Antibiotic de sinteza cu spectru larg de actiune. Fiind solubil in apa, poate fi utilizat in

injectii intramusculare si intravenoase. In organism este absorbit rapid si sufera un

proces de hidroliza (in special la nivelul ficatului), prin care se pune in libertate

cloramfenicol activ. Se elimina in cea mai mare parte prin rinichi, in forma biologic

inactiva. Este eficace in infectii biliare. Are un spectru antibacterian larg, avand actiune

bacteriostatica asupra multor germeni gramnegativi si grampozitivi.

Indicatii

Infectii severe provocate de germeni sensibili la cloramfenicol: febra tifoida, meningite

purulente, peritonite purulente, pneumonii si bronhopneumonii; septicemii cu germeni

sensibili la cloramfenicol si rezistenti la alte atibiotice.

Contraindicatii

Leucopenie, anemie, agranulocitoza, boli hepatice grave; in insuficienta renala si la

nou-nascuti la femei gravide, in ultima perioada de sarcina; in profilaxia infectiilor.

Reactii adverse

La tratamente prelungie si repetate se pot produce: deprimarea severa a

hematopoiezei, anemie aplastica, purpura trombopenica, agranulocitoza (la doze mari),

uscaciunea gurii, greata, eruptii cutanate, reactii neurotoxice (cefalee, confuzie mintala,

nevrita optica); la nou-nascuti, mai ales prematuri, dozele obisnuite pot provoca un

sindrom toxic mortal (sindromul cenusiu).

Precautii

Se vor evita curele repetate (chiar cele scurte), fiind posibila aparitia unor depresiuni ale

maduvei hematogene. Se va administra cu prudenta la hepatici si renali, la gravide, la

sugari.

Mod de administrare

Continutul unui flacon se dizolva in 10 ml solutie izotonica de clorura de sodiu. Adulti:

0,5 g cloramfenicol la 6-8 ore; Copii: 25-50 mg/kg corp/zi; Nou nascuti: 10 mg/kg

corp/zi.

Conditii de pastrare

La loc uscat, ferit de caldura.

FARMACOLOGIA este stiinta din domeniul medical care se ocupa cu studiul interrelatiei medicament - organism. Etimologic cuvantul farmacologie deriva de la cuvintele din greaca vechepharmakon  medicament, remediu si logos  stiinta.

            MEDICAMENTUL, dupa OMS, este o substanta sau un produs utilizate pentru studierea unui sistem fiziologic sau a unei stari patologice, in interesul celui caruia i s-a administrat. Medicamentele sunt substante care actioneaza pe sistemele vii, la nivel molecular.

            Medicamentul reprezinta un produs natural sau sintetic folosit in tratamentul, atenuarea, vindecarea sau prevenirea unei maladii, a unei stari fizice anormale sau a simptomelor lor, la om sau animal.

            RAMURILE FARMACOLOGIEI

            Farmacologia moderna cuprinde 6 ramuri principale si anume, 3 ramuri cu caracter fundamental (farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia) carora le corespund 3 ramuri cu caracter aplicativ (farmacologia clinica, farmacografia, farmacotoxicologia).

            Farmacodinamia studiaza actiunile farmacodinamice ale medicamentelor, mecanismele prin care se realizeaza aceste actiuni.

            Farmacocinetica studiaza procesele de absorbtie, transport, distributie, metabolizare si eliminare ale medicamentelor.

            Farmacotoxicologia studiaza efectele adverse ale medicamentelor, intoxicatiile acute si cronice si modalitatile de tratament.

            Farmacografia studiaza regulile de prescriere a medicamentelor in functie de forma farmaceutica, calea si modul de administrare, posologie etc.

            Farmacologia clinica sudiaza folosirea practica a datelor de farmacologie la bolnav in functie de afectiune, forma clinica de boala, varsta bolnavului si de alte particularitati.

            Farmacoepidemilogia studiaza contraindicatiile si precautiile, cat si bolile iatrogene (boli cu etiologie medicamentoasa) cu mare raspandire. Ea studiaza tipurile si tendintele farmacotoxicologice pe grupe de medicamente, grupe de varsta, zone geografice, evolutia in timp a reactiilor adverse si a intoxicatiilor, elaboreaza masuri pentru impiedicarea aparitiei tulburarilor farmacotoxicologice.

            In cadrul farmacoepidemiologiei farmacovigilenta reprezinta activitatea de depistare, examinare, inregistrare, validare si evaluare sistematica a reactiilor adverse la medicamente.

            In 1968 s-a infiintat centrul OMS de farmacovigilenta si retele nationale defarmacovigilenta. Centrul OMS de farmcovigilenta primeste de la centrele nationale informatii referitoare la reactiile adverse ale medicamentelor pe fise de raportare, prelucreaza informatiile si intocmeste rapoarte care sunt trimise periodic la centrele nationale, fara nici o recomandare. Hotararea finala asupra pastrarii sau indepartarii unui medicament din terapeutica este luata de comisiile nationale de specialitate.

            Sistemul de farmacovigilenta din Romania este format din:

            -Agentia nationala a medicamentului,

            -Centrele de referinta de la nivelul rectoratelor,

            -Nuclee de farmacovigilenta in clinicile universitare si spitalele judetene.

            La activitatea de farmacovigilenta participa medici, farmacisti, personalul tehnic ajutator.

            Farmacognozia studiaza originea medicamentelor. Materiile prime medicamentoase se mai numesc droguri si sunt de origine minerala, vegetala, animala si sintetica.

            In prezent se dezvolta noi ramuri ale farmacologiei:

            -Farmacodinamia fundamentalp biochimica - studiaza locul si mecanismul ctiunii medicamentului la nivel celular si molecular biochimic.

            -Farmacogenetica - studiaza influentele variabilitatii genetice asupra compotamenului farmacodinamic si farmacocinetic al medicamentului.

            -Psihofarmacologia - studiaza influentele medicamenului asupra psihicului.

            -Imunofarmacologia - studiaza influentele medicamentului asupra sistemului imunitar al organismului.

            -Farmacocibernetica - studiaza nteractiunile medicamentelor cu mecanismele de reglare cibernetica de tip feed-back a organismului.

            -Cronofarmacologie - studiaza influentele bioritmurilor (bioritm circadian sau nictemeral - nictemerul are 24 ore, biorit mensual - lunar) asupra efectelor medicamentului.

            -Farmacologia clinica neonatologica si pediatrica studiaza particularitatile farmacologice la nou nascut si asupra organismului in crestere, sanatos sau bolnav.

            -Gerontofarmacologia  - studiaza particularitatile actiunii medicamentelor la varstnici.

            -Farmacoeconomia evalueaza costul tratamentului medicamentos avand drept scop analiza raportului cost/eficacitate si beneficiu/cost.

            Dupa etapele de obtinere a unui medicament nou farmacologia are urmatoarele ramuri:

            -Farmalogia experimentala pe animal,

           -Farmacologia experimentala clinica,

            -Farmacoterapia - introducerea unui medicament nou se face numai dupa inregistrarea oficiala si autorizarea fabricarii. 919f56j

            Farmacologia se clasifica si in:

            -Farmacologie generala cuprinde generalitati privind mecanismul de actiune, farmacocinetica, factorii ce pot influenta actiunea medicamentelor.

            -Farmacologia speciala - studiaza clasele de medicamente in functie de actiunea lor terapeutica.

            DENUMIREA MEDICAMENTELOR

            Denumirea chimica este legata de structura chimica a substantei medicamentoase. Deobicei este prea complicata pentru a fi folosita in practica .Medicamentele cu structurea chimica simpla sunt prescrise cu denumirea chimica: sulfat de magneziu, carbonat de calciu.

Denumirea comuna internationala (D.C.I.) - Denominatio communis internationalis) este propusa de OMS si se foloseste in literatura de specialitate.

Denumirea oficinala este prevazuta in Farmacopeea unei tari unde reprezinta denumirea oficiala pentru acel preparat. Formula unui preparat oficinal este fixa si este inscrisa in Farmacopee, iar pe reteta medicala se scrie doar denumirea oficinala. SE prepara in farmacii. Preparatele magistrale au o formula terapeutica variabila da la bolnav la bolnav si se prepara de asemenea in farmacii.

Denumirea comerciala sau depusa este stabilita de firma de medicamente producatoare a medicamentului. Numarul mare al denumirilor comerciale reprezinta o dificultate in recunoasterea medicamentelor. De exemplu, numai pentru acidul acetilsalicilic sunt peste 250 de denumiri.

Sistemul ATC de clasificare a a medicamentelor

Sistemul ATC - anatomic, terapeutic, chimic reprezinta o modalitate moderna de clasificare a medicamentelor. Clasificarea ATC cuprinde 5 niveluri:

-anatomic - se refera la locul de de actiune a medicamentelor si se noteaza cu litera mare (explu. A - aparat respirator),

-grupul terapeutic principal - nivelul doi - antiastmatice,

-subgrupa terapeutica - nivelul trei  - antiastmatice bronhodilatatoare,

-subgrupa chimica/terapeutica - nivelul patru - antiastmatice bronhodilatatoare beta-adrenomimetice,

-substanta chimica sau medicamentul - nivelul cinci - salbutamol.

Medicamente OTC (over the counter drugs)

Sunt medicamente eliberate fara prescriptie medicala si destinate automedicatiei unor afectiuni minore, fara implicarea medicului. Automedicatia impune masuri menite sa evite abuzurile si accidentele.

FARMACOLOGIE GENERALA

INTERACTIUNE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA - ORGANISM

Actiunea farmacodinamica este rezultatul interactiunii substantei farmacodinamic active (SFA) cu organismul.

SFA, in sens larg, substanta medicamentoasa, in sens restrans, interactioneaza cu structuri specifice ale organismelor vii determinand in final aparitia efectului farmacodinamic. Ea nu genereaza nimic nou in contextul functionalitatii organismului, dar stimuleaza sau deprima functii preexistente.

Efectul farmacodinamic reprezinta consecintele interactiunii medicamentului cu o anumita structura vie.

Efectul farmacodinamic poate fi:

         -direct - ca urmare a interactiunii directe intre medicament si o veriga efectoare ( efectul adrenalinei pe receptorii adrenergici, al acetilcolinei pe receptorii colinergici, al histaminei pe receptorii histaminergici);

         -indirect - urmare a interactiunii medicamentului printr-o veriga intermediara (neostigmina blocheaza reversibil colinesteraza, nu mai este hidrolizata acetilcolina care, in exces, interactioneaza cu receptorii colinergici generand efectul farmacodinamic;

         -reversibil, limitat in timp; el dispare odata cu metabolizarea si eliminarea medicamentului;

         -ireversibil, cu o durata de ordinul zilelor sau lunilor; este indepartat numai prin neosinteza structurilor receptoare (efect ireversibil in intoxicatia cu substante organofosforice care blocheaza ireversibil acetilcolinesteraza);

         -local -  la nivelul tegumentelor si mucoaselor;

         -general sau sistemic - efect ce apare dupa absorbtia medicamentului si realizarea unei concentratii plasmatice eficiente;

         -principal - efectul care devine manifest la doze care nu genereaza alte efecte si care este favorabil organismului;

         -secundar - efectul care din punct de vedere terapeutic este nedorit, avand caracter de efect advers. El poate fi asociat efectului principal la doze medii eficiente, prin cresterea dozelor sau datorita unei reactivitati particulare a organismului. Acelasi efect poate fi principal sau secundar, in functie de intentia terapeutica. De exemplu, atropina este folosita ca antispastic (efect principal) in colica ureterala, dar produce midriaza, cu tulburari de acomodare a vederii (efect secundar). In alte situatii atropina este administrata local, in sacul conjunctival, sub forma de colir pentru a realiza midriaza necesara examenului FO (efect principal).

Organotropism

Proprietatea substantei medicamentoase de a se concentra preferential in anumite organe. Organotropismul poate fi corelat in oarecare masura cu specificitatea de actiune a medicamentului.

Exista  - un organotropism real sau de substanta ca acumularea iodului in tiroida, a calciului in oase;

            - un organotropism de actiune sau functional (actiunea hormonilor hipofizari pe organe tinta  ACTH pe receptori specifici din corticosuprarenala, hormonul tireotrop pe glanda tiroida).

         Deobicei specificitatea de actiune nu este direct corelata cu organotropismul functional. Glicozizi cardiotonici sunt activi la nivelul inimii insuficiente in doze mici; ei se acumuleaza in cantitati mai mici in inima fata de ficat.

            In afara structurilor receptoare cu care interactioneaza o substanta medicamentoasa  pentru a produce efectul farmacoterapeutic ea se fixeaza intr-o maniera mai putin specifica pe alti receptori generand efecte secundare, se acumuleaza in diferite organe si tesuturi, se fixeaza in proportii varibile de proteinele plasmatice. Aceste alte locuri de interactiune ale substantei medicamentoase se numesc locuri de pierdere si prezinta importanta pentru viteza si durata de actiune, intensitatea actiunii etc.

MECANISME GENERALE DE ACTIUNE ALE MEDICAMENTELOR. Mecanismele generale de actiune ale medicamentelor sunt clasificate in:

                        -mecanisme fizice;

                        -mecanisme chimice;

                        -mecanisme biochimice.

             Mecanisme fizice si fizico-chimice

             -mecanism osmotic (purgative osmotice, diuretice osmotice);

            -adsorbtia (carbune medicinal, silicat de aluminiu adsorb toxine, gaze),

             -modificarea tensiunii superficiala (detergenti, polimixine),

             -chelare (tetraciclina cheleaza ionii de calciu, magneziu etc realizand complexe neabsorbabile),

             -emulsionare (acizii biliari favorizeaza emulsionarea grasimilor),

             -precipitarea proteica (saruri de mercur, argint).

             Mecanisme chimice

             -reactie chimica de tip acid+baza (antiacidele in reactie de neutralizare a HCl,

             -reactii de oxidare (apa oxigenata, permanganat de potasiu)

             -reactii de reducere (albastru de metilen).

             Mecanismele chimice si biochimice au o specificitate mai mare decat cele fizice si fizicochimice.

             Mecanisme biochimice

             -legatura covalenta - este o legatura puternica, ireversibila, realizand complex medicament receptor stabil, de lunga durata (legarea moleculei de organofosforic de centru esterazic al acetilcolinesterazei);

            -legatura covalent-coordinativa - Mg2+, Ca2+, Cu2+, Zn2+ realizeaza legaturi coordinative complexe de tip chelati. EDTA realizeaza chelati cu metalele grele;

            -legatura de hidrogen - capacitatea unui proton de a accepta o pereche de electroni de la atomi donori de electroni (oxigen si azot). Legatura este mult mai slaba decat cea covalenta;

            -legatura ionica se realizeaza prin atractii ale ionilor incarcati cu sarcini electrice contrare. Proteinele au multe grupari potentiale, anionice si cationice. Medicamentele pot contine grupari cationice sau anionice capabile sa realizeze legaturi ionice cu molecule receptoare;

            -legatura dipol-dipol, Van der Waals - interactiuni foarte slabe dintre atomi asemanatori.

            Actiunea medicamentelor la nivel molecular

            Activitatea biologica a substantelor medicamentoase presupune o interactiune initiala, de ordin chimic, biochimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materii vii. Aceasta actiune primara la nivel molecular declanseaza un complex de reactii, avand drept rezultat raspunsul organismului si realizeaza efectul farmacodinamic.

            Receptori farmacodinamici

            Medicamentele actioneaza specific asupra unor structuri macromoleculare denumite farmacoreceptori. Pe aceste structuri actioneaza si liganzii endogeni.

            Din punct de vedere biochimic receptorii farmacodinamici sunt  macromolecule, parti din macromolecule sau complexe macromoleculare de natura proteica. Ei sunt localizati in membrana celulara, organite celulare sau in citoplasma.

          Tipuri de receptori localizati la nivelul membranei celulare:

                        -receptori muscarinici (M) si nicotinici (N) pentru acetilcolina:

                        -receptori alfa- si beta-adrenergici pentru adrenalina;

                        -receptori H1 si H2 pentru histamina etc.

            In unele cazuri enzimele, sisteme transportoare membranare joaca rol de receptori:

acetilcolinesteraza pentru inhibitorii de colinesteraza, ATP-aza Na+ - K+membranara a celulelor miocardice pentru glicozizii cardiotonici, dihidropteroatsintetaza bacteriana pentru sulfamide etc.

            Receptorii farmacodinamici sunt localizati si intracelular. Asfel hormonii steroizi se combina cu un receptor citoplasmatic pe care il activeaza, complexul medicament receptor patrunde in nucleu, unde se fixeaza de ADN , modificand procesul de transcriptie al ARN-ului. Rezerpina blocheaza mecanismul transportor la nivelul veziculelor presinaptice din terminatiile adrenergice, impiedicand recaptarea catecolaminelor in vezicule. Unele antibiotice se leaga de anumite fractiuni ribozomale cu inhibarea sintezei proteice.

            Receptorii farmacodinamici sunt impartiti in 4 superfamilii:

            -receptori formati dintr-o proteina care include un canal ionic membranar (receptori colinergici nicotinici, receptori GABA-ergici). Proteina alosterica este formata din 4 - 5 subunitati. Fiecare subunitate consta dintr-un lant peptidic care traverseaza membrana celulara de 4 ori,

portiunile terminale NH2 si COOH fiind extracelular.Fata hidrofila a fiecaruia dintre segmente delimiteaza canalul ionic.

            -receptori formati dintr-o proteina transmembranara care fixeaza agonistul la nivelul portiunii ce proemina extracelular si are activitate enzimatica in portiunea dinspre citoplasma (receptorul insulinic). Insulina activeaza o proteinkinaza cu functie de receptor, cu fosforilarea unor substraturi proteice din citoplasma in cascada si stimularea sau inhibarea expresiei genelor pentru anumite enzime.

            -receptori in serpentina

            Receptorul in serpentina este un complex care include o proteina receptoare, o proteina de cuplare cu functie reglatoare si un sistem efector (enzima, canal ionic). Proteina  receptoare este cudata si traverseaza de 7 ori membrana celulara, formand 3 bucle extracelulare, 3 bucle intracelulare si 6 portiuni intramembranare (intre bucle). Capetele lantului proteic sunt situate

extracelular pentru portiunea NH2 terminala si intracelular pentru portiune COOH terminala. Agonistul se fixeaza pe suprafata exterioara a proteinei receptoare.

            Cuplarea cu proteina reglatoare se face la nivelul celei de-a 3-a bucle intracelulare si al portiunii C terminale.Proteinele reglatoare, denumite proteine G, sunt formate din

subunitati ,  si . Subunitatile cuprind locuri de legare pentru GTP si activitate ATP-azica.

            Formarea complexului agonist- proteina receptoare comanda schimbul GDP-GTP la nivelul

subunitatii , cu disocierea consecutiva a subunitatii  de subunitatile , . Ca urmare sunt activate

anumite enzime efectoare (adenililciclaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A2 ), cu punerea in functiune a

sistemelor mesager secunde (AMPC, IP3, DAG/Ca2+, prostanoizi) sau cu modificarea permeabilitatii

unor canale ionice membranare (ale Ca2+ sau K+). Ca receptori in serpentina se cunosc receptorii muscarinici, alfa- si beta-adrenergici, dopaminergici, histaminergici, opioizi etc.

            -receptori intracelulari - denumiti receptori nucleari. Sunt receptorii pentru steroizi, vitamine D, hormoni tiroidieni. Hormonii steroizi se leaga de un receptor citoplasmatic si patrund in nucleu unde se leaga de receptori nucleari specifici. Complexul agonist - receptor se fixeaza de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului si o rearanjare a cromatinei. Receptorii apartin grupei homodimerilor (heterodimeri pentru hormonii tiroidieni, vit. D). Legarea de ADN este urmata de activarea functiei transcriptionale, receptori nucleari actionand ca factori de transcriptie a unor gene specifice.

            Receptorii recunosc in mod specific semnalul chimic reprezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreste existentei pe suprafata receptoare a unuisediu de legare, complementar chimic, electric si/sau spatial cu molecula medicamentoasa sau ligandul endogen.

            Fixarea moleculei de medicament de sediul activ de pe receptor se realizeaza deobicei prin legaturi biochimice labile.

            Reglarea receptorilor

            Receptorii initiaza reglarea functiei biochimice si fiziologice celulare si in acelasi timp sunt sub influenta multor controale reglatorii si fiziologice.

            Stimularea continua a unor receptori celulari cu agonisti duce la o stare de "desensibilizare", cu diminuarea efectului in timp. Acesta desensibilizare este deobicei reversibila astfel incat dupa un timp de la scoaterea agonistului reintroducerea lui produce un raspuns de aceeasi intensitate ca cel initial. Mecanismul de producere este putin cunoscut. In cazul receptorilor beta-adrenergici agonistul care activeaza receptorul determina in final activarea unei kinaze specifice(adrenoceptor kinaza - ARK). Aceasta enzima fosforileaza resturile serinice sau treoninei la nivelul lantului capatului  C terminal. Prezenta fosfoserinei permite fixarea unei proteine

reglatoare numita -arestina de receptor cu impiedicarea  interactiunii acestuia cu proteina

GS diminuand raspunsul la agonist (de exemplu stimularea adenililciclazei). Defosforilarea reface sensibilitatea sistemului.

           In alte cazuri scaderea raspunsului la agonist se poate produce prin internalizarea receptorului, cresterea vitezei de metabolizare sau scaderea vitezei de sinteza a lui.

            In mod contrar, hipersensibilitatea receptorilor la agonisti apare ca urmare a reducerii cronice a nivelului de stimulare a lor. De exemplu, administrarea cronica a propranololului, care blocheaza receptorii beta-adrenergici, duce la cresterea secundara a sintezei de receptori. Lipsa cronica a agonistului creste reactivitatea tisulara la acesta, iar excesul de agonist diminua reactivitatea - fenomenul se numeste de "up" si "down" reglare.

            Proprietatile fundamentale ale substantei farmacodinamic active

            SFA poate avea 2 proprietati fundamentale:

                        -afinitatea - capacitatea de a se lega de receptor;

                        -activitate intrinseca sau eficacitate - capacitatea de a se lega de receptor cu stimularea acestuia si declansarea secventei de reactii ce vor genera efectul farmacodinamic.

            Unele SFA poseda atat afinitate, cat si activitate intrinseca si se numesc substante agoniste. Alte substante poseda numai afinitate si se numesc substante antagoniste sau blocante. Antagonistii impiedica in mod specific fixarea agonistilor de receptori, deci le impiedica efectul.

            Conform teoriei activitatii intrinseci fixarea de receptori nu are consecinte egale in cazul tuturor agonistilor. Activarea acelorasi receptori poate declansa, in functie de substanta, efecte de intensitate diferita. Un agonist deplin sau total produce un raspuns maximal cand se leaga de un numar suficient de receptori.Agonistii partiali provoaca efecte submaximale chiar daca se leaga de acelasi numar de receptori. Uneori agonistii partiali pot antagoniza actiunea altor agonisti si deci apar ca agonisti-antagonisti.Nalorfina antagonizeaza actiunea deprimanta respiratorie a morfinei in intoxicatia acuta sau declanseaza sindromul de abstinenta la morfinomani. In administrarea singulara are unele efecte proprii de tip agonist ca analgezie, sedare, efecte psihotomimetice.

            Fixarea medicamentului de receptor declaseaza o secventa de reactii fizico-chimice si biochimice cu repercursiuni functionale. Intra in functie mecanisme amplificatoare prin declansarea de reactii enzimatice in lant, prin transformari de energice sau prin alte mecanisme multiplificatoare.

            Sisteme mesager secunde

            Substantele endogene reglatoare sau medicamentele agoniste care actioneaza pe receptori specifici  sunt considerate "mesageri primi" in transmiterea informatiei spre celula. Agonistul prin interactiunea cu receptorul declanseaza efectul prin interventia unor sisteme intermediare, "mesageri secunzi" apartinand economiei metabolice celulare. Receptorul are 2 functii: de legare a ligandului si domeniul efector. Efectorul intracelular este fie un canal ionic transmembranar, fie o proteinkinaza.

            Pana in prezent s-au conturat clar trei sisteme de mesageri secunzi: AMPC IP3/DAG si Ca2+.

AMPC este sintetizat prin intermediul adenilil ciclazei din ATP ca raspuns la activarea multor

receptori. Stimularea enzimei este mediata prin proteina GS , iar inhibarea prin una sau mai multe

proteine G. Hidroliza AMPC este catalizata prin cateva fosfodiesteraze. AMPC activeaza o serie de proteinkinaze care fosforileaza diferite proteine, cu consecinte metabolice diferite la nivel celular:

            -mobilizarea energiei stocate in ficat prin activarea glicogenfosforilazei cu cresterea glicogenolizei si tendinta la hiperglicemie si in tesutul adipos prin activarea trigliceridlipazei cu cresterea concentratiei de acizi grasi liberi in sange (stimularea receptorilor beta-adrenergice prin catecolamine);

            -conservarea apei prin rinichi mediata prin vasopresina;

            -fosforilarea kinazei miozinei cu lant usor cu relaxarea musculaturii netede prin beta-adrenomimetice etc;

            calciu si fosfoinozitidele reprezinta alt sistem mesager secund.

            Concentratia citoplasmatica a Ca2+, un alt mesager secund este controlata prin reglarea

diferitelor canale specifice ale Ca2+ din membrana plasmatica sau prin eliberarea sa din locurile de stocaj. Canalele calciului pot fi deschise prin:

            -depolarizare electrica,

             -interactiune cu proteine GS,

            -fosforilarea unei proteinkinaze dependenta de AMPC,

             -ionii de calciu insisi.

            Canalele Ca2+ pot fi inchise de alte proteine G (Gi si G).

           Activarea fosfolipazei C dupa stimularea unor receptori determina hidroliza

inozitolfosfolipidelor membranare cu formarea inozitol-1,4,5- trifosfat (IP3) sidiacilglicerol (DAG).

Acestia transmit informatia catre 2 ramuri ale sistemului mesager. IP3 legat de membrana activeaza

o proteinkinaza fosfolipid- si calciu senzitiva, numita proteinkinaza C. Alt IP3 ,solubil in apa difuzeaza

prin citoplasma si declanseaza eliberarea de Ca2+ din depozitul celular. Cresterea Ca2+ intracelular determina activarea proteinkinazelor dependente de calmodulina. Aceste enzime catalizeaza

fosforilarea unor proteine, fenomen reponsabil de reactia celulara. DAG si Ca2+activeaza o proteinkinaza C membranara, cu fosforilarea consecutiva a altor proteine, responsabile de sustinerea raspunsului celular in timp. Functia proteinkinazei C active este controlata de circulatia

Ca2+

 prin membrana.

            Acest mecanism este implicat in interventia mesagerului calcic pentru reactiile celulare de lunga durata - secretia de insulina indusa de glucoza, secretia de aldosteron sub influenta angiotensinei, contractia data de acetilcolina prin receptorii muscarinici ai musculaturii traheale, vasoconstrictia adrenalinica prin receptorii alfa-adrenergici.

            Cand receptorii membranari nu mai sunt stimulati de agonist fenomenele metabolice declansate prin activarea fosfatazelor specifice, dependente de calciu-calmodulina sau calciu-fosfolipide, sunt oprite prin defosforilare.

            GMPC constituie un mesager secund  in putine celule. In celulele mucoasei intestinale si

musculatura neteda vasculara, unde mecanismul de semnalizare prin GMPC merge paralel, dar

foarte strans legat cu mecanismul de semnalizare  prin AMPC. Ligandul se leaga de receptorul

membranar si stimuleaza o guanilil ciclaza care determina formarea GMPC; acesta stimuleaza o

GMPC-dependent proteinkinaza. Actiunea se termina prin degradare enzimatica si prin defosforilarea substratului kinazei.  Mecanismul il intalnim in cazul relaxarii musculaturii netede vasculare. Factorul natriuretic atrial stimuleaza un receptor membranar cu activarea  unei guanilil

ciclaze si cresterea GMPC ce mediaza relaxarea musculaturii netede vasculare printr-un mecanism dependent de o kinaza care defosforileaza lanturile usoare ale miozinei. NO (FRDE) rezultat prin actiunea acetilcolinei asupra celulelor endoteliului vascular intra in celula musculara si activeaza o guanilil kinaza citoplasmatica.Unele medicamente vasodilatatoare actioneaza prin generarea sau mimarea actiunii NO.

            Interconexiunile mecanismelor semnalizatoare

            In unele celule caile de semnalizare reprezentate de calciu-fosfoinozitide si AMPC sunt opuse, iar in alte celule sunt complementare. Agentii vasopresori care contracta musculatura neteda

actioneaza prin mobilizarea Ca2+ mediata prin IP3 , iar agentii care relaxeaza musculatura adesea

actioneaza prin crestere cantitatii de AMPC. Din contra, la nivel hepatic AMPC si fosfoinozitidele  actioneaza in acelasi sens, de stimulare a eliberarii glucozei.

            Conform teoriei ocupationale in cazul agonistilor efectul este proportional cu nuumarul de receptori ocupati. Substanta medicamentoasa, agonista sau antagonista, interactioneaza cu receptorul conform legii actiunii maselor. Cantitatea receptorilor ocupati este proportionala cu cantitatea de medicament si cantitatea de receptori disponibili. Cresterea concentratiei de medicament va duce la cresterea complexului medicament-receptor, in anumite limite, deoarece numarul de receptori este limitat. Intervin, de asemenea, 2 constante ale reactiei, constanta

ritmului de asociere (k1) si cea a ritmului de disociere (k2). Raportul k1/k2 reprezinta constanta de

echilibru a reactiei sau constanta de afinitate (ka); relatia corespunzatoare este:

                                Cm.Cr.k1

                    Cmr     Cm.Cr.ka

                           K2

            Deoarece concentratia complexului medicament - receptor corespunde efectului:

                     E  Cm.Cr.ka

            Efectul este deci proportional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili si afinitatea pentru receptori.

            Actiunea medicamentelor la nivel celular

            Actiunea medicamentelor la nivelul membranei celulare

            -actiune pe receptori specifici ca substante agoniste sau antagoniste (adrenalina -agonist, propranololul - antagonist pe receptorii beta-adrenergici, pilocarpina - agonist, atropina - antagonist pe receptorii muscarinici;

            -interferenta cu pasajul selectiv al ionilor prin membrana (blocante ale canalelor lente ale calciului, anestezice locale care blocheaza canalele sodiului);

            -inhibitia unor enzime legate de membrana sau a unor pompe membranare(glicozizi

blocheaza ATP-aza Na+/K

+ membranara, omeprazolul blocheaza ATP-aza K

+/H

+ membranara,

antidepresivele triciclice blocheaza pompa prin care aminele biogene sunt transportate din exterior in interiorul celulei nervoase;

            -interferente fizico-chimice (anestezicele generale par a actiona cu componentele membranare modificand fluiditatea acesteia);

            Actiunea medicamentelor asupra unor procese metabolice

            -inhibitia unor enzime (neostigmina inhiba acetilcolinesteraza, alopurinolul inhiba xantinoxidaza, unele antidepresive inhiba MAO, acidul acetilsalicilic blocheaza ciclooxigenaza, etc);

            -inhibitia unor enzime la nivelul unor bacterii (rifampicina inhiba ARN-polimeraza blocand sinteza ARN-ului microbian, chinolonele blocheaza AND-giraza microbiana, sulfamidele inhiba dihidropteroatsintetaza impiedicand trecerea acidului paraaminobenzoic in acid dihidropteroic);

            Interventii in caile metabolice ale unor substante endogene (L-Dopa trece in dopamina prin dopadecarboxilaza la nivelul formatiunii nigrostriatal, alfametildopa intra in lantul de sinteza al catecolaminelor, cu formarea unui fals mediator - alfa-metil-noradrenalina);

            Activarea unor enzime (heparina activeaza antitrombina III, actionand ca anticoagulant, streptokinaza activeaza plasminogenul).

            Actiunea medicamentelor asupra organitelor celulare:

            -nucleul este tinta de actiune a substantelor citotoxice anticanceroase, hormonilor steroizi, analogilor metabolici ai acidului folic, purinelor si pirimidinelor ce inhiba sinteza acizilor nucleici, cu proprietati anticanceroase, antimicrobiene, antimicotice sau antivirotice;

            -ribozomii bacterieni sunt influentati de diferite antibiotice (tetracicline, cloramfenicol, macrolide) cu inhibarea sintezei proteice si efect bacteriostatic;

            -mitocondriile sunt locul de actiune al cianurilor care blocheaza citocromoxidaza, cu alterarea respiratiei celulare;

            -lizozomii sunt stabilizati de catre glucocorticoizi impiedicand eliberarea enzimelor litice,

            -formatiunile veziculare si granulare din anumite celule  ce contin neurotransmitatori (acetilcolina, catecolamine), substante autacoide (histamina) sunt influentate de diferite medicamente sau toxice.

            Prin actiunile medicamentelor la nivel celular, realizate prin interactiunile medicament -  structura vie la nivel molecular, ele isi pot datora efectul asupra organelor si sistemelor organismului prin modificarea controlului nervos, umoral sau hormonal sau printr-o actiune directa asupra celulelor componente (musculare, glandulare etc).

            FACTORII CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA se clasifica in:

            -factori dependenti de SFA sau medicament;

            -factori dependenti de oganism;

            -factori dependenti de medicament si de organism.

            A.FACTORI DEPENDENTI DE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA

                     -structura chimica,

                    -cantitatea administrata (doza).

            Corelatia structura chimica - actiune farmacodinamica

            Intre structura receptorului si a SFA exista o relatie de complementaritate. Pentru moleculele mari exista o structura suport, care confera afinitate pentru structura vie si radicali reponsabili de activitatea intrinseca a substantei si proprietatile farmacocinetice.

            Pentru moleculele mici exista in general un paralelism intre scaderea activitatii intrinseci produsa prin modificarea structurii si scaderea afinitatii. Orice modificare structurala influenteza toate caracteristicile moleculei (exemplu: NaCl si KCl).

            Exemple de corelatie structura chimica - actiune farmacodinamica in grupa medicamentelor cu molecula mare:

            -structura sterolica constituie nucleul de baza pentru cardiotonice, hormoni steroizi (glucorticosteroizi, hormoni sexuali), vitamine A si D, unele curarizante de tip steroizi compusi cuaternari de azot (pancuroniu, piperocuroniu);

            -nucleul fenotiazinic este structura suport pentru unele neuroleptice (clorpromazina),

antiemetice (proclorpromazina), antihistaminice H1 (prometazina);

            -nucleu imidazolinic intalnit la nafazolina (vasocostrictor local), clonidina (antihipertensiv);

            -structura sulfonamidica se intalneste la sulfamidele antibacteriene, sulfamidele antidiabetice (tolbutamid), diuretice tiazidice (hidroclorotiazida).

            In domeniul colinergic sunt numeroase exemple care arata corelatia intre structura chimica si actiunea farmacodinamica.

            Exemplu             O

                                      ║                                     CH3

                           CH3 - C - O - CH2 - CH2 - N - CH3   acetilcolina

                                                                              CH3

Inlocuirea gruparilor metil (-CH3) cu grupari etil (-CH2 - CH3) scade treptat activitatea intrinseca pana la disparitie, iar derivatul care are toti cei trei metili inlocuiti devine o substanta antagonista, care poseda numai afinitate pentru receptori.

            Structurile biscuaternare de azot poseda proprietati farmacodinamice diferite functie de lungimea lantului metilenic

                      CH3                                              CH3  n  5-6 C efect ganglioblocant

                      CH3 - N+ - (CH2)n - N+ - CH3  n  8-12 C efect curarizant

                        CH3                                    CH3  n - 12 C actiune anticolinesterazica

            Izomeria optica poate determina proprietati farmacodinamice diferite.

            Exemple:

            -L-noradrenalina  si L-adrenalina sunt mai active decat izomerii dextrogiri,

            -forma levogira de warfarina , anticoagulant oral, este de 4 ori mai activa decat forma dextrogira,

            -atropina, are izomerul levogir activ si izomerul dextrogir inactiv; in practica se foloseste amestecul racemic,

            -D-tubocurarina , D-amfetamina sunt mai active decat izomerii levogiri.

            Doza

            Doza este cantitatea de medicament care produce un efect farmacodinamic.

            Dozele se exprima in unitati ponderale de substanta.

            Doza eficienta minima - cantitatea minima de SFA care produce un efect farmacodinamic.

            Doza eficienta maxima - cantitatea maxima de SFA care produce efect farmacoterapeutic, fara a produce efecte adverse toxice prin supradozare.

            Doza eficienta 50  DE50 - cantitatea de medicament care produce efect terapeutic la 50% din numarul subiectilor din lotul de studiu.

            In cazul dozelor letale la animal se stabilesc DL50, doza letala minima (DL1)si doza letala

maxima (DL99), respectiv care omoara 50%, 1% si 99% din animalele luate in studiu.

            Stabilirea relatiilor cantitative doza - efect furnizeaza informatii asupra securitatii unui medicament.

            Raportul  DL50/DE50  I.T. (indice terapeutic). Cu cat acest raport este mai mare de 10  cu atat toxicitatea substantei este mai mica, iar marginea de siguranta este mai mare. Sunt importanti

pentru definirea securitatii si factorul de securitate cert exprimat prin raportul DL1/DL99 si limita de securitate standard, exprimata prin relatia:

                             DL1-DE99

                               100

                                  DE99

            In terapeutica se utilizeaza ca tipuri de doze - doza pentru o data, doza pentru 24 ore, doza

maxima pentru o data si 24 ore, doza/kg, doza pe unitatea de suprafata corporala (m2), doza pe

cura de tratament, doza de atac si doza de intretinere.

            Corelatia doza - efect

            In functie de tipul de SFA, de reactivitatea organismului se stabilesc anumite relatii intre cantitatea de substanta activa si efectul farmacodinamic inregistrat.

            Corelatia de tip linear

            Este reprezentata grafic printr-o dreapta si corespunde algebric unei functii lineare de tip yax+b

            Acest tip de interactiune se intalneste in cadrul substantelor care actioneaza asupra celulei intregi ca substantele narcotice.

            Corelatia de tip hiperbola

           

Corespunde unei functii exponentiale yax. Apare in cazul interactiunii medicamentului cu

receptorii specifici, care sunt in numar limitat. Pe graficul de corelatie se constata o doza sau o concentratie prag care declanseaza efectul farmacodinamic si o doza sau concentratie maxima care produce efectul maximal. Substanta se cupleaza cu toti receptorii disponibili.Peste doza maxima efectul nu mai creste in amplitudine. Aceasta arata capacitatea functionala maxima a organului respectiv.

            Corelatia de tip sigmoida sau curba Trevan

            Se obtine in cazul inscrierii grafice a curbei log dozei - efect. Ea permite detalierea datelor corespunzatoare dozelor  mici si cuprinderea unui domeniu de doze mai larg. Pe grafic se constata

ca la cresteri initiale ale dozei sau concentratiei de medicament se produc cresteri foarte mici ale efectului, pentru ca la o anumita doza sa se produca o crestere neta a efectului desi variatiile dozelor sunt comparabil reduse. Centrul de simetrie al acestei curbe, din portiunea ei mijlocie,

proectat pe abscisa defineste DE50 care produce efect 50% din efectul maximal.

            Cand doua medicamente actioneaza pe aceeasi receptori, producand acelasi efect, forma curbelor este identica, cand mecanismul de actiune este diferit, forma curbelor este diferite.

            Intensitatea efectului exprimata prin efectul maximal (inaltimea curbei doza-efect proectata pe ordonata) poate fi egala sau diferita de la un medicament la altul.

            Potenta unui medicament este capacitatea lui de a avea activitate biologica. Se exprima prin doze eficace (DE). Cu cat dozele eficace sunt mai mici cu atat potenta este mai mare. Potenta este data de proectia curbei pe abscisa. Cand moleculele de medicament ocupa 50% din receptori, deci la 50% din efectul maximal concentratia medicamentului corespunde reciprocei constantei de

afinitate - 1/ka, parametru folosit pentru definirea cifrica a potentei medicamentului.

Cand doua sau mai multe substante actioneaza pe aceeasi receptori forma curbelor este asemanatoare si curbele sunt paralele, potentele lor sunt diferite. Aceasta se poate explica in cadrul teoriei ocupationale prin afinitati diferite pentru receptori. Cunoasterea potentei este utila pentru stabilirea dozelor terapeutice. Glucocorticoizii, de exemplu au potente diferite, dar aceeasi intensitate a efectului antiinflamator, deci dozele terapeutice vor fi diferite pentru medicamente din acesta clasa.

            Eficacitatea maxima diferita a substantelor medicamentoase ce actioneaza pe aceeasi receptori se explica prin activitati intrinseci diferite, conform teoriei activitatii intrinseci. Conform acestei teorii medicamentele se clasifica in agonisti totali (deplini) si partiali si antagonisti totali si partiali. Agonistii totali au activitate intrinseca maxima si provoaca efect maximal. Agonistii partiali au activitate intrinseca submaximala si efecte submaximale. Antagonistii totali au activitate intrinseca zero.

            B.FACTORI DEPENDENTI DE ORGANISM CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA

            Sunt factori biologici care conditioneaza un anumit  tip de reactivitate.

            Specia

            In functie de specie pot sa apara efecte calitativ si cantitativ diferite.

            Substantele care sunt hidrosolubile si deci nu se metabolizeaza  produc efecte egale la diferite specii de animal - exemplu D-tubocurarina.

            Diferentele mari sunt corelate cu liposolubilitatea substantei respective, proprietate ce implica un metabolism intens al acesteia in vederea eliminarii. De exemplu rozatoarele suporta fata de om doze mult mai mari de atropina datorita prezentei la aceste specii a unei atropinesteraze care inactiveaza rapid atropina ajunsa in sange. Pisica nu poate converti fenolii in glucuronizi, iar cainele nu poate acetila aminele primare.

            Sexul

            Sexul nu influentat in mod deosebit efectele medicamentelor in afara diferentelor legate de greutatea corporala, masa musculara. Exceptie face perioada sarcinii cand particularitatile hormonale si prezenta fatului pot determina modificari farmacocinetice si farmacodinamice. Medicamentele care actioneaza in sfera sexuala se comporta diferit.

            Varsta

            Varsta exercita influente de ordin cantitativ sau calitativ, mai ales in cazul varstelor extreme.

            Sistemele enzimatice si mecanismele active de excretie imature, bariera hematoencefalica slab dezvoltata fac nou nascutul vulnerabil la efectele toxice ale medicamentului.

            La nou nascut, mai ales prematur si la sugar absorbtia prin piele si mucoase este crescuta si pot apare efecte toxice (unguente cu glucocorticoizi, toxicitatea acidului boric din lotiuni, creme, tradusa prin voma, diaree, convulsii si eventual moartea).

            Legarea de proteinele plasmatice este redusa la nou nascut datorita unei concentratii mai scazute a albuminelor plasmatice si a capacitatii de legare mai reduse. Sulfonamidele, acidul acetilsalicillic, vitamina K pot dislocui bilirubina de pe proteinele plasmatice cu risc de icter nuclear.

            La nou nascut, mai ales prematur, unele enzime metabolizante sunt incomplet maturate si metabolizarea medicamentelor devine deficitara, cu aparitia efectelor toxice. Metabolismul oxidativ hepatic si glucuronoconjugarea sunt deficitare. Cloramfenicolul poate produce sindromul cenusiu (Gray syndrom) datorita acumularii sale prin glucuronoconjugarea deficitara (voma, refuzul alimentatiei, respiratie rapida si insuficienta, cianoza, scaune apoase verzi, paloare cadaverica cenusie, musculatura flasca, hipotermie si exitus). Epurarea fenobarbitalului, diazepamului este diminuata datorita unei hidroxilari insuficiente.

            Filtrarea glomerulara si functia tubulara imature la n.n. se normalizeaza spre 6 luni. Aminoglicozidele care se elimina renal nemetabolizate trebuie riguros dozate la n.n.

            Sunt remarcate si modificari farmacodinamice la n.n., sugar sau copil. Nou nascutii sunt mai sensibili la curarizantele antidepolarizante (tubocurarina) si mai putin la curarizantele cu depolarizare prelungita (succinilcolina). Copii mici au o sensibilitate crescuta la morfina, cu deprimare marcata a respiratiei. La copil uneori apar efecte paradoxale  la medicamente cu actiune pe SNC (fenomene de excitatie la fenobarbital).

            La batrani viteza de metabolizare scade cu varsta. Toxicitatea unui mare numar de medicamente creste. Functia de detoxifiere a ficatului si clearance-ul hepatic sunt diminuate, se reduce activitatea sistemului oxidativ la nivelul microzomilor hepatici. Scade clearance-ul hepatic al hipnoticelor barbiturice, benzodiazepinelor, antidepresivelor, neurolepticelor, teofilinei, paracetamolului etc. Din cauza scaderii functiei renale la batrani se scad dozele la aminoglicozide, digoxin, procainamida etc. Distributia apei si grasimii se modifica si medicamentele liposolubile tind sa se acumuleze mai mult decat la tineri datorita cresterii cantitatii de grasime. Farmacodinamic s-a

constata ca batranii sunt mai sensibili la digoxin datorita cresterii sensibilitatii ATP-azei Na+-K+ din membrana celulelor cardiace. Creste riscul hipotensiunii ortostatice la antihipertensive, scade reactivitatea la stimulantele si blocantele beta-adrenergice.

            Factori nutritionali

            Privarea de hrana scade net oxidarea si glucuronoconjugarea medicamentelor.

            Starea fiziologica

            Ciclul menstrual, sarcina, oboseala pot influenta reactivitatea individuala la medicamente.

            In sarcina apa totala creste si deci este crescut volumul de distributie al medicamentelor hidrosolubile. Cantitatea de lipide totale este de asemenea crescuta si constituie un rezervor pentru medicamente liposolubile. Metabolismul hepatic creste si consecutiv creste clearance-ul unor medicamente ca teofilina. Glucuronoconjugarea medicamentelor scade datorita cantitatii mari de hormoni sexuali metabolizati prin aceasta reactie. Fluxul plasmatic renal se dubleaza si se elimina mai rapid medicamentele prin rinichi (doza de amoxicilina se dubleaza din aceasta cauza in infectiile

sistemice). Particularitatile hormonale in sarcina, ca si prezenta fatului pot determina modificari farmacodinamice si farmacocinetice importante.

            Starea fiziologca a unui organ poate modifica intensitatea raspunsului farmacodinamic. Cu cat un organ sau sistem functioneaza mai intens cu atat efectul medicamentului care il stimuleaza este mai slab, iar efectul  medicamentului care il deprima este mai puternic. De exemplu, relaxantele musculaturii netede sunt mai evident eficace in starile spastice. Efectele medicamentelor sunt mai evidente cand se exercita in acelasi sens cu tendintele fiziologice (hipnoticele sunt mai active seara, antitermicele sunt mai active cand febra incepe sa scada spontan).

            Greutatea si dimensiunea corporala

            Sunt factori care influenteaza concentratia medicamentului la locul de actiune. Dozele terapeutice medii la un adult sunt calculate pentru o greutate medie de 70 kg (18 - 65 ani). Corectia dozei  functie de greutate se poate face dupa relatia:

             Doza individuala(doza medie/70)xgreutatea corporala (kg)

            La indivizi foarte slabi si foarte obezi apar deosebiri, uneori foarte mari, ale volumului lichidian. La indivizii slabi volumul lichidian reprezinta circa 70% din greutate, iar la obezi circa 50%, ceeace impune corectarea dozei deoarece concentratiile de medicament realizate sunt mici la primii si mari la ultimii. Deci la persoane slabe se administreaza doze mai mari, iar la obezi doze mai mici. Exceptie fac substantele care se acumuleaza in proportie mare in tesutul adipos pentru care la obezi sunt necesare doze mai mari (anestezice generale).

            Starea patologica conditioneaza uneori efectul farmacodinamic.

            Astfel, stimularea fortei de contractie a miocardului prin tonicardiace are consecinte favorabile hemodinamice numai in insuficienta cardiaca, diureticele sunt eficiente in edeme, antiaritmicile in aritmii.

            In plus, starile patologice pot modifica efectele medicamentelor, fie interferand dispozitia lor in organism, fie modificand reactivitatea tesuturilor tinta. Diferite boli pot modifica farmacocinetica unor medicamente.

            Modificarea absorbtiei

                        -rezectia gastrica reduce absorbtia fierului, acidului folic,

                        -rezectia de ileon scade absorbtia vitaminei B12,

                        -socul, cu vasoconstrictie periferica scade absorbtia de la injectarea s.c. sau i.m.,

                        -reducerea fluxului hepatic prelungeste prezenta in plasma a medicamentelor care sunt rapid epurate prin ficat (lidocaina);

            Modificarea distributiei - hipoalbuminemia de orice cauza (n.n., malnutritie, septicemie) duce la cresterea fractiunii libere de medicament, cu cresterea riscului reactiilor toxice (fenitoina);

            Modificarea metabolizarii - inflamatiile acute ale ficatului (hepatite virale, alcoolice), cirozele afecteaza atat functia hepatocitelor, cat si fluxul sanguin prin ficat. Medicamentele care se metabolizeaza in proportie mare la prima trecere prin ficat (propranolol) ajung in proportie mare in circulatia sistemica la cei cu afectare hepatica. T1/2 plasmatic este prelungit si clearance-ul scade in insuficienta hepatica cronica pentru medicamente ca diazepam, tolbutamid, rifampicina. Metabolismul medicamentelor este crescut in hipertiroidism si redus in hipotiroidism.

            Insuficienta renala are profunde efecte asupra farmacocineticii medicamentelor care se elimina nemodificate prin rinichi si prelungeste durata actiunii acestora.

            Sunt boli care pot modifica actiunea farmacodinamica a medicamentelor. Astfel beta-adrenoblocantele pot precipita o criza de astm la astmatici. La bolnavi cu insuficienta respiratorie cronica opioidele pot precipita insuficienta respiratorie acuta prin deprimarea centrului respirator. Bolnavii cu miastenia gravis sunt intoleranti la blocanti neuromusculari si antibiotice aminoglicozide.

            C.FACTORUL CE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA SI ESTE DEPENDENT DE MEDICAMENT SI ORGANISM ESTE CALEA DE ADMINISTRARE

            Intensitatea efectului farmacodinamic pentru acelasi medicament , in aceeasi doza creste in ordinea orals.c.i.m.i.v.

            In aceeasi ordine scade timpul de latenta, adica timpul scurs de la administrarea medicamentului pana la aparitia efectului.

            Alegerea caii de administrare tine cont de liposolubilitatea substantei. Astfel, digitoxina, tonicardiac cu liposolubilitate mare, se administreaza oral, pe cand, strofantina, substanta hidrosolubila, nu se poate administra decat i.v.

           Dintre factorii care favorizeaza absorbtia amintim prezentarea medicamentului in solutie apoasa, concentratia mare de medicament, circulatia bogata la locul absorbtiei, suprafata mare de absorbtie.. Furosemidul administrat oral la bolnavi cu edeme in insuficienta cardiaca congestiva ramane fara raspuns probabil din cauza absorbtiei precare; are efect numai i.v.

            Unele medicamente sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G) sau de enzime digestive (insulina) si nu se administreaza oral.

            Calea de administrare poate influenta nu numai cantitativ efectul ci si calitativ.

            Astfel, sulfatul de magneziu administrat pe cale digestiva este purgativ , iar administrat i.v. are efecte sedative, antiaritmice, antispastice, vasodilatatoare.

            Lidocaina administrata prin infiltratie produce anestezie locala, iar i.v. are efect antiaritmic.

            ASPECTE PARTICULARE ALE MODIFICARILOR DE SENSIBILITATE FARMACODINAMICA

            INTOLERANTA

            Se caracterizeaza prin raspuns anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament. Apare la un numar restrans de indivizi.

            Se clasifica in intoleranta:

                        -congenitala,

                        -dobandita.

            Intoleranta congenitala (inascuta) sau idiosincrazie

            Se datoreste unor particularitati genetice, cu aparitia unor anomalii enzimatice determinate genetic (absenta unei enzime, prezenta unor forme enzimatice diferite de forma uzuala - izoenzime).

            Exista doua tipuri mari de manifestari idiosincrazice:

                        -manifestari farmacodinamice,

                        -manifestari farmacocinetice.

            Idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice

            Se produc tulburari clinice si biologice datorita unei reactivitati tisulare neobisnuite la anumite medicamente.

            -Deficitul eritrocitar in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza

            Se intalneste la 3% din populatia globului, afecteaza rasa neagra, populatia mediteraniana si din Asia de sud-est. Deficitul genetic este localizat pe cromozomul X de unde si frecventa mai mare la barbati.

            In acest deficit este scazut glutationul redus in eritrocite si este diminuata rezistenta hematiilor fata de substantele oxidante, care vor produce hemoliza la doze terapeutice. Medicamentele incriminate sunt: antimalarice (chinina, clorochina, mepacrina), sulfonamide antimicrobiene (sulfacetamida, sulfametoxazol etc),sulfoniluree hipoglicemianta (tolbutamid), nitroderivati (nitrofurantoin).

            -Deficitul eritrocitar in NADPH-methemoglobinreductaza

            Deficitul afecteaza reducerea methemoglobinei in hemoglobina.

            Medicamentele puternic oxidante produc methemoglobinemie severa la doze terapeutice cu dispnee si cianoza:

                        -analgetoantipiretice derivati de p-aminofenol (fenacetina, paracetamol),

                        -nitriti si nitrati antianginosi,

                        -sulfonamide,

                        -nitroderivati, cloramfenicol

                        -antimalarice.

            -Inductie de ALA-sintetaza

            Excesul de ALA-sintetaza hepatica poate fi determinat de o deficienta a genei responsabile de sinteza hemului, ce are functie represoare in sinteza de ALA-sintetaza.

            Aceasta tulburare genetica este responsabila de porfiriile hepatice. Clinic apar crize de porfirie manifestate prin tulburari digestive (colici, voma, constipatie severa), nevrite periferice, tulburari psihice severe, fotodermatoze cutanate.

            Substantele care induc crize de porfirie sunt: alcool etilic, hipnotice barbiturice, analgezice antipiretice (aminofenazona), antimicotice(griseofulvina), anticonvul-sivante (fenitoina) etc.

            -Idiosincrazii cu manifestari farmacocinetice

            -Deficit de pseudocolinesteraza

            Psedocolinesteraza (butirilcolinesteraza) se sintetizeaza in ficat si se gaseste in plasma. Ea metabolizeaza printre alte medicamente si succinilcolina. Datorita unei pseudocolinesteraze atipice cu afinitate redusa pentru succinilcolina capacitatea de metabolizare a enzimei este redusa si apar efecte toxice cu apnee prelungita, pana la 2 - 3 ore. Bolnavul este pus pe ventilatie mecanica.

            -Anomalii de acetilare

            N-acetiltransferaza hepatica prezinta un polimorfism ce determina viteze diferite de acetilare. Indivizii se diferentiaza in acetilatori lenti si rapizi. Acetilatorii lenti sunt homozigoti pentru o gena autosomal recesiva. Acetilatorii rapizi sunt fie homozigoti pentru o gena autosomal dominanta , fie heterozigoti.

            Exemple de medicamente polimorfic acetilate:

                        -izoniazida (tuberculostatic)

                        -hidralazina (antihipertensiv),

                        -procainamida (antiaritmic),

                        -fenelzina (antidepresiv),

-dapsona (chimioterapic ).

            Curba de distributie a vitezei de acetilare polimodala poate fi bimodala ca in cazul izoniazidei sau trimodala ca in cazul dapsonei.

            La acetilatorii lenti apar reactii toxice la izoniazida de tip neuropatii periferice, sindrom lupoid. La acetilatorii rapizi se formeaza mai rapid si crescut acetilhidrazina metabolit toxic pentru ficat.

            -Anomalii de oxidare

            S-a constatat prezenta polimorfismului pentru unele sisteme oxidazice dependente de citocromul P450. Toxicitatea fenitoinei, fenacetinei, blocantelor beta-adrenergice este mai mare la unele persoane care au capacitate redusa de metabolizare a acestor medicamente prin deficitul de oxidare.

            Alte exemple de idiosincrazie

            Hipertermie maligna

            Sindrom grav produs rareori de unele anestezice generale (halotan) si de curarizante (succinilcolina) se caracterizeaza prin febra inalta 40 - 41°C, rigiditate musculara, tahicardie, tahipnee, greata, cianoza. Sindromul se datoreaza probabil unui defect al canalelor

Ca2+

 la nivelul membranei RS al celulelor musculare striate. Tratamentul se poate face prin dantrolen, cu scaderea eliberarii calciului din RS.

            Hipertensiune intraoculara la cortizonice aplicate local. Se transmite autosomal recesiv. Mecanismul este necunoscut.

            Intoleranta dobandita

            Apare dupa administrari repetate si se identifica in mod obisnuit cu sensibilitatea alergica.

            S-a descris o predispozitie la alergie, care este probabil predominant de natura genetica. Alergia presupune o perioada de timp necesara instalarii starii de hipersensibilitate care deobicei

este de 5 - 14 zile de la prima administrare. Riscul sensibilizarii este mai mic la administrarea orala a medicamentului si mai mare in cazul administrarii locale pe tegumente sau mucoase. Alergia este specifica pentru o anumita substanta chimica, dar poate fi si incrucisata.

            Mecanismul imunologic implica un contact prealabil al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul, cu formarea de anticorpi (imunoglobuline) si/sau limfocite sensibilizate. Un contact ulterior al antigenului cu organismul sensibilizat declanseaza reactia alergica.

            Antigenii pot fi completi (macromoleculele proteice sau polizaharidice - vaccinuri, insulina, dextran etc) sau incompleti (haptene). Moleculele mici de medicament sau metaboliti pot actiona ca haptene si se combina cu moleculele organismului pentru a produce antigene. Complexul antigenic format activeaza sistemul imun (macrofage, limfocite B, limfocite T). Iau nastere imunoglobuline care functioneaza ca anticorpi si limfocite sensibilizate.

            Odata constituita starea de alergie reactia alergica este declansata de cantitati foarte mici de medicament alergenic. Antigenul (haptena + molecule ale organismului) se fixeaza de anticorpi sau de receptorii de pe suprafata limfocitelor. Aceasta permite reactia cu complementul si eliberarea de peptide citoactive, modificarea permeabilitatii membranare cu eliberarea de substante tisulare active sau transformarea limfocitelor.

            Reactiile alergice pot fi de patru tipuri:

                        -tip I, anafilaxie sau hipersensibilitate imediata

            In aceasta reactie medicamentul sau metabolitul reactioneaza cu IgE fixate pe celulele mastocite si bazofile. Consecutiv sunt eliberati mediatori umorali - histamina, kinine, leucotriene (LT), prostaglandine (PG), care actioneaza la nivelul unor organe sau sisteme, declansand raspunsul alergic.

            Manifestari clinice: urticarie, rinita seroasa, astm bronsic, edem angioneurotic, soc anafilactic care poate fi letal. Medicamente care pot sa produca soc anafilactic: peniciline, streptomicina, anestezice locale, compusi radioopaci cu iod.

                        -tip II, reactii citotoxice

            In aceste reactii anticorpii circulanti (IgG, IgM, IgA) interactioneaza cu o haptena (medicamentul) cuplata cu un constituent membranar celular (proteina) formand un complex haptena-proteina (antigen) - anticorp. Este activat complementul, cu liza celulei.

            Exemple:

            -trombocitopenie prin chinidina, chinina, sulfamide;

            -neutropenie prin fenilbutazona, tolbutamid, anticonvulsivante, metronidazol;

            -anemie hemolitica prin peniciline, cefalosporine, rifampicina, chinidina, metildopa, sulfamide.

                        -tip III, reactii prin complexe imune

            Se datoresc formarii de complexe intre antigeni si anticorpii circulanti, deobicei IgG. Aceste complexe imune solubile se fixeaza pe vasele mici si membranele bazale, activand complementul si determinand fenomene inflamatorii.

            Manifestari clinice: boala serului (febra, adenopatie, artralgii, urticarie), edem Quincke, urticarie, vascularite, nefrita interstitiala, pneumonie cu cu precipitine.  O forma particulara de manifestare a vascularitei prin complexe imune este reprezentata de reactii cutanate grave, dar rare

ca eritem polimorf, sindrom Stevens - Johnson, sindrom Lyell, la peniciline, fenilbutazona, barbiturice etc.

            Medicamente incriminate in alergiile de tip III: peniciline, sulfamide, streptomicina, antitiroidiene, nitrofurantoina.

            Rareori se dezvolta sindroame asemanatoare unor boli de colagen, mai ales sindrom lupoid - semnalate in timpul tratamentului indelungat cu doze mari de hidralazina, procainamida, izoniazida.

                        -tip IV, alergia mediata celular

            Sunt reactii intarziate si se datoresc interventei limfocitelor T sensibilzate, care genereaza limfokine, determinand infiltrate monocelulare perivasculare.

            Manifestarile clinice sunt deobicei cutanate: dermatita de contact produsa de unele antibiotice - neomicina, gentamicina, creme cu antihistaminice, anestezice locale, antifungice etc. sau fotoalergia cutanata medicamentoasa

            Reactiile alergice medicamentoase se trateaza cu antihistaminice H1, adrenalina sau glucocorticoizi. In socul anafilactic se injecteaza imediat adrenalina i.v. de preferinta 0,1 - 0,5 mg in diluata in  10 ml ser fiziologic foarte lent; daca colapsul persista - hemisuccinat de hidrocortizon 250 - 500 mg in caz de edem glotic se face traheostomie.

           

            REACTII DE TIP TOXIC LA MEDICAMENTE

           Reactiile adverse

- legate de doza - supradozare absoluta

                            - supradozare relativa

                                           - nelegate de doza - reactii imunologice

                                                                          - reactii pseudoalergice

                                                                          - variatii farmacogenetice

                                            -legate de durata tratamentului si de doza

- modificari adaptative

                                                                          - fenomenul rebound

                                             -reactii intarziate

- carcinogenetice

- efecte asupra reproducerii si sarcinii

- medicamente eliminate prin lapte cu efecte asupra sugarului

             Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente pe de -o parte de doza. Ele pot apare si la doze obisnuite in functie de medicament sau de bolnav. Dintre factorii care tin  de bolnav amintim in

primul rand reactivitatea individuala. La un mic numar de indivizi, foarte sensibili, situati in extrema stanga a curbei normale de distributie a variabilitatii in populatie, curba Gaus, dozele obisnuite pot produce reactii toxice. Aceste se pot datora unor particularitati de metabolism sau a unei sensibilitati excesive a tesutului tinta.

           

            Stari patologice produse de medicamente

            -Aparat cardiovacular

                        -insuficienta cardiaca declansata sau agravata prin medicamente cu efect inotrop negativ (antiaritmice - chinidina, procainamida, beta-adrenoblocante - propranolol, calciu blocante - verapamil),

                        -aritmii cardiace (digitalice, paradoxal antiaritmicile in anumite conditii, antidepresive triciclice, preparate de litiu, levodopa etc.),

                        -lezarea miocardului (daunorubicina, doxorubicina),

                        -ischemie miocardica (ergotamina, ganglioplegice, guanetidina),

                        -tahicardie (amine simpatomimetice, hidralazinele),

                        -bradicardie, bloc AV (blocante beta-adrenergice, calciu blocante de tip verapamil, diltiazem),

                        -hipotensiune ortostatica (ganglioblocante, guanetidina),

                        -hipertesiune arteriala (amine simpatomimetice, antidepresive triciclice si IMAO, hormonii corticosteroizi, estrogeni, contraceptive orale, androgeni etc.)

                        -vasoconstrictie periferica (beta-adrenoblocante, ergotamina).

            -Sange

            Medicamentele pot produce relativ frecvent efecte adverse la nivelul sangelui prin mecanisme toxice, alergice, idiosincrazice.

                        -aplazie medulara (cloramfenicol -efect advers nelegat de doza, precoce sau tardiv,cu mortalitate ridicata, acid acetilsalicilic, fenacetina, aminofenazona etc.)

                        -agranulocitoza (cloramfenicol, agenti alchilanti, antimetaboliti citotoxici, aminofenazona, metamizol, clorpromazina, tioamide antitiroidiene etc.)

                        -anemie aplastica (cloramfenicol, fenitoina, agenti alchilanti citotoxici, aminofenazona etc.),

                        -anemie megaloblastica (metotrexat, co-trimoxazol prin trimetoprimul pe care-l contine, barbiturice, fenitoina etc.)

                        -anemii hemolitice (prin mecanisme imune - peniciline, rifampicina, sulfamide, prin mecanisme autoimune - metildopa, levodopa, prin deficit de G-6-fosfat dehidrogenaza - antimalarice, sulfamide etc),

                        -trombocitopenie (diuretice tiazidice, estrogeni, glucocorticoizi etc),

                        -disfunctie plachetara cu risc de sangerare (acid acetilsalicilic, fenilbutazona, carbenicilina etc),

                        -hipoprotrombinemie cu risc de hemoragii (supradozarea anticoagulantelor orale, unele cefalosporine din generatia 3-a).

            Rinichi

                        -nefropatie tubulara, nefropatie tubulo-interstitiala acuta (antibiotice aminoglicozide,

                        -nefropatie interstitiala acuta (meticilina, cefalotina,sulfamide, rifampicina),

                        -nefropatie glomerulara cronica (saruri de aur, saruri de mercur,litiu etc),

                        -nefrita interstitiala cronica si necroza papilara (fenacetina, fenazona, acid acetilsalicilic),

                        -insuficienta renala acuta prin mioglobinurie (in cadrul sindromului de hipertermie maligna la succinilcolina, unele anestezice generale inhalatorii - halotan),

                        -tubulopatii cronice (amfotericina B, tetracicline perimate, litiu etc)

                        -cristalurie (unele sulfamide, primidona etc)

                        -nefrocalcinoza (compusi de calciu, acetazolamida),

                        -nefropatie uratica (citotoxice, tiazide, probenecid),

                        -retentie hidrosalina cu edeme (glucocorticoizi, carbenoxolona, steroizi androgeni, estrogeni, fenilbutazona),

                        -hipokaliemie (corticosteroizi, diuretice tiazide, furosemid, carbenoxolona),

                        -hiperkalemie (spironolactona, triamteren, amilorid, captopril).

            Aparat digestiv

                        -greata, voma (citotoxice anticancerose, opioide, aminofilina, eritromicina, digitalice - supradozare, levodopa etc.)

                        -ulcer gastro-duodenal (glucocorticoizi, aspirina si alte antiinflamatoare nesteroidiene ),

                        -diaree (purgative iritante, antibiotice -tetracicline, peniciline, cloramfenicol, clindamicina, rezerpina, metildopa),

                        -malabsorbtie (colestiramina, metformin - diminua absorbtia vit. B12).

            Ficat

                        -hepatita acuta sau subacuta (paracetamol, fenacetina, acid valproic, sulfamide, izonizida, rifampicina, mercaptopurina),

                        -hepatita cronica activa (halotan, clorpromazina, metildopa, azatioprina),

                        -steatoza hepatica (tetracicline),

                        -ciroza (metotrexat, supradozare cronica de vitamina A)

                        -icter colestatic (steroizi anabolizanti, clorpromazina, eritromicina estolat)

                        -tumori hepatice (contraceptive orale, estrogeni, steroizi androgeni etc).

            Aparat respirator

                        -astm bronsic (acid acetilsalicilic si alte antiinflamatoare nesteroidiene, peniciline, cefalosporine, eritromicina, beta-blocante, parasimpatomimetice, IMAO),

                        -pneumonie interstitiala, alveolita, fibroza pulmonara (bleomicina, busulfan, clorambucil si alte anticanceroase, amiodarona, nitrofurantoina, acebutolol, saruri de aur, penicilamina etc),

                        -eozinofilie pulmonara (nitrofurantoin, foarte rar sulfamide, peniciline, metrotexat, acid acetilsalicilic, carbamazepina),

                        -determinari pulmonare in cadrul sindroamelor de tip colagenoza:

                                    lupus eritematos diseminat  (PAS, izoniazida, sulfonamide, peniciline, hidralazine, procainamida, fenitoina, carbamazepina),

                                    poliarterita sistemica (sulfamide, peniciline, tetracicline etc).

            Glande endocrine

                        -corticosteroizii pot da insuficienta corticosuprarenala, sindrom Cushingoid,

                        -reactii hipoglicemice: insulina, antidiabetice orale, amfetamine, propranolol,

                        -diabet indus de glucocorticoizi, contraceptive hormonale orale, diuretice tiazide,

                        -hiperglicemie: diazoxid, teofilina,

                        -hipotiroidism: saruri de litiu, iodul si iodurile, amiodarona,

                        -disfunctii sexuale: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului.

            SNC si periferic

                        -stare confuziva mai ales la batrani data de antiparkinsoniene anticolinergice, antidepresive triciclice

                        -sindroame depresive: rezerpina, haloperidol, levodopa, metildopa,

                        -convulsii: lidocaina in supradozare, doze foarte mari de penicilina i.v., izoniazida, fenotiazine etc,

                        -sindroame extrapiramidale la doze mari de antipsihotice,

                        -sindroame cerebeloase la antiepileptice,

                        -polinevrite: nitrofurantoina, vincristina, izoniazida, etambutol, etionamida.

            Organe de simt

            Ochi

                        -presiune intraoculara crescuta: antidepresive triciclice, glucocorticoizi topic la nivelul ochiului,  anticolinergice,

                        -depozite corneene: clorpromazina, fenotiazine, clorochina,

                        -opacitati ale cristalinului: glucocorticoizi, clorpromazina,

                        -cataracta: glucocorticoizi, miotice,

                        -retinopatie pigmentara: chlorochina, clorpromazina, fenotiazine,

                        -nevrita optica: fenotiazine, digitalice, cloramfenicol.      

            Ureche

                        -tulburare a auzului (toxicitate cochleara),

                        -tulburare a echilibrului (toxicitate vestibulara);

                        -aceste tulburari sunt produse de antibiotice aminoglicozide, acid etacrinic, furosemid, cisplatina,

                        -tinitus date de salicilati, chinina, clorochina.

            Nas

                        -congestia mucoasei si obstructie nazala: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului, abuz cu decongestive nazale, contraceptive hormonale orale.

            Cavitatea bucala

                        -stomatita si ulceratii ale mucoasei bucale: toxice mielodepresive, aminofenazona, tioamide antitiroidiene,

                        -candidoza bucala: glucocorticoizi, citostatice, neuroleptice,

                        -hiperplazie gingivala: fenitoina

                        -discromii dentare: tetracicline administrate in a doua parte a sarcinii si la copii pana la 8 ani,

                        -tumefierea glandelor parotide: guanetidina, clonidina.

            Musculatura striata

                   -mialgii, crampe musculare, fenomene de miopatie acuta: glucocorticoizi, carbenoxolona, diuretice, clofibrat,

                        -tremor al extremitatilor: beta2-adrenomimetice,

                        -agravarea miasteniei gravis antibiotice aminoglicozide, polimixine, propranolol, lidocaina, chinidina,

                        -hipertermie maligna cu rigiditate musculara: halotan, succinilcolina,

                        -osteoporoza: glucocorticoizi,

                        -osteomalacie si rahitism la tratamentul prelungit cu fenobarbital, fenitoina,

            Piele

                        -la aplicarea locala a medicamentelor pot sa survina numeroase efecte adverse de natura toxica sau alergica.

                        -unele efecte tegumentare apar dupa administrarea sistemica a medicamentelor (acnee - glucocorticoizi, litiu, bromuri, ioduri, alopecie -citotoxice, heparina, carbimazol, eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell - peniciline, sulfamide, barbiturice eruptii fixe - barbiturice, fenacetina, fotosensibilizare - sulfamide, tetracicline, tiazide, urticarie, prurit, edem angioneurotic).

            Tipuri de reactii adverse la intreruperea brusca a unei terapii prelungite

            Sunt trei tipuri:

                        -efect de ricoseu (rebound effect)

                        -sindrom de retragere (withdrawal syndrom)

                        -insuficienta functionala.

            Efectul rebound este declansat de intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu antagonisti farmacologici (blocanti ai receptorilor). El se manifesta prin revenirea bolii tratate cu o simptomatologie exacerbata. Intreruperea brusca a administrarii antianginoaselor beta-adrenolitice (propranolol) poate declansa crize grave de angina pectorala pana la infarct de miocard, a antihistaminicelor H2 poate agrava ulcerul gastro-duodenal pana la perforare. Apare datorita "up reglarii" receptorilor blocati.

            Sindromul de retragere este declansat de intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor (morfina agonist opioid, barbituricele, benzodiazepinele agonisti pe situsurile amplificatoare de pe complexul receptor GABA-ergic). De exemplu declansarea crizelor de epilepsie la interuperea brusca a terapiei cu barbiturice.

            Insuficienta functionala a unor glande endocrine poate fi declansata la intreruperea brusca a unui tratament prelungit hormonal in doze farmacologice (insuficienta corticosuprarenalei la intreruperea brusca a unui tratament prelungit cu doze mari de glucocorticoizi).

           DESENSIBILIZAREA

            Apare la administrari repetate de medicament si se manifesta prin:

                        -tahifilaxie

                        -toleranta.

            Tahifilaxia apare la administrari repetate a unei substante medicamentoase la intervale scurte de timp. Se obtine un efect farmacodinamic din ce in cemai redus, dupa fiecare doza, pana la disparitia completa a efectului. Este necesara o intrerupere a administrarii pe un timp mai indelungat pentru ca efectul sa apara comparabil de aceeasi intensitate ca cel initial.

            Fenomenul se intalneste la medicamente ce actioneaza prin mecanism indirect ca tiramina, amfetamina si mixt (direct si indirect) ca efedrina, nafazolina. Prin administrari repetate la intervale scurte de timp se epuizeaza rezervele endogene de catecolamine,

cu pierderea efectului. Fenomenul apare din cauza eliberarii de catecolamine din veziculele presinaptice intr-un ritm mai mare decat cel al sintezei si depozitarii catecolaminelor in vezicule.

            Acest fenomen poate apare si datorita desensibilizarii receptorului pe care actioneaza medicamentul prin stimulari repetate. De exemplu, substantele beta-adrenergice stimuland repetat

receptorii beta2 la nivel bronsic determina scaderea efectului bronhodilatator.

            Toleranta

            Este un fenomen biologic ce consta dintr-un raspuns farmacodinamic diminuat.

            Toleranta inascuta

            Se intalneste de exemplu la rozatoare care suporta doze foarte mari de atropina in comparatie cu omul datorita unei atropinesteraze care hidrolizeaza rapid atropina.

            Toleranta dobandita sau obisnuinta

            Consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor in urma administrarii repetate si obtinerea aceluiasi efect, cu doze sporite.

            Se instaleaza lent si niciodata nu este completa, are intensitati diferite pentru diferite efecte. Reprezinta un fenomen reversibil deoarece dispare dupa o perioada de timp de la interupere.

            Obisnuinta poate avea un mecanism farmacocinetic. Astfel, administrarea repetata a alcoolului etilic, hipnoticelor face ca aceeasi doza sa realizeze concentratii plasmatice mai mici datorita stimularii metabolizarii lor prin inductie enzimatica (toleranta metabolica). De regula insa toleranta este de natura farmacodinamica si anume scade reactivitatea neuronilor interesati in actiune, ca urmare a interventiei unor fenomene adaptative, in sens contrar interventiei substantei medicamentoase. Se produce o "desensibilizare" a celulelor sau receptorilor (down regulation). Toleranta functionala, care este cel mai comun tip de toleranta, este data de modificari compensatorii ale receptorilor, enzimelor efectoare sau actiunilor membranare ale medicamentului. In consecinta aceeasi concentratie de medicament produce progresiv raspunsuri mai slabe.

            Farmacodependenta

            Definitia OMS Farmacodependenta este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin modificari de comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psihice deosebite sau a evita suferintele privatiunii. Este o stare provocata de medicamente ce induc o senzatie agreabila sau deosebita (euforie) asociata cu impulsul de a se repeta administrarea. Aceasta se poate sau nu asocia cu toleranta.

 Farmacodependenta apare in cazul abuzului de droguri.

            Cele 4 componente care definesc dependenta sub forma ei completa sunt:

                        -dependenta psihologica,

                        -toleranta,

                        -dependenta fizica,

                        -psihotoxicitatea.

            Substante care produc farmacodependenta sunt:

                        -deprimante SNC (alcool etilic, hipnotice barbiturice, tranchilizante minore ca benzodiazepine, meprobamat),

                        -morfinomimetice (tip morfina, heroina etc),

                        -stimulante SNC (tip amfetamina, tip cocaina),

                        -halucinogene (dietilamida acidului lisergic -LSD, mescalina),

                        -canabinoide (marihuana, hasis, tetrahidrocanabinol),

                        -solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen),

                        -kava (arecolina),

                        -fenciclidina,

                        -in mai mica masura nicotina (tutun), cafeina(cafea).

            Farmacodependenta psihologica

                        Este o stare psihica ce consta in modificari de comportament si o stare mentala particulara, cu necesitatea psihica imperioasa si emotionala  de administrare continua a substantei, procurata prin orice mijloc, pentru a obtine o senzatie de bine (euforie). Indivizii, desi cunosc ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si sociale se expun la riscuri pentru procurarea drogului.

            Administrarea repetata dezvolta toleranta si dependenta fizica, care deobicei evolueaza paralel.

            Toleranta

           Toleranta apare mai ales pentru efecte nervos centrale cu caracter subiectiv. In cazul morfinei ca si a altor opioide toleranta cuprinde efectul sedativ, euforizant si analgezic, ca si alte efecte deprimante centrale (deprimarea respiratiei). Se produce de asemenea o crestere marcata a dozei letale. Pentru dozele obisnuite de alcool si barbiturice se dezvolta toleranta la efectele sedative si hipnotice, dar nu si la deprimarea respiratorie. In consecinta aceleasi doze de medicament produc efecte mai slabe, ceeace necesita cresterea dozei. Toleranta incrucisata este foarte importanta pentru opioide.

           Farmacodependenta fizica

            Arata necesitatea fiziologica fundamentala de a lua substanta respectiva. Intreruperea administrarii declanseaza sindromul de intrerupere sau de abstinenta.

            Sindromul de interupere reflecta un rebound exagerat al efectelor farmacologice acute. El se manifesta prin fenomene subiective - sete intensa, anxietate, iritabilitate, fenomene comportamentale, vegetative, somatice obiective - convulsii, hipotensiune arteriala, colaps, moarte. Simptomele sindromului de intrerupere reprezinta o manifestare fiziopatologica a hiperfunctiei unui sistem activator, modulat de sistemul in care a activat substanta.

            Medicamentul agonist (morfina, diazepam etc) stimuleaza receptorii dintr-un sistem modulator sau inhibitor (opioid sau GABA-ergic) si deprima eliberarea neurotransmitatorului la nivelul heterosinapsei unui sistem activator cuplat (sistemul adrenergic respectiv glutamat-ergic). Compensator sistemul activator se adapteaza prin cresterea numarului de receptori externalizati. La intreruperea brusca a agonistului modulator (morfina, diazepam) neurotransmitatorul sistemului activator (NA sau glutamat) va fi eliberat normal si va actiona brusc asupra receptorilor sensibilizati, declansand efecte exagerate.

            Farmacodependenta fizica reclama necesitatea continuarii administrarii substantei, pentru a evita simptomele neplacute si uneori grave ale sindromului de intrerupere.

            Mecanismul farmacodependentei si abuzului de drog este partial cunoscut. Pentru fiecare clasa de medicamente sau substante care produc farmacodependenta s-a descris o biologie moleculara complexa care cuprinde substraturi neuroanatomice specifice legate de neurotransmitatori diferiti in timpul intoxicatiei acute sau al sindromului de interupere dupa instalarea dependentei. Efectele de "reinforcing" ale medicamentelor ce produc abuz sunt evident o functie a legarii de receptori specifici, dar si de viteza de modificare la nivelul sinapsei a dopaminei, neurotransmitatorul cheie implicat in "reinforcement" in nucleul accumbens. In timpul sindromului de interupere la opiacee se produce o activare a sistemului adrenergic in locus coeruleus. Prin studii de neuroimagistica s-a demonstrat ca abuzul cronic de o substanta care produce toleranta, dependenta si sensibilizare se asociaza cu modificari ale numarului de receptori (numarul receptorilor D2 scade la cei cu abuz la cocaina) si de transportori (numarul de transportori ai cocainei creste la cei cu abuz).

            Psihotoxicitatea se manifesta prin tulburari de comportament, uneori cu caracter psihotic, care apar in timpul folosirii indelungate a unor doze mari de substanta care produc dependenta. Barbituricele, alcoolul etilic, cocaina, amfetaminele, lisergida au in mod pregnant aceasta caracteristica.

            Eufomania sau toxicomania (drug addiction) este o stare de intoxicatie cronica ce cuprinde farmacodependenta psihologica si fizica asociate cu toleranta fata de un drog cu potental euforizant.

           

                        INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

            Asocierile medicamentoase pot determina interactiuni, cu modificari cantitative ale unui efect farmacoterapeutic, in sensul cresterii sau scaderii sale ca intensitate sau durata, al modificarii timpului de latenta. Uneori cresterile efectului pot merge pana la efecte adverse si chiar fatale.

            Interactiunile pot fi de ordin:

                        -farmaceutic,

                       -farmacodinamic,

                       -farmacocinetic.

            Mecanismele de ordin farmaceutic tin de compozitia preparatelor medicamentoase, structura chimica a substantelor, proprietatile fizico-chimice.

            In cazul asocierii unor medicamente pot exista incompatibilitati de ordin fizico-chimic. De exemplu inactivarea meticilinei de catre kanamicina, reactia dintre heemisuccinat de hidrocortizon si heparina la amestecul in seringa. Penicilina G nu se amesteca cu teofilina, vit. C, B.

            Interactiuni farmacodinamice

            Sinergism farmacodinamic

            Este corelatia care se stabileste intre efectele a doua sau mai multe medicamente care actioneaza la nivelul aceleasi structuri reactive, consensual, fapt ce determina cresterea efectului farmacodinamic ca intensitate, rapiditatea instalarii sale, durata.

            Sinergism de sumatie sau aditie

            Apare cand, de exemplu, doua substante asociate actioneaza pe aceeasi receptori, in acelasi sens. Efectul final al asocierii celor doua substante asociate, notate cu A si B este egal sau mai mic decat suma efectelor fiecarei substante administrate separat.

            A  efect "a" prin ocuparea a 70% din receptori de tip a,

            B  efect "b" prin ocuparea a 60% din receptori de tip a,

            A+B  efect c

            Efectul c  a+b prin ocuparea a 100% receptori.

            Aceasta relatie este reala deoarece numarul de receptori este finit si cele doua substante nu pot ocupa mai mult de 100% din receptori.

            Exemplu: asocieri de tip analgeto-antipiretice din clase chimic diferite, cu aceleasi efecte terapeutice, dar efecte adverse oarecum diferite. La asociere se folosesc doze mai mici din fiecare pentru a pastra efectul terapeutic (analgetic), cu efecte adverse diferite (acid acetilsalicilic cu fenacetina in preparate antinevralgice).

            Sinergism de superaditie sau potentare

            Este rezultatul administrarii asociat a doua substante care actioneaza in acelasi sens, pe receptori diferiti. Efectul rezultat este mai mare sau cel putin egal cu suma efectelor fiecarei substante administrate separat.

            A  efect "a" prin ocuparea  70% receptori de tip a

            B  efect "b" prin ocuparea a 60% receptori de tip b

            A+B  efect "c"

            Efectul c  a+b prin ocupare a 70% receptori a si 60% receptori b.

            Exemple:

            -potentarea somnului narcotic produs de pentothal sodic (substanta deprimanta a SNC din grupa anestezicelor generale) la asocierea cu clorpromazina(substanta deprimanta a SNC din grupa neurolepticelor) sau cu diazepam (substanta deprimanta a SNC din grupa anxioliticelor);

            -rezerpina prin golirea depozitelor de catecolamine si lipsa cronica de neurotransmitator in fanta sinaptica, cu "down" reglarea receptorilor adrenergici, potenteaza efectul catecolaminelor exogene, cu risc de aritmii, tahicardie, HTA.

            -antidepresivele triciclice ca imipramina, impiedicand recaptarea catecolaminelor, din sinapsa potenteaza actiunea catecolaminelor administrate ca medicamente,

            -uneori mecanismul nu se cunoaste : hiperpirexia maligna la asocierea inhibitorilor de MAO cu meperidina. Se presupune existenta unui exces de mediator excitator. Nu se asociaza.

            La asocierea acestor substante in unele cazuri se pot folosi doze mai mici pentru fiecare, alteori se evita asocierea.

            Antagonism farmacodinamic

            Consta in diminuarea sau anularea efectului unei substante (A) active, ca urmare a asocierii cu o alta substanta (B), concomitent sau intr-o succesiune data.

            Antagonism competitiv

            Se realizeaza cand doua substante asociate actioneaza in sens contrar pe aceeasi receptori. Substanta A este activatoare a receptorilor, poseda atat afinitate cat si activitate intrinseca si se numeste substanta agonista. Substanta B este blocanta sau antagonista deoarece poseda numai afinitate pentru receptori.

            Exemple de antagonism

            -acetilcolina - atropina pe receptorii M,

            -acetilcolina - D-tubocurarina pe receptorii N la nivelul placii motorii,

                                 - mecamilamina pe receptorii N din ganglionii vegetativ,

            -noradrenalina - fentolamina pe receptorii alfa-adrenergici,

            -adrenalina - propranolol pe receptorii beta - adrenergici,

            -histamina - prometazina pe rec. H1,

                              - cimetidina pe rec. H2.

Antagonism necompetitiv sau de efect

           Substantele A si B actioneaza asupra unor receptori diferiti a caror activare se soldeaza cu efecte opuse.

            Substanta B actioneaza la nivelul organului efector, diminuand capacitatea de raspuns (prin scaderea permeabilitatii celulare, prin blocarea dinamicii calciului celular, prin blocarea sau activarea unor sisteme enzimatice).

            Exemple:

            -acetilcolina - adrenalina la nivelul inimii, musculaturii bronsice, intestinale,

            -acetilcolina - papaverina pe musculatura neteda.

            Interactiuni in faza farmacocinetica

            Interactiuni in faza de absorbtie

            Interactiunile medicamentoase in aceasta faza pot determina modificari ale cantitatii de substanta absorbita sau a vitezei de absorbtie.

            La nivel digestiv:

            -prin modificarea pH-ului sucurilor digestive. Antiacidele produc o intarziere a evacuarii stomacului si al doilea medicament administrat asociat ajunge mai tarziu in intestin, cu intarzierea absorbtiei,

            -prin inactivarea medicamentului sau formarea de compusi neabsorbabili in intestin,

            -prin modificarea motilitatii gastro-intestinale,

            -prin interferarea proceselor de epurare in tubul digestiv si la primul pasaj hepatic.

            Antiacidele formeaza cu tetraciclina, digitoxina, preparatele de fier compusi neabsorbabili.

            Preparatele cu fier, calciu, magneziu formeaza cu tetraciclina compusi neabsorbabili de tip chelati.

            Colestiramina formeaza chelati cu digitoxina, diuretice tiazidice, scazand absorbtia.

            Medicamentele care accelereaza peristaltismul intestinal (purgative) sau il diminua (muscarincolinolitice) modifica in mod corespunzator absorbtia intestinala a unui medicament

            Metoclopramida, prokinetic gastric, creste viteza de absorbtie a tetraciclinei, paracetamolului, care ajung mai repede in intestin.

            Modificarea pH-ului gastric care favorizeaza ionizarea unui medicament scade absorbtia. Uneori insa rezultanta este inversa datorita influentei asupra dizolvarii medicamentului. De exemplu, aspirina se absoarbe mai bine la pH mai ridicat  deoarece se dizolva mai bine in mediu alcalin.

            Clorpromazina inhiba transportul intestinal al levodopei cu micsorarea absorbtiei.

            Interactiunile medicamentoase influenteaza si absorbtia medicamentelor administrate pe alte cai. Substantele vasoconstrictoare micsoreaza absorbtia substantelor administrate s.c. sau i.m. (lidocaina se asociaza cu cantitati mici de adrenalina care micsoreaza viteza de absorbtie prin vasoconstrictie, cu cresterea duratei anesteziei locale). Penicilina G formeaza  cu procaina o combinatie greu solubila procainpenicilina care se injecteaza i.m. sub forma de suspensie realizeaza o forma retard de penicilina. Asocierea medicamentelor inj. cu vasodilatatoare, hialuronidaza favorizeaza absorbtia.

            Interactiuni in procesul de distributie

            La nivelul proteinelor plasmatice exista posibilitatea competitiei pentru proteinele transportoare, in functie de gradul de afinitate pentru acestea.

            Medicamentul este activ numai in stare libera, deaceea cresterea cantitatii de medicament liber in plasma duce la intensificarea efectului pana la aparitia efectelor adverse.

            Competitia este semnificativa cand sediile de legare sunt aproape saturate, medicamentul se caracterizeaza printr-o proportie mare de legare (peste 90%) si cand volumul de distributie este mic. In aceste conditii concentratia plasmatica a formei libere a medicamentului deplasat creste evident si daca medicamentul are indice terapeutic mic apar efecte toxice.

            Anticoagulantele orale, salicilatii, fenilbutazona deplaseaza tolbutamida de pe locurile de legare ,cu hipoglicemie severa la doze terapeutice.

            Fenilbutazona, acidul nalidixic, sulfamidele antibacteriene deplaseaza anticoagulantele orale de pe proteinele plasmatice, cu risc de hemoragii.

            Fenilbutazona deplaseaza fenitoina si metotrexatul de pe proteinele plasmatice, cu riscul efectelor toxice.

            Deplasarea unui medicament se poate face si de pe locurile de legare de la nivelul tesuturilor. Chinidina, verapamilul, nifedipina pot deplasa digoxina din tesuturi marind concentratia plasmatica.

            Interactiuni in faza de metabolizare a medicamentelor

            Interactiuni prin inhibitie enzimatica

            Unele medicamente inhiba enzimele metabolizante, in special enzimele microzomale hepatice si cu precadere cele oxidative. Consecutiv scade clearance-ul hepatic si creste concentratia plasmatica a medicamentelor ce se metabolizeaza prin aceste enzime.

            Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina, alcoolul pot micsora procesul de metabolizare oxidativa a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, cu cresterea efectelor farmacologice si a riscurilor toxice.

            Uneori efectul interactiunii poate merge pana la consecinte fatale. Astfel, 6-mercaptopurina este metabolizata de xantinoxidaza, enzima care la randul ei poate fi inhibata de alopurinol. Asocierea celor doua substante sau a azotiperitei, care in organism se transforma in 6-mercaptopurina duce la efecte toxice letale. La asocierea cu alopurinolul dozele de 6-mercaptopurina si azotiperita se reduc la ¼  -1/3 din doza obisnuita.

            Inhibitia enzimatica se datoreste competitiei dintre diferitele medicamente pentru locurile de legare pe enzima. Sunt mai susceptibile enzimele de felul citocromului P450, care pot interactiona cu multe substante si au locuri de legare aproape saturabile la doze terapeutice.  De exemplu, paroxetina si fluoxetina sunt inhibitoare puternice ale citoromului P450 2D6 cu inhibarea metabolismului nortriptilinei, desipraminei. La conc. inalte fluvoxamina inhiba citocrom P450 3A4 blocand metabolismul terfenadinei, astemizolului si cisapridei  cu aparitia de aritmii fatale.

            Disulfiramul inhiba aldehiddehidrogenaza blocand metabolismul alcoolului etilic la acetaldehida, care prin acumulare determina greata, voma, cefalee, sudoratie.Este metoda folosita in dezintoxicarea alcoolica prin crearea unui reflex neplacut la vederea alcoolului.

            Interactiuni prin inducte enzimatica

            Unele medicamente precum si unele substante (DDT, aditivi alimentari, benzpirenul din fumul de tigara) au proprietati inductoare asupra enzimelor metabolizante, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Consecutiv creste metabolizarea medicamentelor biotransformate de enzimele respective.

            Principalele medicamente inductoare: barbiturice, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.

            Fenobarbitalul este un inductor activ, creste activitatea enzimelor oxidative, glucuronitransferazei ca si a enzimelor nemicrozomale (ALA-sintetaza, aldehiddehidrogenaza). Efectul inductor se instaleaza dupa 2 - 3 zile de la inceputul administrarii, este maxim dupa o saptamana de tratament si se mentine timp de cateva zile dupa oprirea tratamentului.

            Toleranta la barbiturice se datoreaza stimularii propriului lor metabolism (autoinductie).

            Fenobarbitalul stimuleaza metabolismul anticoagulantelor orale, chinidinei, corticosteroizilor, metrotexatului, colesterolului, vit. K si D. Ca interactiuni semnificative clinic: fenobarbitalul scade eficacitatea anticoagulantelor orale, fiind necesara cresterea dozei si creste riscul reactiilor toxice la ciclofosfamide (care este activata prin metabolizare).

            Datorita inductiei sintezei de glucuroniltransferaza si a unor proteine importante pentru transportul hepatic al bilirubinei, fenobarbitalul favorizeaza metabolizarea acesteia si se foloseste in icterul hemolitic al nou nascutului pentru a preveni icterul nuclear.

            Prin inductia enzimatica rifampicina scade eficacitatea anticoagulantelor orale, antibioticelor orale, glucocorticoizilor, estrogenilor, chinidinei.

            Interactiuni la nivelul excretiei urinare

            Diureticele, marind fluxul de urina, cresc eliminarea medicamentelor prin scaderea reabsorbtiei lor tubulare. Fortarea diurezei prin diuretice (furosemid, manitol) este larg utilizata in intoxicatiile medicamentoase acute, pentru a grabi eliminarea toxicului.

            Reabsorbtia tubulara a medicamentelor sau a metabolitilor, acizi slabi si baze slabe poate fi influentata prin modificarea pH-ului urinii, care schimba proportia intre forma ionizata si cea neionizata. Modificarea pH-ului urinar poate provoca pentru unele medicamente efecte toxice, in alte situatii este utila in grabirea eliminarii unor toxice din organism.

            Medicamentele acizi organici slabi se elimina mai putin prin acidifierea urinii datorita cresterii formei neionizate in urina, cu accentuarea reabsorbtiei tubulare. De exemplu, adminitrarea unor doze mari de salicilati la reumatici poate da efecte toxice (salicilism) daca urina se acidifica prin acid citric, acid ascorbic, clorura de amoniu. Alcalinizarea urinii (doze mari de bicarbonat de sodiu) mareste eliminarea renala a medicamentelor acide (fenobarbital, salicilati) in intoxicatii acute.

            Medicamente baze organice slabe se reabsorb in cantitati mai mare tubular in cazul alcalinizarii urinii (creste proportia formei neionizate). In intoxicatia cu amfetamina, opiacee, imipramina se acidifica urina marind eliminarea urinara.

            La nivelul secretiei tubulare exista doua tipuri de transporturi active (pentru anioni si cationi organici) putin specifice, cu limita de saturare. Medicamentele slab acide, respectiv slab bazice pot intra in competitie pentru secretia tubulara. De exemplu, secretia tubulara a penicilinei G, fenilbutazonei, salicilatilor este inhibata de probenecid. Acest fenomen este folosit in cazul asocierii penicilina - probenecid pentru a realiza concentratii mai mari de penicilina timp mai indelungat.

Cloramfenicolul a fost izolat din Streptomyces venezuelae în 1947, caracterizat chimic şi sintetizat în 1948. Chiar în 1947, infima cantitate disponibilă a fost utilizată pentru tratamentul unei epidemii de tifos exantematic în Bolivia cu rezultate spectaculoase. Ulterior acelaşi succes terapeutic a fost obţinut în Malaezia într-o epidemie de tifos de tufiş. Din 1948 a devenit disponibil pentru utilizarea clinică. Odată cu punerea în evidenţă a unor reacţii adverse deosebit de grave în anii ’50, utilizarea terapeutică a cloramfenicolului a intrat într-o regresie evidentă. Deşi activitatea antibacteriană şi proprietăţile farmacocinetice sunt remarcabile, se menţine în continuare o anumită temperare în utilizarea antibioticului, iar relansarea sa este moderată.

Proprietăţi fizico- chimice.

Este o pulbere cristalină de culoare albă sau alb gălbui, inodoră, foarte amară, greu solubilă în apă. Este foarte stabil în soluţie apoasă. Unii esteri îşi menţin gustul amar. Unii dintre ei (hemisuccinat) sunt solubili în apă. Toţi sunt microbiologic inactivi.

Farmacocinetica

Absorbţia din tubul digestiv este rapidă şi completă. Se absoarbe după aplicare locală prin mucoasa conjunctivală. Realizează concentraţii plasmatice maxime la administrarea unei doze orale de 1 g la 2-3 ore cu valori de 10-13 µg/ml. Esterii cloramfenicolului administraţi per os se absorb după hidroliză. Administraţi i.m. şi i.v. (hemisuccinat) au biodisponibilitate similară. Esterul este hidrolizat la nivel tisular după distribuţia în organe. Esterazele tisulare au activitate mai redusă la sugari şi copilul mic. Legarea de proteinele plasmatice este de 25-60 %. La nou-născuţi şi cirotici legarea este mai redusă. Distribuţia tisulară a cloramfenicolului este excelentă. Pătrunde şi se concentrează în SNC. Trece prin placentă şi este prezent în laptele matern.

Cloramfenicolul ca atare se metabolizează în ficat prin glucuronoconjugare. Cloramfenicolul poate fi redus la arilamine inactive. Formează şi alţi metaboliţi minori. Metabolizarea cloramfenicolului este mai redusă la nou-născut şi în ciroza hepatică. Eliminarea clormafenicolului liber se face prin ultrafiltrare glomerulară ( 5-10%) şi în cantitate redusă prin bilă (0-14%). Glucuronoconjugatul cloramfenicolului se elimină prin secreţie tubulară renală.

În afecţiunile hepatice creşte concentraţia serică a cloramfenicolului liber, iar în insuficienţa renală a conjugatului cloramfenicolului care nu este toxic. Prin hemoperfuzie şi dializă peritoneală se îndepărtează doar o mică parte din cloramfenicolul plasmatic.

Mecanism de acţiune

In majoritatea cazurilor cloramfenicolul acţionează bacteriostatic. Se admite la ora actuală un efect bactericid pe unele specii (Haemophilus influenzae, E. coli, N. meningitidis şi pneumococ). Medicamentul blochează biosinteza proteică la procariote şi într-o măsură mai redusă la eucariote. Penetrează cu uşurinţă învelişul bacterian, probabil prin difuziune facilitată. Cloramfenicolul se leagă reversibil de componenta 50 S ribozomală. Cloramfenicolul blochează interacţiunea dintre peptidiltransferază şi substratul reprezentat de aminoacizi, cu inhibiţia formării legăturii peptidice. Deşi legarea tRNA pe locul de recunoaştere al codonului pe subunitatea 30S ribozomală nu este alterată, blocarea sintezei de proteine apare prin acţiunea blocantă pe peptidiltransferază. In efectele produse de cloramfenicol necesităţile stereochimice sunt date de lanţul lateral dicloroacetil prin distribuţia sarcinilor electrice. La eucariote cloramfenicolul acţionează pe ribozomii mitocondriali dar nu pe cei citoplasmatici. Pe lângă inhibiţia biosintezei proteice în mitocondrii, cloramfenicolul inhibă oxidarea NADH. De asemenea inhibă biosinteza ADN. La eucariote efectele celulare sunt mai exprimate pe linia eritropoetică. Cloramfenicolul inhibă ireversibil enzimele microzomiale. Suprimă selectiv somnul paradox la animale (pisică).

Rezistenţa bacteriană

Rezistenţa dobândită se produce de obicei prin inactivare enzimatică. Enzima, cloramfenicol acetiltransferaza, este codificată plasmidic. Cloramfenicolulu acetilat îşi pierde afinitatea pentru ribozmii bacterieni.

Rezistenţa la cloramfenicol se poate produce şi prin scăderea permeabilităţii celulare şi prin mutaţii ribozomale.

Spectru de activitate

Este considerat larg.

Streptococi  şi  hemolitici

Pneumococi

Stafilococ aureu

Corynebacterium diphteriae

B. anthracis

Listeria monocytogenes

Clostridium perfrigens

Neisseria meningitidis

Neisseria gonorrhaee

Bordetella pertussis

Haemophillus influenzae.

Salmonella typhi

Brucella

Yersinia

Pasteurella multocida

E. coli

Klebsiella pneumoniae

Vibrio cholerae

Proteus mirabilis

Providencia

Citrobacter

Enterobacter

Serratia marcescens

Pseudomonas pseudomallei

Bacteroides fragilis

Ricketsii

Chlamidii

Micoplasme

Actinomyces

Treponema

Borrelia

Leptospira

Rezistenţă naturală

Pseudomonas aeruginosa

Proteus indol +

Micobacterii

Virusuri

Fungi

Protozoare

Indicaţii terapeutice

1. Febra tifoidă şi alte salmoneloze invazive (se preferă cefalosporinele de generaţia a treia-ceftriaxona - sau chinolonele),

2. Infecţii sistemice dar şi meningite, epiglotite, artrite, osteomielite cu Haemophilus influenzae,

3. Meningite şi ventriculite (şi cele cu meningococi, pneumococi)

4. Infecţii oculare profunde („oftalmite”)

5. Infecţii cu anaerobi

o Abcese cerebrale (+drenaj chirurgical)

o Abcese intraabdominale (+drenaj chirurgical)

Alternativă

o Perforaţii intestinale

2. Boli granulomatoase cronice

3. Rickettsioze (alternativă la tetracicline)

4. Local , în infecţii

oftlmologie

dermatologie

ORL

Posologie

Cloramfenicolul se administrează preferenţial pe cale orală. Esterii pot fi administraşi oral, i.m. sau iv (hemisuccinat).

La adult dozele uzuale sunt de 3 g/zi, dublându-se, eventual, în infecţiile severe. La copii se administrează 4 x 25 mg/kg/zi. La nou născut 25 mg/kg/zi, iar la sugari cu vârsta de 1-4 săptămâni, 2 x 25 mg/kg/zi, pentru ca la copiii mai mari sa se ajungă la 4 x 25 mg/kg/zi.

La prematur, nou născut şi la pacienţii cu ciroză hepatică se evită administrarea medicamentului, cu excepţia indicaţiilor vitale. La aceşti pacienţi, nivelul plasmatic limitant superior este de 25 μg/1 ml cloramfenicol liber. Se va ţine seama de metodologia determinării concentraţiilor plasmatice,întrucât unele metode dozează global atât esterii cât şi glucuronoconjugaţii cloramfenicolului.

Efecte adverse

A.   Efecte directe, toxice . Sunt dependente de doză dar pot apărea şi prin supradozare relativă prin metabolizare insuficientă. La doze mari sau chiar la doze obişnuite la prematuri şi nou născuţi, ca şi la copilul mic, apare „sindromul cenuşiu” (grey baby). Simptomatologia se dezvoltă atunci când concentraţiile serice depăşesc 25 μg/1 ml. La copii există o variabilitate extremă a concentraţiilor serice, mai ales după administrarea parenterală a esterilor cloramfenicolului. Această variabilitate se datorează variabilităţii activităţii esterazelor tisulare şi a deficienţei glucuronoconjugării hepatice. La concentraţii mari simptomatologia este impresionantă, însoţită de o mortalitate de peste 40%. Recuperarea este deobicei fără sechele. Simptomatologia şi evoluţia este asemănătoare şi la supradozările întâlnite la copiii mari şi la adulţi. În situaţiile unor indicaţii exprese, pentru evitarea apariţiei acestui sindrom se monitorizează concentraţiile serice ale cloramfenicolului. Este recomandabilă, însă, evitarea administrării antibioticului la această categorie de pacienţi.

Deprimarea măduvei hematogene prin cloramfenicol este dependentă de doză. Este mai exprimată pe seria roşie (defect de maturare) dar este prezentă şi pe linia granulocitară şi megacariocitară. Efectul medulotoxic dependent de doză este predictibil şi potenţial reversibil.

Cel mai grav efect advers al cloramfenicolului este anemia aplastică. Are caracter idiosincrazic, fiind imprevizibilă, independentă de doză. Frecvenţa de apariţie este între 1/24.500 – 1/40.800. Mecanismul este necunoscut, apare însă mai frecvent după administrarea pe cale

orală a cloramfeniclolului. Mortalitatea este considerabilă iar la supravieţuitori se observă o frecvenţă crescută a leucemiilor.

După administrarea cloramfenicolului apar numeroase efecte adverse minore: greţuri vărsături, gust metalic, iritaţie perineală, diaree. Mai rar se observă nevrite optice, ototoxicitate, anemie hemolitică la cei cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază, fenomene imunodepresive, reacţii leucemice.

B. Efecte alergice. Acestea sunt rare, neobişnuite şi constau în febră, erupţii cutanate, sindrom Stevens-Johnson, angioedem.

C. Efecte adverse biologice. Sindromul Jarisch – Herzheimer după administrarea cloramfenicolului a fost observat în sifilis, febră tifoidă, bruceloză. Dismicrobismul este urmat de suprainfecţii şi, prin fenomene carenţiale, de apariţia unui sindrom hemoragipar.

Rezumând efectele adverse ale cloramfenicolului, două dintre acestea sunt implicate în limitarea utilizării pe scară largă a acestui antibiotic şi anume, sindromul cenuşiu şi anemia aplastică.

Contraindicaţii

1. Infecţii banale ce răspund la antibiotioce mai puţin toxice;

2. Reacţii anterioare toxice şi de hipersensibilitate,

3. Discrazii medulare,

4. Insuficienţă hepatică,

5. Prudenţă în insuficienţa renală,

6. Sarcină, alăptare,

7. Imunizări active,

8. Se evită tratamente de lungă durată şi repetate

Interacţiuni ale cloramfenicolului

1. Inhibă metabolizarea medicamentelor în sistemul oxidazelor mixte (CYP 450) (anticoagulante orale, sulfamide antidiabetice, fenitoină),

2. Inductorii enzimatici (fenitoină) pot scurta t1/2 al cloramfenicolului,

3. Efecte de tip antalcool, la asociere cu etanol,

4. Toxicitate convergentă cu deprimantele măduvei hematopoetice,

5. De cele mai multe ori, efecte antagonice cu antibioticele bactericide.

Preparate

1. Cloramfenicol; caps. 0, 125g

caps. 0, 250g

2. Cloramfenicol hemisuccinat, flac. injectabil (echivalent cu 1 g cloramfenicol)

3. Spersadex®- sol. oftalmică, flac. 5 ml

cloramfenicol 5mg,

dexametazona fosfat disodic 1 mg.

Взаимодействия лекарственных веществ в инъекционных растворах (в одной инфузионной системе или шприце)В медицинской практике очень часто возникает необходимость в одновременном

применении нескольких инъекционных растворов. При этом наиболее

оптимальным и целесообразным является их введение в одной инфузионной

системе или в одном шприце. Однако специалист должен всегда помнить, что

лекарственные вещества могут обладать различными физико-химическими

свойствами, что исключает возможность одномоментного введения их растворов

в виду возникновения непредвиденных или нежелательных взаимодействий.

Вследствие взаимодействия лекарственных веществ при смешивании растворов

могут протекать физико-химические реакции (окисления-восстановления,

гидролиза, комплексообразования или высаливания), приводящие к изменению

внешнего вида (окраски, образования осадка и т. д.), или реакции без видимых

внешних изменений. Такие взаимодействия могут приводить не только к

изменению ожидаемого лечебного действия, нарушению дозировки

лекарственных веществ, но и к самым непредсказуемым последствиям, что

делает невозможным их парентеральное введение.

С практической точки зрения заслуживают внимания два аспекта

комбинированной терапии при введении растворов в форме инъекций:

взаимодействие лекарственных веществ при введении нескольких растворов в одной инфузионной системе или шприце;

взаимодействия, возникающие между лекарственным веществом и растворителем.

Не рекомендуется смешивать в одной инфузионной системе или шприце с

другими лекарственными препаратами: адреномиметики, ампициллина натриевую

соль, амфотерицин Б, аскорбиновую кислоту, витамины группы В, фитоменадион,

дипиридамол (курантил), оксиферрискорбон натрия, производные фенотиазина

(хлорпромазин и др.), фуросемид, этамзилат, эуфиллин (аминофиллин). Эти

вещества имеют выраженную реакционную способность. Их взаимодействие с

другими веществами приводит к инактивации или образованию осадков.

Заслуживают также внимания сведения о взаимодействии лекарственных

веществ в инфузионных растворах.

Взаимодействующие лекарственные вещества Причина несовместимостиГепарин Гентамицина сульфат,

гидрокортизон, канамицин, стрептомицина сульфат

Потеря активности; возможно образование осадка

Папаверина гидрохлорид Аминофиллин Разложение вещества

Препараты группы пенициллина (в том числе полусинтетические)

Гентамицина сульфат, тетрациклины Нарушение растворимости; образование осадка

Карбенициллина динатриевая соль Гентамицина сульфат, канамицин Уменьшение эффекта гента-мицина сульфата; инактивация

Тетрациклины Гидрокортизон, натрия гидрокарбонат, пенициллины, соли кальция, сульфаниламиды, цепорин

Образование осадка

Цианокобаламин Кислота аскорбиновая, кислота никотиновая, кислота фолиевая, пиридоксин, рибофлавин, тиамин

Резкое усиление аллергенности обоих веществ; разрушение витаминов ионом кобальта

Аминофиллин Бендазол Образование плохо растворимых в воде оснований

При лечении бронхиальной астмы, гнойного бронхита возникает необходимость в

сочетании ряда антибиотиков (гентамицина сульфата, бензилпенициллин,

стрептомицина сульфата, тетрациклинов) с аминофиллином, обладающим

щелочными свойствами. При такой комбинации происходит инактивация

антибиотиков. Пенициллины и цефалоспорины разлагаются при их сочетании в

одном шприце о ацетилцистеином (АЦЦ, флуимуцилом) и другими муколитиками.

При падении артериального давления при септическом шоке одновременно

вводят адреномиметики и антибиотики. При сочетании бензилпенициллина с

адреналина гидрохлоридом (эпинефрином), фенилафрином или эфедрина

гидрохлоридом в одном шприце возможна инактивация антибиотика и нарушение

его растворимости.

При аллергических осложнениях, бронхиальной астме, инфекционно-токсическом

шоке и других патологических состояниях антибиотики сочетают с

глюкокортикостероидами. При введении в одном шприце пеницилдинов,

цефалоспоринов, хлорамфеникола с гидрокортизона гемисукцинатом вследствие

нарушения растворимости возможно образование осадка.

Нельзя вводить в одном шприце бенаилпенициллины и гентамицина сульфат с

гепарином, обладающим щелочными свойствами. При их сочетании образуется

осадок.

Для лечения системных микозов используют свежеприготовленный раствор

амфотерицина В. Высокая лабильность и реакционная способность антибиотика

обусловливают целый ряд предосторожностей и особое использование его

растворов (приготовленных по методике, указанной в аннотации). Антибиотик

нельзя смешивать в одной системе с бензилпенициллином, димедролом

(дифенгидрамином) и другими веществами.

Антибиотики очень чувствительны к воздействиям внешних факторов (свет,

температура, pH среды и др.), могут образовывать несовместимые смеси с

другими лекарственными веществами, а также при сочетании друг с другом. При

необходимости проведения комбинированной терапии антибиотики следует

вводить разными путями и избегать длительных (свыше 2-3-х часов) инфузий. В

таблице приведены сведения о несовместимых сочетаниях антибиотиков в одном

растворе для инъекций.

Название антибиотика Несовместимые сочетания антибиотиков

в одном растворе для инъекцийАминогликозиды (стрептомицина сульфат, канамицина сульфат, гентамицина сульфат)

Пенициллины

Полимиксин В

Цефалоспорины

Хлорамфеникол Аминогликозиды

Ампициллина натриевая соль

Карбенициллина динатриевая соль

Полимиксин В

Цефалоспорины

Эритромицина фосфат

Линкомицин Канамицина сульфат

Бензилпенициллина натриевая (калиевая)

соль

Эритромицина фосфат

Пенициллины (бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль, ампициллина натриевая соль, оксациллина натриевая соль, кароенициллина динатриевая соль)

Аминогликозиды (стрептомицина сульфат, канамицина сульфат, гентамицина сульфат)

Линкомицина гидрохлорид

Хлорамфеникол

Цефалоспорины (только с

бензилпенициллином)

Тетрациклины Аминогликозиды

Пенициллины

Полимиксин В

Цефалоспорины

Хлорамфеникол

Эритромицина фосфат

Цефалоспорины Аминогликозиды

Линкомицина гидрохлорид

Бензилпенициллина натриевая (калиевая)

соль

Полимиксин В

Хлорамфеникол

Эритромицина фосфат Линкомицина гидрохлорид

Хлорамфеникол

Особо заслуживает внимания комбинированное использование витаминов,

которое широко используется при лечении многих заболеваний. При этом

необходимо учитывать некоторые особенности взаимодействий этого класса

соединений: в нативном состоянии витамины не взаимодействуют, а при

совместном введении «чистых» веществ проявляют различные виды

взаимодействий. Так, аскорбиновую кислоту не рекомендуется сочетать в одном

шприце с барбиталом натрия, гексаметилентетрамином, гепарином, кофеин-

бензоатом натрия, кордиамином (никетамидом), аминофиллином и другими

щелочнореагирующими веществами. Аскорбиновая кислота способствует

разложению малоустойчивых антибиотиков с β-лактамной группой и пиридоксина.

Тиамина бромид (хлорид) разрушается при введении в одном растворе для

инъекций с пиридоксином, обусловливающим кислую среду. Сочетание этих

витаминов является примером классической фармакологической

несовместимости, поскольку пиридоксин в организме тормозит переход тиамина в

биологически активную (фосфорилированную) форму. По этой причине не

рекомендуется вводить эти два витамина не только в одном шприце

одновременно, но даже в один день. Рационально их вводить поочередно в

различные дни и часы суток. Учитывая, что витамины легко вступают во

взаимодействие между собой и с другими лекарственными веществами, их не

рекомендуют добавлять в инфузионные растворы.

Взаимодействие витаминных препаратов при одновременном инъекционном введении

Взаимодействующие препараты Результат

взаимодействияКислота аскорбиновая Кислота никотиновая (ампульные

растворы никотиновой кислоты содержат натрия никотинат)

Разложение аскорбиновой кислоты

Пиридоксина гидрохлорид Разложение аскорбиновой кислоты

Тиамина бромид (хлорид) Взаимное разложение

Цианокобаламин Взаимное разложение

Кальция пантотенат Разложение аскорбиновой кислоты

Кислота никотиновая (натрия никотинат)

Кислота аскорбиновая Разложение аскорбиновой кислоты

Пиридоксина гидрохлорид Разложение пиридоксина

Тиамина бромид (хлорид) Разложение тиамина

Цианокобаламин Разложение цианокобаламина

Пиридоксина гидрохлорид Кислота аскорбиновая Разложение аскорбиновой кислоты

Кислота никотиновая (натрия никотинат)

Разложение пиридоксина

Тиамина бромид (хлорид) Разложение тиамина

Цианокобаламин Взаимное разложение, накопление ионов кобальта

Рибофлавин-мононуклеотид (натриевая соль)

Тиамина бромид (хлорид) Разложение тиамина (щелочная среда) и повышение его токсичности

Цианокобаламин Разложение цианокобаламина, накопление ионов кобальта, повышение токсичности

Тиамина бромид (хлорид) Кислота аскорбиновая Разложение тиамина

Кислота никотиновая (натрия никотинат)

Разложение тиамина

Пиридоксина гидрохлорид Разложение тиамина

Рибофлавин-мононуклеотид (натриевая соль)

Разложение тиамина

Цианокобаламин Взаимное разложение

Цианокобаламин Кислота аскорбиновая Взаимное разложение

Кислота никотиновая (натрия никотинат)

Разложение цианокобаламина

Пиридоксина гидрохлорид Взаимное разложение. Накопление ионов кобальта

Рибофлавин-мононуклеотид Накопление ионов кобальта, повышение токсичности

Тиамина бромид (хлорид) Взаимное разложение

Share on facebookShare on twitterShare on emailShare on pinterest_shareMore Sharing Services0

Эта запись была размещена в Четверг, Январь 12th, 2012 в 20:31 и находится в рубрике Фармацевтика. Вы можете следить за

ответами к этой записи через RSS 2.0 ленту. Вы можете оставить комментарий, или трекбек с вашего сайта.

Медицина

Wildpro

Species

Chemicals

Physical

"How to..."

 Diseas

esEnvironme

nts

Refs &

Gloss.

Help

Chemicals / Complex Chemical Agents/ Chemical:

Chloramphenicol (with special reference to Hedgehogs, Elephants, Bears, Lagomorphs, Ferrets and Great Apes)

INFORMATION AVAILABLE

GENERAL CHEMICAL INFORMATION

Summary Names and Formulae Physical Properties /

Chemistry Pharmacology &

General Information References

THERAPEUTIC INFORMATION [DOSE, FREQUENCY & ROUTE]

Uses / Indications Pharmacokinetics and

Drug Interactions Administration Withdrawal period /

Withholding Time

NUTRITIONAL INFORMATION

Nutritional Data Associated Diseases

TOXICITY INFORMATION

Toxic effects of Pharmaceutical Products

Detailed Toxicological Information

Associated Diseases

ENVIRONMENTAL INFORMATION

External / Environmental Uses

Effects on the Environment

Persistence in the Environment

Information in this page has been entered to support the current volumes of Wildpro and further information will be added as new volumes are completed. This page is not intended to substitute for the manufacturer's data sheet and the information is not yet complete for all species, or for all contra-indications etc.

CAUTION: Before any pharmaceutical product is used, the manufacturer's data sheet, containing information on uses, dosage and administration, contra-indications, warnings etc., should always be consulted. It is important to remember that licensing of pharmaceutical products for use in a particular species/condition, as well as mandatory meat and milk withdrawal times for food-producing animals, varies between countries and changes with time. Withdrawal times also may vary between different pharmaceutical formulations and depending on route of administration. In the EU, the prescription cascade must be followed (see LCofC1.2H and W564.Apr05.w1); note that specific restrictions apply for food-producing animals. In the USA, FARAD may be consulted regarding residues and meat and milk withdrawal times.

General Chemical Information

Summary 

Broad spectrum, usually bacteriostatic, antibiotic. (B201.1.w1, B263)

Return to Top of Page

Names and Formulae

Type Antibiotic, originally isolated from Streptomyces venezuelae and now produced synthetically. (B263)

Alternative Names

"Chlormycetin R; Amphicol; Cloramical; Intramyctin; Leukomycin; Chloromycetin; D-(-)-threo-1-(p-nitrophenyl)-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol; 2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide; D-threo-N-dichloroacetyl-1-p-nitrophenyl-2-amino-1,3-propane-diol; D(-)-threo-2-dichloroacetamido-1-p-nitrophenyl-propanediol; D-threo-N-(1,1'-dihydroxy-1-p-nitrophenylisopropyl)dichloroacetamide; Ak-chlor; Alficetyn; Anacetin; Aquamycetin; Austracol; C.A.F.; Chemiceticol; Chlomycol; Chloramex; Chloramfilin; Chloramsaar; Chlorasol; Chloricol; Chlorocaps; Chlorocid; Chloronitrin; Chloroptic; Cidocetine; Ciplamycetin; Cloramfen; Cloramficin; Cloramicol; Clorocyn; Cloromissan; Cylphenicol; Duphenicol; Embacetin; Enicol; Enteromycetin; Farmicetina; Fenicol; Globenicol; Interomycetine; Intramycetin; Juvamycetin; Kamaver; Kemicetine; Klorita; Levomicetina; Levomycetin; Loromicetina; Myscel; Mycinol; Novomycetin; Opclor; Ophthochlor; Pantovernil; Paraxin; Quemicetina; Ronfenil; Septicol; Sintomicetina; Sno Phenicol; Stanomycetin; synthomycetine; Tea-Cetin; Tevcocin; Tifomycine; Treomicetina; Unimycetin; Veticol; Viceton; Acetamide, 2,2-dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-, [R-(R*,R*)]-; D-(-)-threo-2,2-Dichloro-N-[beta-hydroxy-alpha-(hydroxy-methyl)-p-nitrophenethyl]acetamide; Chlorsig; CHLORAMPHENICOL CRYSTALLINE." (W324)

Chemical Formula

C11H12Cl2N2O5 (W324)

Chemical Structure

Molecular Weight 323.1322 (W324)

Related Chemicals

--

Return to Top of Page

Physical Properties / Chemistry

Appearance Chloramphenicol: Fine white to greyish yellow white elongated

plates/needle-like crystals. (B263); colourless crystals, intensely bitter taste. (B135.44.w44)

Chloramphenicol palmitate: bland, mild tasting, fine white unctuous crystalline powder with a faint odour. (B263)

Chloramphenicol sodium succinate: white to light yellow powder. (B263)

Melting point 151°C. (W324)

Boiling point --

Density --

Water solubility Chloramphenicol: poorly soluble (B135.44.w44);  about 2.5 mg/ml water at 25°C. (B263); slightly soluble. (W324)

Chloramphenicol palmitate: insoluble in water. (B263) Chloramphenicol sodium succinate: highly soluble in water.

(B135.44.w44, B263)

Other solubility Chloramphenicol: highly soluble in alcohol. (B135.44.w44, B263)

Chloramphenicol palmitate: sparingly soluble in alcohol (B263) Chloramphenicol sodium succinate: freely soluble in alcohol. (B263) Lipid-soluble. (B201)

Acid/Base Chloramphenicol: neutral. (B135.44.w44)

Return to Top of Page

Pharmacology & General Information

Pharmacology Binds (reversibly) to the 50S ribosomal subunit of susceptible bacteria, blocking the action of peptidyl transferase and interfering with amino acid incorporation into peptides, preventing bacterial protein synthesis. (B135.44.w44,B263)

Also bind to mitochondrial ribosomes of rapidly proliferating mammalian cells such as bone marrow, inhibiting mitochondrial protein synthesis. (B135.44.w44,B263)

Irreversibly inhibits cytochrome P450 enzymes involved in barbiturate metabolism (B201)

Storage / Stability

Chloramphenicol: capsules and tablets should be stored at room temperature (15-30°C) (B263)

Chloramphenicol palmitate: oral suspension should be stored in tight containers at room temperature with protection from light and from freezing. (B263)

Chloramphenicol sodium succinate: powder for injection should be stored preferably at 15-30°C, certainly below 40°C. Following reconstitution with sterile water, stable at room temperature for 30 days or frozen for six months. Discard if solution becomes cloudy. (B263)

Saturated aqueous solution of chloramphenicol (0.25%) if protected from light maintains stability, at room temperature or refrigerated, for many months. (B135.44.w44)

Legal Category (In UK)

--

Return to Top of Page

References

Associated Techniques

--

ORGANISATIONS --

ELECTRONIC LIBRARY 

(Further Reading)

--

Authors Debra Bourne (V.w5); Gracia Vila-Garcia (V.w67)

Referees Suzanne I. Boardman (V.w6); Becki Lawson (V.w26); Susan Mikota (V.w72)

Return to Top of Page

Therapeutic Information

Uses/Indications

Activity Usually bacteriostatic; may be bactericidal at higher concentrations or against very susceptible organisms such as Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, some strains of Bacteroides. (B135.44.w44, B263)

Wide spectrum of activity. (B263)o Active against many Gram-positive aerobic organisms including

many streptococci and staphylococci (B201.1.w1, B263). Inhibitory at concentrations on 1.0-10 µg/ml. (B135.44.w44)

o Active against some Gram-negative aerobic bacteria including Neisseria, Brucella, Salmonella, Shigella, Haemophilus spp. (B263) Inhibitory at concentrations of 0.2-0.5 µg/ml. (B263)

o Active against Actinobacillus, Bordetella, Haemophilus, Pasteurella spp. (B201.1.w1)

o Active against many anaerobic bacteria including Clostridium spp., Bacteroides (including Bacteroides fragilis), Fusobacterium, Veillonella. (B263)

o Active against Nocardia, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia. (B201.1.w1, B263)

Activity against Mycoplasma is unreliable. (B201.1.w1)

Appropriate Use

Particularly for infections with anaerobic bacteria. (B263)

Limitations Prohibited for use in food-producing animals. (B201.1.w1, B263) In dogs: not the best choice for lower urinary tract infections as only a

small amount is excreted unchanged in the urine. (B263) Clinically ineffective against chlamydiae (Chlamydia spp.).

(B135.44.w44) Increasing frequency of plasmid-mediated resistance in salmonellae

(Salmonella spp.). (B135.44.w44) Plasmid-mediated resistance is due to production of chloramphenicol

acetyltransferase; this bacterial enzyme inactivates chloramphenicol. (B135.44.w44)

Activity against Mycoplasma and Proteus spp. is unreliable. (B201.1.w1)

Inactive against Pseudomonas spp. (B201.1.w1)

Notes Usual serum therapeutic range five to 15 µg/ml.(B263) Chloramphenicol sodium succinate for injection: contains 2.3 mEq

sodium per gram of chloramphenicol. (B263) Bitter tasting: crushed tablets or capsule contents may be rejected by

animals. (B263) Occasional resistant mutant bacteria which are less permeable to

chloramphenicol (two to four times more resistant than the main population) emerge only slowly in treated individuals. (B135.44.w44)

Return to Top of Page

Pharmacokinetics and Drug Interactions

Absorption / Bioavailability

Rapid and complete absorption; peak serum levels about 30 minutes after oral administration. (B135.44.w44, 263)

o In humans: daily oral dose of 2g results in blood chloramphenicol levels of 8µg/ml. (B135.44.w44)

In cats: lower peak serum level when chloramphenicol palmitate oral suspension is given to fasted individuals. (B263)

Chloramphenicol sodium succinate: rapid and good absorption following intramuscular or subcutaneous administration; does not need to be administered only intravenously. (B263)

Hydrolysis of chloramphenicol palmitate and chloramphenicol sodium succinate to chloramphenicol occurs in the liver. (B263)

Distribution Wide distribution throughout the body. (B135.44.w44, B201.1.w1, B263)

Readily crosses cell membranes. (B135.44.w44, B201.1.w1) Highest levels in liver and kidneys. (B263) Therapeutic levels are reached in most tissues and fluids, including:

aqueous humour and vitreous humour of the eye, synovial fluid. (B201.1.w1, B263)

In cerebrospinal fluid (CSF), levels are up to 50% of serum levels, and higher if the meninges are inflamed (N.B. four to six hours lag time to reach peak CSF levels). (B263)

o Brain levels may reach serum levels. (B135.44.w44) In the prostate levels reach about 50% of serum levels. (B263)

Crosses the placenta. (B263) Enters milk; in humans reaches 50% of plasma levels. (B263)

Volume of distribution:

Dog: 1.8 L/kg. (B263) Cat: 2.4 L/kg. (B263) Horse: 1.41 L/kg. (B263)

Plasma Protein binding / Storage

About 30-60% plasma protein bound. (B263); about 30% plasma protein bound. (B135.44.w44)

Elimination Route

Primarily hepatic, metabolised by glucuronidative mechanisms. (B263)

o Conjugation with glucuronic acid. (B135.44.w44, B201) Also inactivated by reduction to inactive aryl amines.(B135.44.w44) About five to 15% excreted unchanged in urine. (B263); about 10%

of active chloramphenicol and most of the inactive products are excreted in urine. (B135.44.w44)

Small amounts of active drug are excreted in bile or faeces. (B135.44.w44)

In cats: 25% or more excreted unchanged in urine, due to low ability to glucuronidate drugs. (B263)

Elimination half-life / Clearance Rate

Elimination half life:

Dog: 1-1.5 hours. (B263) Pony/foal less than one hour. (B263) Cat: 4-8 hours. (B263) Pigeon: 26 minutes. (B263) Bald eagle: nearly five hours. (B263) Peafowl: nearly five hours. (B263)

Drug Interactions May inhibit hepatic metabolism of various drugs including chlorpropamide, cyclophosphamide, pentobarbital, phenobarbitone, phenytoin, primidone, tolbutamide, warfarin. (B135.44.w44, B263)

o Metabolism of barbiturates may be affected for up to three weeks by a single 50mg/kg dose of chloramphenicol in dogs.(B201)

o Shown to increase pentobarbital anaesthesia duration in dogs by 120%, in cats by 200%.(B263)

o Phenobarbital may decrease chloramphenicol plasma concentrations.(B263)

o Anorexia and CNS depression may occur in dogs with concurrent primidone administration, (B263)

May decrease haematological response to iron salts and to Vitamin B12. (B263)

Serum half life may be increased slightly by concurrent administration of Penicillin. (B263)

May antagonise the bactericidal activity of penicillins or aminoglycoside antibiotics, although this has not been demonstrated in vivo. (B263)

Serum levels may be decreased by concomitant administration of rifampin.(B263)

Potential antagonism of other antibacterial agents which act by

binding to the 50S ribosomal subunit (e.g. erythromycin, clindamycin, lincomycin, tylosin); chloramphenicol may also antagonise the action of these other antibiotics. However the clinical significance of such potential interactions has not been determined.(B263)

Response to vaccinations may be decreased as chloramphenicol may suppress antibody production if given prior to an antigenic stimulus.(B263)

Chloramphenicol sodium succinate: 

Reported compatible with: "all commonly used intravenous fluids, amikacin sulfate, aminophylline, ampicillin sodium (in syringe for 1 hr.), ascorbic acid, calcium chloride/gluconate, cephalothin sodium, cephapirin sodium, colistimethate sodium, corticotropin, cyanocobalamin, dimenhydrinate, dopamine HCl, ephedrine sulfate, heparin sodium, hydrocortisone sodium succinate, hydroxyzine HCl, kanamycin sulfate, lidocaine HCl, magnesium sulfate, metaraminol bitartrate, methicillin sodium, methyldopate HCl, methylprednisolone sodium succinate, metronidazole w/ or w/o sodium bicarbonate, nafcillin sodium, oxacillin sodium, oxytocin, penicillin G potassium/sodium, pentobarbital sodium, phenylephrine HCl w/ or w/o sodium bicarbonate, phytonadione, thiopental sodium, verapamil HCl, and vitamin B-complex with C." (B263)

Reported incompatible with (or conflicting data): "chlorpromazine HCl, glycopyrrolate, metoclopramide HCl, oxytetracycline HCl, polymyxin B sulfate, prochlorperazine edislyate/methsylate, promethazine HCl, tetracycline HCl, and vancomycin HCl." (B263)

Compatibility is affected by factors including pH, concentration, temperature and diluents used. (B263)

Return to Top of Page

Administration

Formulations available

Chloramphenicol sodium succinate: May be given by the intravenous, intramuscular or subcutaneous routes. (B263)

Doses / Administration Routes / Frequencies

Use of Drugs (Medication):

Before administration of any pharmaceutical product the manufacturer's datasheet must be consulted regarding operator safety, relevant withdrawal times etc.

Many drugs are not registered for use in particular species and additional care should be taken in their use, with proper regard for possible toxic effects. 

Consideration should be given to relevant legislation regarding the use of drugs.

In the UK, guidelines regarding the use of drugs are set out in the Royal College of Veterinary Surgeons' Guide to Professional Conduct 2000: (See: LCofC1 - RCVS Guide to Professional Conduct 2000 - Choice of Medicinal Products).

Erinaceus europaeus   - West European Hedgehog :

30 mg/kg intramuscularly every 12 hours. Broad spectrum; for acute salmonellosis (Salmonellosis). (B22.27.w3, B267)

50 mg/kg orally twice daily. Broad spectrum; for acute salmonellosis. (B22.27.w3, B267)

Chloramphenicol sodium succinate 20 mg/kg intramuscularly or subcutaneously twice daily or 40 mg/kg oral once daily. (D93)

Ocular: ophthalmic ointment, 5-6 times daily topically. (D93)

Atelerix albiventris   - Four-toed hedgehog :

50 mg/kg orally, subcutaneously or intramuscularly, every twelve hours. (B267)

30 mg/kg every 12 hours or 50 mg/kg oral every 12 hours. Bacteriostatic, useful against Salmonellae. (J204.59.w1)

"Hedgehog" (species not distinguished between Atelerix albiventris   - Four-toed hedgehog or Erinaceus europaeus   - West European Hedgehog):

50 mg/kg orally, every 12 hours. (B150.w1) 30-50 mg/kg subcutaneously, intramuscularly, intravenously or

intraosseously, every 12 hours. (B150.w1)

Ocular: topical administration for treatment of eye infections (N.B. not effective against Chlamydia spp. infection). (B135.44.w44)

Lagomorphs - Oryctolagus cuniculus domesticus   - Domestic rabbit :

50 mg/kg orally once daily. (B373.Guide.w41) 15 mg/kg intramuscularly twice daily. (B373.Guide.w41) 50 mg/kg orally every 12 - 24 hours. (B546) 25 mg/kg orally every 8 - 12 hours. (B548.w8) 30 mg/kg orally every 12 hours. (B548.w8) 30 mg/kg subcutaneously, intramuscularly or intravenously every 8 -

12 hours. (B548.w8) 50 mg/kg orally, subcutaneously, intramuscularly or intravenously

every eight hours. (B548.w8) 1.3 mg per mL of drinking water. (B548.w8)

o Note: "Partially effective at 0.5 mg/kg in clinical trial for Pasteurellosis in Lagomorphs." (B548.w8)

Chloramphenicol palmitate 50 mg/kg orally every 12 to 24 hours for 5 - 7 days. (B601.15.w15)

o Not for use in food animals. (B601.15.w15) Chloramphenicol succinate 50 mg/kg subcutaneously every 12

hours. (B601.15.w15) 30 - 50 mg/kg orally every 12 hours. (B602.41.w41) 30 mg/kg intramuscularly daily. Broad-spectrum bacteriostatic

agent. Note: there are restrictions on the use of chloramphenicol, particularly since rabbits are a species used as food animals. (B603.5.w5)

Topically, ophthalmological. (B601.15.w15)

In Elephants:

Loxodonta africana   - African Elephant

Daily flushing of an infected tusk tract with 2-5 g of chloromycetin sodium succinate (chosen based on culture and sensitivity) was used in the treatment of a six-year-old Loxodonta africana   - African Elephant. (J4.189.w4)

In Bears (Ursidae - Bears (Family)):

20-50 mg/ kg orally every eight hours has been used for the treatment of Bacterial Gastroenteritis in Bears. (B64.26.w5)

250 mg parenterally three times daily for six days in the treatment of Leptospirosis. (B16.9.w9, P1.1975.w1)

Topical application to the skin at 10 g/gallon weekly, for treatment and continuing control of Dermatophilosis in Bears. (P1.1977.w1)

In general: "Domestic dog drugs and dosages are used to treat bears." (B336.51.w51)

In Dogs:

50 mg/kg orally or by slow intravenous injection, 1-2 times daily. (B373.1.w1)

In Ferrets - Mustela putorius furo   - Ferret :

Chloramphenicol palmitate liquid 50 mg/kg orally twice daily. "Drug of choice but now restricted use (children)." (B626.App.w22)

Chloramphenicol succinate 30 - 50 mg/kg intramuscularly or subcutaneously twice daily. "Can be given orally but with sugar solution as it is bitter."(B626.App.w22)

30 - 50 mg/kg intramuscularly or subcutaneously every 12 hours. (B631.21.w21)

25 - 50 mg/kg orally every 12 hours. (B602.41.w41) 50 mg/kg orally (chloramphenicol palmitate) or subcutaneously or

intramuscularly (chloramphenicol succinate) twice daily. (J213.3.w1)

Great Apes

Adult Pan troglodytes   - Chimpanzee : Chloramphenicol succinate 20 mg/kg intramuscularly twice daily, or 50 mg/kg subcutaneously three times daily. (W768.Jun2012.w1)

45 mg/kg in the treatment of Shigellosis. (P6.2.w10) Primates 25-50 mg/kg intramusclarly or orally, twice to four times

daily. Excellent broad-spectrum; this may be the antibiotic of choice in gorillas.(D425.3.15.w3o)

Monitoring parameters

In cats: close monitoring is indicated if prolonged high-dose therapy is required. (B263)

Serum monitoring may be required if chloramphenicol is administered with other drugs with which it may interact (see: Drug

Interactions above)

Return to Top of Page

Withdrawal period / Withholding time

Notes Before the use of any pharmaceutical product in food-producing animals the label instructions for the product should be consulted regarding withdrawal requirements.

Prohibited  for use in food-producing animals by the USA FDA. (B263)

Return to Top of Page

Toxic Information

Toxic effects of Pharmaceutical Products

Contraindications / Precautions

Contraindicated in individuals hypersensitive to chloramphenicol. (B263)

Extreme caution is suggested if used at all in individuals with pre-existing haematological abnormalities, particularly pre-existing non-regenerative anaemia. (B263)

Not for use in patients with hepatic failure unless no other effective antibiotics are available. (B263)

Use with caution in individuals with hepatic impairment or renal impairment as the drug may accumulate; monitoring of blood levels and dosing adjustment (decrease) may be required in such individuals (B263)

Use with caution in neonates, particularly young kittens. (B263) Use with caution in nursing bitches/queens, particularly in the first

week after parturition, since the drug is excreted in milk. (B263) Use with extreme caution, if at all, concurrently with other drugs

causing myelosuppression (such as cyclophosphamide). (B263) Use with extreme caution, if at all, in cats with renal failure. (B263) Vaccinations should be postponed if possible in individuals

receiving chloramphenicol (see above: Drug Interactions).

Adverse Effects / Side Effects / Warnings

Dose-related reversible bone marrow suppression.o Early signs of bone marrow toxicity may include vacuolation

of early cells in the myeloid and erythroid series, lymphocytopaenia, neutropaenia. (B263)

o Development of aplastic anaemia (as reported in humans) does not appear to be a significant problem in veterinary patients. (B263)

Anorexia, vomiting, diarrhoea and depression may be noted. (B263) High incidence of adverse effects noted in cats given 50 mg/kg

twice daily for two to three weeks. (B263) In cats may accumulate (due to limited metabolism) resulting in

reversible bone-marrow suppression. (B201.1.w1)

Operator Warnings

Before the use of any pharmaceutical product the label instructions for the product should be consulted regarding operator safety/warnings.

Handle with care: increased risk of fatal aplastic anaemia following human exposure to chloramphenicol. (B135.44.w44, B263)

o Do not inhale powder.(B263)o Wash hands after handling tablets.(B263)o Wear gloves, avoid drug-skin contact. (B201.1.w1)

Return to Top of Page

Detailed 

Classification --

Acute Toxicity Potentially serious bone marrow toxicity.(B263)o The gut should be emptied using standard protocols. (B263)

Chronic Toxicity Dose-related reversible bone marrow suppression may be seen, particularly with long term therapy. (B263)

Reproductive effects

Not shown safe for use during pregnancy. May decrease protein synthesis (particularly in the bone marrow) in the fetus.(B263)

Teratogenic effects

--

Mutagenic effects

--

Carcinogenic effects

--

Organ toxicity --

Bird Toxicity --

Aquatic organism activity

--

Other organism toxicity

--

Return to Top of Page

Interactions --

Return to Top of Page

Home Browseo Drug Browseo Pharma Browseo Geno Browseo Reaction Browseo Pathway Browseo Class Browseo Association Browse Searcho ChemQueryo Text Queryo Interax Interaction Searcho Sequence Searcho Data Extractor Downloads Abouto About DrugBanko Statisticso Other Databaseso Data Sourceso News Archiveo Wishart Research Group Helpo Citing DrugBanko DrugCard Documentationo Searching DrugBank Toolso Human Metabolome Databaseo T3DB Toxin Databaseo Small Molecule Pathway Databaseo FooDB Food Component Databaseo More Contact Us

Search:     Help / Advanced

Identification

 

Taxonomy

Search

 

Pharmacology

 

Pharmacoeconomics

 

Properties

 

References

 

Interactions

 

2 Comments

targets (3) enzymes (9) transporters (1)

 for        drugs

Identification

Name Chloramphenicol

Accession Number DB00446 (APRD00862, EXPT00942)

Type small molecule

Groups approved

DescriptionAn antibiotic first isolated from cultures of Streptomyces venequelae in 1947 but now produced synthetically. It has a relatively simple structure and was the first broad-spectrum antibiotic to be discovered. It acts by interfering with bacterial protein synthesis and is mainly bacteriostatic. (From Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th ed, p106)

Show Drugs w ith Similar Structures All

Structure

 Download: MOL | SDF | SMILES | InChI Display: 2D Structure | 3D Structure 

Synonyms

CAF

CAP

Chloramfenikol

Chloramphenicole

Chloroamphenicol

Cloroamfenicolo

D-Chloramphenicol

Salts Not Available

Brand names

Name

Ak-chlor

Ak-Chlor Ophthalmic Ointment

Ak-Chlor Ophthalmic Solution

Alficetyn

Ambofen

Amphenicol

Amphicol

Amseclor

Anacetin

Aquamycetin

                           

Brand mixtures Brand Name

Actinac Pwr Allantoin + Butoxyethyl Nicotinate + Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate + Sulfur

Actinac Pws Allantoin + Butoxyethyl Nicotinate + Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate + Sulfur

Chlorasone Chloramphenicol + Prednisolone Acetate

Elase Chloromycetin Ont Chloramphenicol + Deoxyribonuclease Pancreatic + Fibrinolysin

Liquichlor Chloramphenicol + Prednisolone + Squalane + Tetracaine

Ophthocort Ont Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate + Polymyxin B

Sopamycetin/Hc Ointment Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate

Sopamycetin/Hc Ont Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate

Sopamycetin/Hc Susp Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate

Zoomycetine Spray Chloramphenicol + Isopropyl Alcohol + Methyl Violet

Categories Anti-Bacterial Agents Protein Synthesis Inhibitors

CAS number 56-75-7

WeightAverage: 323.129Monoisotopic: 322.012326918

Chemical Formula C11H12Cl2N2O5

InChI Key InChIKey=WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N

InChI InChI=1S/C11H12Cl2N2O5/c12-10(13)11(18)14-8(5-16)9(17)6-1-3-7(4-2-6)15(19)20/h1-4,8-10,16-17H,5H2,(H,14,18)/t8-,9-/m1/s1Plain Text

IUPAC Name 2,2-dichloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide

SMILES OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=OPlain Text

Mass Spec show (10.9 KB)

Taxonomy

Kingdom Not Available

Classes Not Available

Substructures Not Available

Pharmacology

Indication Used in treatment of cholera, as it destroys the vibrios and decreases the diarrhea. It is effective against tetracycline-resistant vibrios. It is also

used in eye drops or ointment to treat bacterial conjunctivitis.

Pharmacodynamics

Chloramphenicol is a broad-spectrum antibiotic that was derived from the bacterium Streptomyces venezuelae and is now produced synthetically. Chloramphenicol is effective against a wide variety of microorganisms, but due to serious side-effects (e.g., damage to the bone marrow, including aplastic anemia) in humans, it is usually reserved for the treatment of serious and life-threatening infections (e.g., typhoid fever). Chloramphenicol is bacteriostatic but may be bactericidal in high concentrations or when used against highly susceptible organisms. Chloramphenicol stops bacterial growth by binding to the bacterial ribosome (blocking peptidyl transferase) and inhibiting protein synthesis.

Mechanism of action

Chloramphenicol is lipid-soluble, allowing it to diffuse through the bacterial cell membrane. It then reversibly binds to the L16 protein of the 50S subunit of bacterial ribosomes, where transfer of amino acids to growing peptide chains is prevented (perhaps by suppression of peptidyl transferase activity), thus inhibiting peptide bond formation and subsequent protein synthesis.

AbsorptionRapidly and completely absorbed from gastrointestinal tract following oral administration (bioavailability 80%). Well absorbed following intramuscular administration (bioavailability 70%). Intraocular and some systemic absorption also occurs after topical application to the eye.

Volume of distribution

Not Available

Protein binding Plasma protein binding is 50-60% in adults and 32% is premature neonates.

Metabolism Hepatic, with 90% conjugated to inactive glucuronide.

Route of elimination

Not Available

Half lifeHalf-life in adults with normal hepatic and renal function is 1.5 - 3.5 hours. In patients with impaired renal function half-life is 3 - 4 hours. In patients with severely impaired hepatic function half-life is 4.6 - 11.6 hours. Half-life in children 1 month to 16 years old is 3 - 6.5 hours, while half-life in infants 1 to 2 days old is 24 hours or longer and is highly variable, especially in low birth-weight infants.

Clearance Not Available

Toxicity

Oral, mouse: LD50 = 1500 mg/kg; Oral, rat: LD50 = 2500 mg/kg. Toxic reactions including fatalities have occurred in the premature and newborn; the signs and symptoms associated with these reactions have been referred to as the gray syndrome. Symptoms include (in order of appearance) abdominal distension with or without emesis, progressive pallid cyanosis, vasomotor collapse frequently accompanied by irregular respiration, and death within a few hours of onset of these symptoms.

Affected organisms Enteric bacteria and other eubacteria

Pathways Not Available

Pharmacoeconomics

Manufacturers John j ferrante Ivax pharmaceuticals inc sub teva pharmaceuticals usa Parkedale pharmaceuticals inc Armenpharm ltd Parke davis pharmaceutical research div warner lambert co Altana inc Pharmafair inc Allergan pharmaceutical

Alcon laboratories inc Akorn inc Optopics laboratories corp Elkins sinn div ah robins co inc App pharmaceuticals llc Gruppo lepetit spa sub merrell dow pharmaceuticals inc Angus chemical co

Packagers

Akorn Inc. APP Pharmaceuticals Darby Dental Supply Co. Inc. General Injectables and Vaccines Inc. Gruppo Lepetit SPA Ivax Pharmaceuticals Medisca Inc. Professional Compounding Centers America LLC Spectrum Pharmaceuticals

Dosage forms

Form

Liquid Ophthalmic

Ointment Ophthalmic

Powder, for solution Intramuscular

Solution Ophthalmic

Solution / drops Ophthalmic

Prices

Unit description

Chloramphen na succ 1 gm vial

Chloramphenicol palm powder

Chloramphenicol crystals

DrugBank does not sell nor buy drugs. Pricing information is supplied for informational purposes only.

Patents Not Available

Properties

State solid

Experimental Properties

Property Value

melting point 150.5 °C

water solubility 2500 mg/L (at 25 °C)

logP 1.14

logS -2.11

Caco2 permeability -4.69

Predicted Properties

Property Value

water solubility 4.61e-01 g/l

logP 1.15

logP 0.88

logS -2.9

pKa (strongest acidic) 7.49

pKa (strongest basic) -2.8

physiological charge 0

hydrogen acceptor count 5

hydrogen donor count 3

polar surface area 115.38

rotatable bond count 6

refractivity 73.2

polarizability 28.08

References

Synthesis Reference

Not Available

General Reference

1. Bhutta ZA, Niazi SK, Suria A: Chloramphenicol clearance in typhoid fever: implications for therapy. 2. Wali SS, Macfarlane JT, Weir WR, Cleland PG, Ball PA, Hassan-King M, Whittle HC, Greenwood BM: Single injection treatment of meningococcal

meningitis. 2. Long-acting chloramphenicol. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1979;73(6):698-702.3. Puddicombe JB, Wali SS, Greenwood BM: A field trial of a single intramuscular injection of long-acting chloramphenicol in the treatment of meningococcal

meningitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1984;78(3):399-403. Pubmed4. Pecoul B, Varaine F, Keita M, Soga G, Djibo A, Soula G, Abdou A, Etienne J, Rey M: Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for

treatment of bacterial meningitis. Lancet. 1991 Oct 5;338(8771):862-6. Pubmed5. Nathan N, Borel T, Djibo A, Evans D, Djibo S, Corty JF, Guillerm M, Alberti KP, Pinoges L, Guerin PJ, Legros D: Ceftriaxone as effective as long-acting

chloramphenicol in short-course treatment of meningococcal meningitis during epidemics: a randomised non-inferiority study. 29;366(9482):308-13. Pubmed

External Links Resource Link

KEGG Drug D00104  

KEGG Compound C00918  

BindingDB 50028502  

ChEBI 17698  

ChEMBL 17698  

Therapeutic Targets Database DAP001356  

PharmGKB PA448927  

HET CLM  

Drug Product Database 798398  

RxList http://www.rxlist.com/cgi/generic3/chloramphenicol.htm

Drugs.com http://www.drugs.com/mtm/chloramphenicol-ophthalmic.html

Wikipedia http://en.wikipedia.org/wiki/Chloramphenicol

ATC Codes

D06AX02 D10AF03 G01AA05 J01BA01 S01AA01 S02AA01 S03AA08

AHFS Codes 08:12.08 52:04.04

PDB Entries 3CLA  

FDA label show (191 KB)

MSDS show (74.1 KB)

Interactions

Drug Interactions Drug Interaction

Acetohexamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, acetohexamide.

Butalbital

Barbiturates such as butalbital may increase the metabolism of Chloramphenicol. Chloramphenicol may decrease the metabolism of Barbiturates. Monitor for decreased serum concentrations/therapeutic effects of chloramphenicol if a barbiturate is initiated/dose increased, or increased effects if a barbiturate is discontinued/dose decreased. In addition, monitor for increased effects of barbiturates if chloramphenicol is initiated/dose increased, or decreased effects if chloramphenicol is discontinued/dose decreased.

Chlorpropamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, chlorpropamide.

Cyclosporine Chloramphenicol may increase the effect of cyclosporine.

Ethotoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol

Fosphenytoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol

Gliclazide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, gliclazide.

Glipizide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glipizide.

Glisoxepide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glisoxepide.

Glyburide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glibenclamide.

Glycodiazine Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glycodiazine.

LurasidoneConcomitant therapy with a strong CYP3A4 inhibitor will increase level or effect of lurasidone. contraindicated.

Mephenytoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol

Phenytoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol

Rifampin Rifampin decreases the effect of chloramphenicol

SilodosinChloramphenicol is a strong inhibitor of CYP3A4 may increase the serum concentration of silodosin by decreasing its metabolism thus increases the potential for adverse side effects. Combination therapy is contraindicated.

TacrolimusChloramphenicol may increase the blood concentration of Tacrolimus. Monitor for changes in the therapeutic/toxic effects of Tacrolimus if Chloramphenicol therapy is initiated, discontinued or altered.

ThiopentalChloramphenicol may increase the serum concentration of Thiopental by decreasing Thiopental metabolism. Thiopental may decrease the serum concentration of Chloramphenicol by increasing Chloramphenicol metabolism. Monitor for changes in therapeutic effects of both agents if concomitant therapy is initiated, discontinued or doses are adjusted.

Tolazamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, tolazamide.

Tolbutamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, tolbutamide.

Food Interactions Take on an empty stomach.

Targets

1. 50S ribosomal protein L16

Pharmacological action: unknownActions: inhibitorUniProt ID: P0ADY7   Gene: rplPSNPs: SNPJam Report  

References:

1. Murray IA, Cann PA, Day PJ, Derrick JP, Sutcliffe MJ, Shaw WV, Leslie AG: Steroid recognition by chloramphenicol acetyltransferase: engineering and structural analysis of a high affinity fusidic acid binding site. J Mol Biol. 1995 Dec 15;254(5):993-1005. Pubmed

2. Nierhaus D, Nierhaus KH: Identification of the chloramphenicol-binding protein in Escherichia coli ribosomes by partial reconstitution. Aug;70(8):2224-8. Pubmed

3. Baxter RM, Ganoza MC, Zahid N, Chung DG: Reconstruction of peptidyltransferase activity on 50S and 70S ribosomal particles by peptide fragments of protein L16. 1987 Mar 16;163(3):473-9. Pubmed

2. Dr hemagglutinin structural subunit

Pharmacological action: unknownActions: antagonist

Hemagglutinins of uropathogenic E.coli mediate adherence to the upper urinary tract. These adhesins bind to the Dr blood group antigen and also agglutinate human erythrocytes in the presence of D-mannose (mannose-resistant hemagglutination (MRHA))

Organism class: bacterialUniProt ID: P24093  

Gene: draAProtein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.3. Swanson TN, Bilge SS, Nowicki B, Moseley SL: Molecular structure of the Dr adhesin: nucleotide sequence and mapping of receptor-binding domain by use of fusion constructs.

Immun. 1991 Jan;59(1):261-8. Pubmed

3. Complement decay-accelerating factor

Pharmacological action: unknownActions: other

Also acts as the receptor for echovirus 7 and related viruses (echoviruses 13, 21, 29 and 33)

Organism class: humanUniProt ID: P08174   Gene: CD55   Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Pettigrew D, Anderson KL, Billington J, Cota E, Simpson P, Urvil P, Rabuzin F, Roversi P, Nowicki B, du Merle L, Le Bouguenec C, Matthews S, Lea SM: High resolution studies of the Afa/Dr adhesin DraE and its interaction with chloramphenicol. J Biol Chem. 2004 Nov 5;279(45):46851-7. Epub 2004 Aug 24.

2. Korotkova N, Chattopadhyay S, Tabata TA, Beskhlebnaya V, Vigdorovich V, Kaiser BK, Strong RK, Dykhuizen DE, Sokurenko EV, Moseley SL: Selection for functional diversity drives accumulation of point mutations in Dr adhesins of Escherichia coli. Mol Microbiol. 2007 Apr;64(1):180-94.

Enzymes

1. Cytochrome P450 3A4

Actions: inhibitor

Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It performs a variety of oxidation reactions (e.g. caffeine 8-oxidation, omeprazole sulphoxidation, midazolam 1'-hydroxylation and midazolam 4- hydroxylation) of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. The enzyme also hydroxylates etoposide

UniProt ID: P08684   Gene: CYP3A4

Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450

enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24.

2. Cytochrome P450 3A5

Actions: inhibitor

Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics

UniProt ID: P20815   Gene: CYP3A5   Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.

3. Cytochrome P450 3A7

Actions: inhibitor

Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics

UniProt ID: P24462   Gene: CYP3A7   Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.

4. Cytochrome P450 2C19

Actions: substrate, inhibitor

Responsible for the metabolism of a number of therapeutic agents such as the anticonvulsant drug S-mephenytoin, omeprazole, proguanil, certain barbiturates, diazepam, propranolol, citalopram and imipramine

UniProt ID: P33261   Gene: CYP2C19   Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450

enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24.

5. Chloramphenicol acetyltransferase 3

Actions: substrate

This enzyme is an effector of chloramphenicol resistance in bacteria

UniProt ID: P00484   Gene: cat3Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.3. Murray IA, Cann PA, Day PJ, Derrick JP, Sutcliffe MJ, Shaw WV, Leslie AG: Steroid recognition by chloramphenicol acetyltransferase: engineering and structural analysis of a high

affinity fusidic acid binding site. J Mol Biol. 1995 Dec 15;254(5):993-1005. Pubmed4. Derrick JP, Lian LY, Roberts GC, Shaw WV: Analysis of the binding of 1,3-diacetylchloramphenicol to chloramphenicol acetyltransferase by isotope-edited 1HNMR

mutagenesis. Biochemistry. 1992 Sep 8;31(35):8191-5. Pubmed5. Murray IA, Lewendon A, Shaw WV: Stabilization of the imidazole ring of His-195 at the active site of chloramphenicol acetyltransferase.

8. Pubmed

6. Chloramphenicol acetyltransferase

Actions: substrate

This enzyme is an effector of chloramphenicol (Cm) resistance in bacteria. Acetylates Cm but not 1-acetoxy-Cm

UniProt ID: P26841   Gene: catProtein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.3. Potrykus J, Baranska S, Wegrzyn G: Inactivation of the acrA gene is partially responsible for chloramphenicol sensitivity of Escherichia coli CM2555 strain expressing the

chloramphenicol acetyltransferase gene. Microb Drug Resist. 2002 Fall;8(3):179-85. Pubmed4. Potrykus J, Wegrzyn G: Chloramphenicol-sensitive Escherichia coli strain expressing the chloramphenicol acetyltransferase (cat) gene.

Dec;45(12):3610-2. Pubmed5. Navia MM, Capitano L, Ruiz J, Vargas M, Urassa H, Schellemberg D, Gascon J, Vila J: Typing and characterization of mechanisms of resistance of Shigella spp. isolated from feces of

children under 5 years of age from Ifakara, Tanzania. J Clin Microbiol. 1999 Oct;37(10):3113-7. Pubmed

7. Chloramphenicol 3-O phosphotransferase

Actions: substrate

Inactivates chloramphenicol by catalyzing the transfer of the gamma-phosphate of ATP to the antibiotic's C-3' hydroxyl group

UniProt ID: Q56148   Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTA

References:

1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6.2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34.3. Ellis J, Campopiano DJ, Izard T: Cubic crystals of chloramphenicol phosphotransferase from Streptomyces venezuelae in complex with chloramphenicol.

Crystallogr. 1999 May;55(Pt 5):1086-8. Pubmed4. Izard T, Ellis J: The crystal structures of chloramphenicol phosphotransferase reveal a novel inactivation mechanism.5. Mosher RH, Camp DJ, Yang K, Brown MP, Shaw WV, Vining LC: Inactivation of chloramphenicol by O-phosphorylation. A novel resistance mechanism in Streptomyces venezuelae

ISP5230, a chloramphenicol producer. J Biol Chem. 1995 Nov 10;270(45):27000-6. Pubmed

8. Cytochrome P450 2C8

Actions: inhibitor

Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport

pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. In the epoxidation of arachidonic acid it generates only 14,15- and 11,12-cis-epoxyeicosatrienoic acids. It is the principal enzyme responsible for the metabolism the anti- cancer drug paclitaxel (taxol)

UniProt ID: P10632   Gene: CYP2C8Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24.

9. Cytochrome P450 2C9

Actions: inhibitor

Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. This enzyme contributes to the wide pharmacokinetics variability of the metabolism of drugs such as S- warfarin, diclofenac, phenytoin, tolbutamide and losartan

UniProt ID: P11712   Gene: CYP2C9Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24.

Transporters

1. Solute carrier family 22 member 6

Actions: inhibitorUniProt ID: Q4U2R8   Gene: hROAT1   Protein Sequence: FASTAGene Sequence: FASTASNPs: SNPJam Report  

References:

1. Jariyawat S, Sekine T, Takeda M, Apiwattanakul N, Kanai Y, Sophasan S, Endou H: The interaction and transport of beta-lactam antibiotics with the cloned rat renal organic anion transporter 1. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Aug;290(2):672-7. Pubmed

Comments

Drug created on June 13, 2005 07:24 / Updated on February 08, 2013 16:19

This project is supported by Genome Alberta & Genome Canada, a not-for-profit organization that is leading Canada's national genomics strategy with $600 million in funding from the federal

government. This project is also supported in part by GenomeQuest, Inc., an enterprise genomic information company serving the life science community.

DrugBank Version: 3.0    —    Contact Us